ES2322951T3 - Heterotriciclil 6-alquiliden-penems como inhibidores de l-lactamasa. - Google Patents

Heterotriciclil 6-alquiliden-penems como inhibidores de l-lactamasa. Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que: uno de A y B representa hidrógeno y el otro un grupo heteroarilo tricíclico condensado, opcionalmente sustituido, que puede contener 1-3 anillos aromáticos y 0-2 anillos no aromáticos; X es S o O; R5 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, o CHR3OCO-alquilo C1-C6; y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; R8 y R7 son independientemente H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, he-teroarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente susti-tuido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido, o R6 y R7 pueden estar juntos para formar un sistema anular saturado de 3-7 miembros que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de N-R1, O, y S(O)n, n = 0-2; en los que el término "opcionalmente sustituido", con referencia a arilo y heteroarilo significa opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquil C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R6R7, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R6R7N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO2N-R6R7, -SO2NHR6, -CO2H, CONR6R7, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)s-aril (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquil-NR6R7, -alquil-aril-O-alquil-N-R6R7, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloal-quilo, alcoxi-alquilo-O-, R6R7N-alquilo-, y -S(O)s-heteroarilo (en el que s = 0-2); la expresión "opcionalmente sustituido" con referencia a alquilo significa opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R6R7, -COOH, -COO-alquilo, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R6R7N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO2N-R6R7, -SO2NHR8, -CO2H, CONR6R7, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)s -arilo (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquil-NR6R7, -alquil-aril- O-alquil-N-R6R7, alquilo C1-C6, alcanilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquil-O-, R6R7N-alquilo-, y -S(O)s-heteroarilo (en el que s = 0-2); y la expresión "opcionalmente sustituido" con referencia a alquilarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o alquilheteroa-rilo se refiere a no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes en el resto alquilo, arilo o heteroarilo, como se define anteriormente: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Heterotriciclil 6-alquiliden-penems como inhibidores de \beta-lactamasa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a determinados 6-alquiliden-penems tricíclicos que actúan como inhibidores de \beta-lactamasa de amplio espectro. Las \beta-lactamasas hidrolizan antibióticos \beta-lactámicos, y como tales sirven como la causa principal de la resistencia bacteriana. Los compuestos de la presente invención, cuando se combinan con antibióticos \beta-lactámicos, proporcionarán un tratamiento eficaz frente a infecciones bacterianas potencialmente mortales.
Antecedentes de la invención
Las penicilinas y cefaloposporinas son los antibióticos \beta-lactámicos más frecuentemente y ampliamente usados en medicina clínica. Sin embargo, el desarrollo de resistencia a antibióticos \beta-lactámicos por diferentes patógenos ha tenido un efecto perjudicial a la hora de mantener el tratamiento eficaz de infecciones bacterianas (Coleman, K. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693; Sutherland, R. Infection 1995, 23 (4) 191; Bush, K, Cur. Pharm. Design 1999, 5, 839-845). El mecanismo conocido más significativo relacionado con el desarrollo de resistencia bacteriana a los antibióticos \beta-lactámicos es la producción de serina \beta-lactamasas de clase A, clase B y clase C. Estas enzimas degradan los antibióticos \beta-lactámicos, dando como resultado la pérdida de actividad antibacteriana. Las enzimas de clase A hidrolizan preferentemente penicilinas, mientras que las lactamasas de clase C tienen un perfil de sustrato que favorece la hidrólisis de cefalosporinas. (Bush, K.; Jacoby, G.A.; Medeiros, A.A. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211). Hasta la fecha, se han dado a conocer alrededor de 250 \beta-lactamasas diferentes (Payne, D.J,: Du, W y Bateson, J.H. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 247), y existe la necesidad de una nueva generación de inhibidores de \beta-lactamasas de amplio espectro. La resistencia bacteriana a estos antibióticos se podría reducir enormemente administrando el antibiótico \beta-lactámico en combinación con un compuesto que inhiba estas enzimas.
Los inhibidores de \beta-lactamasas comercialmente disponibles, tales como ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam, son todos ellos eficaces frente a patógenos que producen la clase A. El ácido clavulánico se usa clínicamente en combinación con amoxicilina y ticarcilina; de forma similar, sulbactam con ampicilina, y tazobactam con piperacilina. Sin embargo, estos compuestos son ineficaces frente a organismos productores de la clase C. Se ha elucidado el mecanismo de inactivación de \beta-lactamasas de clase A (tales como PCI y TEM-1). (Bush, K.; Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 851; Yang, Y.; Janota, K.; Tabei, K.; Huang, N.; Seigal, M.M.; Lin, Y.I.; Rasmussen, B.A. y Shlaes, D.M. J. Biol. Chem. 2000, 35, 26674-26682).
En 1981, el grupo Beecham describió 6-alquiliden-penems de estructura general 1 como inhibidores de \beta-lactamasas. [N.F. Osborne, patente US nº 4.485.110 (1984); N.F. Osborne, sol. de patente europea 81 301683.9.]
1
R_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno o un grupo hidrocarbonado de C_{1-10} o monoheterocíclico, R_{3} representa un hidrógeno o un grupo orgánico. Subsiguientemente, el mismo grupo describió compuestos de la fórmula general 1, en la que R_{1} comprende un resto 1,2,3-triazol. [N.F. Osbome, Sol. de patente europea 84301255.0]. Al año siguiente, el mismo grupo presentó tres Solicitudes de patentes de la estructura 1, en la que R_{1} es un sistema anular monoaromático de seis miembros o cinco miembros opcionalmente sustituido. [N.F. Osborne, sol. de patente europea 85100520.7; sol. de patente europea 85100521.5 y Sol. de patente europea 85300456.2]. La solicitud de patente europea nº. 86305585.1 describe la síntesis y utilidad de (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-ilmetilen)-penem-3-carboxilato 2 como un inhibidor de \beta-lactamasas de clase A y clase C.
2
La solicitud de patente europea 86305584.4 describió la preparación de compuestos de fórmula general 1, en la que R_{1} = grupo heterocíclico no aromático, y se publicó una solicitud PCT [N.J. Broom; P.D. Edwards, N.F. Osborne y S. Coulton PCT WO 87/00525] que describe R_{1} =grupo heteroaromático bicíclico condensado. De forma similar, las solicitudes de patentes [N.J. Broom; G. Brooks; S. Coulton, sol. de patente europea 88311786.3; N.J. Broom; G. Brooks; B.P. Clarke, sol. de patente europea 88311787.1] describen la preparación y uso de compuestos de estructura general 1, en la que R_{1} es un anillo heteroaromático de cinco miembros sustituido. Coulton, et al. [S. Coulton; J.B. Harbridge; N.F: Osborne y G. Walker Sol. de patente europea nº 87300193.7] han descrito un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general 1.
En el año 1993, Beecham describió [A.V. Stachulski y R. Walker, PCT WO 93/03042] la preparación y el uso de compuestos de fórmula general 1, en la que R_{1} =alquilo(C_{1-6}) y R_{2} =CH_{2}X o COY, en los X = halógeno o CONR_{2}.
Durante la última década se han presentado tres patentes por Beecham que describen compuestos de fórmula general 3. [N.J. Broom; F.P. Harrington, PCT WO 94/10178; K. Coleman; J.E. Neale PCT WO 95/28935; K. Coleman; J.E. Neale PCT WO 95/17184], en la que R_{a} = hidrógeno o un grupo orgánico, y R_{d} y R_{e} pueden ser ambos hidrógeno o uno o más sustituyentes que sustituyen a átomos de hidrógeno en el sistema anular mostrado a continuación.
3
Descripción detallada de la invención
La siguiente invención se refiere a nuevos compuestos \beta-lactámicos de amplio espectro, de bajo peso molecular, y en particular a una clase de 6-alquiliden-penems heteroaril-sustituidos tricíclicos que tienen propiedades antibacterianas e inhibidoras de \beta-lactamasa. Por lo tanto, los compuestos son útiles en el tratamiento de infecciones antibacterianas en seres humanos o animales, ya sea solos o en combinación con otros antibióticos.
Según la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
4
en la que:
\quad
Uno de A y B representa hidrógeno y el otro un grupo heteroarílico tricíclico condensado opcionalmente sustituido;
\quad
X es S ó O, preferentemente S;
\quad
R_{5} es H, un éster hidrolizable in vivo, tal como alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, CHR_{3}OCOC1-C6 o sales tales como Na, K, Ca; los grupos R_{5} preferibles son H o sales.
La expresión "grupo heteroarílico tricíclico condensado" se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones para significar:
\quad
un grupo que comprende tres anillos condensados, en los que al menos un anillo tiene carácter aromático (es decir, satisface la regla de Huckel (4n+2)). El grupo heteroarilo tricíclico condensado contiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S, N y N-Rj. El heteroarilo tricíclico condensado debe de estar mediante un carbono preferentemente en uno del al menos un anillo aromático al resto de la molécula de fórmula I. El heteroarilo tricíclico condensado puede contener 1-3 anillos aromáticos y 0-2 anillos no aromáticos. Cada anillo o anillos aromáticos en el grupo heteroarilo tricíclico condensado puede contener 5 a 7 átomos anulares (incluyendo los átomos cabeza de puente) seleccionados de CR_{2}, O, S, N, y N-Rj. Cada uno del(de los) anillo(s) aromático(s) del grupo heteroarilo tricíclico condensado puede contener 0 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N o N-Rj. El(Los) anillo(s) no aromático(s), si los hay, del grupo heteroarilo tricíclico condensado puede contener 5-8 átomos anulares (incluyendo los átomos cabeza de puente), y contiene(n) 0-4 heteroátomos seleccionados de N, N-Rj, O o S(O)n, en el que n es 0-2. En cada anillo no aromático del grupo heteroarilo tricíclico condensado, uno o dos de los átomos de carbono que no son cabeza de puente pueden estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos R_{4}, y cada R_{4} puede ser independientemente el mismo o diferente. Ejemplos de heteroarilo tricíclico condensado son sistemas anulares opcionalmente sustituidos tales como imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol opcionalmente sustituido con, por ejemplo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o halo (tal como cloro o flúor); imidazo[1,2-a]quinolina; 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol; imidazo[1,2-a]quinoxalina; 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, dibenzo[b,f][1,4]-oxazepin-11(10H)-ona opcionalmente sustituida, por ejemplo, con arilalquilo tal como bencilo; 7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indaceno opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6; 4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepina opcionalmente sustituida, por ejemplo, con alcoxi C1-C6; 5H-imidazo[2,1-a]isoindol; 5,8-dihidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3-d][1,3]tiazol; imidazo[2,1-b]benzotiazol; [1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol; 7,8-dihidro-6H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol; 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[2,1-b][1,3]-benzotiazol; 9H-imidazo[1,2-a]bencimidazol opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo C1-C6; 4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3-b]piridina; 7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina, opcionalmente sustituida, por ejemplo, con alquilo C1-C6; 6,7,8,9-tetrahidropirido[3,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina opcionalmente sustituida, por ejemplo, con alcoxi C2-C7-carbonilo; 8',9'-dihidro-6'H-espiro[1,3-dioxolan-2,7'-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-quinazolina; 6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolina opcionalmente sustituida, por ejemplo, con alquilo C1-C6; 7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]imidazo[1,2-a]pirimidina opcionalmente sustituida, por ejemplo, con alcoxi C1-C6; 7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]imidazo[1,2-a]pirimidinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, con arilalquiloxi-alquiloxi; 3-dihidro[1,3]tiazolo[3,2-a]-bencimidazol; 2,3-dihidro[1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol; 4-dihidro-2H-[1,3]tiazino[3,2-a]-bencimidazol; [1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol; 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]-oxazol; 5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol; y 5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5',1':2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridina opcionalmente sustituida, por ejemplo, con alcoxi C2-C7-carbonilo.
R_{1} es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclos mono- o bicíclicos saturados, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, alquenilo C3-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C3-C6 opcionalmente sustituido, con la condición de que tanto el doble enlace como el triple enlace no deben de estar presentes en el átomo de carbono que está enlazado directamente a N; perfluoro alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -S(O)_{p} alquilo o arilo opcionalmente sustituido, en el que p es 2, -C=O heteroarilo opcionalmente sustituido, -C=O arilo opcionalmente sustituido, -C=O alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, -C=O cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, -C=O heterociclos mono- o bicíclicos saturados opcionalmente sustituidos, alquil C1-C6-arilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6-heterociclos mono- o bicíclicos saturados opcionalmente sustituidos, arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CONR_{6}R_{7}, -SO_{2}NR_{6}R_{7}, arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, alquil-O-alquil-arilo opcionalmente sustituido, alquil-O-alquil-heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxiarilo opcionalmente sustituido, ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-ariloxiarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, alquil-ariloxi-alquilaminas opcionalmente sustituidas, alcoxi-carbonilo opcionalmente sustituido, ariloxi-carbonilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi-carbonilo opcionalmente sustituido. Grupos R_{1} preferidos son H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -C=O-alquilo (C1-C6), alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo opcionalmente sustituido, SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo, heterociclos opcionalmente sustituidos, -CONR_{6}R_{7}, y heteroarilo opcionalmente sustituido.
R_{2} es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 dobles enlaces, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 triples enlaces, halógeno, ciano, N-R_{6}R_{7}, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, hidroxi; arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, COOR_{6}, alquil-ariloxi-alquilaminas opcionalmente sustituidas, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquenil C3-C6-oxi opcionalmente sustituido, alquinil C3-C6-oxi opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-amino-alcoxi C1-C6, alquilendioxi, ariloxi-alquil C1-C6-amina opcionalmente sustituida, perfluoroalquilo C1-C6, S(O)_{q}-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, S(O)_{q}-arilo opcionalmente sustituido en los que q es 0, 1 ó 2, CONR_{6}R_{7}, guanidino o guanidino cíclico, alquil C1-C6-arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-heterociclos mono- o bicíclicos saturados opcionalmente sustituidos, arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, SO_{2}NR_{6}R_{7}, arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxiarilo opcionalmente sustituido, ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxiarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-ariloxiarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, alquilariloxialquilaminas opcionalmente sustituidas, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, C3-C7-heterociclo saturado o parcialmente saturado opcionalmente sustituido. Grupos R_{2} preferidos son H, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, CN, hidroxi, heterociclo opcionalmente sustituido, -CONR_{6}R_{7}, COOR_{6}, arilo opcionalmente sustituido, S(O)_{q}-alquilo, y S(O)_{q}-arilo.
R_{3} es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido. Grupos R_{3} preferidos son H o alquilo C1-C6.
R_{4} es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, uno de R_{4} es OH, alcoxi C1-C6, -S-alquilo C1-C6, COOR_{6}, -NR6R_{7}, -CONR_{6}R_{7}; o R_{4}R_{4} pueden ser juntos =O, o R_{4}R_{4}, junto con el carbono al que están unidos, forman un sistema espiro de cinco a ocho miembros con o sin la presencia de heteroátomos seleccionados de N, O, S=(O)n (en el que n = 0 a 2), N-R_{1}; grupos R_{4} preferidos son H, alquilo C1-C6, NR_{6}R_{7}, o R_{4}R_{4}, junto con el carbono al que están unidos, forman un sistema espiro de cinco a ocho miembros.
R_{6} y R_{7} son independientemente H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido, R_{6} y R_{7} pueden, junto con el nitrógeno al que están unidos, formar un sistema anular saturado de 3-7 miembros que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos tal como N-R_{1}, O, S=(O)_{n}, n = 0-2. Grupos R_{6} y R_{7} preferidos son H, alquilo C1-C6, arilalquilo, heteroarilalquilo, o R_{6} y R_{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular saturado de 3-7 miembros.
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Definiciones químicas
El término alquilo significa restos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada de 1-12 carbonos, preferentemente de 1-6 átomos de carbono.
El término alquenilo significa restos alquenilo tanto lineales como ramificados de 2-8 átomos de carbono que contienen al menos un doble enlace, y ningún triple enlace, preferentemente el resto alquenilo tiene 1 o dos dobles enlaces. Tales restos alquenilo pueden existir en las conformaciones E o Z; los compuestos de esta invención incluyen ambas conformaciones. En el caso de alquenilo, los heteroátomos tales como O, S o N-R1 no deberían de estar presentes en el carbono que está enlazado a un doble enlace;
El término alquinilo incluye restos alquinilo tanto de cadena lineal como ramificados que contienen 2-6 átomos de carbono, que contienen al menos un triple enlace, preferiblemente el resto alquinilo tiene uno o dos triples enlaces. En el caso de alquinilo, los heteroátomos tales como O, S o N-R1 no deberían de estar presentes en el carbono que está enlazado a un triple enlace;
El término cicloalquilo se refiere a un grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3-7 átomos de carbono. El término perfluoroalquilo se usa aquí para referirse a grupos hidrocarbonados alifáticos saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, que tienen al menos un átomo de carbono y dos o más átomos de flúor. Los ejemplos incluyen CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{3} y CH(CF_{3})_{2}. El término halógeno se define como Cl, Br, F, y I.
Si alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo está "opcionalmente sustituido", uno o dos de los siguientes son posibles sustituyentes: nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquil C2-C4-O-,
-ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R_{6}R_{7}, -COOH, -COO-alquilo, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{6}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-arilo (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquilo-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquilo-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquilo-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo-, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2); Sustituyentes preferidos para alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo incluyen: halógeno, nitro, arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo-, alcoxi, -alcoxi-alquilo, -ciano, hidroxi, y -N-R_{6}R_{7}.
Arilo se define como un resto hidrocarbonado aromático seleccionado de los grupos: fenilo, \alpha-naftilo, \beta-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo. Grupos arilo preferidos son fenilo y bifenilo.
Heteroarilo se define como un sistema anular heterocíclico aromático (monocíclico o bicíclico) en el que los restos heteroarilo se seleccionan de: (1) furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metilo-1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, bencisoxazol, bencimidazol, N-metilbencimidazol, azabencimidazol, indazol, quinazolina, quinolina, y isoquinolina; (2) un heterociclo aromático bicíclico en el que un anillo de fenilo, piridina, pirimidina o piridizina está: (a) condensado a un anillo heterocíclico (no saturado) aromático de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; (b) condensado a un anillo heterocíclico (insaturado) aromático de 5 ó 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (c) condensado a un anillo heterocíclico (insaturado) aromático de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o (d) condensado a un anillo heterocíclico (insaturado) aromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de O, N o S. Grupos heteroarilo preferidos son furano, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metilo-1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1-metil-tetrazol, quinolina, isoquinolina, y naftiridina.
Si arilo o heteroarilo está "opcionalmente sustituido", uno o dos de los siguientes son posibles sustituyentes: nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquil C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R_{6}R_{7}, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6, alcoxialquilo-,
alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{6}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, aril-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-arilo (en el que s = 0-2),
-alquil-O-alquil-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquil-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquilo-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo-, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2); Sustituyentes preferidos para arilo y heteroarilo incluyen: alquilo, halógeno, -N-R_{6}R_{7}, trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, y alquilarilo.
Arilalquilo se define como aril-alquilo C1-C6- - -; los restos arilalquilo incluyen bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo y similar. La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes en el resto alquilo o arilo como se define anteriormente.
Alquilarilo se define como alquil C1-C6-arilo-. La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes en el resto arilo o alquilo como se define anteriormente.
Heteroaril-alquilo C1-C6 se define como un resto alquilo sustituido con heteroarilo, en el que la cadena alquílica tiene 1-6 átomos de carbono (lineal o ramificada). Los restos alquilheteroarílicos incluye heteroarilo-(CH2)1-6- - y similares. La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes en el resto alquilo o heteroarilo como se define anteriormente;
Alquil C1-C6-heteroarilo se define como una cadena alquílica de 1-6 átomos de carbono (lineal o ramificada) unida a un resto heteroarilo, que está enlazado al resto de la molécula. Por ejemplo, alquil C1-C6-heteroarilo-. La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes en el resto alquilo o heteroarilo como se define anteriormente;
Grupos heterociclos saturados o parcialmente saturados se definen como anillos heterocíclicos seleccionados de entre los restos; aziridinilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirrazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, dihidro-1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, y tetrahidroisoquinolinilo. Los heterociclos saturados o parcialmente saturados preferidos incluyen: aziridinilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroimidazolilo, y dihidroisooxazolilo.
Alquil C1-C6-heterociclos mono- o bicíclicos saturados o parcialmente saturados se define como un grupo alquilo (lineal o ramificado) de C1-C6 unido a un heterociclo (que se define anteriormente) a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, y el otro extremo de la cadena alquílica está unido al resto de la molécula. La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en la porción alquílica o heterocíclica de la molécula, como se define aquí anteriormente;
Arilalquiloxialquilo se define como Arilo-Alquil C1-C6-O-Alquilo C1-C6- - -. La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en las porciones alquílica y/o arílica como se definen anteriormente;
Alquiloxialquilo se define como Alquilo C1-C6-O-Alquilo C1-C6- - -. La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquilo como se define anteriormente;
Ariloxialquilo se define como Arilo-O-alquilo C1-C6- - -. La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquilo o arilo como se define anteriormente;
Heteroarilalquiloxialquilo se define como Heteroarilo-Alquilo C1-C6-O-Alquilo C1-C6- - -. La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquilo o heteroarilo como se define anteriormente;
Ariloxiarilo se define como Arilo-O-Arilo- - -. La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto arilo como se define anteriormente;
Ariloxiheteroarilo se define como Arilo-O-Heteroarilo- o -Arilo-O-Heteroarilo; En esta definición, el resto arilo o el resto heteroarilo puede estar unido a la porción restante de la molécula; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto arilo o en el resto heteroarilo como se define anteriormente;
Alquilariloxiarilo se define como Arilo-O-Arilo-Alquilo C1-C6- - -; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto arilo como se define anteriormente;
Alquilariloxiheteroarilo se define como Heteroarilo-O-Arilo-alquilo C1-C6-; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto arilo o en el resto heteroarilo como se define anteriormente;
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Alquilariloxialquilamina se define como R_{6}R_{7}N-Alquilo C1-C6-O-Arilo-Alquilo C1C6-; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquilo o arilo como se define anteriormente; R_{6} y R_{7} como se definen anteriormente;
Alcoxicarbonilo se define como Alquilo C1-C6-O-C=O-; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en la porción alquílica del resto alcoxi como se define anteriormente;
Ariloxicarbonilo se define como Arilo-O-C=O- -; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto arilo como se define anteriormente;
Heteroariloxicarbonilo se define como Heteroarilo-O-C=O-; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto heteroarilo como se define anteriormente;
Alcoxi se define como Alquilo C1-C6-O-; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquilo como se define anteriormente;
Ariloxi se define como Arilo-O-; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto arilo como se define anteriormente;
Heteroariloxi se define como Heteroarilo-O- -; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto heteroarilo como se define anteriormente;
Alqueniloxi se define como alqueno C3-C6-O- -; Ejemplos alil-O- -, but-2-en-O o restos similares; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquénico como se define anteriormente, con la condición de que no esté presente ningún heteroátomo tal como O, S o N-R_{1} en un átomo de carbono que está unido a un doble enlace;
Alquiniloxi se define como alquino C3-C6-O-; Ejemplos CH triple enlace C-CH2-O-, o restos similares; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquínico como se define anteriormente, con la condición de que no esté presente ningún heteroátomo tal como O, S o N-R_{1} en un átomo de carbono que está unido a un doble o triple enlace;
Alquilaminoalcoxi se define como R_{6}R_{7}N-alquilo C1-C6-O-alquilo C1-C6- - -, en el que el grupo alquilo terminal unido al oxígeno está conectado al resto de la molécula; Los términos R_{6} y R_{7} se definen anteriormente; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquilo como se define anteriormente;
Alquilendioxi se define como -O-CH_{2}-O- o -O-(CH_{2})_{2}-O-;
Ariloxialquilamina se define como R_{6}R_{7}N-alquilo C1-C6-O-Arilo-, en el que el arilo está unido al resto de la molécula; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquilo o arilo como se define anteriormente;
Arilalquenilo se define como Arilo-alqueno C2-C8- -, con la condición de que no se pueda producir no esté presente ningún heteroátomo tal como O, S o N-R_{1} en el átomo de carbono que está unido a un doble enlace; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alqueno o arilo como se define anteriormente;
Heteroariloxialquilo se define como Heteroarilo-O-Alquilo C1-C6- -; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto heteroarilo como se define anteriormente;
Heteroariloxiarilo se define como Heteroarilo-O-arilo- - -, en el que el resto arilo está unido al resto de la molécula; La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto heteroarilo o el resto arilo como se define anteriormente;
Alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi y alquiltioalquiloxi son restos en los que la cadena alquílica tiene 1-6 átomos de carbono (lineal o ramificada). Ariloxi, heteroariloxi, ariltio y heteroariltio son restos en los que los grupos arilo y heteroarilo son como se definen aquí anteriormente. Arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, arilalquiltio y heteroarilalquiltio son restos en los que los grupos arilo y heteroarilo son como se definen aquí anteriormente y en los que la cadena alquílica tiene 1-6 carbonos (lineal o ramificada).
Ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariloxialquiloxi y heteroariloxialquiloxi son sustituyentes en los que el radical alquilo tiene 1-6 átomos de carbono. Los términos monoalquilamino y dialquilamino se refieren a restos con uno o dos grupos alquilo en los que la cadena alquílica tiene 1-6 carbonos y los grupos pueden ser iguales o diferentes. Los términos monoalquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo se refieren a restos monoalquilamino y dialquilamino con uno o dos grupos alquilo (iguales o diferentes) enlazados al átomo de nitrógeno que está unido a un grupo alquilo de 1-3 átomos de carbono.
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Sales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que se pueden administrar o proporcionar a un animal de sangre caliente, preferentemente sales de sodio, potasio o calcio, sales de metales alcalino-térreos.
Preferentemente, el compuesto de formula I tiene la siguiente estereoquímica:
5
Ejemplos de grupo heteroarilo tricíclio A y B:
Tamaño y disposición de los anillos: (5-5-5)
6
En ambas fórmulas 1-A y 1-B, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} y Z_{7} se seleccionan independientemente de CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}, y, como se ha mencionado anteriormente, uno de Z_{1}-Z_{7} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula. Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} pueden ser independientemente C o N.
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Tamaño y disposición de los anillos: (5-5-6)
7
En ambas fórmulas 2-A y 2-B, Z_{1}, Z_{2}. Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} y Z_{8} se seleccionan independientemente de CR_{2}, N, O, S o N-R_{1} y, como se ha mencionado anteriormente, uno de los Z_{1}-Z_{8} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula. Y_{1} Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} pueden ser independientemente C o N.
\newpage
Tamaño y disposición de los anillos: (5-6-5)
8
En ambas fórmulas 3-A y 3-B, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} y Z_{8} se seleccionan independientemente de CR_{2}, N, O, S o N-R_{1} y, como se ha mencionado anteriormente, uno de Z_{1}-Z_{8} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula. Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} pueden ser C o N.
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Tamaños y disposición de los anillos: (5-6-6)
9
En las formulas 4-A, 4-B y 4-C, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} y Z_{8} se seleccionan independientemente de CR_{2}, N, O, S o N-R_{1} y, como se ha mencionado anteriormente, uno de los Z_{1}-Z_{8} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula. Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son independientemente C o N.
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Tamaños y disposición de los anillos: [5-5-(no-aromático)]
10
En ambas fórmulas 5-A y 5-B, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} se seleccionan independientemente de CR_{2}, N, O, S o N-R_{1} y, como se ha mencionado anteriormente, uno de los Z_{1}-Z_{4} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son independientemente C o N. W_{1}, W_{2} y W_{3} se seleccionan independientemente de CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; y t = 1 a 3.
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Tamaño y disposición de los anillos: [5-6-(no-aromático)]
11
En las fórmulas 6-A, 6-B y 6-C, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} se seleccionan independientemente de CR_{2}, N, O, S o N-R_{1} y, como se ha mencionado anteriormente, uno de los Z_{1}-Z_{5} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula. Y_{1}, e Y_{2} son independientemente C o N. W_{1}, W_{2} y W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, o N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; y t = 1 a 3.
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Tamaño y disposición de los anillos: [5-(no-aromático)-5]
12
En las fórmulas 7-A y 7-B, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y Z_{6} se seleccionan independientemente de CR_{2}, N, O, S, y N-R_{1}; uno de Z_{1}-Z_{6} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula. Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son independientemente C o N. W_{1} y W_{2} se seleccionan independientemente de CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; y t = 1 a 3.
\newpage
Tamaño y disposición de los anillos: [5-(no-aromático)-6]
13
En las fórmulas 8-A y 8-B, Z_{1}, Z_{2}. Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} y Z_{7} se seleccionan independientemente de CR_{2}, N, O, S y N-R_{1} y, como se ha mencionado anteriormente, uno de los Z_{1}-Z_{7} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula. Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son independientemente C o N. W_{1} y W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, o N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; y t = 0-3.
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Tamaño y disposición de los anillos [5-(no-aromático)-(no-aromático)]
14
En las fórmulas 9-A y 9-B, Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} se seleccionan independientemente de CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}; uno de Z_{1}-Z_{3} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula. Y_{1} e Y_{4} son independientemente C o N; Y_{2} e Y_{3} son independientemente CH o N; W_{1}, W_{2} W_{3}, W_{4} y W_{5} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, o N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 0 a 2 y u = 1 a 3.
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Tamaño y disposición de los anillos (6-5-6)
15
En las formulas 10-A y 10-B, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} y Z_{9} se seleccionan independientemente de CR_{2}, N, O, S o N-R_{1} y, como se ha mencionado anteriormente, uno de los Z_{1}-Z_{9} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula. Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son independientemente C o N.
\vskip1.000000\baselineskip
Tamaño y disposición de los anillos (6-6-6)
16
En las fórmulas 11-A, 11-B y 11-C, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} y Z_{10} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}; uno de Z_{1}-Z_{10} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula. Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son independientemente C o N.
\vskip1.000000\baselineskip
Tamaño y disposición de los anillos [6-5-(no-aromático)]
17
En las fórmulas 12-A y 12-B, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}, con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{5} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula. Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son independientemente C o N; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4} O, N-R_{1}, o S=(O)_{r} (r = 0-2) con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, SO o O-O para formar un anillo saturado; y t =1-4.
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Tamaño y disposición de los anillos [6-6-(no-aromático)]
18
En las fórmulas 13-A, 13-B y 13-C, Z_{1} Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y Z_{6} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}; uno de Z_{1}-Z_{6} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula. Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son independientemente C o N; W_{1}, W_{2} y W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, o N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; y t = 1 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Tamaño y disposición de los anillos [6-(no-aromático)-6]
19
En las fórmulas 14-A, 14-B y 14-C, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} y Z_{8} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}; uno de Z_{1}-Z_{8} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula. Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son independientemente C o N; W_{1}, y W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, o N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, SO o O-O para formar un anillo saturado; y t = 1 a 2.
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Tamaño y disposición de los anillos [6-(no-aromático)-(no-aromático)]
20
En las fórmulas 15-A, 15-B y 15-C, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}; uno de Z_{1}-Z_{4} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula. Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son independientemente C o N; W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4} y W_{5} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, o N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, SO o O-O para formar un anillo saturado; t = 1 a 3 y u = 1 a 3.
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Realizaciones preferidas de formula 1-A son:
1.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} y Z_{7} son independientemente CR_{2}, o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
2.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} y Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4} son C; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
3.
Z_{2} es O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} y Z_{7} son independientemente CR_{2}, o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
4.
Z_{2} es O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} y Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
5.
Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}, o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
6.
Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, o Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
7.
Z_{7} es O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y Z_{6} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y Z_{6} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
8.
Z_{7} es O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y Z_{6} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
9.
Z_{1}, Z_{4}, y Z_{6} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{7} son independientemente CR_{2}, o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, o Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
10.
Z_{1}, Z_{4}, y Z_{6} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, o Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
11.
Z_{3}, Z_{4}, y Z_{6} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{7} son independientemente CR_{2}, o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, o Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
12.
Z_{3}, Z_{4}, y Z_{6} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; una cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, o Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
13.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} y Z_{7} son independientemente CR_{2}, o N; Y_{2} es N; Y_{1}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, o Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
14.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} y Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{2} es N; Y_{1}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, o Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
15.
Z_{2} y Z_{4} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}, N; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6}, o Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
16.
Z_{2} y Z_{4} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6}, o Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
17.
Z_{3} y Z_{5} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}, o N; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6}, o Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
18.
Z_{3} y Z_{5} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6}, o Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
19.
Z_{1} y Z_{5} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, o CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
20.
Z_{1} y Z_{5} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, o Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
21.
Z_{3} y Z_{7} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente N, o CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, o Z_{6} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
22.
Z_{3} y Z_{7} son independientemente O, S, N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, o Z_{6} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
23.
Z_{3} y Z_{7} son independientemente O, S, N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente N, o CR_{2}; Y_{2} es N; Y_{1}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, o Z_{6} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
24.
Z_{3} y Z_{7} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{2} es N; Y_{1}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, o Z_{6} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
25.
Z_{3} y Z_{5} son independientemente O, S, N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6} Z_{7} son independientemente N, o CR_{2}; Y_{2} es N; Y_{1}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6}, o Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
26.
Z_{3} y Z_{5} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2} Y_{2} es N; Y_{1}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6}, o Z_{7} es un carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la fórmula 1-B es:
27.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} y Z_{7} son independientemente CR_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la formula 2-A son:
28.
Z_{1} es CR_{2}; Z_{2} es el carbono al que está unido el resto de la molécula; Z_{3} es N o CR_{2}; Z_{4} es O, S, CR_{2} o N-R_{1}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son C.
29.
Z_{2} es CR_{2}; Z_{1} es el carbono al que está unido el resto de la molécula; Z_{3} es N o CR_{2}; Z_{4} es O, S, CR_{2} o N-R_{1}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son C.
30.
Z_{1} es N, Z_{2} es el carbono al que está unido el resto de la molécula; Z_{3} es N o CR_{2}; Z_{4} O, S, CR_{2} o N-R_{1}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son C.
31.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2} o N; Z_{4} es O, S, CR_{2} o N-R_{1}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2} o N y uno de Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, o Z_{8} es un carbono al que está unido el resto de la molécula; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} es C.
32.
Z_{1} es CR_{2} o N; Z_{2} es CR_{2}: Z_{3} es O, S o N-R_{1}; Z_{4} es N o CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2}; Y_{1} es N, o C; Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son C.
33.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente N o CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C.
34.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente N o CR_{2}; Z_{3} y Z_{4} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4} son C.
35.
Z_{1}, Z_{2}, y Z_{3} son independientemente CR_{2} o N; Z_{4} es O, S, CR_{2} o N-R_{1}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, y Z_{8} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son C.
36.
Z_{1} es N; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3} es el carbono al que está unido el resto de la molécula; Z_{4} es N; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente N o CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son independientemente N o C.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización preferida de la fórmula 2-B es:
37.
Z_{1} y Z_{4} son independientemente CR_{2} o N; Z_{2} y Z_{3} son CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1} es C e Y_{2} es N.
38.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3} es CR_{2}, o N; Z_{4} es O, S, N-R_{1}, o CR_{2}: Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente N o CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4} son C; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, o Z_{8} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 3-A son:
39.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2} es N, o CR_{2}; Z_{3} es CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} son independientemente N o CR_{2}; Z_{4} y Z_{8} son independientemente O, S, o N -R1; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4} son C y uno de Z_{2}, Z_{5}, Z_{6}, o Z_{7} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\global\parskip1.000000\baselineskip
40.
Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2} es N, CR_{2}; Z_{1} es CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} son independientemente N o CR_{2}; Z_{4} y Z_{8} son independientemente O, S, o N -R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4} son C y uno de Z_{2}, Z_{5}, Z_{6}, o Z_{7} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 3-B son:
41.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2} es N o CR_{2}; Z_{3} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, y Z_{8} son independientemente N o CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4} son C; y uno de Z_{2}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
42.
Z_{1} es N o CR_{2}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3} es O, S, N-R_{1} o CR_{2}; Z_{7} es CR_{2} o N; Z_{6}, y Z_{8} son independientemente N o CR_{2}; Z_{4} y Z_{5} son CR_{2} o N; Y_{1}, Y_{2}, e Y_{3} son C; Y_{4} es N y uno de Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
43.
Z_{1} es N, o CR_{2}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3} es O, S, N-R_{1} o CR_{2}; Z_{6} es CR_{2} o N; Z_{7}, y Z_{8} son independientemente N o CR_{2}; Z_{4} y Z_{5} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N y uno de Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
44.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2} es N, o CR_{2}; Z_{3} es CR_{2}; Z_{6}, Z_{7}, y Z_{8} son N; Z_{4} y Z_{5} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{4} son C; Y_{3} es N y uno de Z_{2}, o Z_{3} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
45.
Z_{1} es N o CR_{2}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3} es O, S, N-R_{1} o CR_{2}; Z_{6}, Z_{7}, y Z_{8} son N; Z_{4}, y Z_{5} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{4} son C; Y_{3} es N y uno de Z_{1}, Z_{2} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
46.
Z_{1} es N o CR_{2}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3} es O, S, N-R_{1} o CR_{2}; Z_{6}, Z_{7}, y Z_{8} son N; Z_{4} y Z_{5} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{4} son C; Y_{3} es N y uno de Z_{1}, Z_{2}, es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
47.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{6}, Z_{7}, y Z_{8} son independientemente O, S, N, N-R_{1} o CR_{2}; Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4} son C; Y_{1} es N; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{6}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
48.
Z_{3} es N; Z_{2} y Z_{1} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, y Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente O, S, N, N-R_{1} o CR_{2}; Y_{2}, Y_{3}, e Y_{1} son C; Y_{4} es N; uno de Z_{2}, Z_{1}, Z_{6}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
49.
Z_{1} es N, o CR_{2}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Z_{4} y Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente O, S, N, N-R_{1}, o CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4} son C; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 4-A
50.
Z_{1} y Z_{3} son independientemente O, S, N-R_{1}, N, o CR_{2}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9}, son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, son C.
51.
Z_{1} y Z_{3} son independientemente O, S, N-R_{1}, N, o CR_{2}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{4}, y Z_{9} son independientemente CR_{2}, o N; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, son C; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
52.
Z_{1} es S, O, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2}; Z_{9} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, son C.
53.
Z_{1}, y Z_{3} son independientemente O, S, N-R_{1}, N, o CR_{2}; Z_{4}, y Z_{9}, son independientemente N o CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, son C; Z_{2} es el carbono al que está unido el resto de la molécula.
54.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, y Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente N o CR_{2}; Z_{9} es CR_{2} o N; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4}, son C; Z_{2} o Z_{3} es el carbono al que está unido el resto de la molécula.
55.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2}, y Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, y Z_{8} son independientemente CR_{2}, o N; Z_{9} es CR_{2}, o N; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, e Y_{3} son C.
\newpage
Realizaciones preferidas de la fórmula 4-B
56.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, y Z_{9} son independientemente CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4} son C; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
57.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2}, y Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, y Z_{9} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1}, Y_{3}, Y_{4} son C; Y_{2} es N.
58.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, y Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es CR_{2} o N; Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, y Z_{9} son independientemente CR_{2}, o N; uno de Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
59.
Z_{1} y Z_{3} son independientemente O, S, N-R_{1}, N, o CR_{2}; Z_{4} es CR_{2} o N; Z_{5} es CR_{2}; Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, y Z_{9} son independientemente CR_{2}, o N; Y_{1}, e Y_{2} son independientemente C o N; Y_{3} e Y_{4} son C.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 4-C
60.
Z_{1} y Z_{2} son independientemente N o CR_{2}; Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, y Z_{8} son independientemente CR_{2}; Y_{1} es C.
61.
Z_{1}, y Z_{2} son independientemente CR_{2}; Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, y Z_{8} son independientemente N o CR_{2}; Y_{1} es C.
62.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, y Z_{8} son independientemente N o CR_{2}; Y_{1} es C.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 5-A
63.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, y Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4} es O, S, N-R_{1}, o CR_{2}; Y_{1}, e Y_{2} son C; Y_{4}, e Y_{3} son independientemente C, o N; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}; t = 1 ó 2.
64.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2} y Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4} es O, S, N-R_{1}, o CR_{2}; Y_{1}, e Y_{2} son C; Y_{4}, e Y_{3} son independientemente C, o N; W_{1}, y W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}; t = 1 a 2; W_{2} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), N-R_{1} o CR_{4}R_{4}.
65.
Z_{3} es N; Z_{2} es CR_{2}; Z_{1} es CR_{2}, o N; Z_{4} es O, S, N-R_{1}, W_{1}, W_{2}, y W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}; t = 1 a 3; Y_{1}, Y_{3}, e Y_{4} son C; Y_{2} es N; uno de Z_{1}, Z_{2} o Z_{4} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
66.
Z_{1} es N; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3} es CR_{2}, o N; Z_{4} es O, S, o N-R_{1}; W_{1}, W_{2}, y W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}; t = 1 a 3; Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4} son C; Y_{1} es N; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
67.
Z_{3} es N; Z_{2} es CR_{2}; Z_{1} es CR_{2}, o N; Z_{4} es O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{3}, e Y_{4} son C; Y_{2} es N; W_{1}, W_{2}, y W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, O, S(O)_{r} (r = 0-2), o N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1 a 3; uno de Z_{1}, Z_{2} o Z_{4} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
68.
Z_{1} es N; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3} es CR_{2}, o N; Z_{4} es O, S, o N-R_{1}; Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4} son C; Y_{1} es N; W_{1}, W_{2}, y W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, O, S = (O)_{r} (r = 0-2); o N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S=O ni O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
69.
Z_{1} es CR_{2}; Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula; Z_{3} es N; Z_{4} es O, S, o N-R_{1}; Y_{1} es C; Y_{2} es N; Y_{3}, e Y_{4} son C; W_{1}. W_{2}, y W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, O, S = (O)_{r} (r = 0-2), o N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S=O ni O-O para formar un anillo saturado; t = 1 a 3.
70.
Z_{1} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3} es N; Z_{4} es O, S, N-R_{1}; Y_{1} es C; Y_{2} es N; Y_{3}, e Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, y W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S=O ni O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3.
71.
Z_{1}, Z_{2}, y Z_{3} son independientemente CR_{2}, o N; Z_{4} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son N; W_{1}, W_{2}, y W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, O, S = (O)_{r} (r = 0-2), o N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 5-B
72.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son N; W_{1}, W_{2} son independientemente O, S, N-R_{1}, o CR_{4}R_{4}; t = 1-2.
73.
Z_{1}, Z_{2} son independientemente N, o CR_{2}; Z_{3} es CR_{2}; Z_{4} es O, S, o N-R_{1}; W_{1}. y W_{2} son independientemente O, S, N-R_{1}, CR_{4}R_{4}; t = 1-2.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 6-A son:
74.
Z_{1} es O, S, N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; W_{1}. W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1}, Y_{2} son C; t = 1-3; uno de Z_{2}, Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
75.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{3} es N, O, o S; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1}, e Y_{2} son C; t = 1-3; Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
76.
Z_{1} es CR_{2}; Z_{3} es N; Z_{2}, Z_{4}, y Z_{5} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2}, y W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1} es N; Y_{2} es C; t = 1-3; Z_{1}, o Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
77.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1} es C; Y_{2} es N; t = 1-3; Z_{2}, o Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
78.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2} es N, O, o S; Z_{3}, Z_{4}, y Z_{5} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2}, y W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1}, e Y_{2} son C; t= 1-3; uno de Z_{3} es un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
79.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, y Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, y Z_{5} son independientemente CR_{2}, o N; W_{1}, W_{2}, y W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1}, Y_{2} son C; t = 1-3; Z_{2} o Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
80.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}: Z_{3} es N, O, o S; Z_{2} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}, o N; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1}, Y_{2} son C; t = 1-3; Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
81.
Z_{1} es CR_{2}; Z_{3} es N; Z_{2} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5} son independientemente N, o CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1} es N; Y_{2} es C; t = 1-3; Z_{1} o Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
82.
Z_{1} es N; Z_{2}, y Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, Z_{5} son independientemente N o CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1} es C; Y_{2} es N; t = 1-3; Z_{2} o Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
83.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2} es N, O, o S; Z_{3} es CR_{2}; Z_{4}, y Z_{5} son independientemente N, o CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1}, Y_{2} son C; t = 1-3; Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
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Realizaciones preferidas de la fórmula 6-B son:
84.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, y Z_{5} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4} son C; t = 1-3; Z_{2} o Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
85.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{3} es N, O, o S; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; t = 1-3; Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
86.
Z_{1} es CR_{2}; Z_{3} es N; Z_{2}, Z_{4}, y Z_{5} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{3} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{4} son C; t = 1-3; Z_{1}, o Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\newpage
87.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}. O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; t = 1-3; Z_{2} o Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
88.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2} es N, O, o S; Z_{3}, Z_{4}, y Z_{5} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4} son C; t = 1-3; Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
89.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, y Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, y Z_{5} son independientemente CR_{2}, o N; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; t = 1-3; Z_{2} o Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
90.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{3} es N, O, o S; Z_{2} es CR_{2}; Z_{4}, y Z_{5} son independientemente CR_{2} o N; W_{1}. W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; t = 1-3; Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
91.
Z_{1} es CR_{2}; Z_{3} es N; Z_{2} es CR_{2}; Z_{4}, y Z_{5} son independientemente N, CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{3} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{4} son C; t = 1-3; Z_{1} o Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
92.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, Z_{5} son independientemente N, o CR_{2}; W_{1}, W_{2}. W_{3} son independientemente N-R_{1}. O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; t = 1-3; Z_{2}, o Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
93.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2} es N, O, o S; Z_{3} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5} son independientemente N, o CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; t = 1-3; Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 6-C son:
94.
Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, y Z_{5} son independientemente N o CR_{2}; Z_{2} es O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2.
95.
Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{2} es O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2.
96.
Z_{1}, Z_{3}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{2} es O, S, N-R_{1}; Z_{4} es N; Y_{1}, Y_{2} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2.
97.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, y Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1} es C; Y_{2} es N; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r =0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2.
98.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{4} es N; Y_{1} es C; Y_{2} es N; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r =0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 7-A son:
99.
Z_{3}, Z_{6} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2.
100.
Z_{3}, Z_{6} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{4} son N; Z_{2}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; Z_{2} o Z_{5} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
101.
Z_{1}, Z_{4} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2.
102.
Z_{1}, Z_{4} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{3}, Z_{6} son N; Z_{2}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; Z_{2} o Z_{5} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
103.
Z_{2}, Z_{5} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2.
\newpage
104.
Z_{2}, Z_{5} son independientemente O, S, N-R_{1}; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}, N, S; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
105.
Z_{1} es CR_{2}, N; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3} es N; Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{6} es N; Y_{1}, Y_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{2}, Y_{4} son N; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
106.
Z_{1} es CR_{2}, o N; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3} es O, S, N-R_{1}; Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{6} es N; Y_{1}, Y_{4}, Y_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{2} es N; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
107.
Z_{1} es CR_{2}, o N; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3} es N; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente N, o CR_{2}; Y_{1}, e Y_{3} son N; Y_{2}, Y_{4} son independientemente CR_{2}; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 7-B son:
108.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{4} son C; Y_{3} es N; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2.
109.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2} o N; Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{4} son C; Y_{3} es N; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
110.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Z_{4} es O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; W_{1}. W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
111.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2} o N; Z_{4} es O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}. Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
112.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}. Y_{3} son N; Y_{2}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
113.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1}, Y_{3} son N; Y_{2}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
114.
Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Z_{2} es O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{4} es C; Y_{3} es N; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
115.
Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}, o N; Z_{2} es O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{4} son C; Y_{3}= N; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
116.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Z_{3}, Z_{5} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
117.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}, o N; Z_{3}, Z_{5} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
118.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{3}, Z_{6} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
119.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}, o N; Z_{3}, Z_{6} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\newpage
120.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Z_{3}, Z_{4} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
121.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2} o N; Z_{3}, Z_{4} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
122.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{3}, Z_{6} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
123.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}, o N; Z_{3}, Z_{6} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
124.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, o N-R_{1}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
125.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}, o N; Z_{5} es O, S, o N-R_{1}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
126.
Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Z_{2}, Z_{5} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
127.
Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2} o N; Z_{2}, Z_{5} son independientemente O, S, o N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 8-A son:
128.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Z_{3} es CR_{2}, o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
129.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Z_{3} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
130.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Z_{3} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
131.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}. Z_{7} son independientemente CR_{2}; Z_{2} es CR_{2}, o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
132.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Z_{2} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
133.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Z_{2} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
134.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N o CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
135.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N o CR_{2}; Z_{3} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
136.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} son independientemente N o CR_{2}; Z_{3} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, y W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
137.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} son independientemente N o CR_{2}; Z_{2} y Z_{3} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1} y W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
138.
Z_{1} es O, S, o N-R_{1}; Z_{3} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} son independientemente N o CR_{2}; Z_{2} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, e Y_{4} son C; W_{1} y W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
139.
Z_{1} es O, S, N-R_{1}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} son independientemente N o CR_{2}; Z_{2} y Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1} y W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
140.
Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} son independientemente CR_{2}; Z_{1} es CR_{2} o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
141.
Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
142.
Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} son independientemente CR_{2}; Z_{1} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
143.
Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Z_{2} es CR_{2} o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
144.
Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Z_{2} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1} y W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
145.
Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1} y W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
146.
Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N o CR_{2}; Z_{1} es CR_{2}, o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
147.
Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N o CR_{2}; Z_{1} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1} y W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
148.
Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} son independientemente N o CR_{2}; Z_{1} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1} y W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
149.
Z_{3} es O, S, o N-R_{1}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} son independientemente N o CR_{2}; Z_{2} y Z_{1} son independientemente CR_{2} o N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1} y W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
150.
Z_{3} es O, S, N-R_{1}; Z_{1} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N o CR_{2}; Z_{2} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
151.
Z_{3} es O, S, N-R_{1}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} son independientemente N o CR_{2}; Z_{1} y Z_{2} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3},_{ Y4} son C; W_{1} y W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
152.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
153.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; W_{1} y W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
154.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; W_{1} y W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
155.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), o CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, y Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
156.
Z_{1} y Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
157.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
158.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
159.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
160.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}son independientemente CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
161.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
162.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
163.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
164.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
165.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 1-2; uno de Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 8-B son:
166.
Z_{1} es O, S, N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
167.
Z_{1} es O, S, N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son CH2; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
168.
Z_{1} es O, S, N-R_{1}; Z_{2} es N; Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
169.
Z_{1} es O, S, N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3} es N; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
170.
Z_{1}, es O, S, N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{3} es N; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
171.
Z_{2} es O, S, N-R_{1}; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
172.
Z_{2} es O, S, N-R_{1}; Z_{1}. Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
173.
Z_{2} es O, S, N-R_{1}; Z_{1} es N; Z_{3} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
174.
Z_{2} es O, S, N-R_{1}; Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
175.
Z_{3} es O, S, N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
176.
Z_{3} es O, S, N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
177.
Z_{3} es O, S, N-R_{1}; Z_{1} es N; Z_{2} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
178.
Z_{3} es O, S, N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2} es N; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
179.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
180.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
181.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
182.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
183.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
184.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1} es CR_{2}; Z_{4}. Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{1}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
185.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
186.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{1} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
187.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{1} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
188.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{1} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
189.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{1} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
190.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{1} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
191.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1} es CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{1} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{1}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
192.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2} son independientemente CR_{2}; Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} son independientemente N, CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{2}, Y_{3}, Y_{1} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 9-A son:
193.
Z_{1} es O, S, N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{4} son C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente N, C, CH (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}. W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; uno de Z_{2}, Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
194.
Z_{1} es O, S, N-R_{1}; Z_{2} es N; Z_{3} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{4} son C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
195.
Z_{1} es O, S, N-R_{1}; Z_{3} es N Z_{2} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{4} son C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
196.
Z_{2} es O, S, N-R_{1}; Z_{1}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{4} son C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}. W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; uno de Z_{2}, Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
197.
Z_{2} es O, S, N-R_{1}; Z_{1} es N; Z_{3} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{4} son C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}. W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
198.
Z_{2} es O, S, N-R_{1}; Z_{3} es N Z_{1} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{4} son C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{1} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
199.
Z_{3} es O, S, N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{4} son C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; uno de Z_{1}, Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
200.
Z_{3} es O, S, N-R_{1}; Z_{1} es N; Z_{2} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{4} son C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
201.
Z_{3} es O, S, N-R_{1}; Z_{1} es CR_{2}; Z_{2} es N; Y_{1}, Y_{4} son C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{1} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
202.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{4} es C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
203.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{4} es C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH. N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; uno de Z_{2}, Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
204.
Z_{1}, Z_{2} es N; Z_{3} es CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{4} es C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
205.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2} es CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{4} es C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
206.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1} es C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
207.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1} es C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH. N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; uno de Z_{2}, Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
208.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3} es CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1} es C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
209.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2} es CR_{2}; Y_{4} es N; Y_{1} es C; Y_{2}, Y_{3} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 9-B:
210.
Z_{1} es O, S, N-R_{1}; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente N, C, CH (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; uno de Z_{2}, Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
211.
Z_{1} es O, S, N-R_{1}; Z_{2} es N; Z_{3} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
212.
Z_{1} es O, S, N-R_{1}; Z_{3} es N Z_{2} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
213.
Z_{2} es O, S, N-R_{1}; Z_{1}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; uno de Z_{2}, Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
214.
Z_{2} es O, S, N-R_{1}; Z_{1} es N; Z_{3} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
215.
Z_{2} es O, S, N-R_{1}; Z_{3} es N Z_{1} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{1} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\global\parskip1.000000\baselineskip
216.
Z_{3} es O, S, N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; uno de Z_{1}, Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
217.
Z_{3} es O, S, N-R_{1}; Z_{1} es N; Z_{2} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
218.
Z_{3} es O, S, N-R_{1}; Z_{1} es CH_{2}; Z_{2} es N; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{1} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
219.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2} es C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
220.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3} son CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2} es C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; uno de Z_{2}, Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
221.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3} es CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2} es C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
222.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2} es CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2} es C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
223.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{2} es N; Y_{1} es C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
224.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{2} es N; Y_{1} es C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH. N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; uno de Z_{2}, Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
225.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3} es CR_{2}; Y_{2} es N; Y_{1} es C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O), (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
226.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2} es CR_{2}; Y_{2} es N; Y_{1} es C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente C, CH, N (entre medias puede haber un doble enlace); W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente N-R_{1}, O, S=(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}; t = 0-2; u = 1-3; Z_{2} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 10-A:
227.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
228.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
229.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
230.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{2}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
231.
Z_{1}, Z_{4} son N; Z_{3}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}: Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{3}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\newpage
232.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente N, CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
233.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente N, CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}: Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
234.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente N, CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{2}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
235.
Z_{1}, Z_{4} son N; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente N, CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{2}, Z_{3}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
236.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
237.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{1}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
238.
Z_{2}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
239.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente N, CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
240.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente N, CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{1}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
241.
Z_{2}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente N, CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno de Z_{1}, Z_{3}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 11-A:
242.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente CR_{2}; Z_{5}, Z_{10} son independientemente O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
243.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente N, CR_{2}; Z_{5}, Z_{10} son independientemente O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 11-B:
244.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9}, Z_{10} son independientemente CR_{2}; Z_{5}, Z_{6} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; cualquier de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9}, Z_{10} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
245.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}, N; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9}, Z_{10} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{7}, 78, Z_{9}, Z_{10} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 11-C:
246.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, 27, Z_{8}, Z_{9} son independientemente CR_{2}; Y_{1} es N; Y_{2} es C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
247.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} son independientemente CR_{2}; Z_{6} es O, S, N-R_{1}; Y_{1} es C; Y_{2} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 12-A:
248.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado. En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
249.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es N, CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
250.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S. N; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1- 3; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
251.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado. En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
252.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado. En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
253.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es N, CR_{2} ; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
254.
Z_{1}, Z_{4} son N; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado. En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
255.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es N, CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
256.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es N, CR_{2} ; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
257.
Z_{1}, Z_{4} son N; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es N, CR_{2} ; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
258.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S. N; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1- 3; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
259.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S. N; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1- 3; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
260.
Z_{1}, Z_{4} son N; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S. N; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1- 3; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
261.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado. En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
262.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado. En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
263.
Z_{2}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado. En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
264.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es N, CR_{2} ; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
265.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es N, CR_{2} ; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
266.
Z_{2}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es N, CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
267.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S. N; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1- 3; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
268.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S. N; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1- 3; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
269.
Z_{2}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S. N; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1- 3; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\newpage
270.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado. En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
271.
Z_{3}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado. En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
272.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es N, CR_{2} ; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
273.
Z_{3}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{2} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es N, CR_{2} ; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
274.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S. N; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1- 3; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
275.
Z_{3}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S. N; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1- 3; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
276.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4} es N; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado. En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
277.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4} es N; Z_{5} es N, CR_{2}; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1-4; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
278.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{4} es N; Z_{5} es O, S. N; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; En el anillo formado por W_{1}, W_{2}, W_{3} puede haber un doble enlace; t = 1- 3; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 12-B:
279.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
280.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\global\parskip0.950000\baselineskip
281.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
282.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
283.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
284.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
285.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
286.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{4} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
287.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{4} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
288.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{4} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{3}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
289.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{4} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
290.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{4} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
291.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{4} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
292.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Z_{4} es O, S, N-R_{1}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
293.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
294.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\global\parskip1.000000\baselineskip
295.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
296.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
297.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
298.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
299.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} son C; Y_{4} es N; W_{1}, W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 13-A:
300.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}. Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
301.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
302.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
303.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
304.
Z_{1}, Z_{4} son N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
305.
Z_{1}, Z_{5} son N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
306.
Z_{1}, Z_{6} son N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
307.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\global\parskip0.950000\baselineskip
308.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
309.
Z_{2}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
310.
Z_{2}, Z_{5} son N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
311.
Z_{2}, Z_{5} son N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
312.
Z_{2}, Z_{6} son N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
313.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
314.
Z_{3}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
315.
Z_{3}, Z_{5} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
316.
Z_{3}, Z_{6} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
317.
Z_{4} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
318.
Z_{4}, Z_{5} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
319.
Z_{5} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2} W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
320.
Z_{5}, Z_{6} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
321.
Z_{6} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 13-B:
322.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
323.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
324.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
325.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
326.
Z_{1}, Z_{4} son N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
327.
Z_{1}, Z_{5} son N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
328.
Z_{1}, Z_{6} son N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
329.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
330.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
331.
Z_{2}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
332.
Z_{2}, Z_{5} son N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
333.
Z_{2}, Z_{5} son N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
334.
Z_{2}, Z_{6} son N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
335.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
336.
Z_{3}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
337.
Z_{3}, Z_{5} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
338.
Z_{3}, Z_{6} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
339.
Z_{4} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
340.
Z_{4}, Z_{5} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
341.
Z_{5} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
342.
Z_{5}, Z_{6} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
343.
Z_{6} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 13-C:
344.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
345.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}. Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
346.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}. W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
347.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\global\parskip0.950000\baselineskip
348.
Z_{1}, Z_{4} son N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}. W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
349.
Z_{1}, Z_{5} son N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}. Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
350.
Z_{1}, Z_{6} son N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
351.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}. Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
352.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
353.
Z_{2}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
354.
Z_{2}, Z_{5} son N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}. Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
355.
Z_{2}, Z_{5} son N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
356.
Z_{2}, Z_{6} son N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
357.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
358.
Z_{3}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
359.
Z_{3}, Z_{5} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
360.
Z_{3}, Z_{6} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
361.
Z_{4} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\global\parskip1.000000\baselineskip
362.
Z_{4}, Z_{5} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
363.
Z_{5} es N; Z_{1}, Z_{2}. Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{6} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
364.
Z_{5}, Z_{6} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t= 1-3. Uno cualquiera de Z_{1} Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
365.
Z_{6} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de las fórmulas 14-A y 14-B:
366.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
367.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
368.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2}: Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
369.
Z_{1}, Z_{4} son N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
370.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
371.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
372.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
373.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
374.
Z_{1}, Z_{4} son N; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
375.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
376.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2); O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
377.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
378.
Z_{2}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
379.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
380.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
381.
Z_{2}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
382.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
383.
Z_{3}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
384.
Z_{4} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} son independientemente N, CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} son C; W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-3. Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la fórmula 15-A:
385.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}, un enlace; W_{2} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1},; t = 0-2; W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
386.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}, un enlace; W_{2} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; t = 0-2; W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
387.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}, un enlace; W_{2} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; t = 0-2; W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
388.
Z_{1}, Z_{4} son N; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}, un enlace; W_{2} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; t = 0-2; W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
389.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}, un enlace; W_{2} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; t = 0-2; W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
390.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}, un enlace; W_{2} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; t = 0-2; W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
391.
Z_{2}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}, un enlace; W_{2} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; t = 0-2; W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
392.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}, un enlace; W_{2} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; t = 0-2; W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
393.
Z_{3}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{2} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}, un enlace; W_{2} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; t = 0-2; W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
394.
Z_{4} es N; Z_{1}, Z_{2} Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}, un enlace; W_{2} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; t = 0-2; W_{3}, W_{4}, W_{5} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
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Realizaciones preferidas de la fórmula 15-B:
395.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3} Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; W_{2}, W_{3}, W_{4} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-2; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
396.
Z_{1}, Z_{2} son N; Z_{3}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; W_{2}, W_{3}, W_{4} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-2; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
397.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{2}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; W_{2}, W_{3}, W_{4} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-2; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
398.
Z_{1}, Z_{4} son N; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; W_{2}, W_{3}, W_{4} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-2; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
399.
Z_{2} es N; Z_{1}, Z_{3} Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; W_{2}, W_{3}, W_{4} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-2; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
400.
Z_{2}, Z_{3} son N; Z_{1}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; W_{2}, W_{3}, W_{4} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-2; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
401.
Z_{2}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; W_{2}, W_{3}, W_{4} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-2; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
402.
Z_{3} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{4} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}. N-R_{1}: W_{2}, W_{3}, W_{4} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-2; u = 1-3; Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{4} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
403.
Z_{3}, Z_{4} son N; Z_{1}, Z_{2} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; W_{2}, W_{3}, W_{4} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-2; u = 1-3; uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
404.
Z_{4} es N; Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2} son C; Y_{3}, Y_{4} son independientemente CH, N; W_{1} es O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1}; W_{2}, W_{3}, W_{4} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-2; u = 1-3; Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
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Realizaciones preferidas de la fórmula 15-C:
405.
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{4} son C; Y_{2} es N; W_{1}, W_{2}, W_{4} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-2; u = 1-2; Uno cualquiera de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
406.
Z_{1} es N; Z_{2}, Z_{3} son independientemente CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{4} son C; Y_{2} es N; W_{1}, W_{2}, W_{4} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-2; u = 1-2; Uno cualquiera de Z_{2}, Z_{3} debe ser un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
407.
Z_{1}, Z_{3} son N; Z_{3} es CR_{2}; Y_{1}, Y_{2}, Y_{4} son C; Y_{2} es N; W_{1}, W_{2}, W_{4} son independientemente O, S(O)_{r} (r = 0-2), CR_{4}R_{4}, N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; t = 1-2; u = 1-2; Z_{3} es el átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula.
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El grupo heteroarilo tricíclico A y B preferido es uno de las siguientes fórmulas: 1-A, 1-B, 2-A, 3-B, 4-B, 5- A, 5-B, 6-B, 6-C, 7-B, 8-B, 9-A, 10-A, 12-A, 12-B, 13-B, 14-A, 14-B, y 15-B.
Los compuestos más preferidos de la presente invención son:
1.
Ácido (5R,6Z)-6-(imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
2.
Ácido (5R,6Z)-6-[(7-metoxiimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
3.
Ácido (5R,6Z)-6-[(7-cloroimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
4.
Ácido (5R),(6Z)-6-imidazo[1,2-a]quinolin-2-ilmetilen-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
5.
Ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
6.
Sal sódica del ácido (5R),(6Z)-6-(imidazo[1.2-a]quinoxalin-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
7.
Ácido (5R,6Z)-6-[(7-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
8.
Sal sódica del ácido (5R),(6Z)-6-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]inden-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
9.
Ácido (5R,6E)-6-[(10-bencilo-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
10.
Ácido 6-(5-etoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
11.
Sal sódica del ácido (5R,6E y Z)-7-oxo-6-(4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico; y
12.
Sal sódica del ácido (5R),(6Z)-6-(5H-imidazo[2,1-a]isoindol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico.
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Una fórmula estructural del compuesto incluye cualesquiera tautómeros, cualesquiera estereoisómeros (excepto que se señale claramente la estereoquímica) y cualesquiera formas cristalinas.
Los compuestos según la presente invención tienen propiedades inhibidoras de \beta-lactamasas y antibacterianas, y son útiles para el tratamiento de infecciones en seres humanos y animales. Se debería señalar que los compuestos de la presente invención, cuando se usan en combinación con antibióticos \beta-lactámicos, darán como resultado el aumento de la actividad antibacteriana (efecto sinérgico) frente a organismos que producen la clase A y la clase C. Los antibióticos \beta-lactámicos incluyen antibióticos de penicilina tales como piperacilina, amoxicilina, ticarcilina, bencilpenicilinas, ampicilina, sulbenicilina, otras penicilinas conocidas, y cefalosporinas tales como cefatrizina, cefaloridina, cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefradina, otras cefalosporinas conocidas, aztreonam y latamoxef (Moxalactam). Lo más preferible, los compuestos de esta presente invención se usan con piperacilina, y con amoxicilina, que tiene un amplio espectro de actividad frente a patógenos gram positivos y gram negativos.
La administración de los compuestos de la presente invención se puede proporcionar conjuntamente con la administración previa, simultánea o subsiguiente de un antibiótico \beta-lactámico ("co-administración"). Por "proporcionar", se pretende incluir la administración directa así como in vivo, por ejemplo pro-fármacos. Cuando los compuestos de la presente invención se co-administran con un antibiótico \beta-lactámico, la relación de la cantidad del compuesto a la cantidad del antibiótico \beta-lactámico puede variar en un amplio intervalo. La relación de antibiótico \beta-lactámico a inhibidor de \beta-lactamasa puede variar de 1:1 a 100:1. Preferentemente, la relación del antibiótico \beta-lactámico al inhibidor de \beta-lactamasa es menor que 10:1. La composición de la presente invención puede estar en una forma adecuada para la administración oral (PO), intravenosa (IV) o tópica. Las composiciones de la invención pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, cremas, jarabes, suspensión, disoluciones estériles adecuadas para inyección o infusión. Preferentemente, los compuestos de la presente invención se co-administran intravenosamente con piperacilina, u oral o intravenosamente con amoxicilina.
Determinación de IC50 para el inhibidor de penem
La actividad inhibidora de \beta-lactamasa de los inhibidores de penem se determinó espectrofotométricamente como se describe por Bush et al., [Bush, K., Macalintal, C., Rasmussen, B. A., Lee, V. e Yang, Y. Antimicrobial Agents y Chemotherapy 1993, 37, 851]. En el ensayo se emplearon \beta-lactamasas de clase A TEM-1 procedente de E. coli y Imi-1 procedente de Enterobacter cloacae, la enzima de clase B CcrA de Bacteroides fragilis y la enzima de clase C AmpC procedente de Enterobacter cloacae, homogéneamente purificadas. Las concentraciones enzimáticas TEM-1, Imi-1, CcrA y AmpC fueron 4,3, 7,1, 1,2 y 2,1 nM, respectivamente. Se preparó un amplio intervalo de concentraciones de inhibidores en 50 nM de PO4, pH 7,0, para incluir los posibles valores de IC_{50}. El sustrato usado para iniciar la reacción enzimática fue nitrocefina a 50 \mug/ml en el mismo tampón que el inhibidor. Inicialmente, la enzima y el inhibidor (20 \mul cada uno) se pre-incubaron durante 10 minutos a 25ºC antes de añadir un volumen de 160 \mul de nitrocefina. Las velocidades iniciales de hidrólisis se monitorizaron durante 5 minutos a 495 nm usando un aparato Molecular Devices Spectra Max 250 con el protocolo cinético de SoftMax Program. Las lecturas procedentes del aparato Spectra Max 250 se exportaron y transfirieron a Microsoft Excel. El porcentaje de inhibición de cada concentración de inhibidor se calculó basándose en la actividad de la enzima de control. La concentración del inhibidor que provocó una reducción del 50% en la actividad enzimática (IC_{50}) se determinó gráficamente.
TABLA 1
21
Ensayo de la susceptibilidad antimicrobiana. Las actividades in vitro de los antibióticos se determinaron mediante el método de dilución en microcaldo según recomendación por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). (NCCLS. 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standards: M7-A5, vol. 19. National Committe for Clinical Laboratory Standards, Villanova, PA). Para el procedimiento de ensayo, se usó el caldo de Mueller-Hinton II (MHBII) (BBL Cockeysville, MD). Las placas de microtitulación que contienen 50 \mul por pocillo de diluciones en serie dos veces de piperacilina combinada con una cantidad constante (4 ug/ml) de un inhibidor de B-lactamasa (concentración final) se inocularon con 50 \mul de inóculo para producir la densidad apropiada (10^{5} CFU/ml) en 100 \mul. Las placas se incubaron durante 18-22 horas a 35ºC en aire ambiental. La concentración inhibidora mínima (MIC) para todos los aislados se definió como la concentración más baja de agente antimicrobiano que inhibe completamente el crecimiento del organismo según se detecta a simple vista. En la Tabla 2 se enumeran los datos de MIC obtenidos mediante el mencionado procedimiento anterior.
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(Tabla pasa a página siguiente)
22
23
Protección antibacteriana in vivo Materiales Animales
Los ratones hembra de estirpe CD-1, de aproximadamente 18-22 gramos, se obtuvieron de Charles River Laboratories, y se dejaron en cuarentena 7 días antes del uso. Además, los ratones se hicieron neutropénicos usando citoxano para estudios particulares.
Infecciones
En el experimento se usaron aislados clínicos que se han adaptado para provocar infección en ratones, incluyendo infecciones con cepas E. coli, K. pneumoniae, M. morganii, E. cloacae, S. marcescens, C. freundii, estafilococos, estreptococos, P. aeroginosa y N. gonorrhoeae.
Preparación
Los animales se enjaularon cinco en una caja con acceso libre a alimento y agua, según las directrices de NIH.
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Protocolo experimental
Los ratones se sometieron a una provocación inmunológica inyectando 0,5 ml intraperitonealmente o 0,05 ml intranasalmente de un inóculo bacteriano predeterminado suspendido en caldo, disolución salina o mucina gástrica de cerdo (suplementada con hemoglobina bovina seca para N. gonorrhoeae). El inóculo bacteriano es equivalente a 10-100 LD_{50} de la cepa infectante específica, y dará como resultado la muerte en 7 días de los animales del control no tratados: "Virulencia Bacteriana en Ratones". Las dosis antibacterianas (concentración de dosis preparadas mediante diluciones en serie dos veces del antibiótico) se disolvieron o suspendieron en agar o methocel acuoso al 0,2%, y disolución salina tamponada con fosfato o un adyuvante se administró oral, subcutánea o intravenosamente de la siguiente manera:
a)
Oral o subcutaneamente: Volumen de la dosis de 0,5 ml administrado 1/2 h después de la infección. Se puede administrar una segunda dosis 3 h después de la infección, para el tratamiento de infecciones con organismos más virulentos.
b)
Intravenosamente: Volumen de la dosis de 0,2 ml, administrado 1/2 h después de la infección. Para el tratamiento de infecciones con organismos más virulentos, se pueden administrar más dosis, hasta 48 h. (La dosificación intravenosa no superará el periodo de 3 dosis/24 h).
c)
Pretratamiento oral: En circunstancias especiales, es necesario ajustar el pH del estómago a fin de incrementar la estabilidad gástrica del antibiótico. Para este fin, se administraron oralmente 0,5 ml de disolucción salina tamponada con fosfato (pH 7,8, 0,06 M) (o un adyuvante aprobado específico) 1/2 h después de la infección, seguido de 5 minutos más tarde de 0,5 ml de antibiótico (también oralmente) contenido en disolución salina tamponada con fosfato (pH 7,8, 0,06 M).
Especies animales
A continuación se da una explicación detallada en cuanto al número de animales necesarios para la determinación de la eficacia in vivo:
A)
Los nuevos antibióticos se ensayan a 5 niveles de dosis diferentes con 5 ratones por nivel de dosis en cada una de las tres vías de administración (oral, subcutánea e intravenosa). Inicialmente, las tres vías de administración se deberían de investigar para determinar si el fármaco es absorbido oralmente, y/o cuál es la vía más eficaz. Esto requeriría 25 ratones/día con 3 vías/antibiótico o 75 ratones por nuevo compuesto ensayado. Se ensayarán uno o dos nuevos antibióticos por experimento (75-150 ratones).
B)
La eficacia del nuevo compuesto se debe de comparar con la de un patrón, o antibiótico de eficacia conocida. Los antibióticos conocidos o previamente ensayados se prueban a 5 niveles de dosis con 5 ratones por nivel de dosis mediante una única vía de administración, para un total de 25 ratones/antibiótico. Habitualmente se ensayarán 3-6 antibióticos por experimento (75-150 ratones).
C)
Controles no tratados - en cada uno de los ensayos anteriores los animales no tratados se infectaron con 3 concentraciones diferentes de inóculo bacteriano, con 10 ratones por concentración (30 ratones en total en todos y cada uno de los ensayos). Estos controles no tratados se usan para determinar y mantener el nivel de infección entre 10-100 LD50 según se requiera para la comparación de ensayo con ensayo y para la validez.
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Determinación de los efectos protectores de los agentes antibacterianos
Los efectos protectores del (de los) agente(s) antibacteriano(s) se miden mediante la supervivencia de los animales no tratados infectados en comparación con los animales tratados. Para esta determinación, los animales se observan durante 7 días después del tratamiento. Se realiza un censo de supervivientes dos veces al día, y en ese momento se retiran los animales muertos así como los moribundos. Las relaciones de supervivencia durante 7 días, procedentes de tres ensayos separados, se reunieron para la estimación de la dosis eficaz media (ED50) mediante un programa computerizado para el análisis de probitios (Cleely, R. y E. Squires. 1991. Evaluation of New Antimicrobials in Vitro y in Experimental Animal Infections. In Antibiotics in Laboratory Medicine'', 3ª edición, editado por Victor Lorian. Willams y Wilkins Baltimore, Maryland. p. 752-783). El ensayo se llevó a cabo tres veces en días separados, para proporcionar un número estadísticamente válido de animales y minimizar la variación de los resultados del ensayo en una base del día a día y ensayo a ensayo.
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TABLA 3
24 
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Esta invención también proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula general I, procedimiento el cual comprende someter a eliminación reductora un compuesto de fórmula II:
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en la que A' es A o B como se define anteriormente, X es O o S, P es un grupo éster saliente (por ejemplo un acetato, mesilato, triflato o tosilato), y R es un grupo protector, seguido, si es necesario, de la eliminación del grupo protector, para dar un compuesto de fórmula I en la que R_{5} es hidrógeno; y, si se desea, convertirlo en una sal farmacéuticamente aceptable o en un éster en el R_{5} es alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-6 o CHR_{3}OCOalquilo C1-C6.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general I se pueden preparar mediante una forma nueva, suave y fácil, condensando un aldehído 4 apropiadamente sustituido con un derivado de 6-bromo-penem de estructura 1 (Esquema 1) en presencia de MgBr_{2} anhidro o MgBr_{2}: eterato y una base tal como trietilamina, DMAP o DBU, preferentemente a -20ºC hasta -40ºC. El producto aldólico intermedio 5 se puede funcionalizar con cloruros o anhídridos de ácidos en un acetato, triflato o un tosilato 6. El compuesto 6 se puede convertir suavemente en el producto deseado mediante un procedimiento de eliminación reductora usando un metal tal como cinc activado y tampón de fosfato a 20ºC hasta 35ºC a un pH de 6,5 a 8,0. Si el grupo protector en el oxígeno del carboxilato es un sustituyente para-nitrobencílico, entonces la eliminación reductora y la desprotección se pueden lograr mediante una única etapa. Sin embargo, si el grupo protector es distinto de un sustituyente para-nitrobencílico, se puede seguir un procedimiento de 2 etapas, dependiendo de la naturaleza del grupo protector.
Esquema 1
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En un procedimiento alternativo, el intermedio 6 se puede hidrogenar a una presión de 40 psi en presencia de Pd al 10%/C. El producto se puede aislar como un ácido libre o como una sal de metal alcalino. El procedimiento de dos etapas mencionado anteriormente se puede llevar a cabo en una etapa llevando a cabo todo el proceso sin aislar el intermedio 6. Este es un procedimiento muy general, relativamente simple y eficaz en términos de rendimiento y factibilidad económica. Este procedimiento se puede adoptar para la síntesis a gran escala, y es susceptible de ser llevada a cabo con una variedad de aldehídos. La reacción de condensación aldólica mencionada anteriormente es muy versátil, y se puede aplicar a cualquier derivado de bromopenem en el que en el grupo carboxi esté protegido con un resto distinto de 4-nitrobencilo. Los ejemplos de otros grupos protectores incluyen bencilo, derivado para-metoxibencílico, benzhidrol, tritilo, derivados alquílicos y alílicos. Sin embargo, cuando el grupo protector es distinto de un grupo 4-nitrobencilo, es necesario llevar a cabo una etapa de desprotección separada, tras el procedimiento de eliminación reductora. La química implicada en la etapa de desprotección es bien conocida por las personas expertas en esa técnica.
Los aldehídos 4 requeridos para las transformaciones mencionadas anteriormente se pueden preparar a partir de sus derivados alcohólicos respectivos mediante oxidación con MnO_{2}, o mediante oxidación de Swem. En algunos casos, la funcionalidad aldehídica requerida se puede introducir directamente en el resto heterocíclico mediante una reacción de Vilsmier Haack usando DMF/POCl_{3}. Los aldehídos requeridos para la presente investigación se pueden preparar como se representa en los Esquemas 2 a 8. Este procedimiento se puede adoptar para cualquier sistema en el que exista una funcionalidad amino adyacente al sistema -N=. Por ejemplo, el aldehído requerido para sintetizar el compuesto en el Ejemplo 12 se preparó partiendo de 2-aminofenilacetonitrilo (Esquema 6).
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Los sistemas anulares tiazólicos 2-aminocondensados (ejemplificados con la preparación de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxilato de etilo, Ejemplo 5) se pueden preparar haciendo reaccionar \alpha-halocetonas cíclicas con tiourea (Esquema 7).
Esquema 7
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El aldehído requerido para preparar el Ejemplo 10 se puede sintetizar siguiendo el procedimiento esquematizado en el Esquema 8. Este procedimiento se puede adoptar para preparar una variedad de sistemas anulares imidazolopirimidínicos tricíclicos condensados. Los otros ejemplos que se enumeran aquí, Ejemplos 13 a 33, se prepararon mediante la ruta presentada en los Esquemas 9 a 16.
Esquema 8
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Esquema 9
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Esquema 10
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Esquema 11
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Esquema 12
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Esquema 13
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Esquema 14
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Esquema 15
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Esquema 16
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Parte experimental Ejemplo 1 Preparación del ácido (5R,6Z)-6-(imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo
Se añadió gota a gota bromopiruvato de etilo (9,8 g. 50 mmoles) a una disolucción agitada de 2-aminobenzotiazol (7,5 g, 50 mmoles) en DMF (100 ml) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se paralizó con agua enfriada con hielo. La capa acuosa se neutralizó con NH_{4}OH, y el sólido separado se filtró. Se lavó bien con agua y se secó. El producto bruto obtenido se recogió para la siguiente etapa sin purificación.
Sólido marrón; Rendimiento: 10 g, 81%; M+H 248. p.f. 97ºC.
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Etapa 2
Imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol
A una suspensión agitada de LiAlH_{4} (2,0 g, exceso) en THF seco se añadió lentamente imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo (4,9 g, 20 mmoles) en THF (100 ml) a 0ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se paralizó con NH_{4}Cl saturado/NH_{4}OH. El sólido separado se diluyó con cloroformo/MeOH (3:1), y se filtró a través de una almohadilla de celita. La capa orgánica se lavó una vez con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se filtró y se concentró. El sólido marrón obtenido se recogió para la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento: 3,8 g, 93%; M+H 205; p.f. 131ºC.
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Etapa 3
2-Formil-imidazo[2,1-b]-benzotiazol
A una disolución agitada de imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol (2,04 g, 10 mmoles) en cloruro de metileno (200 ml) se añadió MnO_{2} activado (15 g, exceso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, y se filtró a través de una almohadilla de celita. La mezcla de reacción se concentró, y el producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndolo con 75% de acetato de etilo: hexano. Sólido marrón; Rendimiento: 800 mg, 40%; M+H 203.
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Etapa 4
6-[(acetiloxi)(imidazo[2,1-b][1,31benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 2-formil-imidazo[2,1-b]-benzotiazol (444 mg, 2,2 mmoles) y una disolución en THF seco (20 ml) de éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (772 mg, 2 mmoles) a una disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}:eterato anhidro (619 mg 2,4 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar a -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) de una vez. La vasija de reacción se cubrió con un papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC, y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio saturado y con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se filtró a través de una almohadilla de Celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplico a una columna en gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida, y la mezcla de diastereoisómeros se usó para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; Rendimiento: 850 mg, 67%; p.f. 69ºC; M+H 630.
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Etapa 5
Ácido (5R),(6Z)-6-(imidazo[1,2-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió 6-[(acetiloxi)(imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (500 mg, 0,79 mmoles) en THF (17 ml) y acetonitrilo (36 ml). Polvo de Zn (5,2 g) recientemente activado se añadió rápidamente con tampón de fosfato 0,5 M (pH 6,5, 28 ml). La vasija de reacción se cubrió con un papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 1N para ajustar el pH a 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El precipitado se disolvió en acetonitrilo, y se cargó en una columna de fase inversa HP-21. Se eluyó con agua desionizada (2 l) y más tarde se eluyó con acetonitrilo al 10%:agua. Rendimiento: 105 mg, 35%; como cristales amarillos; p.f. 233ºC; M+H 356.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,51 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 7,5 HZ), 7,54 (t, 1H, J = 7,5 HZ), 8,06 (t, 1H), 8,62 (s, 1H).
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Ejemplo 2 Preparación de ácido (5R,6Z)-6-[(7-metoxiimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Metoxiimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo
El 7-metoxiimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo se preparó según el procedimiento como se perfila en el Ejemplo 1, (Etapa 1). Partiendo de 6-metoxi-2-aminobenzotiazol (27 g, 0,15 moles) y bromopiruvato de etilo (39,9 g, 0,2 moles), se aislaron 24 g (rendimiento 43%) de 7-metoxiimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo como un sólido marrón. (M+H) 277.
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Etapa 2
7-metoxiimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol
El 7-metoxiimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol se preparó según el procedimiento perfilado en el Ejemplo 1, (Etapa 2). Partiendo de 7-metoximidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo (12,5 g, 43,5 mmoles) y una disolución de LiAlH_{4} (43,5 ml, 0,5 M en THF), se aislaron 4,0 g (rendimiento 40%) del derivado alcohólico como un sólido marrón. (M+H) 235.
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Etapa 3
2-Formil-7-metoxiimidazo[2,1-b]-benzotiazol
El 2-formil-7-metoxiimidazo[2,1-b]-benzotiazol se preparó según el procedimiento perfilado en el Ejemplo 1 (Etapa 3). Partiendo de 7-metoxiimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol (4,0 g 17 mmoles) en cloruro de metileno/DMF (300 ml: 50 ml) y MnO_{2} activo (12 g, exceso), se aislaron 822 mg (21% de rendimiento) del derivado aldehídico como un sólido marrón. (M+H) 233.
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Etapa 4
6-[(acetiloxi)(7-metoxiimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 2-formil-7-metoxiimidazo[2,1-b]-benzotiazol (822 mg, 3,5 mmoles) y la disolución en THF seco (40 ml) de éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (1,364, 3,54 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}:eterato anhidro (1,3 g, 5 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) de una vez. La vasija de reacción se cubrió con un papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC, y se trató de una vez con anhídrido acético (1,04 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolucción acuosa al 5% de ácido cítrico, con hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se filtró a través de una almohadilla de Celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo:hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida, y la mezcla de diastereoisómeros se recogió para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido Rendimiento: 2,24 g, 95%; M+H 660.
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Etapa 5
Ácido (5R),(6Z)-6-[(7-metoxiimidazo[1,2-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió 6-[(acetiloxi)(7-metoxiimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo
[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (659 mg, 1,0 mmol) en THF (17 ml) y acetonitrilo (36 ml). Se añadió rápidamente con tampón de fosfato 0,5 M (pH 6,5, 28 ml) polvo de Zn (5,2 g) recientemente activado. La vasija de reacción se cubrió con un papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se enfrío hasta 3ºC, y se añadió NaOH 1N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El precipitado se filtró y se lavó con H_{2}O, MeCN, acetona para dar el compuesto del título. Rendimiento: 68 mg, 23%; como cristales amarillos; p.f. 284; M+H 386.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,89 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,2 (dd, 1H, J = 6,0 HZ), 7,75 (d, 1H, J = 3,0 HZ), 8,03 (d, J= 6,0 HZ 1H), 8,62 (s, 1H).
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Ejemplo 3 Preparación de ácido (5R,6Z)-6-[(7-cloroimidazo(2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo
El 7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo se preparó según el procedimiento como se perfila en el Ejemplo1, (Etapa1). Partiendo de 6-cloro-2-aminobenzotiazol (9,2 g, 50 mmoles) y bromopiruvato de etilo (11,6 g, 60 mmoles), se aislaron 8,5 g (60% de rendimiento) de 7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo como un sólido marrón. (M+H) 281.
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Etapa 2
7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol
El 7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol se preparó según el procedimiento perfilado en el Ejemplo (Etapa 2). Partiendo de 7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo (9,0 g, 32,1 mmoles) y LiAlH_{4} (4,0 g, exceso), se aislaron 5,5 g (72% de rendimiento) del derivado alcohólico de un sólido marrón. P.f. 166ºC(M+H) 239.
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Etapa 3
2-Formil-7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol
El 2-formil-7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol se preparó según el procedimiento perfilado en el Ejemplo1, (Etapa 3). Partiendo de 7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol (4,0 g 16,8 mmoles) en cloruro de metileno/MeOH (300 ml: 50 ml) y MnO_{2} activo (20 g, exceso), se aislaron 2,2 g (55% de rendimiento) del derivado aldehídico como un sólido marrón. (M+H) 236.
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Etapa 4
6-[(acetiloxi)(7-cloroimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 2-formil-7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol (270 mg, 1,14 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) de éster 4-nitro-bencílico del ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (500 mg, 1,14 mmoles) a la disolución de acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (390 mg, 1,5 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió de una vez Et3N (2,0 ml). La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC, y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC, y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se filtró a través de una almohadilla de Celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice, y entonces la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida, y la mezcla de diestereómeros se usó para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 495 mg, 65%; M+H 665.
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Etapa 5
Ácido (5R),(6Z)-6-[(7-cloroimidazo[1,2-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió 6-[(acetiloxi)(7-cloroimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo
[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (450 mg, 0,67 mmoles) en THF (20 ml) y acetonitrilo (10 ml). Se añadió rápidamente con tampón de fosfato 0,5 M (pH 6,5, 28 ml) polvo de Zn (5,2 g) activado recientemente. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua deionizada (2 l) y después con acetonitrilo al 10%: agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 80 mg, 18%; como cristales amarillos; p.f. 240ºC; (M+H+Na) 412.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,6 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,6 (s, 1H).
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Ejemplo 4 Preparación de ácido (5R),(6Z)-6-imidazo[1,2-a]quinolin-2-ilmetilen-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico Imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbaldehído
El imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbaldehído se preparó mediante el método de Westwood y colaboradores (J. Med. Chem. 1988, 31, 1098-1115).
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Etapa 1
Éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6RS)-6-[(RS)-acetoximidazo[1,2-a]quinolin-2-ilmetil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se añadieron sucesivamente imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbaldehído (1,09 g) y una disolución en THF seco (75,5 ml) de éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (2,22 g) a una disolución en acetonitrilo seco (75,5 ml) de MgBr_{2} anhidro (2,5 g) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió de una vez Et3N (1,85 ml). La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2h a -20º C, y se trató de una vez con anhídrido acético (1,04 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio saturado y con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se filtró a través de una almohadilla de Celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, y después la columna se eluyó con CHCl_{3}-acetona (1/0 \sim 95/5). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida, seguido de la recristalización en CHCl_{3}-Et_{2}O para dar el compuesto del título como un isómero (cristales amarillo pálido, rendimiento: 1,3 g, 38%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,37 (s, 3H), 5,29 (d, 1H, J = 13,5 HZ), 5,45 (d, 1H, J = 13,5 HZ), 6,22 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 9,6 HZ), 7,62 (d, 2H, J = 8,6 HZ), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H, J = 1,1, 7,9 HZ), 7,93 (d, 1H, J = 8,3 HZ), 7,99 (s, 1H), 8,25 (d, 2H, J = 8,6 HZ).
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Etapa 2
Ácido (5R),(6Z)-6-imidazo[1,2-a]quinolin-2-ilmetilen-7-oxo-4-tia-1-azabiciclol[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6RS)-6-[(RS)-acetoxiimidazo[1,2-a]quinolin-2-ilmetil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (1,3 g) en THF (17 ml) y acetonitrilo (36 ml). Se añadió rápidamente con tampón de fosfato 0,5 (pH 6,5, 28 ml) polvo de Zn (5,2 g) recientemente activado. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 1N para ajustar el pH a 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El precipitado se filtró y se lavó con H_{2}O, acetonitrilo y acetona para dar el compuesto del título, rendimiento 297 mg, 38%, como cristales amarillos p.f. 205ºC.
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 6,19 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 9,5 HZ), 7,32 (d, 1H, J = 9,5 HZ), 7,33 (s, 1H), 7,44-7,57 m, 4H).
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Ejemplo 5 Preparación de ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-clorociclopentanona (11,8 g, 100 mmoles) y tiourea (8,0 g 101 mmoles) se puso a reflujo en etanol: THF (1:2) durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el sólido blanco separado se filtró (9,0 g separados). Éste se disolvió en etanol anhidro (100 ml) y metóxido de sodio (2,7 g, 51 mmoles). A esto se añadió bromopiruvato de etilo (10,0 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2h. Después, se puso a reflujo durante 48 h. Al final, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se extrajo con cloroformo y se lavó bien con agua. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndolo con 50% de acetato de etilo: hexano. Semisólido rojo; rendimiento: 3,0 g; M+H 237.
El éster se redujo con LiAlH_{4}, y el alcohol resultante se oxidó con MnO_{2} activo. El aldehído obtenido se recogió para la siguiente etapa.
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Etapa 3
Preparación de (5R)-6-[(acetiloxi)(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-il)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 2-formil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol (600 mg, 3,1 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) de éster 4-nitrobencílico de ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (1,2 g, 3 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (1,2 g, 3,0 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida, y la mezcla de diastereómeros se usó para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 850 mg, 45%; M+H 620.
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Etapa 4
Preparación de ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió (5R)-6-[(acetiloxi)(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-il)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (850 mg, 1,37 mmoles) en THF (20 ml) y acetonitrilo (10 ml). Se añadió rápidamente con tampón de fosfato 0,5 M polvo de Zn recientemente activado (pH 6,5, 28 ml). La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 l) y más tarde con acetonitrilo al 10%:agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 138 mg, 29%; como cristales amarillos; p.f. 192ºC; (M+H+Na) 367.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,51 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,4 (s, 1H).
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Ejemplo 6 Preparación de la sal sódica del ácido (5R),(6Z)-6-(imidazo[1.2-a]quinoxalin-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico Imidazo[1,2-a]quinoxalin-2-carboxaldehído
El imidazo[1,2-a]quinoxalin-2-carboxaldehído se preparó mediante el método de Westwood y colaboradores (J. Med. Chem. 1998, 31, 1098-1115).
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Etapa 1
Éster p-nitrobencílico del ácido (5R, 6RS)-6-((RS)-acetoxiimidazo[1,2-a]quinoxalin-2-ilmetil)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se añadió una disolución en acetonitrilo seco (33 ml) de imidazo[1,2-a]quinoxalin-2-carboxaldehído (505 mg) a una disolución en acetonitrilo seco (20 ml) de MgBr_{2} (1,1 g) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 min. Después de la adición de la disolución en THF seco (25 ml) de éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (931 mg), la mezcla se enfrió hasta -20ºC, y después se añadió trietilamina (0,8 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a -20ºC y se trató con 4,4-dimetilaminopiridiina (58 mg) y anhídrido acético (0,44 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 16 h a 0ºC. Se añadió disolución acuosa de ácido cítrico al 10% (200 ml) a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, se eluyó con CH2Cl2 - acetona (50:1), y el compuesto del título se obtuvo como una mezcla diastereomérica (78 : 22, amorfo espumoso marrón pálido, 1,0 g, 68,9%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,07 (s, 0,66H), 2,38 (s, 2,34H), 5,30 (d, 1H, J = 13,5 HZ), 5,45 (d, 0,78H, J = 13,5 HZ), 5,48 (d, 0,22H, J = 13,5 HZ), 6,24 (s, 0,78H), 6,46 (s, 0,22H), 6,63 (s, 0,22H), 7,18 (s, 0,78H), 7,50 (s, 0,78H), 7,52 (s, 0,22H), 7,61 (d, 1,56H, J = 8,7 HZ), 7,63 (d, 0,44H, J = 8,8 HZ), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,68-7,73 (m, 1H), 7,92-7,95 (m, 1H), 8,08 (s, 0,78H), 8,13-8,16 (m, 1H), 8,24 (d, 1,56H, J = 8,7 HZ), 8,25 (d, 0,44H, J = 8,8 HZ), 8,33 (s, 0,22H), 9,05 (s, 0,78H), 9,09 (s, 0,22H).
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Etapa 2
Sal sódica del ácido (5R),(6Z)-6-(imidazo[1.2-a]quinoxalin-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hepto-2-en-2-carboxílico
Se añadió éster p-nitrobencílico del ácido (5R, 6RS)-6-((RS)-acetoxiimidazo[1,2-a]quinoxalin-2-ilmetil)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (951 mg) y Pd al 10%-C (50% húmedo, 477 mg) a una mezcla de THF (48 ml) y tampón de fosfato 0,5 moles/l (pH 6,5, 48 ml). La mezcla se hidrogenó a 400 kPa a temperatura ambiente durante 4 h. La disolución de la reacción se filtró, y el Pd-C se lavó con agua y n-butanol. La mezcla de la reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió NaOH 1 N para ajustar el pH hasta 8,5. La capa acuosa se separó, y después la capa orgánica se extrajo con agua. La capa acuosa combinada se concentró hasta 57 g y se aplicó a cromatografía en columna sobre resina Diaion HP-21 (60 ml, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.). Tras absorber, la columna se eluyó con agua y después con disolución al 5, 10, 15 y 20% de acetonitrilo:agua (cada una 60 ml). Las fracciones combinadas se concentraron a alto vacío a 35ºC y se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo, rendimiento 148 mg (26,1%), p.f. 300ºC (desc.).RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 5,92 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,11-7,22 (m, 3H), 7,25 (d, 1H, J = 7,9 HZ), 7,50 (s, 1H), 8,03 (s, 1H); IR (KBr) 3413, 1748, 1592, 1553 cm^{-1}; I^{max} (H_{2}O) 340, 293, 237, 218 nm.
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Ejemplo 7 Preparación de ácido (5R,6Z)-6-[(7-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
7-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo
El 7-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo se preparó según el procedimiento como se perfila en el Ejemplo 1, (Etapa 1). Partiendo de 6-metil-2-aminobenzotiazol (3,2 g, 20 mmoles) y bromopiruvato de etilo (4,0 g, 20,4 mmoles), se aislaron 3,0 g (57% de rendimiento) de 7-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo como un sólido marrón. (M+H) 261.
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Etapa 2
2-Formil-7-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol
A una disolución agitada de 7-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo (4,0 g, 15,38 mmoles) en THF seco a -78ºC se añadió DIBAL (disolución 1M en tolueno) (16,0 ml, 16 mmoles). La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC y se elevó lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se paralizó con NH_{4}Cl saturado. La mezcla de la reacción se extrajo con cloroformo y se lavó bien con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro; se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre SiO_{2}, eluyéndolo con cloroformo: metanol (20:1). Sólido marrón; (M+H) 217; rendimiento: 800 mg (24%).
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Etapa 3
6-[(acetiloxi)(7-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 2-formil-7-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol (432 mg, 2.0 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) de éster 4-nitrobencílico del ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (772 mg, 2,0 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (566 mg, 2,0 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida y la mezcla de diastereómeros se usó para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 400 mg, 31%; M+H 645.
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Etapa 4
Ácido (5R),(6Z)-6-[(7-metilimidazo[1,2-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió 6-[(acetiloxi)(7-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo
[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (350 mg, 0,54 mmoles) en THF (20 ml) y acetonitrilo (10 ml). Se añadió rápidamente con tampón de fosfato 0,5 M polvo de Zn recientemente activado (pH 6,5, 28 ml). La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 l) y más tarde con acetonitrilo al 10%:agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 110 mg, 55%; como cristales amarillos; p.f. 178ºC (desc.); (M+H+Na) 392.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,56 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,51 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
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Etapa 4
Ácido (5R),(6Z)-6-[(7-metilimidazo[1,2-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico: (Procedimiento B)
Se disolvió 6-[(acetiloxi)(7-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo
[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (350 mg, 0,54 mmoles) en THF (40 ml) y tampón de fosfato pH 6,5 (40 ml), y se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 200 mg) a una presión de 40 psi durante 3 h a temperatura ambiente. Al final, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con acetonitrilo. La mezcla de la reacción se concentró hasta 40 ml y se enfrió hasta 0ºC, y el pH se ajustó hasta 8,5 añadiendo NaOH 1 N. El producto se cargó directamente sobre cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 l) y más tarde con acetonitrilo al 10%:agua. Las fracciones se concentraron, y el sólido amarillo se lavó con acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 110 mg, 55% como sólido amarillo.
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Ejemplo 8 Preparación de la sal sódica del ácido (5R),(6Z)-6-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]inden-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
5,6,7,8-Tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina
La disolución al 12,7% de HCl en etanol (5,35 ml) y Pd al 10%-C (50% húmedo) (2,5 g) se añadió a la mezcla de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (2,5 g) en etanol (72 ml). La mezcla de la reacción se hidrogenó a 400 kPa de H2 durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con disolución saturada de carbonato de potasio, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido (2,31 g, 90%). RMN ^{1}H (400 MHZ, CDCl_{3}) \delta 1,88-1,94 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J = 6,2 HZ), 3,95 (t, 2H, J = 6,2 HZ), 4,09 (brs, 2H).
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Etapa 2
Éster etílico del ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]inden-2-carboxílico
Se añadió bromopiruvato de etilo (10,23 g) a la mezcla de 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (5,8 g) en 1,2-dimetoxietano (320 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, y se concentró hasta 100 ml a presión reducida. El precipitado se obtuvo mediante adición de éter dietílico (200 ml), seguido de filtración. El precipitado se disolvió en etanol (175 ml) y se agitó durante 20 horas a 110ºC en un tubo apantallado. La mezcla de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con disolución saturada de carbonato de potasio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después se eluyó con acetato de etilo-metanol (1/1). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido (7,56 g, 77%). RMN ^{1}H (400 MHZ, CDCl_{3}) \delta 1,42 (t, 3H, J = 7,1HZ), 2,14-2,25 (m, 4H), 3,11 (t, 2H, J = 6,1HZ), 4,37 (t, 2H, J = 5,7 HZ), 4,41 (q, 2H, J = 7,1HZ), 7,57 (s, 1H).
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Etapa 3
4,5,6,7-Tetrahidro-1,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]inden-2-carbaldehído
Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1,01 M en tolueno (1,06 ml) a la disolución de éster etílico del ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]inden-2-carboxílico (100 mg) en THF seco (5 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC y se trató con etanol (aprox. 1 ml). La mezcla se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 1 h a 0ºC. La disolución de la reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se trató con 0,5 ml de disolución de cloruro de amonio saturada, y se sometió a ultrasonidos durante aprox. 5 minutos (hasta que se depositó suficiente precipitado). La mezcla se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en diclorometano y éter dietílico para dar el compuesto del título (47,4 mg, 58%). RMN ^{1}H (400 MHZ, CDCl_{3}) \delta 2,16-2,27 (m, 4H), 3,14 (t, 2H, J = 6,1HZ), 4,39 (t, 2H, J = 5,7 HZ), 7,53 (s, 1H), 10,01 (s, 1H).
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Etapa 4
Éster 4-nitrobencílico del ácido (5R, 6RS)-6-{(RS)-acetoxi-[4,5,6,7-tetrahidro-1,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]inden-2-il]-metil-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se añadió 4,5,6,7-tetrahidro-1,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]inden-2-carbaldehído (2,97 g) a la disolución en acetonitrilo seco (110 ml) de MgBr_{2} anhidro (4,45 g) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La disolución en THF seco (110 ml) del éster 4-nitrobencílico del ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (2,97 g) se añadió a la mezcla de reacción, se enfrió hasta -20ºC, y se añadió trietilamina (6,45 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. Después de que la mezcla se agitó durante 1,2 h a -20ºC, se añadió anhídrido acético (2,9 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 16,5 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo-n-hexano (3/1) y después con acetato de etilo-metanol (5/1). El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón amorfo (651,6 mg, 13%). RMN ^{1}H (400 MHZ, CDCl_{3}) \delta 2,10-2,24 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 3,04-3,07 (m, 2H), 4,28-4,32 (m, 2H), 5,27 (d, 1H, J = 13,7 HZ), 5,43 (d, 1H, J = 13,7 HZ), 6,19 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,59-7,62 (m, 2H), 8,23-8,25 (m, 2H).
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Etapa 5
Sal sódica del ácido (5R),(6Z)-6-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]inden-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclol3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6RS)-6-{(RS)-acetoxi-[4,5,6,7-tetrahidro-1,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]inden-2-il]-metil)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (643,6 mg) en THF (9 ml) y acetonitrilo (4,2 ml). Se añadieron polvo de Zn recientemente activado (2,57 g) y tampón de fosfato 0,5 M (pH 6,4, 13.2 ml) a la mezcla de reacción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta 3ºC, y se añadió disolución acuosa de NaOH 1 N para ajustar el pH hasta 7,5. La disolución de la reacción se mezcló con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con agua. La capa acuosa se concentró hasta 20 ml a alto vacío a 35ºC. El concentrado se aplicó a cromatografía en columna sobre resina Diaion HP-21 (60 ml, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.). Tras absorber, la columna se eluyó con agua y después con 2,5-10% de acetonitrilo-agua. Las fracciones combinadas se concentraron a alto vacío a 35ºC y se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (68 mg, 18%, pH 7,4). p.f. 175ºC (desc.); RMN ^{1}H (400 MHZ, D_{2}O) \delta 1,85-2,03 (m, 4H), 2,85-2,99 (m, 2H), 4,07-4,14 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (s, 1H).
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Ejemplo 9 Preparación de ácido (5R,6E)-6-[(10-bencil-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2-0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 8-(hidroximetil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on
Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (11 ml, 11 mmoles) a la disolución de éster metílico del ácido 11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-carboxílico (1,346 g, 5 mmoles) en THF bajo N_{2} a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y 45 minutos, y después se paralizó con 2N de HCl hasta el que valor del pH alcanzó 2-3. Se eliminó todo el THF mediante evaporación giratoria, y la mezcla de la reacción se extrajo cinco veces con acetato de etilo, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se filtró y se concentró. El compuesto deseado (sólido blanco) se obtuvo con un rendimiento del 46%.
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Etapa 2
Preparación de 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1.4]oxazepin-8-carbaldehído
Se añadió 8-(hidroximetil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona (0,241 g, 1 mmol) en acetonitrilo a tamices moleculares (1 g) bajo N_{2} a temperatura ambiente, y después también se añadió N-óxido de 4-metilmorfolina (0,175 g, 1,5 mmoles) a la mezcla de reacción. Después de agitar la mezcla durante 10 minutos, se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (0,0176 g, 0,05 mmoles), y la reacción se siguió mediante t.l.c. hasta terminación. La mezcla de la reacción se diluyó con 10 ml de acetato de etilo y se pasó de forma ultrarrápida a través de una pequeña columna con gel de sílice. Se recogió todo el acetato de etilo que contiene el material deseado, la capa orgánica se extrajo con HCl 1 N y también se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró y se concentró. El compuesto deseado (sólido blanco) se obtuvo con un rendimiento de 83%.
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Etapa 3
Preparación de 10-bencil-11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-carbaldehído
Se añadieron carbonato de potasio anhidro (0,207 g, 1,5 mmoles) y bromuro de bencilo (0,205 g, 1,2 mmoles) a una disolución del 11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-carbaldehído (0,240 g, 1 mmol) en acetonitrilo bajo N_{2} a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se puso entonces a reflujo durante 4 horas, y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de magnesol, y se concentró. Se purificó con una columna de gel de sílice y acetato de etilo al 50% en hexano. El producto deseado (aceite amarillo claro) se obtuvo con un rendimiento de 63%.
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Etapa 4
Preparación de éster 4-nitrobencílico del ácido 6-[acetoxi-(10-bencil-11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-il)-metil]-6-bromo-7oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se añadió 10-bencil-11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-carbaldehído (0,250 g, 0,759 mmoles) en acetonitrilo a bromuro de magnesio (0,419 g, 2,28 mmoles) bajo N_{2} a temperatura ambiente. Entonces se añadió la disolución en THF seco de éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (0,292 g, 0,758 mmoles) a la mezcla. Después de 15 minutos, la mezcla de la reacción se enfrió hasta -20ºC, y se añadió trietilamina (0,317 ml, 2,27 mmoles). El matraz de la reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. Después de 4 horas a -20ºC, se trató con anhídrido acético (0,358 ml, 3,795 mmoles) y DMAP (0,00927 g, 0,0759 mmoles). La mezcla de la reacción se calentó hasta 0ºC y se colocó en un congelador toda la noche. La disolución de la reacción se concentró y se disolvió con acetato de etilo y se lavó con 5% de disolución acuosa de ácido cítrico, con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio y se filtró y se concentró. Se purificó con columna de gel de sílice y 1:15 de acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2}. El compuesto deseado (aceite amarillo claro) se obtuvo con un rendimiento de 41%.
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Etapa 5
Preparación de sal sódica del ácido 6-(10-bencil-11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se añadió una disolución de tampón de fosfato 0,5M (pH 6,5) a una disolución de éster 4-nitrobencílico del ácido 6-[acetoxi-(10-bencil-11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-il)-metil]-6-bromo-7oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (0,210 g, 0.273 mmoles) en THF, seguido de Pd al 10%-C (0,0546 g). La mezcla de la reacción se hidrogenó entonces a 40 psi durante tres horas. Se filtró a través de almohadilla de celita, y el THF se eliminó mediante evaporación giratoria, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se filtró y se concentró. El NaHCO_{3} se disolvió con la cantidad mínima de agua destilada, y se añadió a la mezcla de reacción junto con una pequeña cantidad de acetato de etilo hasta que el valor del pH alcanza 7-8, y el acetato de etilo se evaporó. Se purificó con columna de fase inversa (MCI Gel CHP20P), con cantidades variables de acetonitrilo (0%-20%) en agua. El acetonitrilo y el agua se eliminaron mediante evaporación giratoria, y el compuesto se liofilizó. El material deseado (sólido amarillo) se obtuvo con un rendimiento de 24%. P.f.: 179ºC. RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1,755-1,825 (s, 1H), 2,497-2,506 (d, 2H), 5,243-5,434 (m, 2H), 6,516-6,770 (m, 1H), 7,039-7,792 (m, 11H).
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Ejemplo 10 Preparación de ácido 6-(5-etoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 4-etoxi-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilamina
(SM:Ross, L. O.; Goodman, L.; Baker, B. R. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 3108).
Se disolvieron 5,1 gramos de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilamina en 200 ml de xileno y 30 ml de etanol absoluto. Después, se añadieron 6,8 gramos de etóxido sódico, y la mezcla se puso a reflujo durante 3 horas. Después, el disolvente se eliminó a vacío, y se añadieron 100 ml de agua al residuo. Se filtró, y la torta se lavó con agua (50 ml). El sólido se sometió adicionalmente a vacío para secar durante varias horas. El producto deseado pesó 5,3 gramos (98% de rendimiento).
P.f.: 133,8-134,9ºC.
RMN H: (300 MHZ, CDCl_{3}) \delta 6,23 (s, NH2), 4,28 (quartete, 2H, J= 6,9 HZ), 2,6 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,27 (t, CH3, J=6,9 HZ); MS: 180,0 (M+H).
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Etapa 2
Preparación de éster etílico del ácido 5-etoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-carboxílico
Se disolvieron 5,2 gramos (29 mmoles) de 4-etoxi-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilamina en 100 ml de THF seco. Entonces se añadió bromopiruvato (5,4 ml) gota a gota en cinco minutos. La mezcla se agitó a 23ºC durante una hora. Entonces se filtró y se lavó con éter para dar 8,7 gramos de sólido. Este sólido se disolvió entonces en 50 ml de etanol, y se puso a reflujo durante dos horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se repartió entre 350 ml de cloroformo y 200 ml de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. El agente secante se separó por filtración y se concentró para dar 6,5 gramos de producto.
P.f.: 168,6-168,7ºC.
RMN H: (300 MHZ, CDCl_{3}) \delta 7,69 (s, 1H), 4,50 (quartete, 2H, J = 7,2 HZ), 4,40 (quartete, 2H, J = 7,2 HZ), 3,11 (t, 2H, J = 9,6 HZ), 2,88 (t, 2H, J = 9,6 HZ), 2,88 (m, 2H), 1,43 (t, 2H, J = 7,2 HZ); MS: 276,2(M+H).
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Etapa 3
Preparación de 5-etoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-carbaldehído
Se disolvieron 1,925 gramos de éster etílico del ácido 5-etoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-carboxílico en 40 ml de diclorometano, y después se enfriaron hasta -78ºC. Entonces se añadió DIBAL (1 M, 21 ml, 3 eq.) en cinco minutos. El medio de reacción se paralizó después con 2 ml de etanol, y se repartió entre 350 ml de diclorometano y 100 ml de hidróxido sódico 1 N. La capa acuosa se lavó con otros 150 ml de cloroformo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró y se concentró para dar el alcohol correspondiente.
El alcohol se disolvió entonces en 150 ml de diclorometano, y entonces se añadieron 10 gramos de dióxido de manganeso. La mezcla se agitó a 23ºC durante dos horas. La mezcla de la reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de celita y se concentró para dar 1,1 gramos (68%) del aldehído deseado.
P.f.: 237,2-237,3ºC.
RMN H: (300 MHZ, CDCl_{3}) \delta 9,94 (s, 1H, CHO), 8,39 (s, 1H), 4,46 (quartete, 2H, J = 7,2HZ), 3,2 (m, 2H, CH2), 2,85 (m, 2H, CH2), 2,24 (m, 2H, CH2), 1,38 (t, 3H, CH3, J = 7,2 HZ); MS: 232,1 (M+H).
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Etapa 4
Preparación de éster 4-nitrobencílico del ácido 6-[acetoxi-(5-etoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se añadió una disolución de 30 ml, en acetonitrilo, de 5-etoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-carbaldehído (693 mg, 3 mmoles) a 1,03 gramos de eterato de bromuro de magnesio. La mezcla se agitó a 23ºC durante media hora. Después, se inyectó una disolución de 30 ml, en THF seco, del éster 4-nitrobencílico del ácido 6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (1,155 gramos, 1 eq.) en un minuto, y la mezcla de la reacción se enfrió entonces hasta -20ºC. Entonces se inyectó trietilamina (0,7 ml, eq.), y la mezcla de reacción se agitó durante cinco horas a -20ºC. Después se inyectó anhídrido acético (0,377 ml, eq.), y la mezcla de la reacción se dejó a cero grados durante 18 horas. El medio de reacción se diluyó entonces con 400 ml de acetato de etilo, y se lavó con 100 ml de ácido cítrico al 5%, 100 ml de bicarbonato de sodio saturado, y 100 ml de salmuera.
La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna ultrarrápida, usando acetato de etilo al 20% en hexano, dio 1,1 gramos de producto.
P.f.: 118,7-119,1ºC.
RMN H: (300 MHZ, CDCl_{3}) \delta 8,35 (d, 2H, J = 11 HZ), 7,63 (m, 2H), 7,41 (d, 1H, J = 6,9 HZ), 7,08 (d, 1H, J = 11 HZ), 6,47 (s, 1H), 5,55 (4H, CH2), 4,54 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,41 (t, J = 9,6 HZ); MS: 660,1 (M+H).
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Etapa 5
Preparación de ácido 6-(5-etoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se suspendió éster 4-nitrobencílico del ácido 6-[acetoxi-(5-etoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (1,03 gramos, 1,565 mmoles) en 20 ml de THF y 20 ml de tampón de fosfato acuoso pH=6,5. La mezcla se sometió entonces a 45 psi de hidrógeno durante dos horas. Después se filtró a través de una almohadilla de celita, y se concentró a vacío para eliminar la mayor parte del THF. La disolución se enfrió entonces hasta cero grados, y se basificó hasta pH=8 con hidróxido sódico 1 N. Después se purificó vía HPLC de fase inversa usando 1 litro de agua, seguido de 5%-25% de acetonitrilo y agua. Entonces se eliminó el agua a través concentración a vacío, y se recogieron 100 mg de producto.
P.f.: >250ºC.
RMN H: (300 MHZ, CDCl_{3}) \delta 7,52 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,73 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,43 (t, 3H); MS: 383,2 (M+H).
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Ejemplo 11 Sal sódica del ácido (5R,6E y Z)-7-oxo-6-(4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietilo
Se añadió 2-fluorobromuro de bencilo (2,0 ml, 16,58 mmoles) a una mezcla de 3,5-pirazoldicarboxilato de dietilo (3,01 g, 14,18 mmoles), Cs_{2}CO_{3} (5,57 g, 17,1 mmoles), y acetonitrilo (140 ml) en N_{2}. Se calentó hasta 60ºC durante dos horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La disolución de la reacción se filtró y se concentró. Se añadió agua (\sim200 ml) al residuo resultante, y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtraron y se concentraron. El 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietilo (aceite amarillo claro) se obtuvo con un rendimiento cuantitativo.
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Etapa 2
Preparación de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3,5-metanodiol
Se añadió una disolución 1 M de DIBAL-H en THF (90 ml, 90 mmoles) a una disolución de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietilo (4,80 g, 14.99 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (90 ml) a 0ºC en N_{2}. Después de dos horas, se paralizó con NH_{4}Cl (ac.), y se formó una suspensión. Se filtró y se extrajo con EtOAc, y se lavó con salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y se concentraron. Se purificaron con columna de gel de sílice y MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvieron 3,4 g del compuesto diólico (aceite claro) con un rendimiento de 96%.
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Etapa 3
Preparación de 4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-carbaldehído
El compuesto diólico (3,83 g, 16,21 mmoles) en HMPA (24 ml) se añadió a una suspensión de NaH (60%, 1,34 g, 33,5 mmoles) en tolueno (330 ml) en N_{2}. Se calentó rápidamente hasta 95ºC durante tres horas, y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se paralizó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y se concentraron. Se purificaron con columna de gel de sílice y MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvo 4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-ilmetanol (sólido blanco). Rendimiento: 0,71 g, 20%. Se colocaron juntos 4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-ilmetanol (0,71 g, 3,28 mmoles), N-óxido de 4-metilmorfolina (1/198 g, 10,23 mmoles), tamices moleculares (polvo, 4 angstroms) (3,32 g), y acetonitrilo (0,07M) en N_{2}. Se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (0,113 g, 0,322 mmoles) y, después de tres horas, la disolución de la reacción se filtró a través de celita, y se concentró. Se purificó con columna de gel de sílice y 1:1 de EtOAc/Hexano. Se obtuvo 4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-carbaldehído (sólido blanco). Rendimiento: 0,31 g 44%.
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Etapa 4
Preparación de éster 4-nitrobencílico del ácido 6-(acetoxi-(4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-8-il)-metil]-6-bromo-7oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se añadió 4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-carbaldehído (0,19 g, 0,887 mmoles) en acetonitrilo (14 ml) a MgBr_{2} (0,49 g, 2,66 mmoles) en N_{2}. Después de 25 minutos, se añadió éster 4-nitrobencílico del ácido 6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (0,342 g, 0,888 mmoles) en THF (14 ml). Después de 15 minutos, la reacción se enfrió hasta -20ºC. Diez minutos más tarde, se añadió Et_{3}N (3 eq), y la reacción se colocó en la oscuridad. Después de 6,5 horas, se añadió Ac2O (0,42 ml, 4,45 mmoles) y DMAP (0,011 g, 0,0900 mmoles). Se calentó hasta 0ºC, y se colocó en un congelador toda la noche. La disolución de la reacción se concentró, y el residuo resultante se recogió en EtOAc. Se lavó con ácido cítrico al 5% (ac.) y NaHCO_{3} saturado (ac.). Se lavó adicionalmente con agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y se concentraron. Se purificaron con placas prep de gel de sílice y 1:2 de EtOAc/Hexano. Se obtuvo el producto de condensación (goma/sólido amarillo). Rendimiento: 0,31 g, 54%.
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Etapa 5
Sal sódica del ácido (5R,6E y Z)-7-oxo-6-(4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 6: Se añadió una disolución de tampón de fosfato 0,5M (pH 6,5) (18 ml) a una disolución del producto de condensación (5) (0,300 g, 0,468 mmoles) en THF (18 ml). Se añadió Pd sobre carbón (0,102 g), y la mezcla de la reacción se hidrogenó a 40 psi durante dos horas. Se filtró a través de celita, y el THF se eliminó mediante evaporación giratoria. Se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y se concentraron. Se disolvió NaHCO_{3} (0,08 g, 0,952 mmoles) en una cantidad mínima de agua, y se añadió a los orgánicos concentrados junto con una pequeña cantidad de EtOAc. El EtOAc se filtró y evaporó mediante evaporación giratoria. Se purificó con columna de fase inversa (MCI Gel CHP20P) y cantidades variables de acetonitrilo (0% a 15%) en agua. El acetonitrilo y la mayoría del agua procedente de las fracciones recogidas se eliminaron mediante evaporación giratoria. El resto se liofilizó para obtener 41 mg de la sal sódica del ácido (5R,6E)-7-oxo-6-(4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (6) (sólido amarillo) con un rendimiento de 22%. Se encontró que la pureza era de 77% mediante HPLC, y que la relación de isómeros E/Z era 3:2. RMN ^{1}H (\delta, DMSO-d6) 5,366 (m, 4H), 5,649 (m, 4H), 6,326 (t, 2H), 6,444 (s, 2H), 6,551 (s, 2H), 6,640 (s, 2H), 6,810 (s, 2H), 6,974 (m, 2H), 7,249 (m, 2H), 7,355 (m, 2H), m/z (M+H) 390,0.
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Ejemplo 12 Sal sódica del ácido (5R),(6Z)-6-(5H-imidazo[2,1-a]isoindol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 5H-imidazo[2,1-a]isoindol-2-carbaldehído
La disolución de 2-bromo-3-isopropoxi-propenal (4,97 g) en acetonitrilo seco (3 ml) se añadió a la mezcla de 3-amino-1H-isoindol (3,4 g) en acetonitrilo seco (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3,25 h a temperatura ambiente. Después se añadió trietilamina (3,6 ml) a la mezcla, y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con hidrogenocarbonato de potasio al 20%. Después de la filtración a través de una almohadilla de celita, la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después se eluyó con acetato de etilo-hexano (3/1-4/1). El compuesto bruto se cristalizó en acetato de etilo y n-hexano para dar el compuesto del título (1,04 g, 22%).RMN ^{1}H (400 MHZ, CDCl_{3}) \delta 5,01 (s, 2H), 7,28-7,52 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,91-7,93 (m, 1H), 9,92 (s, 1H).
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Etapa 2
Preparación de éster 4-nitrobencílico del ácido (5R, 6RS)-6-[(RS)-acetoxi-(5H-imidazo[2,1-a]isoindol-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se añadió 5H-imidazo[2,1-a]isoindol-2-carbaldehído (736,8 mg) a la disolución en acetonitrilo seco (50 ml) de MgBr_{2} anhidro (1,8 g) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La disolución en THF seco (50 ml) de éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (1,55 g) se añadió a la mezcla de reacción, se enfrió hasta -20ºC, y se añadió trietilamina (1,34 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla se agitó durante 2 h a -20ºC, y se trató con anhídrido acético (0,76 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 18 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H_{2}O, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después se eluyó con acetato de etilo-hexano (2/3 1/1). El compuesto del título se obtuvo como una mezcla de dos diastereómeros (5/1, un sólido amorfo amarillo pálido, 1,8 g, 73%). RMN ^{1}H (400 MHZ, CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 0,84 x 3H), 2,27 (s, 0,16 x 3H), 4,89-4,94 (m, 2H), 5,29 (d, 1H, J = 13,6 HZ), 5,47 (d, 1H, J = 13,6 HZ), 6,18 (s, 0,16 x 1H), 6,40 (s, 0,84 x 1H), 6,42 (s, 0,84 x 1H), 6,94 (d, 0,16 x 1H, J = 0,9 HZ), 7,18 (d, 0,16 x 1H, J = 0,7 HZ), 7,35-7,48 (m, 3H), 7,51 (s, 0,84 x 1H), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,79-7,83 (m, 1H), 8,23-8,27 (m, 2H).
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Etapa 3
Sal sódica del ácido (5R),(6Z)-6-(5H-imidazo[2,1-a]isoindol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6RS)-6-[(RS)-acetoxi-(5H-imidazo[2,1-a]isoindol-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (1,5 g) en THF (21 ml) y acetonitrilo (9,8 ml). A la mezcla de reacción se añadió polvo de Zn recientemente activado (6 g) y tampón de fosfato 0,5 M (pH 6,4, 30,8 ml). La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta 9ºC, y se añadió disolución acuosa de NaOH 1 M para ajustar el pH hasta 7,5. La disolución de la reacción se mezcló con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con agua, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró hasta 25 ml a alto vacío a 35ºC. El concentrado se aplicó a cromatografía en columna con resina Diaion HP-21 (100 ml, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.). Tras absorber, la columna se eluyó con agua y después con 5-15% de acetonitrilo-agua. Las fracciones combinadas se concentraron a alto vacío a 35ºC y se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (527 mg, 58%). p.f. 170ºC (desc.); RMN ^{1}H (400 MHZ, D_{2}O) \delta 4,62 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,22-7,31 (m, 4H), 7,52 (d, 1H, J = 6,7 HZ).
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Ejemplo 13 Preparación de ácido (5R,6Z)-6-[(5-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
5-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo
El 5-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo se preparó según el procedimiento como se perfila en el Ejemplo 1, (Etapa 1). Partiendo de 4-metil-2-aminobenzotiazol (8,0 g, 48,7 mmoles) y bromopiruvato de etilo (14,0 g, 71,7 mmoles), se aislaron 6,0 g (45% de rendimiento) de 5-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo como un sólido marrón. (M+H) 261.
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Etapa 2
5-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol
El 5-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol se preparó según el procedimiento perfilado en el Ejemplo 1, (Etapa 2). Partiendo de 5-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo (5,2 g, 20 mmoles) y disolución de LiAlH_{4} (22 ml, disolución 0,5 M en THF), se aislaron 3 g (69% de rendimiento) del derivado alcohólico como un sólido marrón. (M+H) 219.
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Etapa 3
2-Formil-5-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol
El 2-formil-5-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol se preparó según el procedimiento perfilado en el Ejemplo 1, (Etapa 3). Partiendo de 5-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol (2,0 g, 9,1 mmoles) en cloruro de metileno/DMF (300 ml: 50 ml) y MnO_{2} activo (12 g, exceso), se aislaron 700 mg (35% de rendimiento) del derivado aldehídico como un sólido marrón. (M+H) 217.
\newpage
Etapa 4
6-[(acetiloxil)(5-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 2-formil-5-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol (432 mg, 2,0 mmoles) y la disolución en THF seco (40 ml) de éster 4-nitrobencílico del ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (770 mg, 2 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}:eterato anhidro (1,3 g, 5 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC, y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida, y la mezcla de diastereoisómeros se usó para la siguiente etapa.
Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 270 mg, 20%; M+H 644.
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Etapa 5
Ácido (5R),(6Z)-6-[(5-metilimidazo[1,2-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió 6-[(acetiloxi)(5-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo
[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (400 mg, 0,62 mmoles) en THF (17 ml) y acetonitrilo (36 ml). Se añadió rápidamente con tampón de fosfato 0,5 M polvo de Zn recientemente activado (pH 6,5, 28 ml). La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El precipitado se filtró y se lavó con H_{2}O, MeCN, acetona para dar el compuesto del título. Rendimiento: 60 mg, 24%; como cristales amarillos; p.f. 192; M+Na 392.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,1 (s, 3H), 6,53(s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,58 (s, 1H).
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Ejemplo 14 Preparación de ácido (5R,6Z)-6-[(7-fluoroimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
7-fluoroimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo
El 7-fluoro-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo se preparó según el procedimiento como se perfila en el Ejemplo 1, (Etapa 1). Partiendo de 6-fluoro-2-aminobenzotiazol (10,0 g, 59,5 mmoles) y bromopiruvato de etilo (17,4 g, 89,2 mmoles), se aislaron 3,0 g (19% de rendimiento) de 7-fluoro-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo como un semisólido marrón. (M+H) 265.
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Etapa 2
7-fluoro-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol
El 7-fluoro-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol se preparó partiendo de 7-fluoro-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etilo (2,64 g, 0,01 moles) y LiBH4 (50 mg) en THF a la temperatura de reflujo durante 2 h. Al final, la mezcla de reacción se paralizó con agua enfriada con hielo, y se acidificó con HCl 10 N. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se neutralizó con K_{2}CO_{3}. El residuo separado se extrajo con cloroformo: metanol (3:1) y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se filtró y se concentró. Se encontró que la mezcla de reacción bruta era pura, y se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. Rendimiento: 1,5 g (68%) Semisólido; M+H 223.
\newpage
Etapa 3
2-Formil-7-fluoro-imidazo[2,1-b]-benzotiazol
El 2-formil-7-fluoro-imidazo[2,1-b]-benzotiazol se preparó según el procedimiento perfilado en el Ejemplo 1, (Etapa 3). Partiendo de 7-fluoro-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol (1,5 g, 6,7 mmoles) en cloruro de metileno/DMF (300 ml: 50 ml) y MnO_{2} activo (12 g, exceso), se aislaron 1,1 g (78% de rendimiento) del derivado aldehídico como un sólido marrón. (M+H) 221.
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Etapa 4
6-[(acetiloxi) (7-fluoro-midazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 2-formil-7-fluoro-imidazo[2,1-b]-benzotiazol (500 mg, 2,3 mmoles) y la disolución en THF seco (40 ml) del éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (875 mg, 2,3 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}:eterato anhidro (1,3 g, 5 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC, y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida, y la mezcla de diastereoisómeros se usó para la siguiente etapa.
Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 330 mg, 22%; M+H 649.
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Etapa 5
Ácido (5R),(6Z)-6-[(7-fluoro-imidazo[1,2-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió 6-[(acetiloxi)(7-fluoro-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo
[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (710 mg, 1,07 mmoles) en THF (17 ml) y acetonitrilo (36 ml). Se añadió rápidamente con tampón de fosfato 0,5 M polvo de Zn recientemente activado (pH 6,5, 28 ml). La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El precipitado se filtró y se lavó con H_{2}O, MeCN, acetona para dar el compuesto del título. Rendimiento: 80 mg, 19%; como cristales amarillos; p.f. 200 (desc.); M+Na 396.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,53 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,13-8,10 (m, 1H), 8,61 (s,1H).
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Ejemplo 15 Preparación de ácido (5R),(6Z)-6-(5,8-dihidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 5,8-dihidro-6H-imidazo[2.1-b]pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de tetrahidro-4H-piran-4-ona (5,0 g, 50 mmoles) en CCl_{4} (100 ml) a 0ºC se añadió lentamente SO_{2}Cl_{2} (7,4 g, 55 mmoles). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y se paralizó con cuidado con agua enfriada con hielo. La mezcla de reacción se lavó bien y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró. El aceite incolor obtenido se disolvió en THF/EtOH que contiene tiourea (4,0 g, 52 mmoles), y se puso a reflujo durante 8 h. Al final, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el sólido blanco separado de hidrocloruro de 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-amina se filtró. Rendimiento. 4,5 g (47%); M.Pt. 115ºC, (M+H) 157.
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Una mezcla agitada de hidrocloruro de 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-amina (4,0 g, 20,8 mmoles) se disolvió en etanol anhidro (100 ml) y metóxido de sodio (1,1 g, 21 mmoles). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a esto se añadió bromopiruvato de etilo (10,0 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se puso a reflujo durante 48 h. Al final, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se extrajo con cloroformo y se lavó bien con agua. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndolo con 50% de acetato de etilo: hexano. Semisólido rojo; rendimiento: 3.1 g, (59%) M+H 253.
El éster se redujo con LiBH4, y el alcohol resultante se oxidó con MnO_{2} activa. El aldehído obtenido se usó para la siguiente etapa.
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Etapa 3
Preparación de (5R)-6-[(acetiloxi)(5,8-dihidro-6H-imidazo[2,1-b][1,3]pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-il)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 2-formil-5,8-dihidro-6H-imidazo[2.1-b]pirano[4,3-d][1,3]tiazol (208 mg, 1,0 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) de éster 4-nitrobencílico del ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (400 mg, 1,1 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (1,2 g, 3,0 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida y la mezcla de diastereómeros se recogió para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 400 mg, 62%; M.Pt. 78ºC; M+H 636.
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Etapa 4
Preparación de ácido (5R),(6Z)-6-(5,8-dihidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió (5R)-6-[(acetiloxi)(5,8-dihidro-6H-imidazo[2,1-b][1,3]pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-il)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (500 mg, 0,79 mmoles) en THF (20 ml) y acetonitrilo (10 ml). Se añadió rápidamente con tampón de fosfato 0,5 M polvo de Zn recientemente activado (pH 6,5, 28 ml). La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó.
La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 l), y más tarde con acetonitrilo al 10%:agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 85 mg, 30%; como cristales amarillos; p.f. 205ºC; (M+H+Na) 383. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
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Ejemplo 16 Preparación de ácido (5R),(6Z)-6-(imidazo[2,1-b]benzotiazol-7-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-ilmetanol
Una disolución de imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-carboxilato de etilo (1,1 g, 4.5 mmoles) en THF (50 ml) se añadió lentamente a una disolución agitada de LiBH4 (1 g) en THF (100 ml) a 0ºC . La mezcla de la reacción se puso a reflujo durante 2 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se paralizó con agua enfriada con hielo, y se neutralizó cuidadosamente con HCl conc. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se basificó con K_{2}CO_{3} (sólido). Al final, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo: metanol (3:1) y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se filtró y se concentró. El producto fue suficientemente puro, y se usó para la siguiente etapa sin purificación. Sólido marrón. T.f. 75ºC; (M+H) 205. Rendimiento; 800 mg, (87%).
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Etapa 2
Preparación de 7-formil-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol
El imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-ilmetanol (700 mg, 3,4 mmoles) obtenido mediante el procedimiento mencionado antes se oxidó con MnO_{2} activo (2 g) en CH_{2}Cl_{2} = en condición de reflujo. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se filtró a través de celita, y se concentró. El sólido de color marrón separado se trituró con éter dietílico, y se filtró. Se encontró que era suficientemente puro y se usó para la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento: 400 mg (58%); (M+H) 203.
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Etapa 3
4-Nitrobencil-6-[(acetiloxi)(imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato
Se añadieron sucesivamente 7-formil-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol (260 mg, 1,3 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) del éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (500 mg, 1,14 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (390 mg, 1,5 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida y la mezcla de diastereómeros se recogió para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 750 mg, 91%; P.f. 82ºC; M+H 630.
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Etapa 5
(5R),(6Z)-6-(imidazo[2,1-b]bebzotiazol-7-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene2-carboxílico ácido
Se disolvió 6-[(acetiloxi)(imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (900 mg, 1,4 mmoles) en THF (20 ml) y acetonitrilo (20 ml) y tampón de fosfato 0,5 M (pH 6,5, 20 ml), y se hidrogenó sobre Pd/C (10%) a una presión de 40 psi durante 6 h. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se concentró, y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 l) y más tarde con acetonitrilo al 10%:agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 180 mg, 36%; como cristales amarillos; p.f. 235ºC; (M+H+Na) 378.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,3 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,1-8,5 (m,3H), 8,7 (s, 1H).
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Ejemplo 17 Preparación de ácido (5R),(6Z)-7-oxo-6-([1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3,2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de benzo[4,5]midazo[2,1-b]tiazol-2-carbaldehído
A una disolución agitada de 2-mercaptobencimidazol (5,0 g, 33,3 mmoles) y K_{2}CO_{3} (4,59 g, 33,3 mmoles) en DMF anhidra (100 ml) se añadió bromomalonaldehído (4,99 g, 33,3), y se calentó durante 8 h a 80ºC. Al final, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y se añadió agua enfriada con hielo y se neutralizó con HCl 1 N. El producto se extrajo con cloroformo, y se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se filtró y se concentró. El residuo se recogió en una mezcla de DMF/ácido acético (1:1) (100 ml) y se calentó a 120ºC durante 6 h. La mezcla de la reacción se concentró y se extrajo con cloroformo; se lavó bien con agua y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se filtró y se concentró. El sólido separado se trituró con éter dietílico y se filtró. Rendimiento: 4,2 g (62%); (M+H) 203.
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Etapa 2
(5R)-6-[(acetiloxi) ([1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carbaldehído (404 mg, 2 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) del éster 4-nitrobencílico del ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (772 mg, 2 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (1,65 g, exceso) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio, y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida, y la mezcla de diastereómeros se recogió para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 800 mg 63%; P.f. 78ºC; (M+H) 630.
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Etapa 3
Ácido (5R),(6Z)-7-oxo-6-([1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol-2-ilmetilen-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió (5R)-6-[(acetiloxi)([1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo
[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (630 mg, 1,0 mmol) en THF (20 ml) y acetonitrilo (20 ml) y tampón de fosfato 0,5 M (pH 6,5, 20 ml), y se hidrogenó sobre Pd/C (10%) a una presión de 40 psi durante 6 h. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de la reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se concentró, y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 l) y más tarde con acetonitrilo al 10%:agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 190 mg, 50%; como cristales amarillos; p.f. 240ºC (desc.); (M+H+Na) 378.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,3 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,69-7,73 (t, 1H), 8,1-8,19 (m, 1H), 8,84 (s, 1H).
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Ejemplo 18 Preparación de ácido (15R),(6Z)-6-(7,8-dihidro-6H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-6-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 7,9-dihidro-6H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carbaldehído
A una disolución agitada de 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3(H)-tiona [Preparada mediante el procedimiento de T. Takeshima, N. Oskada, E. Okabe y F. Mineshima, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1277-1279, (1975)] (5,3 g, 37,85 mmoles) y K_{2}CO_{3} (10,4 g, 75 mmoles) en DMF anhidra (100 ml) se añadió bromomalonaldehído (5,7 g, 37,85), y se calentó durante 8 h a 80ºC. Al final, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y se añadió agua enfriada con hielo, y se neutralizó con HCl 1 N. El producto se extrajo con cloroformo, y se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se filtró y se concentró. El residuo se recogió en una mezcla de DMF/ácido acético (1:1) (100 ml), y se calentó a 120ºC durante 6 h. La mezcla de la reacción se concentró y se extrajo con cloroformo, se lavó bien con agua
y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre SiO_{2}, eluyéndolo con 75% de acetato de etilo: hexano. Rendimiento: 2,2 g (30%); P.f. 112ºC; (M+H) 193.
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Etapa 2
(5R)-6-[(acetiloxil (7,8-dihidro-8H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-il)metil)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 7,9-dihidro-6H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carbaldehído (576 mg, 3 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) del éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (1,16 g, 3 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (1,65 g, exceso) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida y la mezcla de diastereómeros se recogió para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 1,5 g, 83%; P.f. 69ºC; (M+H) 620.
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Etapa 3
Ácido (5R),(6Z)-6-(7,8-dihidro-6H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-ilmetilen)7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió (5R)-6-[(acetiloxi)(7,8-dihidro-8H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-
oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (1,2 g, 1,9 mmoles) en THF (30 ml) y acetonitrilo (30 ml) y tampón de fosfato 0,5 M (pH 6,5, 30 ml), y se hidrogenó sobre Pd/C (10%) a una presión de 40 psi durante 6 h. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de la reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se concentró, y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 l) y más tarde con acetonitrilo al 10%:agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 420 mg, 38%; como cristales amarillos; p.f. 190ºC (desc.); (M+H+Na) 368.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,38-2,42 (m, 2H), 2,69-2,89 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,53 (s, 1H).
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Ejemplo 19 Preparación de ácido (5R),(6Z)-7-oxo-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heat-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-clorociclohexanona (13,2 g, 100 mmoles) y tiourea (8,0 g 101 mmoles) se puso a reflujo en etanol: THF (1:2) durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el sólido blanco separado se filtró (12,0 g separados). Éste se disolvió en etanol anhidro (100 ml) y metóxido de sodio (3,3 g, 63 mmoles). A esto se añadió bromopiruvato de etilo (15,0 g), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se puso a reflujo durante 48 h. Al final, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se extrajo con cloroformo y se lavó bien con agua. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyéndolo con 50% de acetato de etilo: hexano. Semisólido rojo; rendimiento: 6,2 g (39%); M+H 251.
El éster se redujo con LiBH4, y el alcohol resultante se oxidó con MnO_{2} activo. El aldehído obtenido se usó para la siguiente etapa.
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Etapa 3
Preparación de (5R)-6-[(acetiloxi)(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-carbaldehído (412 mg, 2.0 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) del éster 4-nitrobencílico del ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (770 mg, 2 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (1,2 g, 3,0 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida y la mezcla de diastereómeros se recogió para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 980 mg, 77%; M+H 634.
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Etapa 4
Preparación de ácido (5R),(6Z)-7-oxo-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió (5R)-6-[(acetiloxi)(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (980 mg, 1,55 mmoles) en THF (20 ml) y acetonitrilo (10 ml). Se añadió rápidamente con tampón de fosfato 0,5 M polvo de Zn recientemente activado (pH 6,5, 28 ml). La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 l) y más tarde con acetonitrilo al 10%:agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 120 mg, 20%; como cristales amarillos; p.f. 250ºC (desc.); (M+H+Na) 382. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 4H), 6,6 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
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Ejemplo 20 Preparación de ácido (5R),(6Z)-8-[(9-metil-9H-imidazo(1,2-a]bencimidazol-2-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 9-metil-9H-imidazo[1,2-a]bencimidazol-2-carbaldehído
A una disolución agitada de LiBH4 (1,79 g, 82 mmoles) en THF a 0ºC, se añadió gota a gota 9-metil-9H-imidazo[1,2-a]bencimidazol-2-carboxilato de etilo (2,5 g, 10,3 mmoles). La mezcla de la reacción se puso a reflujo durante 2 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Aquella se paralizó con cuidado con agua enfriada con hielo, y se acidificó con HCl conc. hasta pH 4. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se basificó con K_{2}CO_{3}. El residuo se extrajo con cloroformo:metanol (3:1), y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se filtró y se concentró. Rendimiento. 1,3 g (65%). (M+H) 202.
El residuo (1,3 g, 6,4 mmoles) se oxidó con MnO_{2} (5,0 g) en CH_{2}Cl_{2} en condiciones de reflujo. Después de terminar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. Se purificó mediante cromatografía en columna sobre SiO_{2} eluyéndola con 1:1 de acetato de etilo: hexano. Sólido marrón. Rendimiento. 330 mg (25%); (M+H) 200.
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Etapa 2
Preparación de (5R)-6-[(acetiloxi)(9-metil-9H-imidazo[1,2-a]bencimidazol-2-)metil]- 6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 9-metil-9H-imidazo[1,2-a]bencimidazol-2-carbaldehído. (330 mg, 1,65 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) del éster 4-nitrobencílico del ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (770 mg, 2 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (1,2 g, 3,0 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida y la mezcla de diastereómeros se recogió para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 330 mg, 31%; (M+H) 628.
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Etapa 3
Preparación de ácido (5R),(6Z)-8-(9-metil-9H-imidazo[1,2-a]bencimidazol-2-il)metilen-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió (5R)-6-[(acetiloxi)(9-metil-9H-imidazo[1,2-a]bencimidazol-2-)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (1 g, 1,6 mmoles) en THF (20 ml) y acetonitrilo (10 ml). Se añadió rápidamente con tampón de fosfato 0,5 M polvo de Zn recientemente activado (pH 6,5, 28 ml). La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 l) y más tarde con acetonitrilo al 10%:agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 140 mg, 23%; como cristales amarillos; p.f. 220ºC (desc.); (M+H+Na) 375 . RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,4 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,1 (s, 1H).
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Ejemplo 21 Preparación de ácido (5R,6Z)-7-oxo-6-(4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3-b]piridin-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (sal sódica)
Etapa 1
2,3-dihidro-4H-tiopirano[2,3-b]piridin-4-ona
Una disolución de 14 g. (61,6 mmoles) de ácido 3-(3-carboxi-2-piridiltio)propiónico [preparado como se describe en la bibliografía: J. Heterocyclic Chem., 37, 379(2000)] y 15 g (185 mmoles,3 eq) de acetato de sodio anhidro, en 200 ml. de anhídrido acético, se puso a reflujo (160ºC) con agitación, atm de N_{2}, condiciones secas, durante 2 horas. Se enfrió, se diluyó con 300 ml de agua, se basificó con disolución al 30% de hidróxido de amonio hasta pH 8-9, se extrajo con 3x200 ml de cloroformo. Los orgánicos combinados se lavaron con 2x60 ml de bicarbonato de sodio (disol. saturada), con agua, se secaron, se evaporaron, para dar 2,8 g (27%) del compuesto del título, un sólido rojizo, p.f. 66-8ºC, (M+H)^{+}=166,2.
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Etapa 2
4-cloro-2H-tiopirano[2,3b]piridin-3-carbaldehído
Una disolución de 6,6 g (43 mmoles, 1 eq) de oxicloruro de fósforo en 30 ml de cloruro de metileno se añadió gota a gota a 3,95 g (43 mmoles,1,25 eq) de dimetilformamida anhidra (0ºC, agitación; atm de N2, condiciones secas) a una velocidad tal para mantener la temperatura entre 0-5ºC; la mezcla de reacción (RM) se agitó a temperatura ambiente (RT) durante 2 horas, se enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota una disolución de 8,9 g (54 mmoles, 1,25 eq.) de 2,3-dihidro-4H-tiopirano[2,3-b]piridin-4-ona en 30 ml de cloruro de metileno durante un periodo de 20 min. La RM se agitó a RT durante 2 horas, se vertió sobre una mezcla de hielo machado:acetate de sodio 4:1, se extrajo con 4x150 ml de cloruro de metileno, los orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron, se evaporaron, para dar 7,76 g (68%) del compuesto del título, sólido parduzco, p.f. 56-8ºC, (M+H)^{+}=212,6.
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Etapa 3
4H-tieno(2'3':4,5]tiopirano[2,3b]piridin-2 carboxilato de etilo
A una disolución de 7,5 g (35 mmoles, 1 eq.) de 4-cloro-2H-tiopirano[2,3b]piridin-3-carbaldehído en 250 ml de cloruro de metileno se añadieron (con agitación, atm de N_{2}, condiciones secas): 4,7 g (39 mmoles, 1,1 eq) de mercaptoacetato de etilo, y 7,2 g (71 mmoles, 2 eq) de trietilamina en 30 ml de cloruro de metileno. La RM se puso a reflujo durante 2 horas, se paralizó con 100 ml de agua, los orgánicos se separaron, las aguas se extrajeron con extracted 4x150 ml de cloruro de metileno, los orgánicos combinados se secaron, y se evaporaron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, usando hexano:acetato de etilo 3:1 como disolvente, para dar 7,6 g (78%) del compuesto del título, cristales amarillos, p.f. 113-5ºC, (M+H) += 278,3.
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Etapa 4
4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3b]piridin-2-ilmetanol
A una disolución fría de 7,5 g (27 mmoles) de 4H-tieno[2'3':4,5]tiopirano[2,3b]piridin-2 carboxilato de etilo en 300 ml de tetrahidrofurano seco (0ºC, atm de N2 atm, condiciones secas) se añadieron gota a gota 60 ml (60 mmoles, 2,1 eq) de disolución 1 M fría de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, y la RM se agitó a RT hasta que el material de partida (SM) desapareció (monitorizado mediante TLC/MS). Se enfrió hasta 0ºC, la RM se paralizó con disolución acuosa 2N de ácido fórmico hasta pH neutro = 8, y se agitó a RT durante 2 horas, se filtró, el filtrado se extrajo 4x200 ml de cloruro de metileno, los orgánicos combinados se secaron, y se evaporaron para dar 6,0 g (94%) del compuesto deseado, cristales amarillos, p.f.112-4ºC, (M+H)^{+}= 236,4.
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Etapa 5
4H-tieno[2',3':4,6]tiopirano[2,3b]piridin-2-carbaldehído
A una disolución de 3,0 g (12,8 mmoles) de 4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3b]piridin-2-ilmetanol en 200 ml de cloroformo, se añadieron 9,0 g (80 mmoles, 7 eq) de óxido de manganeso (IV) activado, y la RM se puso a reflujo con agitación, atm de N2, durante 12 horas. Se filtró a través de una almohadilla de celia, el filtrado se evaporó, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, para dar 2,5 g (86%) del compuesto del título, cristales amarillos, p.f. 93-5ºC, (M+H) += 234,4.
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Etapa 6
(5R)-6-[(acetiloxi)(4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3b]piridin-2-il) metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0.]hept-en-2carboxilato de 4-nitrobencilo
En un matraz seco cerrado, de fondo redondo, enjuagado con N2, se añadieron: 4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3b]-piridin-2-carbaldehído 0,6 g (2,57 mmoles,1 eq), THF anhidro (15 ml), ACN anhidro (15 ml), 0,520 g (2,8 mmoles, 1,1 eq) de MgBr_{2} anhidro, y la RM se agitó a RT durante 30 min. A la RM se añadieron 2,5 ml (14 mmoles, 5,4 eq) de trietilamina anhidra, 10 ml de THF anhidro, la RM se enfrió a (-20ºC), y se añadieron 0,95 g (2,5 mmoles, 1 eq) de bromopenam. La RM se agitó a (-20ºC) durante 6 horas. A la misma temperatura, se añadieron 3 ml (3 mmoles, 1,15 eqs) de anhídrido acético, La RM se agitó durante 15 min y se mantuvo a 0ºC durante 12 horas, se evaporó hasta sequedad, el residuo se extrajo con 5x80 ml de acetato de etilo. El disolvente orgánico se evaporó, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (disolvente hexano:acetato de etilo 4:1), para dar 0,880 g (52%) del compuesto del título, cristales amarillentos, p.f. 141-3ºC, (M+H)^{+}=661,6.
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Etapa 7
Ácido (5R,6Z)-7-oxo-6-(4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3-b]piridin-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (sal sódica)
Una disolución de (5R)-6-[(acetiloxi)(4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3b]piridin-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0.]hept-en-2carboxilato de 4-nitrobencilo 0,8 g (1,21 mmoles, 1 eq) en 40 ml de THF y 40 ml de disolución de tampón de fosfato (pH=6,36) se hidrogenó a 40 psi durante 3 horas en presencia de 0,4 g de catalizador de paladio sobre carbón al 10%. La RM se filtró a través de almohadilla de celita, se filtrado se ajustó a pH=8,0, se concentró a vacío, el residuo se purificó en una columna de fase inversa (amberlita), usando una mezcla de 5%-10% de ACN/agua como disolvente, para dar 0,103 g (21%) del compuesto del título, cristales rojizos, p.f.362,4ºC,
(M+H)^{+}= 409,5.
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 4,12 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,76 (t, 1H), 8,28 (d, 1H).
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Ejemplo 22 Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-[(5-metil-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimi-din-2-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de (8-Metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanol
En un matraz de fondo redondo se cargaron 3,78 gramos de 2-acetilciclopentanona, 3,52 gramos de (5-amino-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol y 50 ml de 2-metoxietanol. La mezcla se puso a reflujo durante 18 horas. Después se enfrió hasta 23ºC y se concentró hasta 5 ml. Después se añadieron 50 ml de éter etílico, y el precipitado se filtró y se secó a vacío para dar 2,0 gramos de producto. Este compuesto se usó directamente para la siguiente etapa. MS: 205.2(M+H). RMN H (DMSO): \delta 5,55 (t, 1H, OH, J = 6,2 HZ), 4,63 (d, 2H, J = 6,2 HZ), 3,28 (m, 2H), 3,02 (t, 2H, CH2, J = 6,8 HZ), 2,51 (s, 3H, CH3), 2,27 (m, 2H, CH2).
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Etapa 2
Preparación de 8-Metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-carbaldehído
A un matraz de fondo redondo se cargaron 0,17 ml de DMSO y 1 ml de diclorometano. La mezcla se enfrió hasta -50\sim-60ºC. Después, se inyectó una mezcla de 0,1 ml de cloruro de oxalilo y 2 ml de diclorometano en el matraz, todo de una vez. La mezcla se agitó a la misma temperatura otros 5 minutos. Después se añadieron 0,174 gramos de (8-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanol en 2 ml de diclorometano en 2 minutos. La mezcla se agitó a -50\sim-60ºC durante quince minutos, y a continuación se añadieron 0,7 ml de trietilamina. Después de otros cinco minutos, el medio de la reacción se calentó hasta 23ºC, y se añadió una mezcla de 20 ml de agua y 200 ml de diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La separación por filtración del agente de secado y la concentración del filtrado produjeron 0,153 gramos de producto (89%). MS: 203.1 (M+H). RMN H (CDCl_{3}): \delta 10,24 (s, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,67 (s, 3H, CH3), 2,44 (m, 2H, CH2).
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Etapa 3
Preparación de (5R)-6-[(acetiloxi)(5-metil-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 8-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-carbaldehído (153 mg, 0,75 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) del éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (385 mg, 1 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (1,2 g, 3,0 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida y la mezcla de diastereómeros se recogió para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 200 mg, 42%; (M+H) 631.
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Etapa 4
Preparación de ácido (5R,6Z)-6-[(5-metil-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metilen-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió (5R)-6-[(acetiloxi)(5-metil-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (200 mg, 0,31 mmoles) en THF (20 ml) y acetonitrilo (20 ml) y tampón de fosfato (pH 6,5) (20 ml), y se hidrogenó sobre Pd/C (10%) (200 mg) a una presión de 40 psi. Al final, la mezcla de reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 l) y más tarde con acetonitrilo al 10%: agua. Las fracciones containing el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 15 mg, 13%; como cristales amarillos; p.f. 250ºC (desc.); (M+H+Na) 378. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,80 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,25 (m, 2H).
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Ejemplo 23 Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-{[7-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]metilen}-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de éster etílico del ácido 2-hidroximetil-8,9-dihidro-6H-1,3,4,7,9b-pentaaza-ciclopenta[a]naftalen-7-carboxílico
A un matraz de fondo redondo se cargaron 8,56 gramos de éster etílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico, 10,3 ml de dimetilacetal de la dimetilformamida, y la mezcla se puso a reflujo a 90ºC durante dos horas. Después se vertió en 75 ml de agua, y se extrajo con 2x250 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La separación por filtración del agente de secado y la concentración dieron 28 gramos de éster etílico del ácido 3-dimetilaminometilen-4-oxo-piperidin-1-carboxílico. Este material (12,8 gramos) se cargó entonces en un matraz de fondo redondo junto con 3,42 gramos de (5-amino-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol y 100 ml de 2-metoxietanol. La mezcla se puso a reflujo durante 18 horas. Después se enfrió hasta 23ºC y se concentró hasta 5 ml. Después se añadieron 50 ml de éter etílico, y el precipitado se filtró y se secó a vacío para producir 1,5 gramos de producto. MS: 278,1 (M+H). RMN H (CDCl_{3}): \delta 8,60 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,78 (s, 2H, CH2), 4,22 (q, 2H, J = 4,8 HZ), 3,75 (t, 2H, CH2, J = 4 HZ), 3,51 (t, 2H, J = 4 HZ), 1,32 (m, 3H, CH3, J= 4,8 HZ).
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Etapa 2
Preparación de éster etílico del ácido 2-formil-8,9-dihidro-6H-1,3,4,7,9b-pentaaza-ciclopenta[a]naftalen-7-carboxílico
El éster etílico del ácido 2-Hidroximetil-8,9-dihidro-6H-1,3,4,7,9b-pentaaza-ciclopenta[a]naftalen-7-carboxílico (831 mg, 3 mmoles) se convirtió en el éster etílico del ácido 2-formil-8,9-dihidro-6H-1,3,4,7,9b-pentaaza-ciclopenta[a]naftalen-7-carboxílico (690 mg, 89% de rendimiento) mediante el procedimiento perfilado en el Ejemplo 22, (etapa 2).
MS: 276,1 (M+H). MS: 276,1 (M+H). RMN H (CDCl_{3}): \delta 10,24 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,23 (q, 2H, CH2, J = 7,2 HZ), 4,13 (t, 2H, CH2, J = 7,2 HZ) 3,39 (t, 2H, CH2, J = 5,7 HZ), 1,34 (t, 3H, CH3, J = 7,2 HZ).
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Etapa 3
2-[(acetiloxi)((5R)-6-bromo-2-{[(4-nitrobencil)oxi]carbonil}-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-6-il)me-til]-8,9-dihidropirido[3,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7(6H)-carboxilato de etilo
Se añadieron sucesivamente éster etílico del ácido 2-formil-8,9-dihidro-6H-1,3,4,7,9b-pentaaza-ciclopenta[a]naftalen-7-carboxílico (550 mg, 2 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) del éster 4-nitrobencílico del ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (770 mg, 2 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (1,2 g, 3.0 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida, y la mezcla de diastereómeros se recogió para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 220 mg, 15%; (M+H) 703.
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Etapa 4
Preparación de ácido (5R,6Z)-6-{[7-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimi-din-2-il]metilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió 2-[(acetiloxi)((5R)-6-bromo-2-{[(4-nitrobencilo)oxi]carbonil}-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-6-il)metil]-8,9-dihidropirido[3,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7(6H)-carboxilato de etilo (220 mg, 0,28 mmoles) en THF (20 ml) y acetonitrilo (20 ml) y tampón de fosfato (pH 6,5) (20 ml), y se hidrogenó sobre Pd/C (10%) (200 mg) a una presión de 40 psi. Al final, la mezcla de reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 l) y más tarde con acetonitrilo al 10%:agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 15 mg, 2%; Cristales amarillos; p.f. >250ºC (desc.); (M+H+Na) 449. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,61 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,74 (m, 2H, CH2), 4,13 (q, 2H, J = 5,4 HZ), 3,84 (s, m, 2H, CH2), 1,22 (t, 3H, CH3, J = 5,7 HZ).
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Ejemplo 24 Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-(8',9'-dihidro-6'H-espiro[1,3-dioxolan-2,7'-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin]-2'-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 2-Hidroximetil-8,9-dihidro-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-7-etilencetal
A un matraz de fondo redondo se cargaron 15,6 g de monoetilencetal de la 1,4-ciclohexadiona, 11,9 g del dimetilacetal de la dimetilformamida, y la mezcla se puso a reflujo a 90ºC durante dos horas. Después se vertió en 75 ml de agua y se extrajo con 2x250 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La separación por filtración del agente de secado y la concentración dieron 28 gramos de 3-dimetilaminometilen-4-oxo-ciclohexano. El producto bruto se cargó entonces en un matraz de fondo redondo junto con 11,9 gramos de (5-amino-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol y 100 ml de 2-metoxietanol. La mezcla se puso a reflujo durante 18 horas. Después se enfrió hasta 23ºC y se concentró hasta 5 ml. Después se añadieron 50 ml de éter etílico, y el precipitado se filtró y se secó a vacío para producir 2,0 gramos (8% de rendimiento) de producto. MS: 263 (M+H). RMN H (CDCl_{3}): \delta 8,51 (s, 1H), 5,17 (s, 2H, CH2), 4,08 (s, 4H, OCH2CH2O), 3,42 (t, 2H, CH2, J = 5,1 HZ), 3,07 (s, 2H, CH2), 2,15 (t, 3H, CH3, J = 5,1 HZ).
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Etapa 2
Preparación de 7-etilencetal-6,7,8,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-2-carbaldehído
A un matraz de fondo redondo se cargaron 5 ml de DMSO y 5 ml de diclorometano. La mezcla se enfrió hasta -50\sim-60ºC. Después se inyectó una mezcla de 1 ml de cloruro de oxalilo y 5 ml de diclorometano en el matraz, todo de una vez. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante otros 5 minutos. Se añadió 2-hidroximetil-8,9-dihidro-6H-[1,2,4]triazolo [1,5-a]quinazolin-7-etilencetal (1,31 g, 5 mmoles) en 20 ml de diclorometano en 2 minutos. La mezcla se agitó a -50\sim-60ºC durante quince minutos, y a continuación se añadieron 0,7 ml de trietilamina. Después de otros cinco minutos, el medio de reacción se calentó hasta 23ºC, y se añadió una mezcla de 20 ml de agua y 200 ml de diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La separación por filtración del agente de secado y la concentración del filtrado produjeron 910 mg de producto (70%). MS: 261 (M+H). RMN H (CDCl_{3}): \delta 10,26 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 4,08 (s, 4H, OCH2CH2O), 3,49 (t, 2H, J = 6,9 HZ), 3,11 (s, 2H), 2,18 (t, 3H, CH3, J = 6,9 HZ), 2,44 (m, 2H, CH2).
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Etapa 3
Preparación de (5R)-6-((acetiloxi)(8',9'-dihidro-6'H-espiro[1,3-dioxolan-2,7'-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolinl-2'-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 7-etilenecetal-6,7,8,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-2-carbaldehído (780 mg, 3 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) del éster 4-nitrobencílico del ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (1,15 g, 3 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (1,2 g, 3,0 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida, y la mezcla de diastereómeros se recogió para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 300 mg, 15%; (M+H) 688,8.
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Etapa 4
Preparación de ácido (5R,6Z)-6-(8',9'-dihidro-6'H-espiro[1,3-dioxolan-2,7'-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin]-2'-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió (5R)-6-[(acetiloxi)(8',9'-dihidro-6'H-espiro[1,3-dioxolan-2,7'-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin]-2'-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (300 mg, 0,43 mmoles) en THF (20 ml) y acetonitrilo (20 ml) y tampón de fosfato (pH 6,5) (20 ml), y se hidrogenó sobre Pd/C (10%) (200 mg) a una presión de 40 psi. Al final, la mezcla de reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 l) y más tarde con acetonitrilo al 10%:agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 15 mg, 9%; Cristales amarillos; p.f. >250ºC (desc.); (M+H+Na) 435,9. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,05 (s, 4H, OCH2CH2O), 3,28 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,13 (t, 3H, CH3, J = 4,8 HZ).
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Ejemplo 25 Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-[(5-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metilenl-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de (5-Metil-6,7,8,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)-metanol
A un matraz de fondo redondo se cargaron 4,2 gramos de 2-acetilciclohexanona, 3,52 gramos de (5-amino-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol y 50 ml de 2-metoxietanol. La mezcla se puso a reflujo durante 18 horas. Después se enfrió hasta 23ºC y se concentró hasta 5 ml. Después se añadieron 50 ml de éter etílico, y el precipitado se filtró y se secó a vacío para producir 3,32 gramos de producto. Rendimiento. 49%. Este compuesto se usó directamente para la siguiente etapa. MS: 219,2 (M+H). RMN H (DMSO): \delta 5,49 (t, 1H, OH, J = 6 HZ), 4,61 (d, 2H, J = 6 HZ), 3,24 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,52 (s, 2H), 1,84 (m, 4H).
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Etapa 2
Preparación de 5-Metil-6,7,8,9-tetrahidro-[1,2,41triazolo[1,5-a]quinazolin-2-carbaldehído
A un matraz de fondo redondo se cargó 1 ml de DMSO y 5 ml de diclorometano. La mezcla se enfrió hasta -50\sim
-60ºC. Después se inyectó una mezcla de 1 ml de cloruro de oxalilo y 2 ml de diclorometano en el matraz, todo de una vez. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante otros 5 minutos. Después se añadieron 0,218 gramos de (5-Metil-6,7,8,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)-metanol en 2 ml de diclorometano en 2 minutos. La mezcla se agitó a -50\sim-60ºC, durante quince minutos, y a continuación se añadieron 0,7 ml de trietilamina. Después de otros cinco minutos, el medio de la reacción se calentó hasta 23ºC, y se añadió una mezcla de 20 ml de agua y 200 ml de diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La separación por filtración del agente de secado y la concentración del filtrado produjeron 0,216 gramos de producto (99%). MS: 217,1 (M+H). RMN H (CDCl_{3}): \delta 10,20 (s, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,78 (m, 2H) 2,63 (s, 3H, CH3), 2,00 (m, 4H).
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Etapa 3
Preparación de (5R)-6-[(acetiloxi)(5-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metil]-6-bro-mo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 5-Metil-6,7,8,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-2-carbaldehído (432 mg, 2 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) del éster 4-nitrobencílico del ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (770 mg, 2 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (1,2 g, 3,0 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida, y la mezcla de diastereómeros se recogió para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 600 mg, 47%; (M+H) 644,7.
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Etapa 4
Preparación de ácido (5R,6Z)-6-[(5-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metilenl-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió (5R)-6-[(acetiloxi)(5-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metil]-6-bromo-7-
oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (600 mg, 0,93 mmoles) en THF (20 ml) y acetonitrilo (20 ml) y tampón de fosfato (pH 6,5) (20 ml), y se hidrogenó sobre Pd/C (10%) (200 mg) a una presión de 40 psi. Al final, la mezcla de reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 N para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 l) y más tarde con acetonitrilo al 10%:agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona, se filtró y se secó. Rendimiento: 37 mg, 11%; como cristales amarillos; p.f. 250ºC (desc.); (M+H+Na) 392. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,90 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 1,78 (m, 4H).
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Ejemplo 26 Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-[(5-metoxi-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]imidazo(1,2-a]pirimidin-2-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 4-metoxi-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilamina
(SM:Ross, L. O.; Goodman, L.; Baker, B. R. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 3108).
Se disolvieron 5,3 gramos de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilamina en 200 de ml xileno y 30 ml de metanol absoluto. Después se añadieron 5,4 gramos de metóxido de sodio, y la mezcla se puso a reflujo durante 3 horas. Después, el disolvente se eliminó a vacío, y se añadieron 100 ml de agua al residuo. Se filtró, y la torta se lavó con agua (50 ml). El sólido se sometió adicionalmente a vacío para secar durante several horas. El producto deseado pesó 4,8 gramos (98% de rendimiento). P.f.: 133,8-134,9ºC; MS: 166,20 (M+H).
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Etapa 2
Preparación del éster etílico del ácido 5-metoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-carboxílico
Se disolvieron 4,8 gramos (29 mmoles) de 4-etoxi-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilamina en 100 ml de THF seco. Entonces se añadió bromopiruvato (5,4 ml) gota a gota en cinco minutos. La mezcla se agitó a 23ºC durante una hora. Se filtró entonces y se lavó con éter para dar 8,7 gramos de sólido. Este solido se disolvió entonces en 50 ml de etanol, y se puso a reflujo durante dos horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se repartió entre 350 ml de cloroformo y 200 ml de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. La separación por filtración del agente de secado y la concentración dieron 5,3 gramos de producto (70% de rendimiento).
p.f.: 105-106ºC. (M+H) 262.
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Etapa 3
Preparación de 5-metoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-carbaldehído
Se disolvieron 5,2 gramos (19,8 mmoles) del éster etílico del ácido 5-metoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-carboxílico en 40 ml de diclorometano y después se enfriaron hasta -78ºC. Entonces se añadió DIBAL (1 M, 30 ml, 1,5 eq.) en cinco minutos. El medio de reacción se paralizó con después 2 ml de etanol y se repartió entre 350 ml de diclorometano y 100 ml de hidróxido sódico 1 N. La capa acuosa se lavó con otros 150 ml de cloroformo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró y se concentró para dar el alcohol correspondiente. El alcohol se disolvió entonces en 150 ml de diclorometano, y entonces se añadieron 10 gramos de dióxido de manganeso. La mezcla se agitó a 23ºC durante dos horas. La mezcla de la reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de celita y se concentró para dar 1,1 gramos (68%) del aldehído deseado. P.f.: 235,2-236,3ºC; MS: 218,1 (M+H).
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Etapa 4
Preparación de éster 4-nitrobencílico del ácido 6-[acetoxi-(5-metoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
A una disolución de 30 ml, en acetonitrilo, de 5-metoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-carbaldehído (660 mg, 3 mmoles) se añadieron 1,03 gramos de bromuro de magnesio eterato. La mezcla se agitó a 23ºC durante media hora. Después se inyectaron 30 ml de disolución en THF seco del éster 4-nitrobencílico del ácido 6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (1,155 gramos, 1 eq.) en un minuto, y la mezcla de la reacción se enfrió entonces hasta -20ºC. Entonces se inyecto trietilamina (0,7 ml, eq.), y la mezcla de reacción se agitó durante cinco horas a -20ºC. Después se inyectó anhídrido acético (0,377 ml, eq.), y la mezcla de la reacción se dejó a cero grados durante 18 horas. El medio de reacción se diluyó entonces con 400 ml de acetato de etilo y se lavó con 100 ml de ácido cítrico al 5%, 100 ml de bicarbonato de sodio saturado, y 100 ml de salmuera. La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna ultrarrápida, usando 20% de acetato de etilo en hexano, dio 1,8 gramos de producto. (93% de rendimiento); P.f.:118,7-119,1ºC; MS: 645.9(M+H).
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Etapa 5
Preparación de ácido 6-(5-metoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se suspendió éster 4-nitrobencílico del ácido 6-[acetoxi-(5-metoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (966 mg, 1,4 mmoles) en 20 ml de THF y 20 ml de tampón de fosfato acuoso pH=6,5. La mezcla se sometió entonces a 45 psi de hidrógeno durante dos horas. Después se filtró a través de una almohadilla de celita y se concentró a vacío para eliminar la mayor parte del THF. La disolución se enfrió entonces hasta cero grados y se basificó hasta pH=8 con hidróxido sódico 1 N. Después se purificó vía HPLC de fase inversa usando 1 litro de agua seguido de 5% -25% de acetonitrilo y agua. El agua se eliminó entonces concentrando a vacío y se recogieron 100 mg de producto.
P.f.:>250ºC.
RMN H: (300 MHZ, D_{2}O) \delta 10,12 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 6,19 (s, 3H), 5,36 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 4,43 (m, 2H); MS: 371,2 (M+H).
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Ejemplo 27 Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-({5-[2-(benciloxi)etoxil-7,8-dihidro-6Hciclopenta[e]imidazo(1,2-a]pirimidin-2-il}metilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 4-benciloxietoxi-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilamina
(SM:Ross, L. O.; Goodman, L.; Baker, B. R. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 3108).
A una suspensión agitada de NaH (60% 552 mg) en THF se añadió lentamente 2-benciloxietanol (3,38 g, 20 mmoles) a temperatura ambiente. Después de la adición, se disolvieron 3,28 gramos (19,4 mmoles) de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilamina en 200 ml de THF y se añadieron a aquella, y la mezcla se puso a reflujo durante 3 horas. Entonces el disolvente se eliminó a vacío, y se añadieron 100 ml de agua al residuo. El producto se extrajo con cloroformo; se lavó bien con agua y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se filtró y se concentró. Sólido de bajo punto de fusión; rendimiento: 4,2 gramos (73%); (M+H) 286,1.
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Etapa 2
Preparación de éster etílico del ácido 5-benciloxietoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-carboxílico
Se disolvieron 6,0 gramos (21 mmoles) de 4-benciloxietoxi-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilamina en 100 ml de THF seco. Entonces se añadió bromopiruvato (8 ml) gota a gota en cinco minutos. La mezcla se agitó a 23ºC durante una hora. Se filtró entonces y se lavó con éter para dar un sólido. Este sólido se disolvió entonces en 50 ml de etanol, y se puso a reflujo durante dos horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se repartió entre 350 ml de cloroformo y 200 ml de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. La separación por filtración del agente de secado y la concentración dieron 5,36 gramos de producto (67% de rendimiento).
(M+H) 382,1.
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Etapa 3
Preparación de 5-benciloxietoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-carbaldehído
Se disolvieron 3,81 gramos (10 mmoles) de éster etílico del ácido 5-benciloxietoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-carboxílico en 40 ml de diclorometano, y después se enfrió hasta -78ºC. Entonces se añadió DIBAL (1 M, 30 ml, 1,5 eq.) en cinco minutos. El medio de reacción se paralizó después con 2 ml de etanol, y se repartió entre 350 ml de diclorometano y 100 ml de hidróxido sódico 1 N. La capa acuosa se lavó con otros 150 ml de cloroformo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró y se concentró para dar el alcohol correspondiente. El alcohol se disolvió entonces en 150 ml de diclorometano, y entones se añadieron 10 gramos de dióxido de manganeso. La mezcla se agitó a 23ºC durante dos horas. La mezcla de la reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de celita y se concentró para dar 2,25 gramos (67%) del aldehído deseado. MS: 338(M+H).
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Etapa 4
Preparación del éster 4-nitrobencílico del ácido 6-[acetoxi-(5-[2-(benciloxi)emetoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
A una disolución de 30 ml, en acetonitrilo, de 5-benciloxietoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-carbaldehído (676 mg, 2 mmoles) se añadieron 1,03 gramos de bromuro de magnesio eterato. La mezcla se agitó a 23ºC durante media hora. Después se inyectaron 30 ml de disolución en THF seco del éster 4-nitrobencílico del ácido 6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (770 mg, 2 mmoles) en un minuto, y la mezcla de la reacción se enfrió entonces hasta -20ºC. Después se inyectó trietilamina (0,7 ml, eq.), y la mezcla de reacción se agitó durante cinco horas a -20ºC. Después se inyectó anhídrido acético (0,377 ml, eq.), y la mezcla de la reacción se dejó a cero grados durante 18 horas. El medio de reacción se diluyó entonces con 400 ml de acetato de etilo, y se lavó con 100 ml de ácido cítrico al 5%, 100 ml de bicarbonato de sodio saturado, y 100 ml de salmuera. La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna ultrarrápida usando 20% de acetato de etilo en hexano dio 1,05 gramos de producto. (68% de rendimiento); MS: 765,8(M+H).
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Etapa 5
Preparación de ácido (5R,6Z)-6-({5-[2-(benciloxi)etoxi]-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se suspendió éster 4-nitrobencílico del ácido 6-[acetoxi-(5-[2-(benciloxi)etoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (966 mg, 1,2 mmoles) en 20 ml de THF y 20 ml de tampón de fosfato acuoso pH=6,5. La mezcla se sometió entonces a 45 psi de hidrógeno durante dos horas. Después se filtró a través de una almohadilla de celita y se concentró a vacío para eliminar la mayor parte del THF. La disolución se enfrió entonces hasta cero grados y se basificó hasta pH=8 con hidróxido sódico 1 N. Después se purificó vía HPLC de fase inversa usando 1 litro de agua, seguido de 5%-25% de acetonitrilo y agua. El agua se eliminó entonces mediante concentración a vacío, y se recogieron 100 mg de producto. P.f.:>250ºC; RMN H (DMSO): \delta 7,66 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,08 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,29 (m, 2H, CH2), 3,65 (m, 2H, CH2), 2,73 (m, 2H, CH2), 2,46 (m, 2H, CH2), 2,02 (m, 2H, CH2), MS: 491,1 (M+H).
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Ejemplo 28 Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-(2,3-dihidro[1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol-6-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de (2,3-dihidro-benzo[4,5]imido[2,1-b]tiazol-7-il)-metanol
A un matraz de fondo redondo se añadieron 2,83 gramos de éster metílico del ácido 2-tioxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, 2,55 gramos de dibromoetano y 50 ml de DMF y 50 ml de etanol. La mezcla se puso a reflujo durante 10 horas. Después se concentró hasta sequedad en un evaporador giratorio. El sólido se disolvió seguidamente en 100 ml de THF, y a continuación se inyectaron 20 ml de LiAlH_{4} 1M (en THF) en cinco minutos. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después se añadió etanol (\sim10 ml), seguido de 50 ml de HCl 2N. La capa acuosa se ajustó a pH=14 básico con hidróxido de sodio 10N. La capa acuosa se extrajo con 2x500 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La separación por filtración del agente de secado y la concentración dieron 2,04 gramos (60%) de producto. MS: 207,0 (M+H). RMN H (DMSO): \delta 7,34 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 5,15 (m, 1H, OH), 4,53 (m, 2H, CH2), 4,34 (m, 2H, CH2), 4,00 (m, 2H, CH2).
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Etapa 2
Preparación de 2,3-Dihidro-benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-7-carbaldehído
A una mezcla previamente enfriada (-50\sim-60ºC) de 1,7ml de DMSO y 5 ml de diclorometano se inyectó una disolución de 20 ml en diclorometano de 1 ml de cloruro de oxalilo, en cinco minutos. La mezcla se agitó durante otros cinco minutos a la misma temperatura. Después se inyectaron 1,9 gramos de 2,3-dihidro-benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-metanol en una mezcla de 20 ml de diclorometano y 20 ml de THF, en 2 minutos. La mezcla se mantuvo en agitación a -50\sim-60ºC durante 15 minutos. Después se inyectaron 7 ml de trietilamina, todos de una vez, y, tras otros 5 minutos, el baño de enfriamiento se retiró y la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente por sí mismo. Después se añadió agua (100 ml), y el medio de reacción se extrajo con 2x200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La separación por filtración del agente de secado y la concentración dieron 1,2 gramos de producto (64%). MS: 205,0 (M+H). RMN H (CDCl3): \delta 9,98 (m, 1 H), 7,67 (m, 2H), 7,17 (m, 1 H), 4,33 (m, 2H), 3,99 (m, 2H, CH2).
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Etapa 3
Preparación de éster 4-nitrobencílico del ácido 6-[acetoxi-(2,3-dihidro-benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
A una disolución de 30 ml en acetonitrilo de 2,3-dihidro-benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-7-carbaldehído (610 mg, 2 mmoles) se añadieron 1,03 gramos de bromuro de magnesio eterato. La mezcla se agitó a 23ºC durante media hora. Después se inyectaron 30 ml de disolución, en THF seco, del éster 4-nitrobencílico del ácido 6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (770 mg, 2 mmoles) en un minuto, y la mezcla de la reacción se enfrió entonces hasta -20ºC. Después se inyectó trietilamina (0,7 ml, eq.), y la mezcla de reacción se agitó durante cinco horas a -20ºC. Después se inyectó anhídrido acético (0,377 ml, eq.), y la mezcla de la reacción se dejó a cero grados durante 18 horas. El medio de reacción se diluyó entonces con 400 ml de acetato de etilo, y se lavó con 100 ml de ácido cítrico al 5%, 100 ml de bicarbonato de sodio saturado, y 100 ml de salmuera. La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna ultrarrápida usando 20% de acetato de etilo en hexano dio 690 mg de producto. (54% de rendimiento); MS: 630,8 (M+H).
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Etapa 4
Preparación de ácido (5R,6Z)-6-(2,3-dihidro[1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol-6-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se suspendió éster 4-nitrobencílico del ácido 6-[acetoxi-(2,3-dihidro-benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (690 mg, 1,1 mmoles) en 20 ml de THF y 20 ml de tampón de fosfato acuoso pH=6,5. La mezcla se sometió entonces a 45 psi de hidrógeno durante dos horas. Después se filtró a través de una almohadilla de celita y se concentró a vacío para eliminar la mayor parte del THF. La disolución se enfrió entonces hasta cero grados y se basificó hasta pH=8 con hidróxido sódico 1 N. Después se purificó vía HPLC de fase inversa usando 1 litro de agua seguido de 5%\sim25% de acetonitrilo y agua. El agua se eliminó entonces mediante concentración a vacío, y se recogieron 32 mg de producto (Rendimiento 3%). P.f.:>250ºC; RMN H (D_{2}O): \delta 7,08 (m, 6H), 7,36 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,90 (b, 1H); MS: 358,3 (M+H).
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Ejemplo 29 Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-(3,4-dihidro-2H-[1,3]tiazino[3,2-a]bencimidazol-7-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de (3,4-Dihidro-2H-1-tia-4a,9-diaza-fluoren-6-il)-metanol
A un matraz de fondo redondo se añadieron 4,06 gramos de éster metílico del ácido 2-tioxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, 4,04 gramos de 1,3-dibromopropano y 50 ml de DMF y 50 ml de etanol. La mezcla se puso a reflujo durante 10 horas. Después se concentró hasta sequedad en un evaporador giratorio. El sólido se disolvió a continuación en 100 ml de THF, y se inyectaron a continuación 20 ml de LiAlH_{4} 1 M (en THF) en cinco minutos. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después se añadió etanol (\sim10 ml), seguido de 50 ml de HCl 2N. La capa acuosa se ajustó a pH=14 básico con hidróxido de sodio 10N. La capa acuosa se extrajo con 2x500 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La separación por filtración del agente de secado y la concentración produjeron 3 gramos (68%) de producto. RMN (DMSO): \delta 7,91 (m, 3H), 4,13 (m, 2H), 3,93 (s, 1H), 3,23 (m, 2H, CH2), 2,48 (m, 2H, CH2), MS: 221,0 (M+H).
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Etapa 2
Preparación de 3,4-Dihidro-2H-1-tia-4a,9-diaza-fluoren-6-carbaldehído
A un matraz de fondo redondo se cargaron 1,1 gramos de (3,4-Dihidro-2H-1-tia-4a,9-diaza-fluoren-6-il)-metanol, 6 gramos de dióxido de manganeso y 250 ml de cloroformo. La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente, y después se filtró a través de una almohadilla de celita. Esto produjo 0,67 gramos de producto (61%). MS: 219,0 (M+H). RMN H (CDCl_{3}): \delta 10,04 (s, 1H), 7,67 (m, 3H), 4,25 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,50 (m, 2H).
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Etapa 3
Preparación de (5R)-6-[(acetiloxi)(3,4-dihidro-2H[4,3]tiazino[3,2-a]bencimidazol-7-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
A una disolución de 30 ml, en acetonitrilo, de 3,4-dihidro-2H-1-tia-4a,9-diaza-fluoren-6-carbaldehído (660 mg, 3 mmoles) se añadieron 1,03 gramos de bromuro de magnesio eterato. La mezcla se agitó a 23ºC durante media hora. Después se inyectaron 30 ml de una disolución en THF seco del éster 4-nitrobencílico del ácido 6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (1,15 g, 3 mmoles) en un minuto, y la mezcla de la reacción se enfrió entonces hasta -20ºC. Después se inyectó trietilamina (0,7 ml, eq.), y la mezcla de reacción se agitó durante cinco horas a -20ºC. Después se inyectó anhídrido acético (0,377 ml, eq.), y la mezcla de la reacción se dejó a cero grados durante 18 horas. El medio de reacción se diluyó entonces con 400 ml de acetato de etilo, y se lavó con 100 ml de ácido cítrico al 5%, 100 ml de bicarbonato de sodio saturado, y 100 ml de salmuera. La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna ultrarrápida usando 20% de acetato de etilo en hexano dio 690 mg de producto. (36% de rendimiento); MS: 644,9 (M+H).
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Etapa 4
Preparación de ácido (5R,6Z)-6-(3,4-dihidro-2H-[1,3]tiazino[3,2-a]bencimidazol-7-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se suspendió (5R)-6-[(acetiloxi)(3,4-dihidro-2H-[1,3]tiazino[3,2-a]bencimidazol-7-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (700 mg, 1,1 mmoles) en 20 ml de THF y 20 ml de tampón de fosfato acuoso pH=6,5. La mezcla se sometió entonces a 45 psi de hidrógeno durante dos horas. Después se filtró a través de una almohadilla de celita, y se concentró a vacío para eliminar la mayor parte del THF. La disolución se enfrió entonces hasta cero grados y se basificó hasta pH=8 con hidróxido sódico 1 N. Después se purificó vía HPLC de fase inversa usando 1 litro de agua, seguido de 5%\sim25% de acetonitrilo y agua. El agua se eliminó entonces mediante concentración a vacío, y se recogieron 75 mg de producto (Rendimiento 18%). P.f.:>250ºC; RMN H (D_{2}O): \delta 7,08 (m, 6H), 3,70 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,22 (m, 2H); MS: 372,1 (M+H).
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Ejemplo 30 Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-7-oxo-6-([1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol-6-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de éster metílico del ácido benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
Un matraz de fondo redondo se cargó con 3,3 gramos de éster metílico del ácido 2-tioxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, 4,5 ml de alfa-bromodietilacetal, 50 ml de DMF. La mezcla se puso a reflujo durante 10 horas. Después se vertió en bicarbonato de sodio al 10% sat. (100 ml), y se extrajo con 2x100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La separación por filtración del agente de secado, la concentración hasta sequedad, y la cromatografía en columna ultrarrápida usando 10\sim30% de acetato de etilo/hexano produjeron 1,16 gramos (32%) de producto bruto. MS: 233,1 (M+H). RMN H (DMSO): \delta 7,78 (m, 5H), 2,04 (s, 3H, CH3).
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Etapa 2
Preparación de benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-6-carbaldehído
A un matraz de fondo redondo se cargaron 1,16 gramos de (3,4-dihidro-2H-1-tia-4a,9-diaza-fluoren-6-il)-metanol, 25 gramos de dióxido de manganeso y 250 ml de cloroformo. La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente, y después se filtró a través de una almohadilla de celita. Esto produjo 0,42 gramos de producto (42%). MS: 203,0 (M+H). RMN H (CDCl_{3}): \delta 10,10 (ss, 1H), 8,24 (ss, 1H), 7,85 (m, 3H), 6,96 (m, 1H).
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Etapa 3
Preparación de (5R)-6-[(acetiloxi)([1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol-6-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
A una disolución de 30 ml, en acetonitrilo, de benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-6-carbaldehído (404 mg, 2 mmoles) se añadieron 1,03 gramos de bromuro de magnesio eterato. La mezcla se agitó a 23ºC durante media hora. Después se inyectaron 30 ml de disolución en THF seco del éster 4-nitrobencílico del ácido 6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (770 mg, 2 mmoles) en un minuto, y la mezcla de la reacción se enfrió entonces hasta -20ºC. Después se inyectó trietilamina (0,7 ml, eq.), y la mezcla de reacción se agitó durante cinco horas a -20ºC. Después se inyectó anhídrido acético (0,377 ml, eq.), y la mezcla de la reacción se dejó a cero grados durante 18 horas. El medio de reacción se diluyó entonces con 400 ml de acetato de etilo, y se lavó con 100 ml de ácido cítrico al 5%, 100 ml de bicarbonato de sodio saturado, y 100 ml de salmuera. La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna ultrarrápida usando 20% de acetato de etilo en hexano dio 630 mg de producto. (50% de rendimiento); MS: 631,9 (M+H).
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Etapa 4
Preparación de ácido (5R,6Z)-7-oxo-6-([1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol-6-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se suspendió (5R)-6-[(acetiloxi)([1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol-6-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo
[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (630 mg, 1 mmoles) en 20 ml de THF y 20 ml de tampón de fosfato acuoso pH=6,5. La mezcla se sometió entonces a 45 psi de hidrógeno durante dos horas. Después se filtró a través de una almohadilla de celita y se concentró a vacío para eliminar la mayor parte del THF. La disolución se enfrió entonces hasta cero grados y se basificó hasta pH=8 con hidróxido sódico 1 N. Después se purificó vía HPLC de fase inversa usando 1 litro de agua seguido de 5%\sim25% de acetonitrilo y agua. El agua se eliminó entonces mediante concentración a vacío, y se recogieron 33 mg de producto (Rendimiento 8%). P.f.: >250ºC; RMN H (D_{2}O): \delta 6,89 (m, 8H), 5,22 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,81 (s, 2H). MS: 378,1 (M+H+Na).
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Ejemplo 31 Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-(7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-ilmetilen)7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 5-[(4-oxotetrahidro-2H-piran-3-il)oxi]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
A la suspensión agitada de 5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (7,0 g, 45 mmoles) y 24,9 g de carbonato de potasio en 500 ml de acetonitrilo se añadieron 8,0 g de 3-bromo-tetrahidro-piran-4-ona, y se puso a reflujo durante 16 horas. La mezcla de la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, después se filtró, y el sólido se lavó con acetonitrilo. El filtrado se concentró hasta un aceite. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvieron 9,0 g (78%) del producto deseado como un sólido blanco. P.f. 121-123ºC; (M+H) 255.
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Etapa 2
Preparación de 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 5-[(4-oxotetrahidro-2H-piran-3-il)oxi]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (254 mg, 1 mmoles) y ácido metanosulfónico (192 mg) en 7 ml de ácido acético y tolueno (50 ml) se puso a reflujo durante 18 horas usando un colector Dean-Stark para eliminar agua. La mezcla de la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtró. El filtrado se concentró hasta un aceite. El residuo se disolvió en acetato de etilo y una disolución acuosa de bicarbonato. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. Tras eliminar el acetato de etilo, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano para dar 120 mg (51%) del producto deseado como un sólido blanco. P.f.; 116-118ºC; MS por electropulverización m/z 237,0 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
Preparación de 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-ilmetanol
A la disolución agitada de 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-carboxilato de etilo (1,5 g, 6,3 mmoles) en 100 ml de THF se añadieron 1,05 g de borohidruro de litio y 1,54 g de metanol. La disolución se calentó a 40ºC durante 2,5 horas. La reacción se paralizó mediante HCl 1 N, y se ajustó hasta pH 1,3 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se ajustó hasta pH 8 con K_{2}CO_{3}. La mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró hasta un aceite, y se sometió a cromatografía en columna para dar 0,74 g del producto deseado (60%). (M+H) 196.
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Etapa 4
Preparación de 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-carbaldehído
A la disolución agitada de 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-ilmetanol (1,0 g, 5,1 mmoles) en 60 ml de CHCl_{3} se añadieron 8 g de MnO_{2}. La suspensión se puso a reflujo durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía. Se obtuvieron 0,79 g del producto (80%); (M+H) 193.
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Etapa 5
(5R)-6-[(acetiloxi)(7,8-dihidro-5H-pirano[4,3]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-carbaldehído (600 mg, 3,1 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) del éster 4-nitrobencílico del ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (1,54 g, 4,6 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (2,21 g, 8,5 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida y la mezcla de diastereoisómeros se usó para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 1,35 g, 70%; (M+H) 619.
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Etapa 6
Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-(7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-ilmetilen)7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico y la sal sódica del ácido (5R,6E)-6-(7,8-dihidro-5H-pirano(4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-ilmetilen)7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2.0]hept-2-en-2-carboxílico
El (5R)-6-[(acetiloxi)(7,8-dihidro-5H-pirano[4,3]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-
azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (1,2 g, 1,9 mmoles) se disolvió en THF (20 ml), acetonitrilo (10 ml) y tampón de fosfato 0,5 M (pH 6,5, 28 ml), y se hidrogenó sobre Pd al 10%/C a una presión de 40 psi. Después de 4 h, la mezcla de la reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 M para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 litros) y más tarde con acetonitrilo al 10%: agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona y se filtró. En esta reacción se formaron ambos isómeros E y Z, se separaron mediante HPLC prep. Sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-(7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-ilmetilen)7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico: Rendimiento 87 mg, (25%); Sólido amarillo; (M+H+Na) 368,2.
RMN H (D_{2}O): \delta 7,04 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,09 (1H, s), 4,76 (2H, m), 4,12 (2H, m), 2,96 (2H, m). Sal sódica del ácido (5R,6E)-6-(7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-ilmetilen)7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico: Rendimiento 75 mg, (21%); Sólido amarillo; (M+H+Na) 368,2.
RMN H (D_{2}O): 7,08 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,71 (1H, s), 6,40 (1H, s), 4,68 (2H, m), 4,03 (2H, m), 2,87 (2H, m).
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Ejemplo 32 Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-7-oxo-6-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 5-[(2-oxociclohexil)oxil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
A una suspensión agitada de 5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (6,25 g, 40 mmoles) y 22,1 g de carbonato de potasio en 500 ml de acetonitrilo se añadieron 6,35 g de 2-clorociclohexanona, y se puso a reflujo durante 16 horas. La mezcla de la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, después se filtró, y el sólido se lavó con acetonitrilo. El filtrado se concentró hasta un aceite. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se extrajo con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyéndolo con 1:1 de acetato de etilo:hexano. Se obtuvieron 4,92 g (49%) del producto deseado como un sólido blanco. P.f. 122-124ºC; (M+H) 253.
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Etapa 2
Preparación de 5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 5-[(2-oxociclohexil)oxi]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (127,6 mg, 0,5 mmoles) y ácido metanosulfónico (95 mg) en 5 ml de ácido acético y tolueno (50 ml) se puso a reflujo durante 18 horas usando un colector Dean-Stark para eliminar agua. La mezcla de la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtró. El filtrado se concentró hasta un aceite. El residuo se disolvió en acetato de etilo y disolución de bicarbonato acuoso. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el acetato de etilo, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 1:1 de acetato de etilo/hexano para dar 69,7 mg
(59%) del producto deseado como un sólido blanco. P.f.; 55-57ºC; MS por electropulverización m/z 235,0 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
Preparación de 5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-ilmetanol
A la disolución agitada de 5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-carboxilato de etilo (3,84 g, 16,4 mmoles) en 100 ml de THF se añadieron 3,05 g de borohidruro de litio y 3 ml de metanol. La disolución se calentó a 40ºC durante 2,5 horas. La reacción se paralizó mediante HCl 1 N, y se ajustó hasta pH 1,3 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se ajustó hasta pH 8 con K_{2}CO_{3}. La mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró hasta un aceite y se sometió a cromatografía en columna para dar 2,62 g del producto deseado (83%). P.f. 82-84ºC; (M+H) 193.
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Etapa 4
Preparación de 5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-carbaldehído
A la disolución agitada de 5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-ilmetanol (2,30 g, 11,97 mmoles) en 60 ml de CHCl_{3} se añadieron 10 g de MnO_{2}. La suspensión se puso a reflujo durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró para dar sólido amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía. Se obtuvieron 1,95 g del producto (85,5%); (M+H) 191.
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Etapa 5
(5R)-6-[(acetiloxi)(5,6,7,8-tetrahidropirazolo(5,1-b][1,3]benzoxazol-2-il)metil-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo
Se añadieron sucesivamente 5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-carbaldehído (589 mg, 3,1 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) del éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (1,54 g, 4,6 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (2,21 g, 8,5 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida y la mezcla de diastereoisómeros se usó para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 792 mg, 42%; P.f. 160-162ºC; (M+H) 618.
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Etapa 6
Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-7-oxo-6-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
El (5R)-6-[(acetiloxi)(5,67,8-tetrahidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-il)metil-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxilato de 4-nitrobencilo (318 mg, 0,5 mmoles) se disolvió en THF (20 ml), acetonitrilo (10 ml) y tampón de fosfato 0,5 M (pH 6,5, 28 ml), y se hidrogenó sobre Pd al 10%/C (100 mg) a una presión de 40 psi. Después de 4 h, la mezcla de la reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 M para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 litros) y más tarde con acetonitrilo al 10%: agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona y se filtró. Rendimiento 150 mg, (76%); Sólido amarillo; (M+H+Na) 365,2.
RMN H (D_{2}O): \delta 6,92 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,32 (1H, s), 5,85 (1H, s), 2,59 (4H, m), 1,80 (4H,m).
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Ejemplo 33 Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-{[6-etoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5',1':2,3][1,3]oxazolo[5,4,c]piridin-2-il]metilen}-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 3-{[3-etoxicarbonil)-1H-pirazol-5-il]oxi}-4-oxopiperidin-1-carboxilato de etilo
A la suspensión agitada de 5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (19,5 g, 127 mmoles) y 50,0 g de carbonato de potasio en 500 ml de acetonitrilo se añadió éster etílico del ácido 3-bromo-4-oxo-piperidin-1-carboxílico (37,45 g, 149 mmoles), y se puso a reflujo durante 16 horas. La mezcla de la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, después se filtró, y el sólido se lavó con acetonitrilo. El filtrado se concentró hasta un aceite. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyéndolo con 1:1 de acetato de etilo:hexano. Se obtuvieron 8,5 g (19%) del producto deseado como un aceite amarillo. (M+H) 326.
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Etapa 2
Preparación de 7,8-tetrahidropirazolo[5',1':2,3] [1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-2,6(5H)-dicarboxilato de dietilo
Una mezcla de 3-{[3-etoxicarbonil)-1H-pirazol-5-il]oxi}-4-oxopiperidin-1-carboxilato de etilo (325 mg, 1 mmol) y ácido metanosulfónico (95 mg) en 5 ml de ácido acético y tolueno (50 ml) se puso a reflujo durante 18 horas usando un colector Dean-Stark para eliminar agua. La mezcla de la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtró. El filtrado se concentró hasta un aceite. El residuo se disolvió en acetato de etilo y disolución de bicarbonato acuoso. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el acetato de etilo, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 1:1 de acetato de etilo/hexano para dar 175 mg (57%) del producto deseado como un aceite amarillo.
MS mediante electropulverización m/z 308,0 (M+H)^{+}
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Etapa 3
Preparación de 2-(hidroximetil)-7,8-dihidropirazolo[5',1':2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-6(5H)-carboxilato de etilo
A la disolución agitada de 7,8-tetrahidropirazolo[5',1':2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-2,6(5H)-dicarboxilato de dietilo (307 mg, 1 mmoles) en 40 ml de THF se añadió 305 mg de borohidruro de litio y 1 ml de metanol. La disolución se calentó a 40C durante 2,5 horas. La reacción se paralizó mediante HCl 1 N, y se ajustó hasta pH 1,3 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se ajustó hasta pH 8 con K_{2}CO_{3}. La mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró hasta un aceite, y se sometió a cromatografía en columna para dar 172 mg del producto deseado (65%); (M+H) 266.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Preparación de 2-formil-7,8-dihidropirazolo[5',1':2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-6(5H)-carboxilato de etilo
A la disolución agitada de 2-(hidroximetil)-7,8-dihidropirazolo[5',1':2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-6(5H)-carboxilato de etilo (1,76 g, 6,6 mmoles) en 60 ml de CHCl_{3} se añadieron 10 g de MnO_{2}. La suspensión se puso a reflujo durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró para dar sólido amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía. Se obtuvieron 1,43 g del producto (82%); P.f.: 97-99ºC (M+H) 264.
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Etapa 5
Preparación de 2-[(acetiloxi)(5R)-6-bromo-2-Z{[(4-nitrobencilo)oxi]carbonil}-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-6-il)metil]-7,8-dihidropirazolo[5',1':2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-6(5H)-carboxilato de etilo
Se añadieron sucesivamente 2-formil-7,8-dihidropirazolo[5',1':2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-6(5H)-carboxilato de etilo (790 mg, 3 mmoles) y la disolución en THF seco (20 ml) de éster 4-nitrobencílico del ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico (1,54 g, 4,6 mmoles) a la disolución en acetonitrilo seco (15 ml) de MgBr_{2}: O(Et)2 anhidro (2,21 g, 8,5 mmoles) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió Et_{3}N (2,0 ml) en una porción. La vasija de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -20ºC y se trató con anhídrido acético (1,04 ml) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía en columna sobre gel de sílice, y después la columna se eluyó con acetato de etilo: hexano (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida y la mezcla de diastereoisómeros se usó para la siguiente etapa. Sólido amorfo amarillo pálido; rendimiento: 1,67 g, 81%: (M+H) 690.
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Etapa 6
Preparación de la sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-{[6-(etoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5',1':2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-2-il]metilen}-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico
Se disolvió 2-[(acetiloxi)(5R)-6-bromo-2-Z{[(4-nitrobencilo)oxi]carbonil}-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-6-il)metil]-7,8-dihidropirazolo[5',1':2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-6(5H)-carboxilato de etilo (828 mg, 0,5 mmoles) en THF (20 ml), acetonitrilo (10 ml) y tampón de fosfato 0,5 M (pH 6,5, 28 ml), y se hidrogenó sobre Pd al 10%/C (200 mg) a una presión de 40 psi. Después de 4 h, la mezcla de la reacción se filtró, se enfrió hasta 3ºC, y se añadió NaOH 0,1 M para ajustar el pH hasta 8,5. El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se concentró a alto vacío a 35ºC para dar un precipitado amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en resina HP21. Inicialmente, la columna se eluyó con agua desionizada (2 litros) y más tarde con acetonitrilo al 10%: agua. Las fracciones que contienen el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido amarillo se lavó con acetona y se filtró. Rendimiento 375 mg, (71%); Sólido amarillo; (M+H+Na) 438,4. RMN H (D_{2}O): \delta 6,96 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,00 (1H, s), 4,53 (2H, m), 4,13 (2H, q), 3,78 (2H, m), 2,78 (2H, m), 1,21 (3H, t).

Claims (28)

1. Compuesto de fórmula I
42
en la que:
\quad
uno de A y B representa hidrógeno y el otro un grupo heteroarilo tricíclico condensado, opcionalmente sustituido, que puede contener 1-3 anillos aromáticos y 0-2 anillos no aromáticos;
\quad
X es S o O;
\quad
R_{5} es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, o CHR_{3}OCO-alquilo C1-C6; y
\quad
R_{3} es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido;
\quad
R_{8} y R_{7} son independientemente H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido, o R_{6} y R_{7} pueden estar juntos para formar un sistema anular saturado de 3-7 miembros que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de N-R_{1}, O, y S(O)_{n}, n = 0-2; en los que el término "opcionalmente sustituido", con referencia a arilo y heteroarilo significa opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquil C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R_{6}R_{7}, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{6}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-aril (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquil-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquil-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquilo-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo-, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2);
\quad
la expresión "opcionalmente sustituido" con referencia a alquilo significa opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R_{6}R_{7}, -COOH, -COO-alquilo, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{8}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-arilo (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquil-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquil-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alcanilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquil-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo-, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2); y
\quad
la expresión "opcionalmente sustituido" con referencia a alquilarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o alquilheteroarilo se refiere a no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes en el resto alquilo, arilo o heteroarilo, como se define anteriormente: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico tiene la fórmula
43
en las que Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} y Z_{7} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}, con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{7} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula;
\quad
R_{1} es H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclos mono- o bicíclicos saturados, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición de que ni el doble enlace ni el triple enlace debe de estar presente en el átomo de carbono que está enlazado directamente a N; perfluoroalquilo opcionalmente sustituido, -S(O)_{p}-alquilo o arilo opcionalmente sustituido, en el que p es 0-2, -C=O-heteroarilo opcionalmente sustituido, -C=O-arilo opcionalmente sustituido, -C=O-alquilo opcionalmente sustituido, -C=O-cicloalquilo opcionalmente sustituido, -C=O-heterociclos mono- o bicíclicos saturados opcionalmente sustituidos, alquil C1-C6-arilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-heterociclos mono- o bicíclicos saturados opcionalmente sustituidos, arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CONR_{6}R_{7}, -SO_{2}NR_{6}R_{7}, arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, -alquil-O-alquil-arilo opcionalmente sustituido, -alquil-O-alquil-heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxiarilo opcionalmente sustituido, ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-ariloxiarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, alquilariloxi-alquilaminas opcionalmente sustituidas, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, o heteroariloxicarbonilo opcionalmente sustituido;
\quad
R_{2} es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, N-R_{6}R_{7}, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, hidroxi; arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, COOR_{6}, alquilariloxialquilaminas opcionalmente sustituidas, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquenil C3-C6-oxi opcionalmente sustituido, alquinil C3-C6-oxi opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-amino-alcoxi C1-C6, alquilendioxi, ariloxi-alquil C1-C6-amina opcionalmente sustituida, perfluoroalquilo C1-C6, S(O)_{q}-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, S(O)_{q}-arilo opcionalmente sustituido, en el que q es 0, 1 ó 2, CONR_{6}R_{7}, guanidino o guanidino cíclico, alquilarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-heterociclos mono- o bicíclicos saturados opcionalmente sustituidos, arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, SO_{2}NR_{6}R_{7}, arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxiarilo opcionalmente sustituido, ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxiarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-ariloxiarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, o alquilariloxialquilamina opcionalmente sustituida;
\quad
R_{6} y R_{7} son independientemente H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido, o R_{6} y R_{7} pueden estar juntos para formar un sistema anular saturado de 3-7 miembros que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de N-R_{1}, O, y S(O)_{n}, n = 0-2;
\quad
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} pueden ser independientemente C o N; y
\vskip1.000000\baselineskip
la expresión "opcionalmente sustituido" tiene los siguientes significados:
\quad
si alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo está "opcionalmente sustituido", son posibles sustituyentes uno o dos de los siguientes: nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R_{6}R_{7}, -COOH, -COO-alquilo, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{6}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-arilo (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquil-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquil-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquil-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo-, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2); Si arilo o heteroarilo está "opcionalmente sustituido", uno o dos de los siguientes son sustituyentes posibles: nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R_{6}R_{7}, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{6}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-arilo (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquil-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquil-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquil-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2);
\quad
en relación con arilalquilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes en el resto alquilo o arilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con alquilarilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes en el resto arilo o alquilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con alquil-heteroarilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes en el resto alquilo o heteroarilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con alquil C1-C6-heteroarilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes en el resto alquilo o heteroarilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con alquilo C1-C6-heterociclos mono- o bicíclicos saturados o parcialmente saturados, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presente en la porción alquílica o heterocíclica de la molécula como se define anteriormente;
\quad
en relación con arilalquiloxialquilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en las porciones alquílicas y/o arílicas como se definen anteriormente;
\quad
en relación con alquiloxialquilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con ariloxialquilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquilo o arilo como se define anteriormente:
\quad
en relación con heteroarilalquiloxialquilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquilo o heteroarilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con ariloxiarilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto arilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con ariloxiheteroarilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto arilo o en el resto heteroarilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con alquilariloxiarilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto arilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con alquilariloxiheteroarilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto arilo o en el resto heteroarilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con alquilariloxialquilamina, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquilo o arilo como se define anteriormente; R_{6} y R_{7} como se definen anteriormente;
\quad
en relación con alcoxicarbonilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en la porción alquílica del resto alcoxi como se define anteriormente;
\quad
en relación con ariloxicarbonilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto arilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con heteroariloxicarbonilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto heteroarilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con alcoxi, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con ariloxi, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto arilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con heteroariloxi, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto heteroarilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con alqueniloxi, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alqueno como se define anteriormente, con la condición de que no esté presente ningún heteroátomo tal como O, S o N-R_{1} en el átomo de carbono que está unido a un doble enlace;
\quad
en relación con alquiniloxi, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquino como se define anteriormente, con la condición de que no esté presente ningún heteroátomo tal como O, S o N-R_{1} en un átomo de carbono que está unido a un doble o triple enlace;
\quad
en relación con alquilaminoalcoxi, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con ariloxialquilamina, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alquilo o arilo como se define anteriormente:
\quad
en relación con arilalquenilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto alqueno o arilo como se define anteriormente, con la condición de que no esté presente ningún heteroátomo tal como O, S o N-R_{1} en el átomo de carbono que está unido a un doble enlace;
\global\parskip0.950000\baselineskip
\quad
en relación con heteroariloxialquilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto heteroarilo como se define anteriormente;
\quad
en relación con heteroariloxiarilo, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en el resto heteroarilo o en el resto arilo como se define anteriormente;
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico es
44
en las que Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} y Z_{8} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R, con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{6} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula; y R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son como se definen en la reivindicación 2.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico es
45
en las que Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} y Z_{8} son independientemente CR_{2}. N, O, S o N-R, con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{8} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula; y R_{1}, R_{2}, R_{8}, R_{7}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son como se definen en la reivindicación 2.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico es
46
en las que Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} y Z_{9} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}, con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{9} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula; y R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son como se definen en la reivindicación 2.
\global\parskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico es
47
en las que
\quad
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}, con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{4} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula;
\quad
W_{1}, W_{2} y W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, o N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son como se definen en la reivindicación 2;
\quad
R_{4} es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R_{6}R_{7}, -COOH, -COO-alquilo, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{6}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-arilo (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquil-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquil-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquilo-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2),
\quad
OH (con la condición de que ambos R_{4} no sean OH), alcoxi C1-C6, -S-alquilo C1-C6, COOR_{6}, -NR_{6}R_{7}, -CONR_{6}R_{7} o R_{4}R_{4} pueden ser juntos =O, o R_{4}R_{4}, junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un sistema espiro de cinco a ocho miembros con o sin la presencia de heteroátomos seleccionados de N, O, S(O)_{n} (en el que n =0 a 2), N-R_{1}; y
\quad
t = 1 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico es
48
en las que
\quad
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}, con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{5} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula;
\quad
Y_{1}, e Y_{2} son independientemente C o N;
\quad
W_{1}, W_{2} y W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, o N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado; R_{1}, R_{2}, R_{6}, y R_{7}, son como se definen en la reivindicación 2;
\quad
R_{4} es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R_{6}R_{7}, -COOH, -COO-alquilo, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{6}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-arilo (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquilo-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquil-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquilo-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2),
\quad
OH (con la condición de que ambos R_{4} no sean OH), alcoxi C1-C6, -S-alquilo C1-C6, COOR_{6}, -NR_{6}R_{7}, -CONR_{6}R_{7}; o R_{4}R_{4} pueden ser juntos =O, o R_{4}R_{4}, junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un sistema espiro de cinco a ocho miembros con o sin la presencia de heteroátomos seleccionados de N, O, S(O)_{n} (en el que n =0 a 2), N-R_{1}; y
\quad
t = 1 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico es, en relación con alquilo C1-C6- heterociclos mono- o bicíclicos saturados o parcialmente saturados, "opcionalmente sustituido" se refiere a no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes presentes en la porción alquílica o heterocíclica de la molécula, tal como se define anteriormente;
49
en las que
\quad
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y Z_{6} son independientemente CR_{2}, N, O, S, o N-R_{1}; con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{6} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula;
\quad
W_{1} y W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado;
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son como se definen en la reivindicación 2;
\quad
R_{4} es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R_{6}R_{7}, -COOH, -COO-alquilo, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{6}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-arilo (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquil-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquil-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquil-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2),
\quad
OH (con la condición de que ambos R_{4} no sean OH), alcoxi C1-C6, -S-alquilo C1-C6, COOR_{6}, -NR_{6}R_{7}, -CONR_{6}R_{7}; o R_{4}R_{4} pueden ser juntos =O, o R_{4}R_{4}, junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un sistema espiro de cinco a ocho miembros con o sin la presencia de heteroátomos seleccionados de N, O, S(O)_{n} (en el que n = 0 a 2), N-R_{1}; y
\quad
t = 1 a 3.
\newpage
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico es
50
en las que
\quad
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6} y Z_{7} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}, con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{7} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula;
\quad
W_{1} y W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, o N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado;
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son como se definen en la reivindicación 2;
\quad
u opcionalmente R_{4} es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxialquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-N_{6}R_{7}, -COOH, -COO-alquilo, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alqui-lo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{6}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-arilo (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquil-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquil-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquilo-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2),
\quad
OH (con la condición de que ambos R_{4} no sean OH), alcoxi C1-C6, -S-alquilo C1-C6, COOR_{6}, -NR_{6}R_{7}, -CONR_{6}R_{7}; o R_{4}R_{4} pueden ser juntos =O, o R_{4}R_{4}, junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un sistema espiro de cinco a ocho miembros con o sin la presencia de heteroátomos seleccionados de N, O, S(O)_{n} (en el que n =0 a 2), N-R_{1}; y
\quad
t = 0-3.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico es
51
en las que
\quad
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son independientemente CR_{2} N, O, S o N-R_{1}, con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{3} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula;
\quad
Y_{1} e Y_{4} son independientemente C o N;
\quad
Y_{2} e Y_{3} son independientemente CH o N;
\quad
W_{1}, W_{2} W_{3}, W_{4} y W_{5} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, o N-R_{1} con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado;
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{6}, y R_{7} son como se definen en la reivindicación 2;
\quad
R_{4} es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R_{6}R_{7}, -COOH, -COO-alquilo, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{6}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-arilo (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquil-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquilo-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquilo-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2),
\quad
OH (con la condición de que ambos R_{4} no sean OH), alcoxi C1-C6, -S-alquilo C1-C6, COOR_{6}, -NR_{6}R_{7}, -CONR_{6}R_{7}; o R_{4}R_{4} pueden ser juntos =O, o R_{4}R_{4}, junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un sistema espiro de cinco a ocho miembros con o sin la presencia de heteroátomos seleccionados de N, O, S(O)_{n} (en el que n = 0 a 2), N-R_{1};
\quad
t = 0 a 2; y
\quad
u = 1 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico es
52
en las que Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8} y Z_{9} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}, con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{9} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula; R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son como se definen en la reivindicaciones 2.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico es
53
en las que Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} y Z_{10} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}, con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{10} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula; y R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son como se definen en la reivindicación 2.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico es
54
en las que Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}, con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{5} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula;
\quad
W_{1}, W_{2}, W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4} O, N-R_{1}, o S=(O)_{r} (r = 0-2), con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado;
\quad
y R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son como se definen en la reivindicación 2;
\quad
R_{4} es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R_{6}R_{7}, -COOH, -COO-alquilo, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{6}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-arilo (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquilo-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquilo-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquilo-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2),
\quad
OH (con la condición de que ambos R_{4} no sean OH), alcoxi C1-C6, -S-alquilo C1-C6, COOR_{6}, -NR_{6}R_{7}, -CONR_{6}R_{7}; o R_{4}R_{4} pueden ser juntos =O, o R_{4}R_{4}, junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un sistema espiro de cinco a ocho miembros con o sin la presencia de heteroátomos seleccionados de N, O, S(O)_{n} (en el que n = 0 a 2). N-R_{1}; y
\quad
t =1-4.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico es
55
en las que
\quad
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y Z_{6} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}, con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{6} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula;
\quad
W_{1}, W_{2} y W_{3} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, o N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado;
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son como se definen en la reivindicación 2;
\quad
R_{4} es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R_{6}R_{7}, -COOH, -COO-alquilo, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{6}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-arilo (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquilo-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquilo-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquilo-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2),
\quad
OH (con la condición de que ambos R_{4} no sean OH), alcoxi C1-C6, -S-alquilo C1-C6, COOR_{6}, -NR_{6}R_{7}, -CONR_{6}R_{7}; o R_{4}R_{4}, pueden ser juntos =O, o R_{4}R_{4}, junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un sistema espiro de cinco a ocho miembros con o sin la presencia de heteroátomos seleccionados de N, O, S(O)_{n} (en el que n = 0 a 2), N-R_{1}; y
\quad
t = 1 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico es
56
en las que
\quad
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, Z_{6}, Z_{7} y Z_{8} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1}, con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{8} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula;
\quad
W_{1}, y W_{2} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} ( r = 0-2), O, o N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado;
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{8}, R_{7}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son como se definen en la reivindicación 2;
\quad
R_{4} es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R_{6}R_{7}, -COOH, -COO-alquilo, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{6}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-arilo (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquilo-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquilo-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxialquilo-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2),
\quad
OH (con la condición de que ambos R_{4} no sean OH), alcoxi C1-C6, -S-alquilo C1-C6, COOR_{6}, -NR_{6}R_{7}, -CONR_{6}R_{7}; o R_{4}R_{4} pueden ser juntos =O, o R_{4}R_{4}, junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un sistema espiro de cinco a ocho miembros con o sin la presencia de heteroátomos seleccionados de N, O, S(O)_{n} (en el que n = 0 a 2), N-R_{1}; y
\quad
t = 1 a 2.
\newpage
16. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo heteroarilo tricíclico es
57
en las que
\quad
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} son independientemente CR_{2}, N, O, S o N-R_{1} con la condición de que uno de Z_{1}-Z_{4} sea un átomo de carbono al que está unido el resto de la molécula;
\quad
W_{1}, W_{2}, W_{3}, W_{4} y W_{5} son independientemente CR_{4}R_{4}, S(O)_{r} (r = 0-2), O, o N-R_{1}, con la condición de que no se pueda producir ningún enlace S-S, S-O o O-O para formar un anillo saturado;
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son como se definen en la reivindicación 2;
\quad
R_{4} es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de nitro, -arilo, -heteroarilo, alcoxicarbonilo-, -alcoxi, -alcoxi-alquilo, alquil-O-alquilo C2-C4-O-, -ciano, -halógeno, -hidroxi, -N-R_{6}R_{7}, -COOH, -COO-alquilo, -trifluorometilo, -trifluorometoxi, arilalquilo, alquilarilo, R_{6}R_{7}N-alquilo-, HO-alquilo C1-C6-, alcoxialquilo-, alquilo-S-, -SO_{2}N-R_{6}R_{7}, -SO_{2}NHR_{6}, -CO_{2}H, CONR_{6}R_{7}, arilo-O-, heteroarilo-O-, -S(O)_{s}-arilo (en el que s = 0-2), -alquil-O-alquilo-NR_{6}R_{7}, -alquil-aril-O-alquilo-N-R_{6}R_{7}, alquilo C1-C6, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi-alquilo-O-, R_{6}R_{7}N-alquilo, y -S(O)_{s}-heteroarilo (en el que s = 0-2),
\quad
OH (con la condición de que ambos R_{4} no sean OH), alcoxi C1-C6, -S-alquilo C1-C6, COOR_{6}, -NR_{6}R_{7}, -CONR_{6}R_{7}; o R_{4}R_{4} pueden ser juntos =O, o R_{4}R_{4}, junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un sistema espiro de cinco a ocho miembros con o sin la presencia de heteroátomos seleccionados de N, O, S(O)_{n} (en el que n =0 a 2), N-R_{1};
\quad
t = 1 a 3; y
\quad
u = 1 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el compuesto tiene la fórmula
58
18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que X es S.
19. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo constituido por
Ácido (5R,6Z)-6-(Imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Ácido (5R,6Z)-6-[(7-metoxiimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-
en-2-carboxílico;
Ácido (5R,6Z)-6-[(7-cloroimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Ácido (5R),(6Z)-6-Imidazo[1,2-a]quinolin-2-ilmetilen-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Sal sódica del ácido (5R),(6Z)-6-(Imidazo[1.2-a]quinoxalin-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hepto-2-en-2-carboxílico;
Ácido (5R,6Z)-6-[(7-metiloimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-
en-2-carboxílico;
Sal sódica del ácido (5R),(6Z)-6-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]inden-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Ácido (5R,6E)-6-[(10-bencilo-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Ácido 6-(5-etoxi-7,8-dihidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Sal sódica del ácido (5R,6E y Z)-7-oxo-6-(4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Sal sódica del ácido (5R),(6Z)-6-(5H-imidazo[2,1-a]isoindol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Ácido (5R,6Z)-6-[(5-metiloimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-
en-2-carboxílico;
Ácido (5R,6Z)-6-[(7-fluoroimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Ácido (5R),(6Z)-6-(imidazo[2,1-b]benzotiazol-7-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Ácido (5R),(6Z)-7-oxo-6-([1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Ácido (5R),(6Z)-8-[(9-metilo-9H-imidazo[1,2-a]bencimidazol-2-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Ácido (5R,6Z)-7-oxo-6-(4H-tieno[2',3',4,5]tiopirano[2,3-b]piridin-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-
en-2-carboxílico (Sal sódica);
Sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-[(5-metilo-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-{[7-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]metilen}-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-(8',9'-dihidro-6'H-espiro[1,3-dioxolan-2,7'-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin]-2'-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-[(5-metilo-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-[(5-metoxi-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)metilen]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-({5-[2-(benciloxi)etoxi]-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il}metilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-(2,3-dihidro[1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol-6-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-(3,4-dihidro-2H-[1,3]tiazino[3,2-a]bencimidazol-7-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Sal sódica del ácido (5R,6Z)-7-oxo-6-([1,3]tiazolo[3,2-a]bencimidazol-6-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo constituido por
Ácido (5R),(6Z)-6-(7,8-dihidro-6H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-6-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Ácido (5R),(6Z)-7-oxo-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-(7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-ilmetilen)7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico;
Sal sódica del ácido (5R,6Z)-7-oxo-6-(5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-ilmetilen)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico; y
Sal sódica del ácido (5R,6Z)-6-{[6-(etoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5',1':2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-2-il]metilen}-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Compuesto según la reivindicación 1, que es ácido (5R),(6Z)-6-(5,8-dihidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2'-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico.
22. Compuesto según la reivindicación 1, que es ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-ilmetilen)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxílico.
23. Uso de un compuesto de formula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infección o enfermedad bacteriana en un paciente que lo necesite.
24. Uso según la reivindicación 23, en el que el compuesto se coadministra con un antibiótico betalactámico.
25. Uso según la reivindicación 24, en el que la relación de antibiótico \beta-lactámico al compuesto está comprendida en un intervalo de 1:1 a 100:1.
26. Uso según la reivindicación 25, en el que la relación del antibiótico \beta-lactámico al compuesto es menor que 10:1.
27. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. Procedimiento para preparar un compuesto de formula I según la reivindicación 1, que comprende someter a eliminación reductora un compuesto de fórmula II:
59
en la que A' es A o B tal como se definen en la reivindicación 1, X es O o S, P es un grupo éster saliente, por ejemplo acetato, mesilato, y R es un grupo protector, seguido, si es necesario de la eliminación del grupo protector, para dar un compuesto de fórmula I en la que R_{5} es hidrógeno; y si se desea, convertir en una sal farmacéuticamente aceptable en la que R_{5} es alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, o CHR_{3}OCO-alquilo C1-C6.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040132708A1 (en) * 2002-05-01 2004-07-08 Wyeth Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives
AR039774A1 (es) 2002-05-01 2005-03-02 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
AR039476A1 (es) * 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem
AR039475A1 (es) * 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa
TW200716104A (en) * 2005-06-01 2007-05-01 Wyeth Corp Tricyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors
TW200716102A (en) * 2005-06-01 2007-05-01 Wyeth Corp Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors
MX2008001083A (es) * 2005-07-27 2008-03-19 Wyeth Corp Inhibidores de 6-alquiliden-penem b-lactamasa triciclicos y combinacion de antibioticos de beta-lactama: un antibiotico de amplio espectro.
PE20070403A1 (es) * 2005-07-27 2007-05-15 Wyeth Corp COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE CEFEPIME Y DERIVADOS DE 6-ALQUILIDEN-PENEM BICICLICOS COMO INHIBIDORES DE ß-LACTAMASA
GT200600380A (es) * 2005-08-24 2007-03-29 Proceso para la preparacion de inhibidores de beta-lactamasa
US20100063023A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Wyeth Bicyclic and Tricyclic Substituted 6-Methylidene Carbapenems as Broad Spectrum Beta-Lactamase Inhibitors
US20110288063A1 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Naeja Pharmaceutical Inc. Novel fused bridged bicyclic heteroaryl substituted 6-alkylidene penems as potent beta-lactamase inhibitors
CA3226225A1 (en) * 2021-07-15 2023-01-19 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US470395A (en) * 1892-03-08 hannum
US474771A (en) * 1892-05-10 Telethermometer
GB1257034A (es) * 1968-03-25 1971-12-15
US3644825A (en) * 1969-12-31 1972-02-22 Texas Instruments Inc Magnetic detection system for detecting movement of an object utilizing signals derived from two orthogonal pickup coils
US3821469A (en) * 1972-05-15 1974-06-28 Amperex Electronic Corp Graphical data device
US4017858A (en) * 1973-07-30 1977-04-12 Polhemus Navigation Sciences, Inc. Apparatus for generating a nutating electromagnetic field
US3868565A (en) * 1973-07-30 1975-02-25 Jack Kuipers Object tracking and orientation determination means, system and process
US3983474A (en) * 1975-02-21 1976-09-28 Polhemus Navigation Sciences, Inc. Tracking and determining orientation of object using coordinate transformation means, system and process
US4054881A (en) * 1976-04-26 1977-10-18 The Austin Company Remote object position locater
DE2718804C3 (de) * 1977-04-27 1979-10-31 Karlheinz Prof. Dr. 3000 Hannover Renner Vorrichtung zur PositionierungskontroUe von Patienten und/oder Bestrahlungsquellen
US4182312A (en) * 1977-05-20 1980-01-08 Mushabac David R Dental probe
US4206067A (en) * 1978-10-02 1980-06-03 Chevron Research Company Thermally stabilized erosion-inhibited functional fluids containing perhalometal compounds and an organic base
US4256112A (en) * 1979-02-12 1981-03-17 David Kopf Instruments Head positioner
US4341220A (en) * 1979-04-13 1982-07-27 Pfizer Inc. Stereotactic surgery apparatus and method
US4314251A (en) * 1979-07-30 1982-02-02 The Austin Company Remote object position and orientation locater
US4608977A (en) * 1979-08-29 1986-09-02 Brown Russell A System using computed tomography as for selective body treatment
US4319136A (en) * 1979-11-09 1982-03-09 Jinkins J Randolph Computerized tomography radiograph data transfer cap
US4328548A (en) * 1980-04-04 1982-05-04 The Austin Company Locator for source of electromagnetic radiation having unknown structure or orientation
US4346384A (en) * 1980-06-30 1982-08-24 The Austin Company Remote object position and orientation locator
DE3176517D1 (en) 1980-04-24 1987-12-17 Beecham Group Plc Beta-lactam compounds, their preparation and use
US4688037A (en) * 1980-08-18 1987-08-18 Mcdonnell Douglas Corporation Electromagnetic communications and switching system
US4638798A (en) * 1980-09-10 1987-01-27 Shelden C Hunter Stereotactic method and apparatus for locating and treating or removing lesions
US4506676A (en) * 1982-09-10 1985-03-26 Duska Alois A Radiographic localization technique
EP0120613A1 (en) 1983-03-02 1984-10-03 Beecham Group Plc Penem derivatives and precursors
US4651732A (en) * 1983-03-17 1987-03-24 Frederick Philip R Three-dimensional light guidance system for invasive procedures
US4613866A (en) * 1983-05-13 1986-09-23 Mcdonnell Douglas Corporation Three dimensional digitizer with electromagnetic coupling
NL8302228A (nl) * 1983-06-22 1985-01-16 Optische Ind De Oude Delft Nv Meetstelsel voor het onder gebruikmaking van een op driehoeksmeting berustend principe, contactloos meten van een door een oppervlakcontour van een objectvlak gegeven afstand tot een referentieniveau.
DE3342675A1 (de) * 1983-11-25 1985-06-05 Fa. Carl Zeiss, 7920 Heidenheim Verfahren und vorrichtung zur beruehrungslosen vermessung von objekten
US4753528A (en) * 1983-12-13 1988-06-28 Quantime, Inc. Laser archery distance device
FI82471C (fi) 1984-01-26 1991-03-11 Beecham Group Plc Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater.
GB8402086D0 (en) 1984-01-26 1984-02-29 Beecham Group Plc Compounds
EP0150984B1 (en) 1984-01-30 1991-09-11 Pfizer Inc. 6-(substituted) methylenepenicillanic and 6-(substituted) hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
US4841967A (en) * 1984-01-30 1989-06-27 Chang Ming Z Positioning device for percutaneous needle insertion
US4583538A (en) * 1984-05-04 1986-04-22 Onik Gary M Method and apparatus for stereotaxic placement of probes in the body utilizing CT scanner localization
EP0167050A1 (en) 1984-06-21 1986-01-08 Beecham Group Plc Clavulanate compounds, their preparation and use and intermediates thereof
US4617925A (en) * 1984-10-01 1986-10-21 Laitinen Lauri V Adapter for definition of the position of brain structures
US4618975A (en) * 1984-12-21 1986-10-21 At&T Technologies, Inc. Method and apparatus for analyzing a porous nonhomogeneous cylindrical object
US4838265A (en) * 1985-05-24 1989-06-13 Cosman Eric R Localization device for probe placement under CT scanner imaging
SE447848B (sv) * 1985-06-14 1986-12-15 Anders Bengtsson Instrument for metning av ytors topografi
US4805615A (en) * 1985-07-02 1989-02-21 Carol Mark P Method and apparatus for performing stereotactic surgery
GB8518422D0 (en) 1985-07-22 1985-08-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8518421D0 (en) * 1985-07-22 1985-08-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8518416D0 (en) * 1985-07-22 1985-08-29 Beecham Group Plc Compounds
US4737032A (en) * 1985-08-26 1988-04-12 Cyberware Laboratory, Inc. Surface mensuration sensor
US4742356A (en) * 1985-12-09 1988-05-03 Mcdonnell Douglas Corporation Method and apparatus for determining remote object orientation and position
US4737794A (en) * 1985-12-09 1988-04-12 Mcdonnell Douglas Corporation Method and apparatus for determining remote object orientation and position
DE3752124T2 (de) 1986-01-17 1998-03-26 Beecham Group Plc Verfahren zur Herstellung von Penem Derivaten und Zwischenprodukte zu dieser Herstellung
SE469321B (sv) * 1986-04-14 1993-06-21 Joenkoepings Laens Landsting Saett och anordning foer att framstaella en modifierad tredimensionell avbildning av ett elastiskt deformerbart foeremaal
US4821731A (en) * 1986-04-25 1989-04-18 Intra-Sonix, Inc. Acoustic image system and method
US4822163A (en) * 1986-06-26 1989-04-18 Robotic Vision Systems, Inc. Tracking vision sensor
US4723544A (en) * 1986-07-09 1988-02-09 Moore Robert R Hemispherical vectoring needle guide for discolysis
US4733969A (en) * 1986-09-08 1988-03-29 Cyberoptics Corporation Laser probe for determining distance
US4761072A (en) * 1986-09-30 1988-08-02 Diffracto Ltd. Electro-optical sensors for manual control
US4750487A (en) * 1986-11-24 1988-06-14 Zanetti Paul H Stereotactic frame
US4891369A (en) * 1986-12-03 1990-01-02 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof
DE3703422A1 (de) * 1987-02-05 1988-08-18 Zeiss Carl Fa Optoelektronischer abstandssensor
US4745290A (en) * 1987-03-19 1988-05-17 David Frankel Method and apparatus for use in making custom shoes
US4804261A (en) * 1987-03-27 1989-02-14 Kirschen David G Anti-claustrophobic glasses
US4809694A (en) * 1987-05-19 1989-03-07 Ferrara Vincent L Biopsy guide
DE3717871C3 (de) * 1987-05-27 1995-05-04 Georg Prof Dr Schloendorff Verfahren und Vorrichtung zum reproduzierbaren optischen Darstellen eines chirururgischen Eingriffes
US4836778A (en) * 1987-05-26 1989-06-06 Vexcel Corporation Mandibular motion monitoring system
DE3725375A1 (de) * 1987-07-31 1989-02-09 Bayer Ag Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren
US4829373A (en) * 1987-08-03 1989-05-09 Vexcel Corporation Stereo mensuration apparatus
US4931056A (en) * 1987-09-04 1990-06-05 Neurodynamics, Inc. Catheter guide apparatus for perpendicular insertion into a cranium orifice
JPS6472736A (en) * 1987-09-14 1989-03-17 Toshiba Corp Mri apparatus
GB8724566D0 (en) 1987-10-20 1987-11-25 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US4991579A (en) * 1987-11-10 1991-02-12 Allen George S Method and apparatus for providing related images over time of a portion of the anatomy using fiducial implants
US5027818A (en) * 1987-12-03 1991-07-02 University Of Florida Dosimetric technique for stereotactic radiosurgery same
GB8729613D0 (en) 1987-12-18 1988-02-03 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8729614D0 (en) 1987-12-18 1988-02-03 Beecham Group Plc Novel compounds
US4869247A (en) * 1988-03-11 1989-09-26 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Video tumor fighting system
US5099846A (en) * 1988-12-23 1992-03-31 Hardy Tyrone L Method and apparatus for video presentation from a variety of scanner imaging sources
US5098426A (en) * 1989-02-06 1992-03-24 Phoenix Laser Systems, Inc. Method and apparatus for precision laser surgery
US5197476A (en) * 1989-03-16 1993-03-30 Christopher Nowacki Locating target in human body
US5285787A (en) * 1989-09-12 1994-02-15 Kabushiki Kaisha Toshiba Apparatus for calculating coordinate data of desired point in subject to be examined
EP0647428A3 (en) * 1989-11-08 1995-07-12 George S Allen Interactive image-guided surgery system.
NZ237202A (en) 1990-02-23 1994-01-26 Bristol Myers Squibb Co Composition containing beta-lactam antibiotic and cationic oligopeptide
US5224049A (en) * 1990-04-10 1993-06-29 Mushabac David R Method, system and mold assembly for use in preparing a dental prosthesis
US5107839A (en) * 1990-05-04 1992-04-28 Pavel V. Houdek Computer controlled stereotaxic radiotherapy system and method
US5017139A (en) * 1990-07-05 1991-05-21 Mushabac David R Mechanical support for hand-held dental/medical instrument
US5193106A (en) * 1990-08-28 1993-03-09 Desena Danforth X-ray identification marker
DE69133634D1 (de) * 1990-10-19 2010-08-26 Univ St Louis System zur Lokalisierung einer chirurgischen Sonde relativ zum Kopf
US5480439A (en) * 1991-02-13 1996-01-02 Lunar Corporation Method for periprosthetic bone mineral density measurement
US5279309A (en) * 1991-06-13 1994-01-18 International Business Machines Corporation Signaling device and method for monitoring positions in a surgical operation
GB9116236D0 (en) 1991-07-27 1991-09-11 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5207688A (en) * 1991-10-31 1993-05-04 Medco, Inc. Noninvasive head fixation method and apparatus
US5330485A (en) * 1991-11-01 1994-07-19 Clayman David A Cerebral instrument guide frame and procedures utilizing it
US5230623A (en) * 1991-12-10 1993-07-27 Radionics, Inc. Operating pointer with interactive computergraphics
US5306271A (en) * 1992-03-09 1994-04-26 Izi Corporation Radiation therapy skin markers
US5299253A (en) * 1992-04-10 1994-03-29 Akzo N.V. Alignment system to overlay abdominal computer aided tomography and magnetic resonance anatomy with single photon emission tomography
US5389101A (en) * 1992-04-21 1995-02-14 University Of Utah Apparatus and method for photogrammetric surgical localization
GB9222700D0 (en) * 1992-10-29 1992-12-09 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
US5517990A (en) * 1992-11-30 1996-05-21 The Cleveland Clinic Foundation Stereotaxy wand and tool guide
US5309913A (en) * 1992-11-30 1994-05-10 The Cleveland Clinic Foundation Frameless stereotaxy system
US5799099A (en) * 1993-02-12 1998-08-25 George S. Allen Automatic technique for localizing externally attached fiducial markers in volume images of the head
US5730130A (en) * 1993-02-12 1998-03-24 Johnson & Johnson Professional, Inc. Localization cap for fiducial markers
US5483961A (en) * 1993-03-19 1996-01-16 Kelly; Patrick J. Magnetic field digitizer for stereotactic surgery
DE69431875T2 (de) * 1993-04-22 2003-05-28 Image Guided Technologies, Inc. Anordnung zur bestimmung der gegenseitigen lage von körpern
US5391199A (en) * 1993-07-20 1995-02-21 Biosense, Inc. Apparatus and method for treating cardiac arrhythmias
US5738096A (en) * 1993-07-20 1998-04-14 Biosense, Inc. Cardiac electromechanics
FR2709656B1 (fr) * 1993-09-07 1995-12-01 Deemed Int Sa Installation pour opération de microchirurgie assistée par ordinateur et procédés mis en Óoeuvre par ladite installation.
DE9314075U1 (de) * 1993-09-17 1994-01-20 DWL Elektronische Systeme GmbH, 78354 Sipplingen Vorrichtung zur Aufnahme wenigstens einer sonographischen Sonde
US5558091A (en) * 1993-10-06 1996-09-24 Biosense, Inc. Magnetic determination of position and orientation
US5446548A (en) * 1993-10-08 1995-08-29 Siemens Medical Systems, Inc. Patient positioning and monitoring system
US5394875A (en) * 1993-10-21 1995-03-07 Lewis; Judith T. Automatic ultrasonic localization of targets implanted in a portion of the anatomy
GB9326248D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
CZ286898B6 (en) 1994-04-25 2000-07-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical preparation
US5600330A (en) * 1994-07-12 1997-02-04 Ascension Technology Corporation Device for measuring position and orientation using non-dipole magnet IC fields
US5769861A (en) * 1995-09-28 1998-06-23 Brainlab Med. Computersysteme Gmbh Method and devices for localizing an instrument
WO2000021514A2 (en) * 1998-10-15 2000-04-20 Sarawak Medichem Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for treating and preventing tuberculosis
GB9928290D0 (en) * 1999-12-01 2000-01-26 Univ Belfast Process for preparing ambient temperature ionic liquids
EP1199077A1 (en) * 2000-10-19 2002-04-24 Amura Limited Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by Co-lyophilisation with pharmaceutical carriers
GB0106428D0 (en) * 2001-03-15 2001-05-02 Amura Ltd Antibacterial composition
US20040132708A1 (en) * 2002-05-01 2004-07-08 Wyeth Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives
AR039774A1 (es) 2002-05-01 2005-03-02 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
AR039476A1 (es) 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem
AR039475A1 (es) 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa
AR046041A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-23 Aventis Pharma Inc Procedimiento para la preparacion de compuestos heterociclicos n-amino sustituidos
TW200716102A (en) * 2005-06-01 2007-05-01 Wyeth Corp Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors
TW200716104A (en) * 2005-06-01 2007-05-01 Wyeth Corp Tricyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors
PE20070403A1 (es) * 2005-07-27 2007-05-15 Wyeth Corp COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE CEFEPIME Y DERIVADOS DE 6-ALQUILIDEN-PENEM BICICLICOS COMO INHIBIDORES DE ß-LACTAMASA
MX2008001083A (es) * 2005-07-27 2008-03-19 Wyeth Corp Inhibidores de 6-alquiliden-penem b-lactamasa triciclicos y combinacion de antibioticos de beta-lactama: un antibiotico de amplio espectro.

Also Published As

Publication number Publication date
US20040043978A1 (en) 2004-03-04
AU2003239325B8 (en) 2009-06-18
KR20050007366A (ko) 2005-01-17
EP1499622B1 (en) 2009-03-11
AR039475A1 (es) 2005-02-23
DE60326562D1 (de) 2009-04-23
NZ536181A (en) 2007-06-29
IL164898A0 (en) 2005-12-18
CN100506825C (zh) 2009-07-01
US20080318921A1 (en) 2008-12-25
ATE425169T1 (de) 2009-03-15
CA2483562C (en) 2011-06-21
CA2483562A1 (en) 2003-11-13
US7018997B2 (en) 2006-03-28
NO20044550L (no) 2005-01-28
AU2003239325B2 (en) 2009-04-23
CN1649882A (zh) 2005-08-03
EP1499622A1 (en) 2005-01-26
JP4472515B2 (ja) 2010-06-02
AU2003239325A1 (en) 2003-11-17
RU2004135086A (ru) 2005-05-10
UA78312C2 (en) 2007-03-15
DK1499622T3 (da) 2009-06-08
WO2003093280A1 (en) 2003-11-13
US20060074064A1 (en) 2006-04-06
US7691842B2 (en) 2010-04-06
TW200404809A (en) 2004-04-01
MXPA04010662A (es) 2005-01-25
ECSP045405A (es) 2005-01-03
BR0309878A (pt) 2005-04-19
JP2005533018A (ja) 2005-11-04
ZA200409691B (en) 2009-09-30

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US20060276446A1 (en) Tricyclic 6-alkylidene-penems as class-D beta-lactamases inhibitors
US20060276445A1 (en) Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D beta-lactamases inhibitors
US20070232582A1 (en) 4-substituted or unsubtituted-7-hydro-1,4-thiazepine-7-[bicyclic or tricyclic heteroaryl] substituted-3,6-dicarboxylic acid derivatives as beta-lactamase inhibitors
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HK1124064A (en) Bicyclic 6-alkylidene-penems as beta-lactamases inhibitors