ES2323228T3

ES2323228T3 - Formulacion farmaceutica liquida para suministrar nicotina en la cavi d oral del sujeto.

Info

Publication number: ES2323228T3
Application number: ES02793665T
Authority: ES
Inventors: Katarina Lindell; Bengt Bosson; Gunnar Bergengren; Anette Schluter
Original assignee: McNeil AB
Current assignee: McNeil AB
Priority date: 2001-12-27
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2009-07-09
Anticipated expiration: 2022-12-18
Also published as: RU2279871C2; CA2471906C; AU2002359152B2; DE60231835D1; AU2002359152A1; ZA200404964B; EP2186507A2; PT2186507E; ES2537334T3; JP2005518392A; NZ533714A; DK1458388T3; SE0104388D0; WO2003055486A1; RU2004119434A; BR0215393A; EP1458388A1; EP1458388B1; ATE427109T1; DK2186507T3

Abstract

Una formulación farmacéutica líquida que contiene nicotina caracterizada porque la nicotina está presente como base nicotina, porque es para la administración a la cavidad oral, por pulverización, cuentagotas o pipeta, preferiblemente por pulverización, lo más preferiblemente por pulverización bajo la lengua, porque se alcaliniza por tamponado y/o regulación del pH de tal manera que en la administración a un sujeto el pH del líquido de la cavidad oral del sujeto es incrementado transitoriamente en 0,3 ó 4 unidades de pH.

Description

Formulación farmacéutica líquida para suministrar nicotina en la cavidad oral del sujeto.

Campo industrial

Esta invención se refiere a una formulación farmacéutica líquida para suministrar nicotina a un sujeto. Esta invención se refiere también a un método y un sistema para suministrar nicotina así como a la manufactura y utilización de la citada formulación farmacéutica líquida.

Antecedentes de la invención Dependencia del tabaco y reducción de la misma

En años recientes, al conocerse los efectos dañinos del tabaco, han ido desplegándose numerosas campañas y programas desde agencias gubernamentales y diversos grupos que se ocupan de la salud y otras organizaciones interesadas en diseminar información acerca de los efectos adversos para la salud resultantes del consumo de tabaco. Además, y como resultado del reconocimiento de estos efectos perjudiciales, han sido muchos los programas enfocados hacia intentos de reducir la incidencia de fumar.

La nicotina es un compuesto orgánico y es el principal alcaloide del tabaco. La nicotina es el ingrediente activo principal del tabaco utilizado en cigarrillos, en cigarros puros, tabaco de aspirar y similares. La nicotina es también una droga de adicción, sin embargo, y los fumadores presentan como característica una fuerte tendencia a recaer después de haber tenido éxito en dejar de fumar durante un tiempo. La nicotina es la segunda droga más utilizada en el mundo, después de la cafeína del café y del té.

El principal problema del consumo de tabaco es el de sus enormes implicaciones sobre la salud. Se estima que hoy día las enfermedades relacionadas con fumar causan 3-4 millones de muertes al año. En un informe de la US Surgeon General de 1988 sobre "Las consecuencias del consumo de tabaco para la salud" se estima que solamente en EEUU aproximadamente 300.000 muertes se deben cada año a enfermedades relacionadas con fumar cigarrillos. De hecho, fumar en exceso está reconocido ahora mundialmente como uno de los mayores problemas de salud. Esta terrible consecuencia del consumo de tabaco ha urgido a muchas asociaciones médicas y autoridades sanitarias a tomar fuertes medidas contra el uso del tabaco.

Incluso, aunque esté decreciendo el uso de tabaco en muchos países desarrollados, hoy día resulta difícil todavía ver cómo podrían librarse las sociedades de la droga más usada en el mundo.

Lo mejor sería que un gran fumador redujese o preferiblemente incluso dejase completamente de fumar. La experiencia muestra, sin embargo, que la mayoría de los fumadores encuentran esto extremadamente difícil, ya que en la mayor parte de los casos fumar tabaco es un trastorno de dependencia o deseo irreprimible. El WHO tiene en su Clasificación Internacional de Enfermedades un diagnóstico llamado Dependencia del Tabaco. Otros, como la Asociación Americana de Psiquiatría llaman a esta adicción Dependencia de Nicotina. Está aceptado en general que estas dificultades para dejar de fumar son consecuencia del hecho de que los muy fumadores son dependientes de la nicotina. Los más importantes factores de riesgo son, sin embargo, substancias que se forman en la combustión del tabaco tales como productos alquitranados carcinógenos, monóxido de carbono, aldehidos y ácido cianhídrico.

Efectos de la nicotina

La administración de nicotina puede dar satisfacción y el método usual es fumando, ya sea, por ejemplo, un cigarrillo, un cigarro puro o en pipa, o aspirando o mascando tabaco. Sin embargo, fumar pone en riesgo la salud y es deseable por tanto formular una manera alternativa de administración de la nicotina de manera placentera que pueda utilizarse para facilitar el abandono del tabaco y/o utilizarse como reemplazamiento de acción de fumar.

Al fumar un cigarrillo, la nicotina es absorbida rápidamente por la sangre del fumador y alcanza el cerebro al cabo de aproximadamente diez segundos después de la inhalación. La absorción rápida de nicotina da al consumidor una satisfacción rápida, o choque de placer. La satisfacción se prolonga entonces durante el tiempo que dura fumar el cigarrillo y durante un tiempo después. La naturaleza venenosa, tóxica, carcinogénica y adictiva de fumar ha llevado a esfuerzos para encontrar métodos, composiciones y dispositivos, que ayuden a romper con el hábito de fumar.

La nicotina es un alcaloide venenoso adictivo, C_{5}H_{4}NC_{4}H_{7}NCH_{3}, derivado de la planta de tabaco. La nicotina se utiliza también como insecticida. Aproximadamente 40 miligramos de nicotina pueden matar un adulto (Indice de Merck).

Productos de nicotina de reemplazamiento

Un camino para reducir la acción de fumar es proporcionar nicotina en una forma o manera distinta a fumar, y se han desarrollado algunos productos para llenar esta necesidad. Las formulaciones que contienen nicotina son hoy día los tratamientos dominantes para la dependencia del tabaco.

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El éxito en conseguir la reducción en la incidencia de fumar ha sido relativamente pobre utilizando los productos actualmente conocidos. El estado actual de la técnica incluye tanto métodos de conducta como métodos farmacológicos. Más del 80% de los fumadores de tabaco que abandonan el tabaco inicialmente después de utilizar algún método de conducta o farmacológico para reducir individualmente la incidencia de la acción de fumar, por lo general recaen y vuelven al hábito de fumar al ritmo que solían, al cabo de aproximadamente un período de tiempo de un año.

Como ayuda para aquellos que tienen la voluntad de dejar de fumar, existen varios caminos y formas de productos de nicotina de reemplazamiento disponibles en el mercado, tales como chicles de nicotina según la Patente estadounidense 3,845.217. Hay descritos diversos métodos y medios para disminuir el deseo de usar tabaco por parte de un sujeto, que comprenden la etapa de administrar, al sujeto, nicotina o bien un derivado de la misma, como se describe, por ejemplo en la Patente estadounidense 5.939.100 (micro-esferas que contienen nicotina) y Patente estadounidense 4.967.773 (pastillas que contienen nicotina).

Los efectos del pH sobre la absorción de nicotina están discutidos, por ejemplo en Eur. J. Clin. Pharmacol. Vol. 56, 2001, páginas 813-818, L. Molander y col. "Investigación farmacocinética de una tableta sublingual de nicotina". No se discuten, sin embargo, los efectos del pH en una formulación de nicotina líquida para administración a la cavidad oral.

La utilización de apósitos sobre la piel para administración transdérmica de nicotina está publicada (Rose, en Pharmacological Treatment of Tobacco Dependence (1986) páginas 158-166, Harvard University Press). Los parches para piel que contienen nicotina, los cuales tienen un amplio uso hoy día, pueden causar irritación local y la absorción de la nicotina es lenta y está afectada por el flujo de sangre cutáneo.

Se ha informado también sobre gotas nasales que contienen nicotina (Russell y col., British Medical Journal, vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis y col., Britsh Journal of Addiction, vol. 82, página 983 (1987). Las gotas nasales, sin embargo, son difíciles de administrar y no es conveniente administrarlas en el trabajo u otras situaciones públicas. Las vías de suministro de nicotina por administración directa a la cavidad nasal por pulverización está descrita en la Patente estadounidense número 4.579.858, Patente DE 3241437 y WO/9312764. Se puede producir, sin embargo, irritación nasal local con el uso de formulaciones de nicotina nasales. La dificultad de administración es consecuencia también de la impredictibilidad de la dosis de nicotina administrada.

La Patente británica GB 2 255.892 describe una formulación en tabletas sustitutiva de fumar que comprende una sal de nicotina farmacéuticamente aceptable.

También son conocidos dispositivos de inhalación que parecen cigarrillos para absorción de vapores de nicotina como se sugiere en la Patente estadounidense 5.167.242. En la Patente DE 32 41 437 se describe un aerosol para depositar nicotina en los pulmones.

Las pulverizaciones para la boca que comprenden nicotina son conocidas en la técnica, por ejemplo por la Patente estadounidense 6.024.097 donde está descrito un método de ayuda a fumadores para superar el hábito de fumar utilizando una pluralidad de dispensadores de aerosol que comprenden cantidades progresivamente menores de nicotina. El aerosol está destinado a administrarse en la boca. El líquido de los dispensadores consiste esencialmente en nicotina y alcohol.

Un pulverizador para la boca similar es el descrito en la Patente estadounidense número 5.810.018, donde además el aerosol comprende concentraciones progresivamente mayores de al menos un estimulante seleccionado.

La Patente WO 98/24420 describe un dispositivo de aerosol con un producto activo y un propulsor. El dispositivo se puede utilizar, por ejemplo, para administración sublingual. Se menciona la nicotina como producto activo en una larga lista de fármacos. No hay ejemplos, sin embargo sobre formulaciones de nicotina.

La Patente estadounidense 5.721.257 describe un método para tratar un estado que responde a terapia de nicotina que comprende un primer tratamiento con nicotina administrada transdérmicamente y un segundo tratamiento con nicotina administrada transmucosalmente. Se establece que la administración transmucosal se puede llevar a cabo por vía aerosol a las membranas nasales. No se describe la administración a la cavidad oral.

La Patente WO 97/38663 describe una pulverización en aerosol bucal utilizando un disolvente no polar. La nicotina se menciona como un compuesto activo útil en esta pulverización.

La Patente estadounidense 5.955.098 describe asimismo una pulverización bucal no polar donde la nicotina puede ser un ingrediente activo.

Ninguna de las pulverizaciones bucales conocidas comprende un agente tampón y/o medios de regulación del pH.

Técnicas anteriores y sus problemas

Los medios y métodos de los epígrafes anteriores no satisfacen el deseo irreprimible de tabaco que experimentan algunos usuarios. Especialmente estos medios y métodos no proporcionan generalmente una absorción suficientemente rápida de nicotina sin efectos adversos.

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Esto significa que ninguno de los medios y métodos conocidos hasta ahora llena satisfactoriamente la siguientes directrices NRT de Russell y col.

I:: Un suministro rápido o "choque" de nicotina suficientemente rápido para dar efectos de nicotina subjetivos positivos en contraste con los actuales chicles o apósitos de nicotina conducirán a un alivio más rápido del deseo irreprimible

II: el alivio más rápido del deseo dará un mejor control de este deseo, y

III: un mejor control del deseo dará por resultado proporciones globales más altas de abandono del tabaco.

Para lo anterior véase Russell, M.A.H., Stapleton, J.A. y Feyerabend C. El choque de nicotina por cigarrillo como factor de control de regulación de la ingesta por fumadores; En: Clark y col. (Editores) "Efectos de nicotina en los sistemas biológicos" II, Advances in Pharmacological Sciences, Birkhauser Verlag, Basilea (1995) 233-238.

A la luz de los problemas antes mencionados queda claro que existe una fuerte necesidad e interés en desarrollar medios y métodos para la administración de nicotina para proporcionar una satisfacción rápida a una persona que tiene deseo irreprimible de nicotina o para proporcionar la sensación de la satisfacción de fumar sin fumar, con lo que se pueden evitar al mismo tiempo los problemas asociados con los medios y métodos de la técnica anterior. La presente invención está dirigida a esta necesidad e interés.

Compendio de la invención

En vista de las desventajas anteriores conocidas en la técnica cuando se prueba a administrar nicotina a un sujeto de manera que se obtenga una rápida absorción transmucosal de nicotina en la cavidad oral del sujeto, la presente invención proporciona un producto nuevo y mejorado, sistemas y métodos para obtener una rápida absorción transmucosal de nicotina en la cavidad oral del sujeto.

Los objetivos de la presente invención son el de proporcionar un producto eficaz y efectivo, así como métodos y sistemas para una rápida absorción de nicotina en un sujeto para evitar las desventajas de los productos y métodos previamente conocidos. La presente invención llena satisfactoriamente también las anteriores directrices de Russell y col.

Según esto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica líquida que contiene nicotina para su administración a la cavidad oral de un sujeto, así como un método para la manufactura de la citada formulación farmacéutica líquida.

Además, la presente invención proporciona un sistema para el suministro de nicotina a un sujeto, que comprende la citada formulación farmacéutica líquida y al menos otro medio para obtener la reducción de la urgencia de fumar o uso del tabaco así como un sistema para obtener la reducción de la urgencia de fumar u otra forma del uso de tabaco y/o para proporcionar una sensación de satisfacción de fumar sin fumar, que comprende una formulación farmacéutica líquida como se ha señalado antes y al menos otro método para obtener la reducción de la urgencia de fumar u otra forma de uso del tabaco. El citado sistema puede ser un sistema donde al menos se selecciona otro método del grupo que consiste en la administración a través de chicles, pulverizaciones nasales, parches transdérmicos, dispositivos de inhalación, pastillas, tabletas y métodos parenterales, métodos subcutáneos, métodos intravenosos, métodos rectales, métodos vaginales y métodos transdérmicos, u otro uso del tabaco.

La presente invención proporciona un uso conveniente, discreto y flexible, en comparación con otros medios para suministro transmucosal de nicotina, por ejemplo chicle, pastillas y tabletas. No es necesario mascar o succionar. Además, y en contraste con otras formas de dosificación transmucosales, la formulación farmacéutica líquida de la presente invención proporciona nicotina en una forma que es directamente absorbible bucalmente por el sujeto. Las formulaciones conocidas para administración nasal de nicotina son inconvenientes - efectos secundarios que incluyen destilación por la nariz, irritación nasal e irritación de los ojos. La nicotina en forma de chicle, pastillas o tabletas necesitan pasar por una fase de transformación que supone, por ejemplo, masticación, disgregación, fundido y/o disolución, antes de quedar en forma directamente absorbible. Un parche de nicotina proporciona una administración discreta pero no proporciona una absorción rápida de la nicotina.

Un producto de la presente invención es como el dado en la reivindicación 1.

El uso del citado producto según la presente invención suministra nicotina a un sujeto de manera rápida y proporciona también la obtención de una rápida y/o sostenida y/o completa reducción de la urgencia de fumar o usar tabaco y/o proporciona una sensación de satisfacción de fumar sin fumar parecida a la sensación de satisfacción de fumar obtenida después de fumar o de usar el tabaco regularmente.

Leyendas de las figuras

La Figura I es un diagrama que muestra varias concentraciones de nivel de nicotina en plasma de sangre venosa después de la administración de nicotina por dos vías diferentes. Por cada una de estas dos vías se administró una dosis unidad a tiempo cero. No se administraron más dosis. En el ensayo tomaron parte 50 personas todas usuarios de nicotina. La "pulverización" representa 200 \mul de una formulación farmacéutica líquida según el siguiente Ejemplo 4 que se pulverizó bajo la lengua.. Esta dosis unidad comprendía 3,5 mg de nicotina medida como base libre. "Microtab" representa una tableta de Microtab Nicorette® que comprende 4 mg de nicotina medida como base libre. Microtab Nicorette® es farmacológicamente equivalente a Nicorette® Gum La "Pulverización" comprende un agente tampón. La "Microtab" no comprende agente tampón. Con la "Pulverización", la formulación farmacéutica líquida se mantiene en la boca durante un minuto antes de ingerirla. Con la "Microtab" la tableta se mantiene bajo la lengua hasta disolverse. Cada símbolo sobre el respectivo gráfico representa una medida de nicotina en plasma de sangre venosa.

La Figura 2 muestra concentraciones medias en plasma después de administración sublingual de tres formulaciones farmacéuticas líquidas con pH 6, 7 y 8,5 respectivamente. Para cada formulación se pulverizaron 200 \mul bajo la lengua a tiempo cero. Para cada una de las tres formulaciones citadas, la concentración de nicotina fue de 10 mg/ml, es decir, cada dosis de pulverización de 200 \mul pulverizada bajo la lengua como antes contenía 2 mg de nicotina calculada como base libre. La formulación con pH 8,5 era una formulación según el siguiente Ejemplo 1. La formulación con pH 7 y pH 6 eran formulaciones según el siguiente Ejemplo 2 y el Ejemplo 3, respectivamente.

La Figura 3 compara los diversos perfiles de nicotina en plasma de sangre venosa, en función del tiempo, de una dosis sola de la Nicorette® Gum actual, concentración extra (4 mg) con el correspondiente perfil en plasma cuando se fuma un cigarrillo "light" (bajo en nicotina). Un objetivo de la presente invención es el de obtener una formulación de nicotina bucal que proporcione un perfil de pK más cercano al perfil de pK para un cigarrillo que la proporcionada utilizando formulaciones de nicotina bucal actualmente conocidas.

La Figura 4 muestra los valores de calificación medios de 52 voluntarios fumadores en un estudio al azar abierto de la "urgencia de fumar" (deseo irreprimible) estimada y registrada en una escala análoga visual (VAS) como función del tiempo cuando se utilizan las mismas formulaciones que en la Figura 1. Las puntuaciones del deseo irreprimible se registraron directamente después de fumar un cigarrillo y durante la abstinencia de 7 horas antes de la administración de productos de nicotina. La puntuaciones se registraron luego con mas frecuencia durante 1 hora tras la administración. En este estudio se hizo también el seguimiento del ritmo cardiaco. Esta Figura muestra claramente que la presente invención proporciona una reducción mucho más rápida de la calificación de la urgencia de fumar que las formulaciones bucales de nicotina actuales. Por ejemplo, aproximadamente 2 minutos después de la administración de una formulación según la presente invención la calificación del deseo irreprimible se reduce en un 50%. Con Microtab Nicorette® se obtiene un descenso del 50% de la calificación del deseo solamente más de 10 minutos después de la administración.

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Descripción detallada de la invención Definiciones

La significación del término "tabaco", "material que contiene tabaco" y similar se entiende aquí como aquel material para cualquier tipo de uso del tabaco que incluye fumar, inspirar o mascar, para lo que se utiliza, entre otros, un cigarrillo, un cigarro puro, tabaco de pipa, tabaco para aspirar o chicle.

La expresión "reducción rápida de la urgencia de fumar o usar tabaco" se entiende aquí como una preparación inicial del sujeto para conseguir una reducción de la urgencia de fumar o usar tabaco.

El término "transitorio" se entiende que pertenece a un cambio no permanente de un estado biológico y/o fisiológico de manera que después de un cierto período de tiempo el citado estado volverá a su valor o su comportamiento anterior al citado cambio.

Los términos "bucal" o "bucalmente" se entienden aquí como pertenecientes a todo o parte del tejido blando que forra la cavidad oral.

El término "liquido de la cavidad oral" se entiende aquí como la saliva o la saliva mezclada con una cantidad de formulación farmacéutica líquida.

El término "incidencia de administración" se entiende aquí como la administración de una o más dosis singulares de la formulación farmacéutica líquida dentro del mismo marco de tiempo, dependiendo dicho marco de tiempo de las necesidades del sujeto que recibe la administración, extendiéndose el citado marco de tiempo desde unos cuantos segundos a alrededor de diez minutos.

Agente de tamponado y medios de regulación del pH

La absorción de nicotina desde la cavidad oral a la circulación sistémica depende del pH de la saliva y del pKa de nicotina, que es de aproximadamente 7,8. Suponiendo un pH de la saliva de 6,8 solamente aproximadamente 10% de la nicotina de la saliva estará en la forma de base libre. Según esto, para promover la absorción de nicotina en una forma de base libre, que es la forma predominantemente absorbida a través de la mucosa, debe incrementarse el pH de la saliva. A un pH de 8,8 aproximadamente el 90% de la nicotina en la saliva estará entonces en forma de base libre.

Por tanto y de acuerdo con la presente invención, la formulación farmacéutica líquida se alcaliniza con tamponado y/o regulación del pH. Esto se puede conseguir incluyendo substancias o agentes tampón fisiológicamente aceptables o por otros medios. Por otros medios se entiende incluir el tamponado por cualquier componente en el producto, que puede no actuar normalmente como un agente tampón, tal como un aditivo de auto-tamponado y/o formas de regulación del pH de nicotina.

Por tamponado y/o regulación del pH, con lo que se incrementa el pH de la saliva, se cambia la absorción de la nicotina, por ejemplo se incremente en comparación con la absorción de nicotina cuando la saliva no está alcalinizada con tamponado y/o regulación del pH. Además, dado que la absorción transmucosal de nicotina en la cavidad oral, según la invención, es más rápida que la nicotina que no está tamponada y/o regulada en cuanto al pH según la invención, menos nicotina se ingerirá y alcanzará el tracto gastrointestinal. (GI). La nicotina que alcanza el tracto gastro-intestinal quedará sometida a metabolismo de primer paso, lo que reduce la cantidad total de nicotina intacta absorbida adicionalmente reduciéndose la proporción de absorción de nicotina. Esto significa que la cinética de absorción de nicotina que no es co-administrada con un agente tampón según la invención será generalmente más lenta y la biodisponibilidad será generalmente más baja que cuando se administra con un agente tampón.

Para el tamponado se pueden emplear uno o más agentes tampón seleccionados del grupo que consiste en carbonatos que incluyen bicarbonatos y sesquicarbonatos, glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato de metal alcalino, tal como potasio o sodio, o amonio, y mezclas de los mismos.

Otros modos de realización pueden utilizar citrato trisódico o tripotásico, y mezclas de ellos.

Aún otros modos de realización pueden comprender diferentes sistemas fosfato, tales como fosfato trisódico. hidrogenofosfato disódico, y fosfato tripotásico, hidrogenofosfato dipotásico e hidróxido de calcio, glicinato de sodio y mezclas de ellos.

Los agentes tampón preferidos son los carbonatos, glicinatos y fosfatos.

La regulación del pH se puede obtener también utilizando formas de nicotina reguladoras del pH, por ejemplo base libre nicotina.

La cantidad de agente o agentes tampón en la formulación farmacéutica líquida es preferiblemente suficiente en los modos de realización específicos para elevar el pH de la saliva a aproximadamente 7, como se ha señalado antes y para mantener el pH de la saliva de la cantidad oral por encima de 7, por ejemplo 7-11. Otra forma de presentar la formulación farmacéutica líquida sería la alcalinizada por tamponado y/o regulación del pH de manera que al administrarla a un sujeto el pH del líquido de la cavidad oral del sujeto aumente transitoriamente en aproximadamente 0,3-4 unidades del pH, preferiblemente en aproximadamente 0,5-2,5 unidades del pH. La cantidad de agente(s) tampón requerida para alcanzar tal incremento del pH se calcula fácilmente por una persona experta en la técnica.

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El ingrediente activo

Según la invención, el producto de la formulación farmacéutica líquida comprende nicotina para proporcionar una absorción transmucosal rápida de la nicotina en la cavidad oral de un sujeto de manera que se obtenga una reducción de la urgencia de fumar y/o usar tabaco, y/o un "rápido choque" de nicotina y/o una "afluencia de nicotina". Con ello puede alcanzarse también un nivel de mantenimiento sistémico de nicotina.

La nicotina deberá estar en una forma soluble en la saliva para facilitar la subsiguiente absorción de la nicotina desde la saliva de la cavidad oral a la circulación sistémica del sujeto.

Según la invención, la absorción de nicotina a través de cualquier tejido o mucosa en la cavidad oral mejora en relación con la absorción obtenida por una formulación farmacéutica líquida que contiene nicotina debido a los agentes tampón alcalinizantes o debido a los medios de regulación del pH alcalinizantes.

La nicotina puede actuar como un estimulante, por ejemplo para obtener una rápida reducción de la urgencia de fumar o utilizar tabaco.

Se entiende que nicotina incluye nicotina (3-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, su forma de base, que incluye nicotina sintética, así como extractos de nicotina de plantas de tabaco, o parte de ellas, tales como el género Nicotiana solo o en combinación.

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Cantidad de nicotina en la formulación farmacéutica líquida

La nicotina se formula según la invención para proporcionar al sujeto una dosis para conseguir un efecto. El efecto puede ser el de proporcionar una sensación de satisfacción de fumar sin fumar. Otro efecto de la nicotina administrada en cualquiera de sus formas puede ser una reducción de la urgencia de fumar o uso de tabaco.

El efecto puede ser también una combinación de reducción de dicha urgencia y proporcionar una sensación de satisfacción de fumar sin fumar. La cantidad de nicotina será la suficiente para proporcionar tal efecto en un sujeto. La cantidad, por supuesto, puede variar de persona a persona.

Según la invención, modos de realización de la formulación farmacéutica líquida comprenden nicotina en concentraciones tales que la cantidad de nicotina suministrada a cada incidencia de administración es de aproximadamente 0,05-10 mg calculada como forma de base libre nicotina, preferiblemente aproximadamente 0,25-6 mg y lo mas preferiblemente aproximadamente 0,5-4 mg.

Liberación y absorción de nicotina

Las formas farmacéuticas de administración que existen actualmente para la administración oral de nicotina proporcionan normalmente una lenta liberación y lenta absorción de nicotina comparadas con la acción de fumar. La lenta absorción de nicotina proporciona un t_{max}., es decir el punto de tiempo en el que la nicotina tiene el nivel máximo medido en el plasma de sangre venosa después de una dosis única, a aproximadamente 30-45 minutos después de la administración.

El punto de tiempo para alcanzar la sensación de satisfacción o reducción de la urgencia de fumar o uso del tabaco después de la administración es individual pero en las formas farmacéuticas existentes para la administración de nicotina, se alcanza al cabo de aproximadamente 30 minutos cuando se contempla como coincidente con t_{max}. Según la presente invención, tal sensación de satisfacción se puede alcanzar después de un período de tiempo más corto debido a una rápida absorción transmucosal en la cavidad oral debido al tamponado y/o regulación del pH y debido a la ausencia de etapas que limitan la velocidad, tales como la fusión de las tabletas o pastillas, disgregación y disolución de tabletas o pastillas y masticación de chicle, seguido de disolución del fármaco.

La fase líquida

La fase líquida de la presente formulación farmacéutica líquida puede comprender agua. La fase líquida puede comprender también un alcohol tal como etanol, glicerina, propilen glicol y polietilenglicol, o mezclas de ellos. Puede comprender también uno o más lípidos. Además puede comprender mezclas de los ingredientes anteriores.

Otros aditivos para la formulación farmacéutica líquida

Se pueden añadir otros aditivos opcionales a la formulación farmacéutica líquida.

Los aditivos opcionales comprenden uno o más aditivos estabilizantes, tales como los seleccionados del grupo consistente en antioxidantes que incluyen vitamina E, es decir, tocoferoles, vitamina C, es decir, ácido ascórbico y sus sales, pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, y conservantes que incluyen parabenos, cloruro de benzalconio, clorbutanol, alcohol bencílico, alcohol beta-feniletílico, cloruro de cetilpiridinio y agentes quelantes tales como EDTA, y galatos tales como galato de propilo.

Otros aditivos opcionales comprenden uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en:

potenciadores tales como ozono;

vitaminas, tales como vitamina C y E;

minerales, tales como fluoruro, especialmente fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio, y fluoruro estannoso,

anti-dorantes tales como zinc y ciclodextrinas;

edulcorantes que incluyen uno o más agentes edulcorantes sintéticos y/o azúcares naturales tales como los seleccionados de los grupos consistentes en edulcorantes artificiales, por ejemplo sacarina y sus sales sódica y cálcica, aspártamo, acesulfame y su sal de potasio, taumatina y glicirrizina,

alcoholes polihidroxílicos tales como sorbita, xilita, manita y glicerina;

monosacáridos que incluyen glucosa, (llamada también dextrosa), fructosa (llamada también levulosa) y galactosa;

disacáridos que incluyen sacarosa (llamada también sucrosa), lactosa (llamada también azúcar de leche) y maltosa (llamada también azúcar de malta), mezclas de azúcares que incluyen jarabe de glucosa líquido, por ejemplo hidrolizados de almidón que contienen una mezcla de principalmente dextrosa, maltosa, dextrinas y agua, jarabe de azúcar invertido por ejemplo sacarosa invertida por invertasa que contiene mezcla de dextrosa, levulosa y agua, jarabes de alto contenido en azúcar, tales como triaca, miel y extracto de malta, y mezclas de ellos;

agentes saborizantes y/o aromatizantes tales como los seleccionados del grupo que consiste en aceites esenciales, obtenidos por destilación, extracción con disolvente o exprimiendo en frío flores frescas o desecadas, capullos, hojas, tallos, frutos, semillas, piel, corteza, o raíz, por ejemplo, aceite de menta piperita, menta, eucaliptus, pirola, niaulí, clavo, cardamomo, canela, almendra amarga, coriandro, alcaravea, jenjibre, junípero, naranja, naranja amarga, limón, toronja, mandarina, bergamota, tomillo, hinojo y romero;

sabores y agentes aromáticos naturales que incluyen o bien soluciones diluidas de aceites esenciales o concentrados de componentes de sabor de origen natural de, por ejemplo, frutas, bayas, nueces, especias, menta, tabaco,, cacao, café, te, vainilla, regaliz, caramelo, toffee, miel, vino, licores, y cervezas.

sabores y agentes aromáticos sintéticos que consisten en mezclas de productos químicos que comprenden hidrocarburos, alcoholes, aldehidos, ésteres, cetonas, éteres y óxidos mezclados para equipararlos a los sabores naturales de por ejemplo frutas, bayas, nueces, especias, menta, tabaco, cacao, café, te, vainilla, regaliz, caramelo, toffee, miel, vino, licores, o cervezas, y mezclas de ellos.

Agentes superficialmente activos

Uno o más de los compuestos de la formulación farmacéutica líquida puede disolverse en uno o más agentes superficialmente activos y/o emulsionantes, tales como agentes tensioactivos no iónicos, catiónicos, aniónicos o zwitteriónicos que incluyen polímeros anfífilos, copolímeros de bloques o mezclas de ellos.

Específicamente, se puede disolver uno o más de los compuestos de la formulación farmacéutica líquida en uno o más agentes superficialmente activos seleccionados entre agentes superficialmente activos no-iónicos que incluyen poloxámeros, por ejemplo

-: copolímeros de bloques de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno, éteres polioxietilen alquílicos, derivados polioxietilénicos de aceite de ricino, ésteres de ácido graso y polioxietilen sorbitano, mono- y diglicéridos y ésteres de los mismos, estearatos de polioxietileno, ésteres de poliglicerina de ácidos grasos (incluyendo ácido poliglicerol-poliricinoleico (PGPR) y ésteres de ácido graso y sorbitano.

-: agentes; superficialmente activos catiónicos que incluyen compuestos de amonio, secundario, cuaternario y terciario y fosfolípidos catiónicos,

-: agentes superficialmente activos aniónicos que incluyen sales de ácido graso, lactilatos, especialmente estearoil lactilato de sodio y/o de calcio, sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilo, latanol y fosfolípidos aniónicos, tales como fosfatidilserina;

-: agentes tensioactivos zwitteriónicos que incluyen fosfolípidos zwitteriónicos, tales como fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina,

-: o mezclas de ellos,

-: preferiblemente, los agentes superficialmente activos o sus mezclas son no iónicos.

Método para suministro de nicotina en cualquier forma a un sujeto

Según la invención, el método para suministrar nicotina a un sujeto comprende las etapas de

a): administrar a un sujeto un producto de formulación farmacéutica líquida que contiene nicotina según la invención a la cavidad oral del sujeto, y

b): dejar que la nicotina de la formulación farmacéutica líquida se mezcle con la saliva de la cavidad oral y se absorba en el plasma de la sangre del sujeto esencialmente por absorción bucal.

Un modo de realización da por resultado un t_{max} de nicotina en la sangre venosa del sujeto al cabo de 3-30 minutos.

Otro modo de realización da por resultado un t_{max} de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de aproximadamente 3-20 minutos.

Aún en otro modo de realización, la citada nicotina es absorbida resultando un t_{max} de nicotina en la sangre venosa del sujeto al cabo de 3-15 minutos.

Método para obtener una reducción de la urgencia de fumar o uso del tabaco

Un método para obtener la reducción de la urgencia de fumar o uso de material que contiene tabaco y/o para proporcionar una sensación de satisfacción de fumar sin fumar según la invención comprende las etapas de

a): reemplazar, al menos parcialmente, el material que contiene tabaco con una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-22,

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b): administrar a un sujeto una formulación farmacéutica líquida que contiene nicotina según cualquiera de las reivindicaciones 1-22, a la cavidad oral del sujeto; y

c): dejar que la nicotina de la formulación farmacéutica líquida sea absorbida por el sujeto esencialmente por absorción bucal.

La administración a la cavidad oral tiene lugar por pulverización, empleo de cuentagotas o pipeta, preferiblemente por pulverización, bajo la lengua. La administración va dirigida a la cavidad oral y no, por ejemplo a los pulmones o al tracto respiratorio.

En un modo de realización de la invención la nicotina tiene un t_{max} de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de 3-30 minutos.

En otro modo de realización, la citada nicotina da un t_{max} de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de aproximadamente 3-20 minutos.

Aún en otro modo de realización la citada nicotina da un t_{max} de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de aproximadamente 3-15 minutos.

En aún otro más de los modos de realización del método para suministro de nicotina a un sujeto puede comprender las etapas de combinar al menos otro método para obtener la reducción de la urgencia de fumar o uso del tabaco.

La formulación farmacéutica líquida puede utilizarse para obtener una reducción rápida y/o sostenida y/o completa de la urgencia de fumar o usar tabaco y/o proporcionar la sensación de satisfacción de fumar sin fumar como se discute más después.

El alivio rápido proporciona al sujeto una sensación de rápida satisfacción de fumar sin fumar.

Un modo de realización reduce la urgencia de fumar o el uso de tabaco por alcance de un t_{max} de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de 3-30 minutos utilizando una formulación farmacéutica líquida según la invención.

Cese de la urgencia de fumar o usar tabaco

Para algunos de los usuarios puede ser una meta terminar por completo con el uso de nicotina, debido a diversas razones, por ejemplo, la salud, razones económicas, sociales o de comportamiento. Esa meta se puede alcanzar por ir reduciendo de forma gradual la cantidad suministrada de nicotina a lo largo del tiempo. En modos de realización de la invención específicos, el alivio del deseo irreprimible puede comprender además las etapas de reducir gradualmente la cantidad de nicotina en la formulación farmacéutica líquida a lo largo del tiempo, y/o las etapas de reducción de las etapas de incidencia de la administración de la formulación farmacéutica líquida gradualmente a lo largo del tiempo, y/o las etapas de reducción del tamaño de la dosis de la formulación farmacéutica líquida gradualmente a lo largo del tiempo, de manera que se alcance un alivio del deseo de tabaco y/o conseguir la sensación de la satisfacción de fumar. Este método da por resultado un proceso de desestimiento gradual en el tiempo.

Diferentes tipos de fumadores alcanzan la sensación de un deseo reducido a diferentes niveles de nicotina en plasma. Esto puede afectar, naturalmente, a tipos de individuos de programas para administrar una formulación farmacéutica líquida según la invención. Diferentes tipos de fumadores incluyen, por ejemplo, los que buscan un máximo, o fumadores que desean un nivel en plasma de nicotina constantemente por encima del nivel por debajo del cual tienen lugar síntomas de abandono.

Una estrategia puede ser rebajar la frecuencia de administración de la formulación farmacéutica líquida. Otro modo de realización incluye la variación de la dosis de nicotina en la citada formulación farmacéutica líquida así como la combinación de estos dos modos de realización.

Sistemas de suministro de nicotina y obtención del alivio del deseo irreprimible

Según la invención, hay un sistema de suministrar nicotina a un sujeto. Tal sistema comprende una formulación farmacéutica líquida según la invención y al menos otros medios para obtener la reducción de la urgencia de fumar.

Otro sistema según la invención puede ser un sistema para obtener la reducción de la urgencia de fumar o uso del tabaco y/o para proporcionar una sensación de satisfacción de fumar sin fumar. Este sistema comprende una formulación farmacéutica líquida según la invención y al menos otro método para obtener la reducción de la urgencia de fumar o uso del tabaco. Otros métodos pueden consistir en un método concomitante o concurrente seleccionado del grupo que consiste en la administración, a través de chicle, pulverizaciones nasales, parches transdérmicos, dispositivos de inhalación, pastillas, tabletas, y métodos parenterales, métodos subcutáneos, métodos intravenosos, métodos rectales, métodos vaginales y métodos transmucosales; o uso de tabaco.

En un modo de realización específico el al menos otro método comprende la administración de nicotina.

Utilización de la formulación farmacéutica líquida

La utilización de la formulación farmacéutica líquida según la invención es para obtener una reducción rápida y/o completa de la urgencia de fumar y usar tabaco o para proporcionar una sensación de fumar sin fumar, como se ha descrito antes.

La dosis de nicotina se elige para dar al sujeto una percepción sensorial individual y satisfacción con un efecto de nicotina en cualquier forma. El uso de esta formulación farmacéutica líquida puede ser también un uso solo según la invención o una combinación con otros medios o métodos conocidos en el campo de las drogas. Específicamente, la presente invención se puede utilizar en combinación con otros medios como los descritos antes en los párrafos anteriores.

La utilización puede dar una rápida reducción de la urgencia de fumar o usar tabaco al alcanzar un t_{max} de nicotina en la sangre venosa al cabo de 3-20 minutos.

En un modo de realización específico, la utilización de una formulación farmacéutica líquida según la invención reducirá la urgencia de fumar o usar tabaco por alcanzar un t_{max} de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de aproximadamente 3-15 minutos.

De acuerdo con la invención, una utilización de la formulación farmacéutica líquida según la invención es la de suministrar nicotina a un sujeto.

En un modo de realización, el suministro de nicotina da por resultado un t_{max} de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de 3-30 minutos.

En otro modo de realización, el suministro de nicotina da por resultado un t_{max} de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de 3-20 minutos.

En aún otro modo de realización el suministro de nicotina da por resultado un t_{max} de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de 3-15 minutos.

Como se deduce fácilmente de las figuras, por ejemplo, Figura 4, cuanto más corto es el t_{max} más rápido es el alivio del deseo, es decir, la urgencia de fumar.

Ejemplos de modos de realización y manufactura de formulaciones farmacéuticas líquidas

Los ejemplos que se dan a continuación no son limitativos y son solo ilustrativos de la presente invención. Se pueden llevar a cabo alternativas y variaciones de los ejemplos dados a continuación dentro del marco de la presente invención, definida en las reivindicaciones adjuntas, por cualquier especialista en la técnica. Los ingredientes de los ejemplos que se dan a continuación se pueden intercambiar por ingredientes equivalentes, preferiblemente por los anteriores. Las formulaciones según los Ejemplos 2 y 3 se han hecho con propósitos comparativos como se ve en la Figura 2.

Ejemplo 1 Obtención de una formulación de 1000 ml con 10 mg de nicotina por ml y un pH de alrededor de 8,5

Mezcla 1

A un vaso de precipitados que contenía 800 ml de agua a 90º, se añadieron 0,7 g de para-hidroxibenzoato de metilo, como conservante, y 0,3 g de para-hidroxibenzoato, como conservante. Los aditivos se disolvieron durante la agitación de aproximadamente 10 minutos. Se añadió entonces 10,45 g de dihidrogenofosfato de sodio, que actúa como agente tampón y 0,5 g de EDTA, como agente quelante, a la solución, que se agitó durante aproximadamente 5 minutos. Se enfrió entonces la solución a 30ºC durante la agitación.

Mezcla 2

A un vaso de precipitados que contenía 15,9 g de etanol a temperatura ambiente, como disolvente, se añadió 0,045 g de aceite de menta piperita, como agente saborizante. El líquido se mezcló durante 2 minutos.

Mezcla final

Se añadió la Mezcla 2, agitando al mismo tiempo, a un vaso de precipitados que contenía 150 ml de agua. Se añadieron con cuidado 10 g de nicotina (base) al vaso de precipitados. Se añadió entonces la Mezcla 1 al vaso de precipitados y se agitó durante 5 minutos. Se comprobó el pH de la mezcla final y se ajustó a aproximadamente 8,5 con hidróxido de sodio (20%) y se ajustó el volumen con agua.

Ejemplo 2 Obtención de 1000 ml de formulación con 10 mg de nicotina/ml y un pH de aproximadamente 7,0

Esta formulación es con propósito comparativo.

Este Ejemplo 2 difiere del Ejemplo 1 solamente por el pH. La formulación del Ejemplo 2 contiene un agente tampón no alcalinizante. Esta formulación era para utilizarla como comparación en la Figura 2.

Mezcla 1

A un vaso de precipitados que contenía 800 ml de agua a 90ºC se añadieron 0,7 g de para-hidroxibenzoato de metilo, como conservante, y 0,3 g de para-hidroxibenzoato de propilo como conservante. Los aditivos se disolvieron durante la agitación de aproximadamente 10 minutos. Se añadieron entonces 10,45 g de dihidrogenofosfato de sodio, como agente tampón, y 0,5 g de EDTA, como agente quelante, a la solución, que se agitó durante aproximadamente 5 minutos. Se enfrió entonces la solución a 30ºC al mismo tiempo que se agitaba.

Mezcla 2

Mezcla final

Se añadió, mientras se agitaba, la Mezcla 2 a un vaso de precipitados que contenía 150 ml de agua. Se añadieron cuidadosamente 10 g de nicotina (base) al vaso de precipitados. La Mezcla 1 se añadió al vaso de precipitados y se agitó durante 5 minutos. Se comprobó el pH de la mezcla final y se ajustó a aproximadamente pH 7,0 con ácido clorhídrico y se ajustó el volumen con agua.

Ejemplo 3 Obtención de 1000 ml de formulación con 10 mg de nicotina/ml y un pH de aproximadamente 6,0

Esta formulación es con propósito comparativo.

Este Ejemplo 3 difiere del Ejemplo 1 solamente por el pH. La formulación del Ejemplo 3 contiene un agente tampón no alcalinizante. La utilización de esta formulación era la de servir de comparación en la Figura 2.

Mezcla 1

A un vaso de precipitados que contenía 800 ml de agua a 90ºC se añadieron 0,7 g de para-hidroxibenzoato de metilo, como conservante, y 0,3 g de para-hidroxibenzoato de propilo como conservante. Los aditivos se disolvieron con agitación de aproximadamente 10 minutos. Se añadieron entonces 10,45 g de dihidrogenofosfato de sodio, como agente tampón, y 0,5 g de EDTA, como agente quelante, a la solución, que se agitó durante aproximadamente 5 minutos. Se enfrió entonces la solución a 30ºC al mismo tiempo que se agitaba.

Mezcla 2

Mezcla final

Se añadió, mientras se agitaba, la Mezcla 2 a un vaso de precipitados que contenía 150 ml de agua. Se añadieron cuidadosamente 10 g de nicotina (base) al vaso de precipitados. La Mezcla 1 se añadió al vaso de precipitados y se agitó durante 5 minutos. Se comprobó el pH de la mezcla final y se ajustó a aproximadamente pH 6,0 con ácido clorhídrico y se ajustó el volumen con agua.

Ejemplo 4 Obtención de 1000 ml de formulación con 17,5 mg de nicotina/ml y un pH de aproximadamente 9,0

Mezcla 1

A un vaso de precipitados que contenía 600 ml de agua a temperatura ambiente se añadieron 12,0 g de Synperonic® PE/F27, que es un poloxámero que actúa como agente superficialmente activo no-iónico. El aditivo se disolvió con agitación durante aproximadamente 20 minutos. Se añadieron entonces 0,5 g de EDTA, como agente quelante, y 0,4 g de sacarina sódica, como edulcorante, al líquido, que se agitó hasta que se disolvieron todos los ingredientes. Se añadieron entonces 16,8 g de hidrogenocarbonato de sodio, que actúa como agente tampón y la solución se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente.

Mezcla 2

A un vaso de precipitados que contenía 250,0 g de etanol a temperatura ambiente, como disolvente, se añadieron 0,7 g de para-hidroxibenzoato de metilo, como agente conservante y 0,3 g de para-hidrogenobenzoato de propilo como conservante. El líquido se mezcló hasta que se disolvieron los ingredientes. Se añadieron entonces 5,0 g de aceite de menta piperita, como agente saborizante, y 1,5 g de agente aromatizante. El líquido se mezcló hasta obtenerse una solución transparente.

Mezcla final

Se añadió cuidadosamente la Mezcla 2 a la Mezcla 1 agitando al mismo tiempo durante aproximadamente 1 minuto. Se añadieron cuidadosamente 17,5 g de nicotina (base) y el líquido se agitó durante aproximadamente 2 minutos. Se comprobó el pH de la Mezcla final y se ajustó a aproximadamente pH 9,0 con ácido clorhídrico. La mezcla final se pasó a un matraz volumétrico de 1000 ml y se ajustó a 1000 ml de volumen con agua. Finalmente, se comprobó el pH de la solución para que quedase a aproximadamente alrededor de pH 9,0.

Ejemplo 5 Obtención de 1000 ml de formulación con 14,3 mg de nicotina/ml y un pH de aproximadamente 9,0

Mezcla 1

A un vaso de precipitados que con 600 ml de agua a temperatura ambiente se añadieron 20,0 g de Synperonic® PE/F27 que es un poloxámero, como agente superficialmente activo no iónico. El aditivo se disolvió mientras se agitaba durante aproximadamente 20 minutos. Se añadieron entonces 2,0 g de Acesulfame K, como edulcorante, al líquido, que se agitó hasta que se disolvieron todos los ingredientes. Se añadieron entonces 20,0 g de hidrógeno carbonato de sodio, como agente tampón, y el líquido se agitó hasta obtenerse una solución transparente.

Mezcla 2

A un vaso de precipitados que contenía 95,0 g de etanol a temperatura ambiente, como disolvente, se añadieron 3,5 g de aceite de menta piperita, como agente saborizante, y 1.0 g de agente aromatizante. El líquido se mezcló hasta obtenerse una solución transparente.

Mezcla final

La Mezcla 2 se añadió, cuidadosamente, a la Mezcla 1 mientras se agitaba durante aproximadamente 1 minuto. Se añadieron entonces 14,3 gramos de nicotina (base) y el líquido se agitó durante aproximadamente 2 minutos. Se comprobó el pH de la Mezcla Final y se ajustó a alrededor de pH 9,0 con ácido clorhídrico, Se pasó la mezcla final a un matraz volumétrico de 1000 ml y se ajustó el volumen a 1000 ml con agua. Por último se comprobó el pH de la solución para que quedara a aproximadamente 9,0.

La formulación según el Ejemplo 5 es una composición preferida.

Ejemplo 6 Obtención de 1000 ml de formulación con 14,3 mg de nicotina/ml y un pH de aproximadamente 9,0

Mezcla 1

A un vaso de precipitados que contiene 600 ml de agua a temperatura ambiente se añadieron 20,0 g de Synperonic® PE/F27 que es un poloxámero, que actúa como agente superficialmente activo no iónico. El aditivo se disolvió mientras se agitaba durante aproximadamente 20 minutos. Se añadieron entonces 0,2 g de cloruro de benzalconio, como conservante, y 2,0 g de Acelsulfame K como edulcorante, al líquido, que se agitó hasta que se disolvieron todos los ingredientes. Se añadieron entonces 20,0 g de hidrógeno carbonato de sodio, como agente tampón, y el líquido se agitó hasta obtenerse una solución transparente.

Mezcla 2

A un vaso de precipitados que contenía 95,0 g de etanol a temperatura ambiente, como disolvente, se añadieron 3,5 g de aceite de menta piperita, como agente saborizante, y 1,0 g de agente aromatizante. El líquido se mezcló hasta obtenerse una solución transparente.

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Mezcla final

La Mezcla 2 se añadió, cuidadosamente, a la Mezcla 1 mientras se agitaba durante aproximadamente 1 minuto. Se añadieron entonces 14,3 gramos de nicotina (base) y el líquido se agitó durante aproximadamente 2 minutos. Se comprobó el pH de la mezcla final y se ajustó a pH 9,0 con ácido clorhídrico. Se pasó la mezcla final a un matraz volumétrico de 1000 ml y se ajustó el volumen a 1000 ml con agua. Por último se comprobó el pH de la solución para que quedara en aproximadamente pH 9,0.

La formulación según el Ejemplo 6 es otra composición preferida.

Ejemplo 7 Obtención de 1000 ml de formulación y 17,5 con 17,5 mg de nicotina/ml y pH 10,94

A un vaso de precipitados que contenía 950 ml de agua a temperatura ambiente se añadieron 17,5 g de nicotina (base) mientras se agitaba durante aproximadamente 5 minutos. Se ajustó el volumen a 1000 ml por adición de agua. Por último se comprobó el pH.

Ejemplo 8 Obtención de 1000 ml de formulación con 17,5 mg de nicotina y pH 11,55

A un vaso de precipitados que contenía 950 ml de agua a temperatura ambiente se añadieron 35 g de carbonato de sodio anhidro mientras se agitaba hasta disolución completa. Se añadieron entonces 17,5 g de nicotina (base) mientras se agitaba durante aproximadamente 5 minutos. El volumen se ajustó a 1000 ml por adición de agua. Por último se comprobó el pH.

Ejemplo 9 Obtención de 1000 ml de formulación con 15,65 mg de nicotina/ml y pH 11,79

A un vaso de precipitados que contiene 950 ml de agua a temperatura ambiente se añadieron 158 g de sal sódica de glicina mientras se agitaba hasta disolución completa. Se añadieron entonces 15,55 g de nicotina (base) mientras se agitaba durante aproximadamente 5 minutos. El volumen se ajustó a 1000 ml por adición de agua. Por último se comprobó el pH.

Ejemplo 10 Determinaciones de capacidad tampón

Método. Se valoraron 10,0 ml de las respectivas soluciones dadas a continuación con HCl 0,1M a pH 7,0. Se determinó la cantidad de HCl 0,1 M necesaria para reducir el pH de 9,0 a 8,0.

Definiciones

(1) Hidrogenocarbonato de sodio (NaHCO_{3}) Peso molecular Mw: 84,0

(2) Dodecahidrato de fosfato de sodio (Na_{2}HPO_{4}, 12H_{2}O) Mw: 358

1

Todas las soluciones se ajustaron a un pH de 9,0 cuando fue necesario. Un pH más alto puede causar irritación y corrosión, que puede ser dañina para los tejidos de la cavidad oral

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16,8 mg/ml de: NaHCO_{3} corresponde a 0,2 M

71,6 mg/ml de: Na_{2}HPO_{3} \cdot 12H_{2}O corresponde a 0,2M

8,4 mg/ml de: NaHCO_{3} corresponde a 0,1M

35,8 mg/ml de: Na_{2}HPO_{3} \cdot 12H_{2}O corresponde a 0,1M

La base nicotina tiene un efecto alcalinizante pero tiene una capacidad tampón demasiado débil en sí misma. La capacidad tampón de la formulación se incrementa significativa y suficientemente cuando se añade un agente tampón.

Los datos anteriores muestran claramente que las presentes formulaciones tienen una buena capacidad tampón que proporciona la deseada absorción rápida, transmucosal, de nicotina.

Una formulación farmacéutica líquida según la presente invención se puede administrar utilizando dispositivos adecuados que están disponibles en el mercado, por ejemplo dispositivos de pulverización.

Análisis de nicotina

El análisis de la absorción de nicotina y del efecto de la invención se puede hacer siguiendo los procedimientos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo utilizando un bioanálisis para la determinación de nicotina en el plasma de un sujeto.

Efectos de la invención

Se realizaron ensayos comparativos como se han descrito antes bajo el epígrafe Leyenda de las Figuras.

La Figura 1 muestra que con una formulación farmacéutica líquida según la presente invención, los diversos niveles de nicotina en plasma de sangre venosa ascienden significativamente más rápidamente que con Mivrotab® Nicorette. La Microtab® Nicorette tiene el mismo perfil farmacocinético, es decir es farmacológicamente equivalente, a, por ejemplo, el Chicle® Nicorette y a los demás chicles de nicotina que se encuentran hoy en el mercado. Los chicles de nicotina representan actualmente la mitad de las ventas mundiales de productos medicinales que contienen nicotina para dejar de fumar e indicaciones similares.

La Figura 2 muestra que cuanto más alto es el pH de una formulación farmacéutica líquida según la presente invención, más rápida es la cinética de la absorción y más alta la concentración en plasma de nicotina.

La Figura 3 y la 4 muestran además que una formulación según la presente invención proporciona un alivio más rápido del deseo irreprimible manifestado a través de una reducción más rápida de la urgencia de fumar comparando con las formulaciones de nicotina orales conocidas.

Utilización en la manufactura

La nicotina en cualquier forma se puede utilizar para la manufactura de una formulación farmacéutica líquida según la presente invención para el tratamiento de una enfermedad o indicación médica seleccionada del grupo que consiste en reducción en el uso del tabaco, dejar el tabaco, otro uso del tabaco, abstinencia temporal del uso del tabaco, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, y colitis ulcerosa, y control de peso.

Claims

1. Una formulación farmacéutica líquida que contiene nicotina caracterizada porque la nicotina está presente como base nicotina, porque es para la administración a la cavidad oral, por pulverización, cuentagotas o pipeta, preferiblemente por pulverización, lo más preferiblemente por pulverización bajo la lengua, porque se alcaliniza por tamponado y/o regulación del pH de tal manera que en la administración a un sujeto el pH del líquido de la cavidad oral del sujeto es incrementado transitoriamente en 0,3 ó 4 unidades de pH.

2. Una formulación farmacéutica líquida según la reivindicación 1 caracterizada porque se alcaliniza por tamponado y/o por regulación del pH de manera que, en la administración a un sujeto, el pH del líquido de la cavidad oral del sujeto se incrementa transitoriamente a 0,5 a 2,5 unidades de pH.

3. Una formulación farmacéutica líquida según las reivindicaciones 1-2 caracterizada porque se alcaliniza por tamponado y/o regulación del pH por el uso de uno o más agentes de tamponado seleccionados del grupo que consiste en un carbonato, tal como mono-carbonato, bicarbonato, sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio o sodio, o de amonio, y mezclas del mismo, y/o por el uso de agentes de regulación del pH, tales como agentes seleccionados del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y óxido de calcio, y/o por utilización de formas de regulación parcial del pH de nicotina.

4. Una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 donde la cantidad de base nicotina suministrada a cada incidencia de administración es aproximadamente 0,05-10 mg.

5. Una formulación farmacéutica líquida según la reivindicación 4, donde la cantidad de base nicotina suministrada a cada incidencia de administración es aproximadamente 0,25-6 mg.

6. Una formulación farmacéutica líquida según la reivindicación 5, donde la cantidad de base nicotina suministrada a cada incidencia de administración es aproximadamente 0,5-4 mg.

7. Una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la fase líquida comprende agua.

8. Una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la fase líquida comprende un alcohol tal como etanol, glicerina, propilenglicol y polietilenglicol o mezclas de ellos.

9. Una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 donde la fase líquida comprende uno o más lípidos.

10. Una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 donde la fase líquida comprende agua y/o un alcohol, tal como etanol, glicerina, propilenglicol y polietilenglicol, y/o uno o más lípidos o mezclas de los mismos.

11. Una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizada porque comprende además uno o más agentes agentes saborizantes y/o aromatizantes, tales como los seleccionados del grupo que consiste en aceites esenciales, obtenidos por destilación, extracción con disolventes o exprimiendo en frío flores, capullos, hojas, tallos, frutos, semillas, piel, corteza, frescos o secos, o raíces, por ejemplo aceite de menta piperita, menta, eucaliptus, pirola, niaulí, clavo, cardamomo, canela, almendra amarga, coriandro, alcaravea, jenjibre, junípero, naranja, naranja amarga, limón, toronja, mandarina, bergamota, tomillo, hinojo y romero;

sabores naturales y agentes aromáticos que incluyen o bien soluciones diluidas de aceites esenciales o concentrados de componentes de sabor de origen natural de, por ejemplo, frutas, bayas, nueces, especias, menta, tabaco, cacao, café, te, vainilla, regaliz, caramelo, toffee, miel, vino, licores y cervezas.

sabores y agentes aromáticos sintéticos que consisten en mezclas de productos químicos que comprenden hidrocarburos, alcoholes, aldehidos, ésteres, cetonas, éteres, y óxidos mezclados para equipararlos al sabor natural de, por ejemplo, frutas, bayas, nueces, especias, mentas, tabaco, cacao, café, té, vainilla, regaliz, caramelo, toffee, miel, vino, licores o cervezas, y sus mezclas.

12. Una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizada porque comprende además uno o más aditivos estabilizantes, tales como los seleccionados del grupo que consiste en antioxidantes que incluyen vitamina E, es decir tocoferoles, vitamina C, es decir, ácido ascórbico y sus sales, pirosulafito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado y conservantes que incluyen parabenos, cloruro de benzalconio, clorbutanol, alcohol bencílico, alcohol beta-fenietílico, cloruro de cetilpiridinio y agentes quelantes, tales como EDTA y galatos, tales como galato de propilo.

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13. Una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada porque comprende además uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en:

agentes espesantes, tales como polímeros naturales, semisintéticos o sintéticos, por ejemplo almidón y derivados de almidón, celulosa y derivados de celulosa, polietilen glicoles y derivados de ellos, poliacrilatos y ésteres y éteres polivinílicos

potenciadores tales como ozono;

vitaminas, tales como vitamina C y E;

minerales, tales como fluoruros, especialmente fluoruro de sodio, mono-fluorofosfato de sodio, y fluoruro estannoso,

anti-odorantes tales como zinc y ciclodextrinas;

edulcorantes que incluyen uno o más agentes edulcorantes sintéticos y/o azúcares naturales tales como los seleccionados de los grupos consistentes en edulcorantes artificiales, por ejemplo sacarina y su sal sódica y cálcica, aspártamo, acesulfame y su sal de potasio, taumatina y glicirrizina,

alcoholes polihidroxílicos tales como sorbita, xilita, manita y glicerina;

disacáridos que incluyen sacarosa (llamada también sucrosa, lactosa (llamada también azúcar de leche) y maltosa (llamada también azúcar de malta);

mezclas de azúcares que incluyen jarabe de glucosa líquido, por ejemplo, hidrolizados de almidón que contienen mezcla de principalmente dextrosa, maltosa, dextrinas y agua, jarabe de azúcar invertido, por ejemplo, sacarosa invertida por invertasa que contiene una mezcla de dextrosa, levulosa y agua, jarabes de alto contenido en azúcar tal como triaca, miel y extracto de malta,

y mezclas de ellos.

14. Una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque uno o más de los compuestos de la formulación farmacéutica líquida están disueltos en uno o más agentes superficialmente activos y/o emulsionantes, tales como agentes tensioactivos no-iónicos, catiónicos, aniónicos o zwitterionicos, que incluyen copolímeros de bloques anfífilos o mezclas de ellos.

15. Una formulación farmacéutica líquida según la reivindicación 14, caracterizada porque uno o más de los compuestos de la formulación farmacéutica líquida están disueltos en uno o más agentes superficialmente activos seleccionados de los agentes superficialmente activos no-iónicos que incluyen poloxámeros, por ejemplo

copolímeros de bloques de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno, éteres polioxietilen alquílicos, derivados polioxietilénicos de aceite de ricino, ésteres de ácido graso y polioxietilen sorbitano, mono- y diglicéridos y ésteres de los mismos, estearatos de polioxietileno, ésteres de policlicerina de ácidos grasos (incluyendo ácido poliglicerolpoliricinoleico (PGPR) y ésteres de ácido graso y sorbitano;

agentes; superficialmente activos catiónicos que incluyen compuestos

de amonio, cuaternario, y terciario y fosfolípidos catiónicos,

agentes superficialmente activos aniónicos que incluyen sales de ácido graso, lactilatos, especialmente estearoil lactilato de sodio y/o calcio, sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilo, latanol y fosfolípidos aniónicos, tales como fosfatidilserina;

agentes tensioactivos zwitteriónicos que incluyen fosfolípidos zwitteriónicos, tales como fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina,

o mezclas de ellos,

siendo preferiblemente no-iónicos los agentes superficialmente activos o sus mezclas.

16. Una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-15 caracterizada porque comprende base nicotina, hidrógeno carbonato de sodio como agente tampón, agua como disolvente, etanol como co-disolvente, un poloxámero como agente superficialmente activo, EDTA como agente quelante, Acelsulfame K que actúa como edulcorante, opcionalmente uno o más conservantes, y opcionalmente uno o más agentes saborizantes y aromáticos.

17. Un sistema de suministro de nicotina a un sujeto que comprende una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y al menos otro medio para suministrar nicotina a un sujeto.

18. Un sistema para obtener la reducción de la urgencia de fumar o usar el tabaco y/o proporcionar una sensación de satisfacción de fumar sin fumar, que comprende una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y al menos otros medios para obtener la reducción de la urgencia de fumar o usar tabaco.

19. Un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 17 y 18, donde el al menos otro medio se selecciona del grupo que consiste en la administración, a través de chicles, pulverizaciones nasales, parches transdérmicos, dispositivos de inhalación, pastillas, tabletas y medios o métodos parenterales, medios o métodos subcutáneos, medios o métodos intravenosos, medios o métodos rectales, medios vaginales y medios o métodos transmucosales; o uso de tabaco.

20. Un sistema según la reivindicación 19, donde el al menos otro medio comprende la administración de nicotina.

21. Un método da manufactura de una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 que comprende las etapas de:

a) hacer una primera mezcla que comprende un primer disolvente, al menos un agente tampón y/u otro medio de regulación del pH y opcionalmente base nicotina;

b) opcionalmente, adición de primeros componentes a la citada primera mezcla, habiendo sido opcionalmente disueltos inicialmente los citados primeros componentes;

c) hacer opcionalmente una o más segunda(s) mezcla(s) que comprende(n) uno más segundo(s) disolvente(s) y segundo(s) componentes, que pueden comprender base nicotina;

d) mezclar opcionalmente la primera mezcla y la(s) mezcla(s) opcional(es) segunda(s), hasta una mezcla final opcionalmente bajo adición de uno o más de otro(s) disolvente(s), y opcionalmente bajo adición de base nicotina

e) ajuste opcional del pH de la mezcla final.

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22. Un método según la reivindicación 21 donde el mezclado se hace a una temperatura de aproximadamente desde temperatura ambiente a aproximadamente 95ºC.

23. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22 donde el tamponado y/o la regulación se obtienen utilizando uno o más agentes tampón seleccionados del grupo que consiste en carbonato, tal como monocarbonato, bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio o sodio, o amonio, y mezclas de los mismos, y/o por el uso de agentes reguladores del pH seleccionados del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y óxido de calcio, y/o por utilización al menos parcial de formas reguladoras del pH de nicotina.

24. El método según las reivindicaciones 21-23 donde el primer disolvente y el opcional uno o más disolvente segundo se seleccionan entre agua y/o alcohol, tal como etanol, glicerina, propilen glicol y poletilen glicol y/o uno o más lípidos o mezclas de ellos.

25. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21-24, donde los componentes opcionales primero y segundo se seleccionan entre uno o más agentes saborizantes y/o aromatizantes, tales como los seleccionados del grupo que consiste en aceites esenciales obtenidos por destilación, extracción con disolvente o exprimiendo en frío flores, capullos, hojas, tallos, frutos, semillas, piel, corteza, frescos o secos, o raíces, por ejemplo aceite de menta piperita, menta. eucaliptus, pirola, niaulí, clavo, cardamomo, canela, almendra amarga, coriandro, alcaravea, jenjibre, junípero, naranja, naranja amarga, limón, toronja, mandarina, bergamota, tomillo, hinojo y romero;

sabores y agentes aromáticos naturales que incluyen o bien soluciones diluidas de aceites esenciales o concentrados de componentes de sabor de origen natural de, por ejemplo, frutas, bayas, nueces, especias, menta, tabaco, cacao, café, te, vainilla, regaliz, caramelo, toffee, miel, vino, licores, y cervezas.

sabores y agentes aromáticos, sintéticos, que consisten en mezclas de productos químicos que comprenden hidrocarburos, alcoholes, aldehidos, ésteres, cetonas, éteres, y óxidos mezclados para equipararlos al sabor natural de, por ejemplo, frutas, bayas, nueces, especias, mentas, tabaco, cacao, café, té, vainilla, regaliz, caramelo, toffee, miel, vino, licores o cervezas,

y mezclas de ellos.

uno o más aditivos estabilizantes, tales como los seleccionados del grupo que consiste en antioxidantes que incluyen vitamina E, es decir tocoferoles, vitamina C, es decir, ácido ascórbico y sus sales, pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado y conservantes que incluyen parabenos, cloruro de benzalconio, clorbutanol, alcohol bencílico, alcohol beta-fenietílico, cloruro de cetilpiridinio y agentes quelantes, tales como EDTA y galatos, tales como galato de propilo.

uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en

agentes espesantes tales como polímeros naturales, semisintéticos o sintéticos, por ejemplo almidón y derivados de almidón, celulosa y derivados de celulosa, polietilen glicoles y sus derivados, poliacrilatos, y ésteres y éteres polivinílicos;

potenciadores, tales como ozono;

vitaminas, tales como vitamina C y E;

minerales tales como fluoruros, especialmente fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio y fluoruro estannoso;

anti-odorantes tales como zinc y ciclodextrinas

edulcorantes que incluyen uno o más agentes edulcorantes sintéticos y/o azúcares naturales, tales como los seleccionados del grupo que consiste en

edulcorantes artificiales, por ejemplo, sacarina y sus sales de sodio y calcio; aspártamo, acesulfame y su sal potásica, taumatina y glicirrizina;

alcoholes polihidroxílicos tales como sorbita, xilita, manita y glicerina; monosacáridos que incluyen glucosa (también llamada dextrosa) fructosa (también llamada levulosa) y galactosa;

disacáridos que incluyen sacarosa, (también llamada sucrosa), lactosa (también llamada azúcar de leche) y maltosa (también llamada azúcar de malta);

mezclas de azúcares que incluyen jarabe de glucosa líquido por ejemplo hidrolizados de almidón que contienen una mezcla de principalmente dextrosa, maltosa, dextrinas y agua, jarabe de azúcar invertido, por ejemplo, sacarosa invertida por invertasa que contiene una mezcla de dextrosa, levulosa y agua, jarabes de alto contenido en azúcar tales como triaca, miel y extracto de malta;

y mezclas de ellos.

26. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21-25, donde los componentes primero y/o segundo se disuelven en uno o más agentes superficialmente activos y/o emulsionantes, tales como agentes superficialmente activos no-iónicos, catiónicos, aniónicos o zwitteriónicos, que incluyen copolímeros de bloque anfífilos, o mezclas de ellos, por lo que preferiblemente el uno o más agentes superficialmente activos se seleccionan de

: agentes superficialmente activos no-iónicos que incluyen poloxámeros, por ejemplo copolímeros de bloques de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno, éteres polioxietilen alquílicos, derivados polioxietilénicos de aceite de ricino, ésteres de ácido graso y polioxietilen sorbitano, mono- y diglicéridos y ésteres de los mismos, estearatos de polioxietileno, ésteres poliglicerílicos de ácidos grasos (incluyendo ácido poliglicerolpoliricinoleico (PGPR) y ésteres de ácido graso y sorbitano.

: agentes superficialmente activos catiónicos que incluyen compuestos de amonio, secundario, y terciario y cuaternario y fosfolípidos catiónicos, agentes superficialmente activos aniónicos que incluyen sales de ácido graso, lactilatos, especialmente estearoil lactilato de sodio y/o calcio sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilo, latanol y fosfolípidos aniónicos, tales como fosfatidilserina;

: agentes superficialmente activos zwitteriónicos que incluyen fosfolípidos zwitteriónicos tales como fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina

: o mezclas de ellos, donde lo más preferiblemente es que los agentes superficialmente activos o mezclas de ellos sean no-iónicos.

27. Una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para uso en terapia.

28. Una formulación farmacéutica líquida según la reivindicación 27, donde la terapia es el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en adicción a tabaco o nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso.

29. Uso de base nicotina para la manufactura de una formulación farmacéutica líquida según las reivindicaciones 1-16 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en adicción a tabaco o nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso.