ES2323366T3 - Procedimiento novedoso para la reduccion estereoselectiva de beta-cetoesteres. - Google Patents

Procedimiento novedoso para la reduccion estereoselectiva de beta-cetoesteres. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I **(Ver fórmula)** haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II **(Ver fórmula)** con borohidruro de sodio en presencia de CeCl3 o Ti(OiPr)4.

Description

Procedimiento novedoso para la reducción estereoselectiva de \beta-cetoésteres.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento estereoselectivo novedoso para la preparación de derivados de dihidroxiéster ópticamente activos de fórmula (I) que son intermedios útiles para la síntesis de inhibidores de la enzima HMG-CoA como atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, itavastatina, fluvastatina.
Antecedentes
Los derivados de ésteres de la fórmula (I)
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1
son sintones quirales valiosos para sintetizar compuestos que son conocidos agentes antihipercolesterolemicos que tienen un efecto inhibidor en la HMG-CoA reductasa (documentos de referencia: US 5003080, WO 01 85702,
US 5354772, EP 0304063).
El enfoque más habitual para lograr la síntesis estereoselectiva de compuestos de fórmula I es la reducción de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
2
mediante el uso de reactivos de borano especiales (documentos de referencia: US 5273995, US 5470981, US 5489691). Reactivos tales como el metoxidietilborano son peligrosos y caros.
El documento US 6001615 describe una ruta enzimática de síntesis. Este procedimiento, no obstante, sufre del hecho de que el proceso no es factible a escala industrial y también que implica grandes dimensiones.
El documento US 5399722 describe un procedimiento que parte de etil-\omega-cloroacetoacetato, disponible en el mercado, o su derivado benciloxi. Las desventajas de este procedimiento son que se emplea la reducción estereoselectiva usando un catalizador de rutenio-BINAP y que el compuesto deseado de fórmula I se obtiene en seis etapas.
El documento US 5481009 describe un procedimiento que parte del ácido 4-fenil-3-butenoico en aproximadamente 5 etapas. El procedimiento usa etapas peligrosas (ozonólisis) para obtener el producto deseado. Otros procedimientos de reducción de \beta-cetoésteres son conocidos, entre otros, de los documentos US-A-5 347 039 y J. Org. Chem, por Bonini y col., 1991, 56, 4050-52.
El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento sencillo, factible a escala industrial para la reducción estereoselectiva de compuestos de fórmula II, que conduzca a la preparación de compuestos de fórmula I empleando reactivos económicos y carentes de peligro.
El uso de compuestos de la fórmula I en la síntesis de estatinas se ilustra en los esquemas 1 a 6.
\newpage
La presente invención tiene las siguientes ventajas sobre procedimientos conocidos:
1.
Segura y no peligrosa
2.
Económica
3.
Factible a escala industrial
4.
Menor número de etapas
5.
Comercialmente viable
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Resumen de la invención
La presente invención detalla un procedimiento novedoso para la preparación de compuestos de fórmula I
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3 
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haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
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4 
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R_{1} = CN, OP (P=cualquier grupo protector adecuado), alquilo, arilo o heteroarilo
R_{2} = alquilo o arilo
Fórmula II
con borohidruro de sodio en presencia de CeCl_{3} o Ti(OiPr)_{4} (Esquema 1). Los reactivos usados son baratos, de fácil disponibilidad y no son peligrosos.
Descripción detallada de la invención
El compuesto de fórmula II es un intermedio importante en la preparación de muchas moléculas farmacológicas, especialmente inhibidores de la HMG Co-A reductasa. Los inhibidores de la HMG Co-A reductasa son útiles como inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG CoA reductasa) y, por ello, son útiles como agentes hipolipidémicos o hipocolesterolémicos.
El procedimiento de la presente invención es, en un primer aspecto, un procedimiento nuevo, mejorado, no peligroso, factible a escala industrial, económico y comercialmente plausible para preparar intermedios usados para la preparación de inhibidores de la HMG CoA reductasa. El procedimiento de la presente invención se esboza en un primer aspecto en el Esquema 1.
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La presente invención detalla un procedimiento novedoso para la preparación de compuestos de fórmula I
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5
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
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6
con
1) borohidruro de sodio en presencia de CeCl_{3} anhidro o
2) CeCl_{3} hidratado o
3) Ti(OiPr)_{4}
Los reactivos usados son económicos, de fácil disponibilidad y no son peligrosos.
Los compuestos de fórmula I son importantes intermedios para la preparación de inhibidores de la HMG CoA reductasa como se muestra en el Esquema 2 (atorvastatina), el Esquema 3 (cerivastatina), el Esquema 4 (itavastatina), el Esquema 5 (rosuvastatina) y el Esquema 6 (fluvastatina).
Los ejemplos siguientes ilustran los procedimientos preferidos por los inventores para la preparación de compuestos de la invención.
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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de terc-butil (3R,5R)-6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
Se agitó bajo nitrógeno una solución de terc-butil (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato (10 g, 0,044 mol) en THF (60 ml) y se añadió metanol (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se enfrió a -50ºC a -55ºC. Se añadió CeCl_{3} anhidro (10,8 g, 0,044 mol) y se agitó durante 30 min, manteniendo la temperatura entre -50 y -55ºC. Se añadió borohidruro de sodio (2,5 g, 0,066 mol) en seis porciones manteniendo la temperatura (-70 a -90ºC) y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Después de calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente (TA) se concentró a residuo en vacío a aproximadamente 45ºC. Se añadió metanol (60 ml) y se concentró completamente. El residuo se enfrió a TA, se añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 ml), se concentró obteniendo el compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 9 g.
Ejemplo 2 Preparación de terc-butil (3R,5R)-6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
Se agitó una solución de terc-butil (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato (10 g, 0,044 mol) en THF (60 ml) bajo nitrógeno y se añadió metanol (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se enfrió a -50ºC a -55ºC. Se añadió CeCl_{3}.7H_{2}O (16,4 g, 0,044 mol) y se agitó durante 30 min, manteniendo la temperatura entre -50 y -55ºC. Se añadió borohidruro de sodio (2,5 g, 0,066 mol) en 6 porciones manteniendo la temperatura (-70 a -90ºC) y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Después de calentar la mezcla de reacción a TA, se concentró a residuo en vacío a aproximadamente 45ºC. Se añadió metanol (60 ml) y se concentró completamente. El residuo se enfrió a TA, se añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se concentró obteniendo el compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 5 g.
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Ejemplo 3 Preparación de terc-butil (3R,5R)-6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
Se agitó una solución de terc-butil (5R)-6-ciano-5-oxohexanoato (10 g, 0,044 mol) en THF (60 ml) bajo nitrógeno y se añadió metanol (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 min. Se añadió isopropóxido de Ti(IV) (12,5 g, 0,044 mol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a -50ºC a -55ºC se añadió borohidruro de sodio (1,67 g, 0,044 mol) en 4 porciones manteniendo la temperatura (-50ºC a -55ºC) y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Después de calentar la mezcla de reacción a TA, se concentró a residuo en vacío a aproximadamente 45ºC. Se añadió metanol (60 ml) y se concentró completamente. El residuo se enfrió a TA, se añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (2 x 50 ml), agua (50 ml) y solución de salmuera (50 ml), se concentró obteniendo el compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 7,5 g.
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Ejemplo 4 Preparación del éster terc-butílico del ácido (3R, 5S)-6-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-3,5-dihidroxihexanoico
Se agitó una solución del éster terc-butílico del ácido (5S)-6-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5-dihidroxi-3-oxo-hexanoico (20 g, 0,044 mol) en THF (60 ml) bajo nitrógeno y se añadió metanol (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 min y se enfrió a -50ºC a -55ºC. Se añadió CeCl_{3} anhidro (10,8 g, 0,044 mol) y se agitó durante 30 min, manteniendo la temperatura entre -50ºC y -55ºC. Se añadió borohidruro de sodio (2,5 g, 0,066 mol) en 6 porciones manteniendo la temperatura (-70 a -90ºC) y se agitó durante 6 h a la misma temperatura. Después de calentar la mezcla de reacción a TA, se concentró a residuo en vacío a aproximadamente 45ºC. Se añadió metanol (60 ml) y se concentró completamente. El residuo se enfrió a TA, se añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 ml), se concentró obteniendo el compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 17 g.
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Ejemplo 5 Preparación del éster terc-butílico del ácido (3R, 5S)-3,5-dihidroxi-6-tritiloxi-hexanoico
Se agitó una solución del éster terc-butílico del ácido (5S)-5-dihidroxi-3-oxo-6-tritiloxi-hexanoico (20 g, 0,044 mol) en THF (75 ml) bajo nitrógeno y se añadió metanol (20 ml). Se añadió isopropóxido de Ti(IV) (12,5 g, 0,044 mol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a -50ºC a -55ºC se añadió borohidruro de sodio 81,67 g, 0,044 mol) en 4 porciones manteniendo la temperatura (-50ºC a -55ºC) y se agitó durante 5 h a la misma temperatura. Después de calentar la mezcla de reacción a TA se concentró a residuo en vacío a aproximadamente 45ºC. Se añadió metanol (60 ml) y se concentró completamente. El residuo se enfrió a TA, se añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (2 x 50 ml), agua (50 ml) y solución de salmuera (50 ml), se concentró obteniendo el compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 14,5 g
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7 
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Esquema-1
Preparación de compuestos de fórmula I 
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8 
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Esquema-2
Síntesis de atorvastatina calcio de fórmula I 
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9 
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Esquema-3
Síntesis de cerivastatina 
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10 
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Esquema-4
Síntesis de itavastatina 
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11 
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Esquema 5
Síntesis de rosuvastatina 
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12 
\vskip1.000000\baselineskip
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Esquema-6
Síntesis de fluvastatina 
\vskip1.000000\baselineskip
13

Claims (3)

1. Un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I
14
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
15
con borohidruro de sodio en presencia de CeCl_{3} o Ti(OiPr)_{4}.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I se usa además para la producción de inhibidores de la HMG CoA reductasa.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que el inhibidor de la HMG CoA reductasa se selecciona del grupo de estatinas que comprende atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina, fluvastatina e itavastatina.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
CN102827030B (zh) * 2012-09-24 2014-05-07 复旦大学 一种 (3r, 5r)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4645854A (en) * 1985-04-25 1987-02-24 Merck & Co., Inc. Process for preparing HMG-CoA reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit
DE3638761A1 (de) * 1986-11-13 1988-05-26 Schering Ag Verbesserte ketoreduktion von carbacyclinzwischenprodukten
CA2028538A1 (en) * 1989-10-27 1991-04-28 Hideaki Natsugari 4-substituted isoquinolone derivatives, their production and use
FR2670206B1 (fr) * 1990-12-11 1993-01-22 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de l'acide dihydroxy-3,5 pentanouique.
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
TR199900191T2 (xx) * 1996-07-29 1999-04-21 Warner-Lambert Company (S)-3,4-Dihidroksibutirik asitin korumal� esterlerinin sentezi i�in geli�tirilmi� proses.
EP1054860B1 (en) * 1997-12-19 2007-04-25 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process for the synthesis of 1,3-diols
PL362981A1 (en) * 2000-11-16 2004-11-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
EP1404642B1 (en) 2001-07-06 2010-02-17 Basf Se Process for the preparatiom of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation
MXPA03012045A (es) 2001-07-06 2004-03-29 Teva Pharma Proceso para preparar derivados del acido 7-amino sin 3,5-dihidroxi heptanoico a traves de derivados del acido 6-ciano sin 3,5-dihidroxi hexanoico.
HUP0401145A3 (en) 2001-07-06 2008-08-28 Ciba Sc Holding Ag Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof
AU2002324715B2 (en) 2001-08-16 2009-03-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
KR20040026705A (ko) 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
WO2003068191A1 (en) 2002-02-14 2003-08-21 Ranbaxy Laboratories Limited Formulations of atorvastatin stabilized with alkali metal additions

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Publication number Publication date
ATE425132T1 (de) 2009-03-15
DK1631533T3 (da) 2009-06-02
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US20040259946A1 (en) 2004-12-23
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DE60326654D1 (de) 2009-04-23
EP1631533B1 (en) 2009-03-11
SI1631533T1 (sl) 2009-08-31
EP1631533A1 (en) 2006-03-08
US7232920B2 (en) 2007-06-19
EP1631533A4 (en) 2007-04-25

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