ES2322689T3

ES2322689T3 - Uso de un dializado con elevado contenido de citrato.

Info

Publication number: ES2322689T3
Application number: ES00965346T
Authority: ES
Inventors: Robin Callan; J. Cole James
Original assignee: Advanced Renal Technologies Inc
Current assignee: Advanced Renal Technologies Inc
Priority date: 1999-09-22
Filing date: 2000-09-22
Publication date: 2009-06-25
Anticipated expiration: 2020-09-22
Also published as: EP2052751A3; EP2052751A2; US20050119598A1; US20110172583A1; HK1047715A1; EP1218039B1; CA2422850A1; DK1218039T3; HK1047715B; DE60041588D1; US8864699B2; US7862530B2; WO2001021233A1; CA2422850C; US20150083664A1; AU7607800A; PT1218039E; ATE422915T1; EP1218039A1

Abstract

Una composición de dializado que comprende citrato en una concentración que varía de 2,4 a 20 mEq/L, calcio en una concentración que varía de 2,5 a 5 mEq/L y magnesio en una concentración que varía de 0,75 a 2 mEq/L, para usar en realizar diálisis en un paciente que la necesita, en la que la diálisis se realiza con la composición de dializado en ausencia de administración sistémica de anticoagulante al paciente; y la diálisis se realiza con la composición de dializado en un dializador.

Description

Uso de un dializado con elevado contenido de citrato.

Campo técnico

La presente invención se refiere en general a diálisis, y más específicamente al uso en diálisis de dializados que contienen citrato.

Antecedentes de la invención

Los riñones son esencialmente órganos que limpien la sangre. Los riñones de una persona sirven a varias funciones vitales, que incluyen la eliminación de residuos del cuerpo en forma de orina; la filtración de toxinas de la sangre; y proporcionar una concentración apropiada en la sangre de algunos nutrientes importantes, que incluyen potasio y calcio. Para conseguir estas funciones, una arteria lleva sangre desde el corazón a los riñones, por los que la sangre pasa y es limpiada por una red de millones de minúsculas unidades llamadas nefronas. Las nefronas separan por filtración las toxinas, los nutrientes y el fluido corporal en exceso y los excretan en forma de orina a la vejiga. Después de ser limpiada y filtrada, la sangre sale de los riñones y a través de las venas regresa al corazón.

Para aquellos casos en los que los riñones de una persona no funcionan apropiadamente se ha desarrollado un procedimiento llamado diálisis y se usa ampliamente. Esencialmente, la diálisis reemplaza artificialmente las funciones del riñón. Hay dos tipos distintos de diálisis: la hemodiálisis y la diálisis peritoneal. La hemodiálisis implica separar sangre del cuerpo y filtrarla en una máquina. El paciente está conectado por un tubo a la máquina de diálisis, la cual extrae continuamente sangre del paciente, y a continuación pone en contacto esa sangre con una membrana en un dializador. El otro lado de la membrana contiene una disolución acuosa denominada dializado que circula continuamente. El fluido en exceso y las toxinas fluyen desde la sangre, a través de la membrana, y hacia el dializado limpiando de este modo la sangre. Sales y otros nutrientes pueden pasar desde el dializado a través de la membrana y hacia la sangre. Después de pasar a través del dializador, la sangre limpiada se hace retornar al paciente. Para muchos pacientes, la hemodiálisis se lleva a cabo durante 3 a 4 horas al menos tres veces por semana. Usualmente se lleva a cabo en un centro de diálisis, aunque también es posible la diálisis en casa.

La diálisis peritoneal también se conoce como diálisis interna o en el cuerpo. Como la hemodiálisis, la diálisis peritoneal supone el uso de una disolución limpiadora de la sangre llamada dializado; la composición de un dializado para diálisis peritoneal es típicamente diferente de la composición de un dializado para hemodiálisis. En la diálisis peritoneal, el dializado se infunde en la cavidad peritoneal (la región del abdomen que está recubierta por el peritoneo). Una vez en la cavidad peritoneal, el dializado funciona extrayendo toxinas y fluido en exceso de la sangre. Después de un período de tiempo, la disolución se drena de la cavidad corporal extrayendo con ella las toxinas y el fluido en exceso no deseados.

Más información con respecto a la diálisis y la función del riñón puede obtenerse por medio de, por ejemplo, la American Society of Nephrology (www.asn-online.com, Washington, D.C.)

La presente invención identifica y resuelve problemas con la diálisis actual, identifica nuevas oportunidades para la diálisis y proporciona más ventajas relacionadas que se describen más completamente en la presente memoria. Lo documentos WO-A-9211046 y WO-A-9601118 describen composiciones de diálisis.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una representación gráfica del tiempo de diálisis (horas) frente a la concentración en el suero de citrato y calcio ionizado durante y una hora después de la diálisis usando un dializado con citrato y acético en 7 pacientes (dos pacientes tuvieron un tiempo de diálisis más corto que los otros cinco).

La figura 2 es un diagrama de barras de las concentraciones de nitrógeno procedente de urea en la sangre antes y después de la diálisis para la primera y la última diálisis del estudio de uso exclusivo descrito en la presente memoria, para 19 pacientes usando un dializado con citrato. También se muestran las relaciones calculadas de la reducción de urea para estos dializados (en tres pacientes se cambió el tipo de dializador durante el estudio. No se incluyeron los datos de estos tres).

La figura 3 es un diagrama de barras de las Kt/V suministradas calculadas mediante la fórmula de Daugirdas para la primera y la última diálisis del estudio de uso exclusivo en 19 pacientes usando un dializado con citrato.

Descripción detallada de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de composiciones de dializados que tienen altas concentraciones de citrato según las reivindicaciones. En otro aspecto, la presente descripción proporciona métodos para realizar diálisis con tales composiciones de dializados con el fin de proporcionar beneficios inesperados. Así, la presente invención proporciona un aumento de la cantidad de citrato en el dializado para aumentar los y crear beneficios de tratamiento asociados con su uso.

Todas las formulaciones actuales de dializados incluyen un ácido para conseguir un pH apropiado, en las que ese pH es típicamente un pH fisiológico de aproximadamente 7,4. La presente invención reconoce que hay un beneficio significativo en el uso de citrato en el dializado, por encima y más allá del beneficio proporcionado por usar ácido cítrico como un componente del dializado para ajustar el pH. Realmente, la presente invención reconoce que el dializado puede usarse para proporcionar beneficios por encima y más allá de la función de proporcionar una normalización de ciertas de las concentraciones de los constituyentes de la sangre del paciente.

Como se describe con más detalle en la presente memoria, se estudió una concentración de citrato de 2,4 mEq/L en el dializado respecto a su efecto en el procedimiento de diálisis relativo al uso de ácido acético. Se seleccionó esta concentración porque el incremento de la concentración de citrato por encima de 2,4 mEq/L ha conducido tradicionalmente a disminuciones clínicamente inaceptables del calcio ionizado dentro de la sangre de los pacientes. La presente invención reconoce que pueden emplearse con éxito concentraciones de citrato mayores que 2,4 mEq/L en el dializado cuando se aplica una acción compensadora, y que tal dializado enriquecido en citrato puede proporcionar ventajas inesperadas y deseables en el tratamiento de diálisis.

Por ejemplo, aunque una concentración de citrato en el dializado de 2,4 mEq/L está bien por debajo del valor necesario para conseguir la anticoagulación sistémica, sorprendentemente se ha encontrado que ésta y mayores concentraciones proporcionan un efecto anticoagulación en el punto de interacción sangre/dializado, es decir, las aperturas de poro del dializador. Este efecto sorprendente está asociado con beneficios sorprendentes, que incluyen el aumento de la "dosis de diálisis" del paciente tratado y el aumento de la capacidad para reutilizar los
dializadores.

Además, el dializado enriquecido en citrato para usar en la presente invención proporciona efectos adicionales sorprendentes y ventajosos, que son particularmente pertinentes para ciertos pacientes que sufren diálisis. Así, en un aspecto de la presente invención, el dializado enriquecido en citrato es particularmente beneficioso para sanar a los pacientes con acidosis crónica, con el fin de reducir la acidez de su sangre. En otro aspecto, el dializado enriquecido en citrato es particularmente útil en los casos en los que los pacientes deben estar exentos de heparina durante la diálisis. Por ejemplo, los pacientes pueden sufrir durante el post-operatorio fallo agudo del riñón debido a la respuesta a la anestesia, y seguidamente necesitan un tratamiento de diálisis hasta que se produce la recuperación del riñón. La heparina y otros anticoagulantes no deben ser suministrados sistémicamente a estos pacientes porque retener la capacidad de los pacientes para coagular la sangre es una parte importante del proceso de curado. Con el dializado tradicional se producirá la coagulación indeseable de la sangre dentro del dializador a menos que el paciente reciba algún anticoagulante. Sin embargo, con el dializado enriquecido en citrato de la presente invención un paciente con fallo agudo de los riñones puede sufrir diálisis con éxito sin administración sistémica de anticoagulante. Un paciente con fallo agudo de los riñones también puede experimentar una recuperación más rápida de la función de los riñones tras la exposición al dializado enriquecido en citrato para usar en la presente invención, en comparación con un dializado convencional, porque el dializado enriquecido en citrato tiene menos tendencia a activar la formación del complemento cuando la formación del complemento tiende a ralentizar la recuperación de los
riñones.

En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones de dializados que tienen citrato en concentraciones mayores o iguales que 2,4 mEq/L, y posiblemente tan altas como 20 mEq/L. Preferiblemente, la concentración de citrato en el dializado estará en el intervalo de aproximadamente 2,4 a 15 mEq/L, y más preferiblemente dentro del intervalo de 3 a 10 mEq/L. Cuando se usa en diálisis un dializado que tiene tal alta concentración de citrato, debe tratarse el impacto sobre las concentraciones de calcio en los pacientes y en la presente memoria se presentan métodos para tratar este tema.

En una realización, el incremento de citrato que entraría en la sangre de un paciente como consecuencia de usar el dializado enriquecido en citrato es contrarrestado incluyendo en el dializado magnesio y calcio ionizados, y, opcionalmente, reduciendo las concentraciones de cloruro de sodio y de bicarbonato de sodio en el dializado. Así, tanto las concentraciones de calcio como de magnesio en el dializado enriquecido en citrato pueden ser mayores que las concentraciones encontradas en el dializado estándar. La concentración de ion calcio en un dializado enriquecido en citrato de la presente invención puede ser tan alta como aproximadamente 5 mEq/L, mientras que la concentración de ion magnesio en un dializado enriquecido en citrato de la presente invención puede ser tan alta como aproximadamente 2 mEq/L.

En una realización alternativa, el dializado que entra en el dializador, y se pone en contacto con la sangre del paciente, contiene una alta concentración de citrato, pero no una alta concentración de calcio o de magnesio. Cuando la concentración de ion calcio y/o de magnesio en el dializado no se aumenta para compensar la acción enlazante del calcio y el magnesio por el citrato, entonces la concentración de ion calcio en el citrato puede ser tan baja como aproximadamente 2,5 mEq/L, mientras que la concentración de ion magnesio puede ser tan baja como aproximadamente 1,0 mEq/L.

Si el dializado enriquecido en citrato no contiene concentraciones compensadoras de iones calcio y/o magnesio, entonces la sangre que deja el dializador tendrá una alta concentración de citrato, y de hecho puede tener una mayor concentración de citrato de la que es clínicamente deseable, debido a la tendencia del citrato a enlazar el calcio dentro del paciente. Para tratar esta consecuencia, en un método, puede añadirse calcio directamente a la sangre en un lugar después de que la sangre deje el dializador pero antes de que la sangre vuelva a entrar en el paciente. De esta manera, se obtienen los efectos deseables de altas concentraciones de citrato dentro del dializador, mientras que se obvian los efectos indeseables que tienen las concentraciones altas de citrato dentro de la sangre que, a su vez, está dentro del paciente.

El calcio puede añadirse a la sangre del paciente en forma de una disolución acuosa de cloruro de calcio para de este modo neutralizar efectivamente el efecto del citrato enlazante del calcio. Usando este enfoque, un paciente que es susceptible a la coagulación indeseable puede recibir diálisis sin necesidad de recibir una inyección u otra administración directa de un anticoagulante. En un método referido, el paciente que experimenta la diálisis no tiene una alta concentración de heparina dentro de la sangre del paciente durante el tiempo de diálisis. Sin embargo, el paciente puede recibir heparina y a continuación someterse a diálisis con un dializado enriquecido en citrato sin efectos adversos.

La incorporación de una alta cantidad de citrato a un dializado causa potencialmente otro problema. Dentro del cuerpo, el citrato se descompone en bicarbonato. Con frecuencia, el dializado contiene bicarbonato y por consiguiente un dializado enriquecido en citrato según la presente invención contiene preferiblemente una cantidad reducida de bicarbonato. Así, el dializado enriquecido en citrato de la presente invención puede contener menos bicarbonato de sodio que el dializado tradicional, y puede contener tan poco como 25 mEq/L, o tanto como aproximadamente 40 mEq/L de bicarbonato de sodio. La concentración de cloruro de sodio en el dializado enriquecido en citrato también puede reducirse hasta tan poco como 110 mEq/L, o puede ser igual a aproximadamente 140 mEq/L de cloruro de sodio.

El citrato en las presentes composiciones para diálisis puede proceder de ácido cítrico así como de otras fuentes de citrato que incluyen una disolución amortiguadora del pH tal como citrato de trisodio así como aditivos tales como citrato de calcio y de magnesio. Así, la concentración de citrato en un dializado para usar en la invención no está constreñida por, o directamente solo para, proporcionar un apropiado pH a un dializado, sino que en su lugar se selecciona para proporcionar beneficios adicionales al paciente que recibe el dializado. Debido a que la incorporación de demasiado ácido cítrico en el dializado provocará un pH muy bajo, en las composiciones de la presente invención se prefiere usar como fuente de citrato al menos algo de sal de citrato, por ejemplo citrato de
trisodio.

Cuando se usa en la presente memoria, "citrato" se refiere a un anión citrato, en cualquier forma, incluyendo ácido cítrico (anión citrato complejado con tres protones), sales que contienen anión citrato, y ésteres parciales de anión citrato. El anión citrato es un tricarboxilato orgánico con la siguiente fórmula química:

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La American Chemical Society ha asignado al ácido cítrico el nº de registro 77-92-2, tiene la fórmula molecular HOC(CO_{2}H)(CH_{2}CO_{2}H)2 y un peso molecular de 192,12 g/mol. Una sal de citrato (es decir, una sal que contiene el anión citrato) está compuesta de uno o más aniones citrato en asociación con uno o más cationes fisiológicamente aceptables. Ejemplos de cationes fisiológicamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, protones, cationes de amonio y cationes metálicos. Los cationes metálicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, sodio, potasio, calcio y magnesio, en los más preferidos son el sodio y el potasio, y el más preferido es el sodio. Una composición que contiene anión citrato puede contener una mezcla de cationes fisiológicamente aceptables.

Un éster parcial de un anión citrato tendrá uno o dos, pero no los tres, grupos carboxilato (es decir, -COO) del anión citrato en forma de éster (es decir, -COO-R, en el que R es un grupo orgánico). Además de uno o dos grupos R, el éster parcial del anión citrato incluirá uno o dos cationes fisiológicamente aceptables (de modo que el total de grupos R y cationes sean ambos igual a 3). El grupo R es un grupo orgánico, preferiblemente un grupo alquilo
inferior.

Preferiblemente, el citrato está en asociación con protones y/o cationes metálicos. Ejemplos de tales compuestos de citrato son, sin limitación, dihidrógeno-citrato de sodio, hidrógeno-citrato de disodio, citrato de trisodio, citrato de trisodio dihidrato, dihidrógeno-citrato de potasio, hidrógeno-citrato de dipotasio, citrato de calcio y citrato de magnesio. En una realización, el citrato está presente en la composición precursora de dializado en forma de uno o más de ácido cítrico, dihidrógeno-citrato de sodio, hidrógeno-citrato de disodio, dihidrógeno-citrato de potasio o hidrógeno-citrato de dipotasio.

En una realización preferida, el ácido cítrico proporciona la fuente de los aniones citrato. En esta realización, el ácido cítrico funciona como el agente acidificante principal de la composición precursora. El ácido cítrico es un ácido fisiológico relativamente barato que, en condiciones ambientales, está en forma de un polvo, cristal, pelet o comprimido químico seco. Para introducir aniones citrato en la composición puede usarse cualquier forma fisiológicamente tolerable de ácido cítrico. Por ejemplo, el ácido cítrico puede estar en forma de un hidrato, incluyendo un
monohidrato.

En el caso de que el pH del dializado enriquecido en citrato comience a aumentar (es decir, el dializado se torne más básico) durante el curso de un tratamiento de diálisis, puede usarse un anión tamponante, presente en una cantidad efectiva, para impedir que el pH de la composición de dializado suba más allá de un intervalo fisiológicamente aceptable. Para las composiciones que tienen las concentraciones de citrato descritas anteriormente, y para proporcionar el efecto tamponante deseado, la composición de dializado puede contener de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 4 mEq/L de acetato o de lactato. En una realización preferida, el dializado puede contener de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,5 mEq/L de acetato o de lactato. En una realización, el anión preferido es acetato, y el lactato no está presente en la composición. En otra realización, el anión tamponante es lactato, y el acetato no está presente en la composición.

El suero de la sangre de un paciente contiene varios componentes que incluyen, por ejemplo, proteínas, hidratos de carbono, ácidos nucleicos e iones varios. Típicamente, una composición de dializado prescrita por un médico se escoge para reducir, aumentar o normalizar la concentración de un componente particular en el suero. Cualquiera de estos componentes puede añadirse a un dializado enriquecido en citrato de la presente invención.

Cuando se usa en la presente memoria, "mEq/L" se refiere a la concentración de un componente (soluto) particular del dializado presente en proporción a la cantidad de agua presente. Más específicamente, mEq/L se refiere al número de miliequivalentes de soluto por litro de agua. Los miliequivalentes de soluto por litro se calculan multiplicando los moles de soluto por litro por el número de especies (grupos) cargadas por molécula de soluto, los cuales a continuación se multiplican por un factor de 1000. Como ejemplo, cuando se añaden 110 gramos de ácido cítrico a un litro de agua, el ácido cítrico está presente en una concentración de 10 g/L. El ácido cítrico anhidro tiene un peso molecular de 192,12 g/mol; por lo tanto, el número de moles de ácido cítrico, y consecuentemente de anión citrato, por litro es 10 g/L dividido por 192,12 g/mol, que es 0,05 mol/L. El anión citrato tiene tres especies negativamente cargadas en forma de grupos carboxilato. Por consiguiente, la concentración de citrato de 0,05 mol/L se multiplica por tres y luego por 1.000, con el fin de dar la concentración de citrato en términos de mEq/L, la cual en el presente ejemplo es 156 mEq/L de anión citrato.

Un agua preferida de la invención es agua que ha sido tratada con el fin de que esté esencialmente exenta de pirógenos y al menos cumpla los requisitos de pureza establecidos por la Association for the Advancement of Medical Instrumentation (AAMI) para composiciones de dializados. El agua también puede denominarse agua tratada o agua calidad AAMI. Una monografía que describe el tratamiento del agua para dializados, la monitorización de los sistemas de tratamiento de agua y la regulación de los sistemas de tratamiento de agua está disponible en la AAMI (Standard Collection, volumen 3, Dialysis, Section 3.2. Water Quatity for Dialysis, 3ª edición, 1998, AAMI, 3330 Washington Boulevard, Arlington, VA 22201) o a través de Internet en http://www.aami.com. Además, todos los otros componentes de la composición precursora de dializado de la presente invención son preferiblemente al menos de pureza calidad Pharmacopeia de los EE.UU. (USP), la cual es en general una pureza de aproximadamente 95%.

Los beneficios del uso de citrato en el flujo de dializado, provienen, en parte, de las propiedades anticoagulantes del citrato. Las composiciones de dializado presentes enfatizan, y se aprovechan de, las propiedades anticoagulantes localizadas del citrato para conseguir beneficios que incluyen: aumento del flujo de sangre a través del dializador, aumentando de este modo la dosis de diálisis; mantenimiento de la limpieza del dializador, permitiendo de este modo una reutilización más prolongada del dializador; mitigación de la obturación de los poros del dializador, permitiendo de este modo un mayor aclaramiento de las "moléculas medias", es decir, de las moléculas que tienen un peso molecular de aproximadamente 12.000 Daltons; proporcionar una fuente significativa de bicarbonato adicional a la sangre, reduciendo de este modo la incidencia de acidosis crónica; y reducir o eliminar la necesidad del anticoagulante heparina.

Además de los beneficios que surgen de maximizar, y aprovechar, las propiedades anticoagulantes del citrato, otros beneficios potenciales y comprobados de usar mayores concentraciones de citrato en un dializado incluyen el aumento del metabolismo del paciente y el logro de una mejor gestión de las concentraciones de calcio y de magnesio. Actualmente, a los pacientes se les administra productos tales como sales de calcio o de magnesio, por ejemplo, acetato de calcio, con el fin de enlazar o secuestrar al ion fosfato, y de este modo disminuir la concentración de fosfato en la sangre del paciente. Sin embargo, estos agentes enlazantes del fosfato aumentan concomitantemente la concentración de calcio y/o de magnesio en la sangre y en algunos casos esto es indeseable. Debido a que el citrato se enlazará al o secuestrará el calcio y/o el magnesio ionizados, el dializado enriquecido en citrato para usar en la presente invención puede usarse en unión de agentes enlazantes del fosfato con el fin de conseguir una mejor gestión de las concentraciones de fosfato junto con las concentraciones de calcio y de magnesio.

Las indicaciones para el uso de un nuevo dializado con una mayor concentración de citrato incluyen pacientes: con un riesgo de hemorragia por el uso de anticoagulación sistémica (heparina); con anticuerpos de (intolerancia a la) heparina; que sólo consiguen una reutilización limitada del dializador debido a la coagulación generalizada dentro del dializador durante la diálisis; que tienen acidosis crónica; y/o que usualmente consiguen una "dosis de diálisis" menor que la deseable.

Los efectos del dializado que contiene ácido cítrico para usar en la presente invención, y los métodos de usar un dializado que contiene ácido cítrico según la presente invención, se muestran en los siguientes estudios. Como se describe en la presente memoria, las propiedades anticoagulantes del citrato pueden usarse para dar a los pacientes un mejor tratamiento de diálisis y disminuir el coste del tratamiento.

Para sumarizar los estudios, se usó un concentrado seco de dializado acidificado con ácido cítrico (dializado con citrato) en dos estudios clínicos separados con pacientes de hemodiálisis. El primer estudio comparó un único tratamiento usando este dializado con una diálisis que usaba un dializado regular estándar acidificado con ácido acético (dializado con ácido acético) en un estudio cruzado de prospectiva aleatorizado de 75 diálisis. Los cambios de las concentraciones en sangre de electrólitos y de otros constituyentes de la sangre durante la diálisis se calcularon sustrayendo las concentraciones en sangre después de la diálisis de las de antes de la diálisis. En comparación con el dializado con ácido acético, el dializado con citrato estaba asociado con una disminución significativamente mayor del calcio total e ionizado, del magnesio y del cloruro. El dializado con citrato también estaba asociado con un mayor aumento de las concentraciones en el suero de sodio y citrato, aunque sus concentraciones después de la diálisis permanecieron dentro de o justo fuera de los intervalos normales. Los cambios de otros constituyentes de la sangre fueron similares con ambos dializados.

El segundo estudio usó exclusivamente un dializado con citrato para todos los dializados en un período de 12 semanas en veintidós pacientes (el estudio comenzó realmente con veinticinco pacientes pero tres se eliminaron por varias razones no relacionadas con la diálisis). Se extrajeron muestras de sangre antes de la diálisis al comienzo del estudio y seguidamente a intervalos de cuatro semanas, y se obtuvieron muestras de sangre después de la diálisis después de la primera y de la última diálisis. Los análisis repetidos de las medidas mostraron que aunque las concentraciones en sangre de magnesio, potasio y citrato antes de la diálisis permanecieron dentro del intervalo normal, hubo una tendencia significativa a disminuir durante el curso del estudio. Al mismo tiempo, las concentraciones en suero antes de la diálisis de bicarbonato aumentaron y significativamente más pacientes tuvieron una concentración de bicarbonato antes de la diálisis dentro del intervalo normal al final del estudio que al inicio (15 frente a 8, ensayo Chi-cuadrado p = 0,001).

En diecinueve pacientes (excluyendo tres pacientes a los que se cambió el tipo de dializador durante el estudio) la dosis de diálisis para la primera y la segunda diálisis se calculó mediante la relación de reducción de urea (URR) y Kt/V. Hubo un aumento significativo en ambas medidas, sin ningún cambio en el tiempo de diálisis, flujos de sangre y de dializado o dializador usado. La URR aumentó de 68 \pm 5,9% a 73 \pm 5,3% (p < 0,03) y Kt/V de 1,23 \pm 0,19 a 1,34 \pm 0,20 (p = 0,01) desde la primera a la última diálisis, respectivamente. En conclusión, el dializado con ácido cítrico fue bien tolerado y los cambios intradialíticos de la composición química de la sangre fueron similares a los vistos con el dializado regular. El uso de un dializado que contenía ácido cítrico en lugar de ácido acético aumentó la dosis de diálisis suministrada.

Estos estudios se describen con más detalle más adelante.

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Métodos y pacientes

Dos estudios clínicos compararon la diálisis usando un dializado que contenía citrato frente a la diálisis usando un dializado estándar que contenía acetato. El primero, un estudio cruzado, comparó los cambios en la composición de la sangre después de una diálisis con cada uno de los dos concentrados de dializado. Un segundo estudio supuso el uso exclusivo del dializado con citrato durante doce semanas.

Un Consejo Institucional de Revisión aprobó ambos estudios, y se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes antes de la participación. El concentrado A de ácido cítrico se preparó a partir de una mezcla de compuestos químicos secos (DRYalysate^{TM}, Advanced Renal Technologies, Seattle, Washington) mezclándola con agua tratada (calidad AAMI) para dar un "concentrado de citrato" que contenía citrato en una concentración 45 veces mayor que la que se pretendía usar para la hemodiálisis. La disolución de concentrado de citrato se suministró por medio de la tubería de entrada de concentrado A de las máquinas Fresenius modelo D, E y H y Cobe Centry 3. El concentrado B se preparó a partir de un polvo seco, Naturalyte^{TM} (National Medical Care, Rockleigh, NJ) según la práctica estándar en las unidades de diálisis en las que se hicieron los estudios. El concentrado A de acetato usado fue el concentrado comercial, concentrado ácido Naturalyte^{TM} 4000 Series para diálisis de bicarbonato (National Medical Care). Tanto para el estudio cruzado como para el de uso exclusivo sólo se cambio el concentrado A, mientras que el concentrado B fue el mismo en ambos, dando una concentración final de dializado de 37 mEq/L en todos los
casos.

Todas las muestras de sangre en ambos estudios se analizaron en un laboratorio. En todas las muestras se midieron los electrólitos del suero, el calcio ionizado, la urea, el nitrógeno, la creatinina, la albúmina y las proteínas totales. Además, se midió el citrato en el suero en trece series de estudios cruzados, en muestras tomadas cada hora durante siete pares de diálisis en el subestudio cruzado, y en todas las muestras del estudio de uso exclusivo.

Estudio cruzado: el estudio cruzado se diseñó para comparar cambios de la composición de la sangre en el tratamiento único; un tratamiento usando dializado con citrato y el otro usando dializado regular con ácido acético. Para el estudio se seleccionaron la segunda y la tercera diálisis de la misma semana. Una diálisis se asignó aleatoriamente al concentrado de citrato y la otra al concentrado regular de ácido acético de los pacientes; el concentrado B usado fue el mismo en ambas diálisis. Los cambios en la composición de la sangre usando el dializado con citrato se compararon con los del dializado con ácido acético midiendo las concentraciones en sangre antes y después de la diálisis en ambas diálisis. La composición de los dializados obtenidos procedentes de los dos concentrados se muestra en la tabla 1. Para siete pacientes, además del muestreo en sangre antes y después de la diálisis, se obtuvieron muestras de sangre intradialítica cada hora y una hora después de la diálisis.

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TABLA 1

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En el estudio cruzado, se incluyeron sólo los pacientes con diálisis de alto flujo usando los dializadores F-60 ó F-80 (Fresenius Medical Care North America, Lexington, MA). Se excluyeron los pacientes con una concentración de calcio en el suero de menos que 9,0 mg/dL o con grave enfermedad cardíaca. Se realizaron un total de 37 series (74 dializados) de estudios cruzados en 34 pacientes con una edad media de 53,8 \pm 15,3 años, de los cuales diecinueve fueron hombres y quince mujeres. Tres pacientes participaron más de una vez con un intervalo mínimo entre series de al menos dos semanas. Todas las variables de tratamiento, que incluyen la duración, los flujos de sangre y dializado y el modelo de dializador, fueron las mismos para los dos dializados en cada serie.

Estudio de uso exclusivo: después de finalizar el estudio cruzado se llevó a cabo un segundo estudio de doce semanas usando exclusivamente el concentrado A de citrato durante 36 sesiones consecutivas de diálisis. Se enrolaron veinticinco pacientes, veintidós de los cuales finalizaron el estudio de doce semanas. Tres pacientes fueron eliminados: uno fue transplantado, uno tuvo una hospitalización larga por razones no relacionadas y el otro fue trasladado del
área.

La edad media de los pacientes fue 55,5 \pm 13,1 años, hubo trece hombres y nueve mujeres. Su tiempo medio de diálisis fue 7,3 \pm 4,7 años. Las causas del fallo renal incluían diabetes mellitus en cuatro, glomerulonefritis en siete, hipertensión en tres y otras enfermedades en ocho pacientes.

Dieciséis pacientes usaron el dializador Fresenius F-80, uno el Fresenius F-60, dos el Gambro ALWL20, dos el Fresenius F-8 y uno el Baxter CAHP210. Con tres excepciones, los pacientes individuales usaron el mismo modelo de dializador a lo largo de todo el estudio. Se obtuvieron muestras de sangre antes de la diálisis después de la primera diálisis a intervalos de cuatro semanas, y en la última diálisis. También se obtuvieron muestras de sangre después de la diálisis después de la primera y de la última diálisis. Se midieron los electrólitos del suero, el calcio ionizado, la creatinina, la urea, las proteínas y el citrato y los cambios de peso y de urea antes y después de la diálisis se usaron para calcular Kt/V usando la fórmula 11 de Daugirdas (Daugirdas, J. Am. Nephrol. 4:1205-1213
(1993)).

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Resultados

Estudio cruzado: todos los dializados con dializado con citrato no tuvieron novedad, y no se produjo ningún suceso inusual. Los resultados de los análisis de sangre se muestran en la tabla 2.

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TABLA 2

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Los cambios en la concentración de varios constituyentes se calcularon sustrayendo la concentración después de la diálisis de la concentración antes de la diálisis. Los cambios con el dializado con citrato se compararon con los del dializado con ácido acético. De los dieciséis constituyentes del suero medidos, los cambios intradialíticos en siete difirieron significativamente con el dializado con ácido cítrico comparado con el dializado con ácido acético. La concentración media después de la diálisis del calcio ionizado estuvo por debajo de la normal, y la del citrato estuvo por encima de la normal cuando se usó el dializado con citrato; las concentraciones de magnesio y cloruro después de la diálisis estuvieron por debajo de las normales con ambos dializados; y las concentraciones de calcio total, sodio y proteínas después de la diálisis estuvieron en los intervalos normales con ambos dializados. La figura 1 muestra las concentraciones intradialíticas y una hora después de la diálisis de calcio ionizado y de citrato en catorce tratamientos pareados con dializados con citrato y con ácido acético, ambas se normalizaron una hora después de la diálisis con el dializado con citrato.

Estudio de uso exclusivo: no se produjo ningún suceso adverso durante las doce semanas de diálisis usando sólo el dializado con citrato. Se buscó alguna tendencia en la composición de la sangre antes de la diálisis de todos los constituyentes medidos. Este análisis ajustó modelos de curvas de crecimiento para las medidas repetidas, permitiendo así un examen de las tendencias en función del tiempo en variables respuesta a la vez que se ajustaba y se estimaba la correlación de medidas del mismo paciente. También se obtuvo un coeficiente de correlación común para cada variable. Este análisis reveló que durante el curso del estudio fueron significativos los cambios de las concentraciones de cinco variables (tablas 3 y 4).

TABLA 3

5

6

TABLA 4

7

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En la tabla 4, para proporcionar un análisis formal y sumarizar el estudio de doce semanas, la información de los modelos de las curvas de crecimiento se ajustó a los datos para las medidas repetidas. Véase Jennrich y Schluchter, M.D., Biometrics 42: 805-820 (1986); y SAS Institute, SASISTAT Software Changes and Enhancements through Release 6.11, Cary: SAS Institute Inc. (1996). Esto permitió un examen de las tendencias con el tiempo de las variables respuesta a la vez que se ajustaban y se estimaban las correlaciones de las medidas repetidas del mismo paciente. Para cada variable respuesta, se ajustó un modelo de curva de crecimiento lineal con una estructura de covarianza heterogénea de simetría compuesta. Tal modelo caracteriza las estructuras de la media y de la covarianza de las medidas repetidas en términos de una tendencia lineal global y un coeficiente de correlación común. Este análisis se realizó usando el procedimiento PROC MIXED en SAS (SAS Institute, SASISTAT Software Changes and Enhancements through Release 6.11. Cary: SAS Institute Inc. (1996).

En este estudio, y como se muestra en las tablas 3 y 4, las concentraciones de los otros once constituyentes medidos, incluyendo el calcio total e ionizado y el sodio, permanecieron estables y sin cambiar. La disminución de las concentraciones de potasio y el aumento de las de AST (GOT) fue menor, y permanecieron bien dentro de los intervalos normales. Los cambios más notables encontrados fueron la disminución de la concentración en suero tanto de magnesio como de citrato, junto con el aumento de la concentración de bicarbonato. La concentración media de bicarbonato antes de la diálisis mejoró desde una concentración por debajo de la normal al inicio a una concentración normal al final del estudio (p < 0,01). Al inicio del estudio, catorce de veintidós pacientes tuvieron una concentración de bicarbonato antes de la diálisis de menos que 23 mEq/L (limite inferior al normal); al final del estudio, la concentración de bicarbonato se había normalizado en todos menos en siete pacientes (p < 0,001,
Chi-cuadrado).

Dosis de diálisis: se hicieron todos los intentos para mantener constantes las variables del tratamiento de diálisis, pero en tres pacientes se cambió el tipo de dializador durante el estudio. Los datos de estos tres pacientes se excluyeron y los valores de URR y Kt/V de los restantes diecinueve pacientes se muestran en las figuras 2 y 3. La dosis de diálisis suministrada fue significativamente mayor en la última diálisis comparada con la primera diálisis del estudio. El análisis de las variables de diálisis mostró que el flujo de sangre, el tiempo de diálisis y el número de reutilizaciones de los dializadores procesados para estos dos tratamientos fueron comparables (tabla 5), el tipo de dializador permaneció sin cambiar para cada paciente, y el flujo de dializado fue constante, 500 mL/min.

TABLA 5

8

Discusión

El nuevo dializado que contiene ácido cítrico fue bien tolerado, y no se vio ningún efecto adverso durante cada estudio. La cantidad de citrato derivada del ácido cítrico fue 2,4 mEq/L, la cual es menor que 4 mEq/L de acetato, típicamente derivada de ácido acético con el dializado actual. La concentración de citrato en sangre fue ligeramente superior al límite superior normal durante e inmediatamente después de la diálisis, cayendo dentro del intervalo normal una hora después de la diálisis. Esto sugiere que la carga de ácido cítrico procedente del dializado fue metabolizada fácilmente. Durante el curso del estudio de doce semanas, la concentración de citrato antes de la diálisis no aumentó, mostrando que no hubo ninguna acumulación de citrato en el tiempo. De hecho, la tendencia fue una disminución estadísticamente significativa de la concentración de citrato antes de la diálisis durante el estudio.

La disminución significativa antes y después de la diálisis de las concentraciones de calcio total e ionizado durante la diálisis con citrato (tabla 2) es presumiblemente debida al enlace con el citrato, un efecto bien conocido. Esta disminución fue más pronunciada en pacientes que usaron un dializado que contenía 2,5 mEq/L de calcio en comparación con los que tuvieron un baño de calcio de 3,0 mEq/L. Sin embargo, la recuperación de las concentraciones de calcio una hora después de la diálisis en el estudio cruzado y en la siguiente diálisis en el estudio de uso exclusivo muestra que la reposición de calcio desde las reservas del cuerpo y/o a partir de la disociación del complejo de citrato de calcio es suficiente para mantener la concentración de calcio en el suero dentro del intervalo normal.

La concentración de magnesio de 0,75 mEq/L en el dializado procedió de una disminución significativa de las concentraciones de magnesio en suero después de la diálisis con ambos dializados. Esta disminución fue más pronunciada con el dializado con citrato, y, a lo largo del estudio de doce semanas, la concentración de magnesio antes de la diálisis permaneció baja. El magnesio tiene una fuerte afinidad por el citrato y compleja fácilmente con él (Janssen et al., Blood Purif. 12: 308-316 (1994)). La menor concentración de magnesio en el dializado debe favorecer la separación de la molécula complejada durante la diálisis, produciendo la disminución de magnesio en el suero. El uso de una mayor concentración de magnesio en el dializado (> 0,75 mEq/L) debe impedir cualquier disminución no deseada del magnesio. Alternativamente, este efecto puede ser de gran ayuda para reducir la acumulación de magnesio si se usan agentes ligantes de fosfato que contienen magnesio.

La tendencia de un aumento de las concentraciones de bicarbonato en el suero antes de la diálisis observada en este estudio es alentadora. La acidosis metabólica persistente en pacientes con diálisis ha sido asociada con el catabolismo acrecentado de las proteínas (Reaich et al., Am. J. Physiol. 265: E230-E235 (1993)), la producción acrecentada de microglobulina beta_{2} (Sonikian et al., J. Am. Soc. Nephrol. 7: 350-356 (1996)), problemas con el metabolismo en los huesos (Lin et al., ASAIO J. 40:M440-M444 (1994) y funcionamientos anormales de los músculos (West et al., J. Am. Soc. Nephrol. 8:236A (1997) (Resumen)). Se ha intentado la corrección de la acidosis metabólica aumentando la concentración de bicarbonato en el dializado (Ahmad et al., Trans. Am. Soc. Artif. Intem. Organs 26:318-321 (1980)) o prescribiendo bicarbonato oral (Brady y Hasbargen, Am. J. Kid. Dis. 31:35-40 (1998)), pero ambos enfoques han tenido problemas prácticos y clínicos. El citrato se metaboliza en el hígado y en el músculo para producir bicarbonato y se sabe que los pacientes que reciben transfusiones de sangre masivas desarrollan alcalosis como resultado del aumento de la carga de citrato (Disk y Kirkley, Trans. Med. Rev. 2:76-94 (1988)). Así, el metabolismo del citrato solo puede explicar el aumento de la concentración de bicarbonato en el suero. Sin embargo, la transferencia intradialítica acrecentada de bicarbonato desde el dializado a la sangre también podría ser un factor como resultado de un posible efecto del ácido cítrico sobre la membrana del dializador (véase después). La mejora del bicarbonato durante el estudio de uso exclusivo puede haber sido resultado del metabolismo del citrato, del influjo acrecentado de bicarbonato durante la diálisis o de una combinación de estos dos efectos.

El aumento significativo de la dosis de diálisis suministrada visto al final del estudio de doce semanas no fue resultado de algún aumento de los flujos de sangre o dializado, del tiempo de diálisis o del cambio en factores conocidos de los dializadores que influyen en la dosis. Es posible que la separación acrecentada de urea (dosis incrementada) pueda ser atribuible a la presencia de citrato en el dializado. Los presentes inventores postulan que enlazándose con el calcio el citrato del dializado proporciona un efecto anticoagulante local a nivel de la membrana del dializador. Este efecto puede ayudar a preservar la permeabilidad de la membrana y mantener las fibras capilares patentes. Esto podría explicar el aumento observado de la transferencia de solutos, tales como urea y bicarbonato, entre el dializado y la sangre. El estudio no fue diseñado para tratar este tema y por lo tanto no hay ninguna evidencia concluyente para soportar esta hipótesis. Sin embargo, si se confirmara por otro estudio, este efecto del citrato en la mejora de la eficiencia de la diálisis podría ser beneficioso haciendo la diálisis más eficiente.

En conclusión, estos resultados muestran que un dializado con citrato es seguro y puede usarse sin problemas técnicos o clínicos asociados. No se necesita ninguna modificación de la máquina de diálisis y se puede sustituir el concentrado actual de ácido acético por un concentrado de ácido cítrico. Estos estudios también demuestran un aumento de la transferencia de urea con el dializado con citrato. Si puede demostrase que este dializado tiene efectos similares sobre otras moléculas, entonces su uso aumentará la eficiencia del dializador en la separación de toxinas urémicas.

Claims

1. Una composición de dializado que comprende citrato en una concentración que varía de 2,4 a 20 mEq/L, calcio en una concentración que varía de 2,5 a 5 mEq/L y magnesio en una concentración que varía de 0,75 a 2 mEq/L, para usar en realizar diálisis en un paciente que la necesita, en la que la diálisis se realiza con la composición de dializado en ausencia de administración sistémica de anticoagulante al paciente; y la diálisis se realiza con la composición de dializado en un dializador.

2. La composición de dializado según la reivindicación 1 para usar en la realización de diálisis en un paciente que la necesita, en la que la diálisis se realiza con la composición de dializado en ausencia de administración sistémica de heparina al paciente; y la diálisis se realiza con la composición de dializado en un dializador.

3. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que el paciente está padeciendo de fallo agudo de los riñones.

4. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que el paciente tiene una intolerancia a la heparina.

5. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que el paciente tiene un anticuerpo de la heparina.

6. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que el paciente tiene un riesgo de hemorragia por el uso de un anticoagulante sistémico.

7. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que el paciente tiene acidosis crónica.

8. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que la diálisis se realiza con la composición de dializado y la diálisis da lugar a una transferencia de urea acrecentada desde la sangre del paciente a la composición de dializado en comparación con el valor de la transferencia de urea obtenido con una composición de dializado que no contenga citrato.

9. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que la diálisis se realiza con la composición de dializado y la diálisis da lugar a un valor acrecentado de la concentración de bicarbonato en la sangre del paciente en comparación con el valor de la concentración de bicarbonato en la sangre del paciente obtenido con una composición de dializado que no contenga citrato.

10. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que la diálisis se realiza con la composición de dializado y la diálisis da lugar a un flujo efectivo acrecentado de la sangre del paciente a través del dializador en comparación con el caudal efectivo de flujo de sangre obtenido con una composición de dializado que no contenga citrato.

11. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que la diálisis se realiza con la composición de dializado y la diálisis da lugar a una reutilización acrecentada del dializador en comparación con la reutilización de un dializador obtenida con una composición de dializado que no contenga citrato.

12. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que la diálisis se realiza con la composición de dializado y en la que la composición de dializado además comprende un anión tamponante seleccionado del grupo que consiste en acetato y lactato, o una de sus mezclas, en una concentración que varía de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,5 mEq/L.

13. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que la diálisis se realiza con la composición de dializado y en la que la composición de dializado además comprende bicarbonato de sodio en una concentración que varía de aproximadamente 25 a aproximadamente 40 mEq/L.

14. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que la diálisis se realiza con la composición de dializado y en la que la composición de dializado además comprende cloruro de sodio en una concentración que varía de aproximadamente 110 a aproximadamente
140 mEq/L.

15. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que la diálisis se realiza con la composición de dializado y en la que el citrato en la composición de dializado está en forma de ácido cítrico, dihidrógeno-citrato de sodio, hidrógeno-citrato de disodio, citrato de trisodio, dihidrógeno-citrato de potasio o hidrógeno-citrato de dipotasio.

16. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que la diálisis se realiza con la composición de dializado y en la que la composición de dializado además comprende:

\quad: un anión tamponante seleccionado del grupo que consiste en acetato y lactato, o una de sus mezclas, en una concentración que varía de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,5 mEq/L;

\quad: bicarbonato de sodio en una concentración que varía de aproximadamente 25 a aproximadamente 40 mEq/L; y

\quad: cloruro de sodio en una concentración que varía de aproximadamente 110 a aproximadamente 140 mEq/L;

\quad: y en la que la diálisis da lugar a uno o más de lo que sigue:

(1): una transferencia de urea acrecentada desde la sangre del paciente al dializado;

(2): un valor acrecentado de la concentración de bicarbonato en la sangre del paciente;

(3): un flujo efectivo acrecentado de la sangre del paciente a través del dializador; o

(4): una reutilización acrecentada del dializador.

\quad: en comparación con los resultados de diálisis obtenidos con una composición de dializado que no contenga citrato.

17. La composición de dializado según la reivindicación 1 ó 2 para usar en la realización de diálisis en el paciente, en la que la diálisis se realiza con la composición de dializado y la diálisis además da lugar a la separación de toxinas urémicas de la sangre del paciente.