ES2323457T3 - Anticuerpos terapeuticos con efectos secundarios reducidos. - Google Patents
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Abstract
Un producto farmacéutico que comprende: (a) un anticuerpo terapéutico que incluye un sitio de combinación del anticuerpo que se une a un blanco terapéutico, estando dicho anticuerpo modificado con un péptido que inhibe la unión del anticuerpo al blanco terapéutico, siendo dicho anticuerpo modificado efectivo para reducir efectos secundarios causados por el anticuerpo y para producir un efecto terapéutico al unirse al blanco terapéutico; y (b) un portador farmacéutico; en el que el péptido se une por un ligador al anticuerpo y se une en forma reversible al sitio de combinación del anticuerpo.
Description
Anticuerpos terapéuticos con efectos secundarios
reducidos.
La presente solicitud reivindica la prioridad
basada en la solicitud US 2002 0 397 934, presentada el 23 de julio
de 2002.
La presente invención se refiere a anticuerpos
terapéuticos y a un procedimiento para reducir sus efectos
secundarios; en particular, los que provienen de la liberación de
citocinas.
En la terapia con proteínas, tal como la terapia
con anticuerpos, el uso del anticuerpo origina efectos secundarios
no deseados; por ejemplo, los que resultan de la liberación de
citocinas. En consecuencia, se necesitan proteínas terapéuticas con
efectos secundarios reducidos.
Por consiguiente, de acuerdo con la invención,
se proporciona un producto farmacéutico que comprende:
(a) un anticuerpo terapéutico que incluye un
sitio de combinación del anticuerpo que se une a un blanco
terapéutico, estando dicho anticuerpo modificado con un péptido que
inhibe la unión del anticuerpo al blanco terapéutico, siendo dicho
anticuerpo modificado efectivo para reducir los efectos secundarios
causados por el anticuerpo y para producir un efecto terapéutico
por la unión al blanco terapéutico; y
(b) un portador farmacéutico;
en el que el péptido se une mediante un ligador
al anticuerpo y se une en forma reversible al sitio de combinación
del anticuerpo.
De aquí en adelante se entenderá que la
referencia al compuesto se refiere al péptido. El anticuerpo
terapéutico está modificado para incluir un compuesto que está
unido en forma reversible al sitio de combinación del anticuerpo
(ACS) del anticuerpo, compitiendo el antígeno blanco con el
compuesto por la unión al ACS después de la administración del
anticuerpo, o la unión del antígeno es inhibida de otro modo por el
compuesto, por lo que se inhibe la unión del anticuerpo al blanco.
De esta manera, la cantidad de anticuerpo modificado que llega a
unirse al antígeno blanco en el período inicial después de la
administración es menor que la que se hubiera llegado a unir si el
anticuerpo se administrara en su forma no modificada. Dado que el
compuesto es desplazado del ACS como resultado de la unión
competitiva, o el efecto inhibidor del compuesto se reduce de otro
modo, aumenta la cantidad de anticuerpo que llega a unirse al
antígeno blanco. Inhibiendo la unión del anticuerpo, con la
cantidad de anticuerpo que se une al blanco aumentando en el tiempo,
el anticuerpo modificado es capaz de reducir y/o eliminar
esencialmente los efectos secundarios tales como los que resultan de
la liberación de citocinas y también es capaz de lograr el efecto
terapéutico deseado.
En una realización, el anticuerpo modificado
tiene una avidez por el blanco que es menor que la avidez por el
blanco del anticuerpo no modificado. La avidez se reduce en una
cantidad que es efectiva para reducir y/o eliminar efectos
secundarios contra el anticuerpo terapéutico a la vez que se produce
el efecto terapéutico deseado por la unión al blanco
terapéutico.
El término "terapéutico", como se usa en la
presente memoria, abarca tanto tratar un estado de enfermedad o
trastorno existente como prevenir y/o reducir la gravedad de una
enfermedad, afección o trastorno.
Un blanco terapéutico es el antígeno al que se
une el anticuerpo, antígeno que puede estar presente o no en un
tejido o células. El compuesto que se combina con el anticuerpo
terapéutico para inhibir la unión al blanco puede inhibir dicha
unión al unirse al ACS y/o por la unión o bloqueo del acceso al ACS;
por ejemplo, por impedimento estérico.
El compuesto se combina con el anticuerpo por
ligamiento del compuesto al anticuerpo y por la unión del compuesto
al ACS.
El compuesto se liga o fija al anticuerpo y
también se une al ACS. En una realización no limitante, el compuesto
se liga a sólo una de las cadenas del anticuerpo.
El anticuerpo terapéutico se puede usar como
agente terapéutico en los seres humanos y puede ser un anticuerpo
no humano, por ejemplo uno originado en un roedor.
\newpage
El compuesto funciona para inhibir la unión del
anticuerpo al blanco, por lo que inmediatamente después de la
administración hay una reducción limitada de la cantidad de
anticuerpo que se une al blanco en comparación con la cantidad de
anticuerpo que se uniría sin la presencia del compuesto. La cantidad
de anticuerpo que se une al blanco aumenta con el tiempo, por lo
que, en efecto, existe un bloqueo temporal del ACS que inhibe la
cantidad de anticuerpo que se une al blanco.
El bloqueo temporal del ACS (un bloqueo que
inicialmente reduce la cantidad de anticuerpo que se une al blanco,
aumentando dicha cantidad con el tiempo) se puede producir por los
siguientes factores, que incluyen:
(i) Ocupación temporaria con moléculas tales
como el antígeno definido o un dominio del mismo, péptidos
antigénicos de afinidad baja o mimotopos por preincubación in
vitro, que podrían disociarse gradualmente in vivo, de
modo que el anticuerpo se acumularía gradualmente en un antígeno
unido a célula u otro "blanco" si las constantes de asociación
y disociación fueran favorables en comparación con el elemento
"obstructivo"; o
(ii) Ocupación temporaria con moléculas tales
como el antígeno definido o un dominio del mismo, péptidos
antigénicos de afinidad baja o mimotopos que se pueden fijar
mediante ligadores flexibles. Una vez administrado in vivo
el anticuerpo se acumularía gradualmente en un antígeno unido a
célula u otro "blanco" si las constantes de asociación y
disociación fueran favorables en comparación con el elemento
"obstructivo"; o
(iii) Drogas químicas que pueden unirse en forma
no covalente en el ACS y pueden disociarse in vivo; o
(iv) Otros cambios que podrían obstruir
temporalmente el ACS; por ejemplo, bloqueo temporal del acceso al
ACS sin que el compuesto se una l al ACS.
Dicha modificación interferiría con la
acumulación del anticuerpo en el antígeno blanco durante un período
limitado, que sería suficiente para asegurar que el anticuerpo
terapéutico administrado tiene efectos secundarios reducidos a la
vez que permite que el anticuerpo logre el efecto terapéutico
deseado, es decir, acumularse en el antígeno blanco en una cantidad
para producir dicho efecto. La eliminación de la modificación
también se puede producir por los procesos fisiológicos y
bioquímicos propios del hospedante, tales como cambios de pH,
ruptura enzimática dentro del hospedante, competencia natural con
antígenos del hospedante unidos a células. Por ejemplo un mimotopo
peptídico se podría unir a la cadena H o L del anticuerpo por un
ligador que porta un motivo degradable por enzimas, susceptible a
la escisión por las enzimas del hospedante in vivo, tales
como, por ejemplo, elastasa leucocitaria.
El documento
US-A-5 990 286 describe un
anticuerpo que está conjugado a un reactivo químico en al menos uno
de una pluralidad de grupos amino libres, produciendo de este modo
un anticuerpo modificado. Si bien se han descrito modificaciones
del anticuerpo en el documento
US-A-5 990 286, estas modificaciones
evidentemente no están destinadas a producirse en el ACS (sitio de
combinación del anticuerpo) del anticuerpo. Esta publicación afirma
que "por conjugación con un reactivo que modifica grupos amino
libres", se puede lograr un incremento de la especificidad de
unión al antígeno. Sin embargo, es evidente que si esta modificación
se produjera en el ACS, entonces no se obtendría un incremento en
la especificidad de unión. En consecuencia, la descripción del
documento US-A-5 990 286 se refiere
a incrementar la especificidad de unión del anticuerpo por
modificación química del anticuerpo fuera del ACS, en contraste con
la presente invención que está restringida a la modificación del
ACS. El documento US-A-2002/0048578
desvela un anticuerpo humanizado que es menos inmunógeno que el
anticuerpo no modificado.
Con preferencia, se usan el antígeno nativo, sus
dominios y los fragmentos o mimotopos peptídicos para modificar el
ACS. Estos últimos se pueden generar a partir de bibliotecas de
péptidos, ya sea obtenidos en forma sintética o biológica. Pueden
seleccionarse productos químicos de unión no covalente a partir de
bibliotecas naturales o sintéticas o de otros productos
disponibles, por su capacidad para inhibir la unión del anticuerpo a
su antígeno o un equivalente sustituto. Los ligadores que se pueden
usar con preferencia son flexibles.
La presente invención también se refiere a
anticuerpos como los descritos anteriormente que además comprenden
una región Fc diseñada para reducir la interacción con el sistema de
complemento y con receptores celulares especializados para la
región Fc de la inmunoglobulina (receptores FcR). Esto será útil
para muchos anticuerpos donde la lisis celular no es esencial,
tales como los anticuerpos bloqueantes o agonistas.
Cuando el compuesto se une en forma covalente al
anticuerpo, en una realización, el compuesto con preferencia se une
sólo a una de las dos ramas del anticuerpo.
El término "anticuerpo", como se usa en la
presente, incluye todas las formas de los anticuerpos tales como
anticuerpos recombinantes, anticuerpos humanizados, anticuerpos
quiméricos, anticuerpos de cadena única, anticuerpos monoclonales,
etc. La invención también es aplicable a fragmentos de anticuerpos
que son capaces de unirse a un blanco terapéutico.
El compuesto (que puede ser un péptido u otra
molécula que es capaz de unirse al ACS del anticuerpo) se une en
forma reversible al sitio de unión o combinación del anticuerpo que
se administrará a una persona. El compuesto ocupa el sitio de unión
del anticuerpo para el antígeno y de este modo inhibe la unión del
anticuerpo al antígeno. Debido a que el compuesto se une en forma
reversible al sitio de unión del anticuerpo y se selecciona para
tener una reducción limitada de la unión al anticuerpo, el
anticuerpo es capaz de unirse al antígeno contra el que se dirige
el anticuerpo.
En una realización, el compuesto que se
selecciona para unirse al sitio de combinación del anticuerpo del
anticuerpo es uno por el que la avidez del anticuerpo por el
compuesto es menor que la avidez del anticuerpo por el antígeno. De
esta manera, cuando el anticuerpo se administra inicialmente, habrá
reducción de la unión del anticuerpo al antígeno, en comparación
con la unión que se produciría en ausencia del compuesto, aumentando
dicha unión con el tiempo.
El solicitante ha descubierto que se puede
lograr la reducción de los efectos secundarios (tales como los que
producen liberación de citocinas) en un anticuerpo terapéutico
administrando un anticuerpo que es capaz de unirse eficazmente al
antígeno que produce el efecto terapéutico deseado, con la condición
de que durante el período inmediatamente posterior a la
administración del anticuerpo, se reduzca la cantidad del anticuerpo
que se une al antígeno, aumentando con el tiempo dicha cantidad a
partir de la cantidad reducida.
En consecuencia, a diferencia de la técnica
previa, de acuerdo con la invención, un anticuerpo que es capaz de
realizar su función terapéutica también reduce los efectos
secundarios, tales como liberación de citocinas causada por el
anticuerpo reduciendo inicialmente la cantidad de unión del
anticuerpo terapéutico al antígeno seguido de un incremento en la
cantidad de unión del anticuerpo terapéutico.
El compuesto que se usa para la unión al sitio
de combinación del anticuerpo de una manera que reduce inicialmente
la cantidad de unión del anticuerpo al antígeno es un péptido. El
péptido puede ser idéntico o diferente de una porción de péptido
correspondiente del antígeno al que se une el anticuerpo
terapéutico. El péptido apropiado para un anticuerpo se puede
seleccionar ensayando un panel de péptidos en una prueba de
inhibición de unión con respecto al anticuerpo y su antígeno. Estos
y otros procedimientos deben ser conocidos para los expertos en la
técnica sobre la base de las enseñanzas de la presente memoria.
En una realización, el anticuerpo combinado con
el compuesto tiene una avidez por el antígeno blanco que es menor
que la avidez del anticuerpo no modificado por el antígeno blanco.
La avidez relativa del anticuerpo modificado y el anticuerpo no
modificado se puede determinar por un ensayo de inhibición de unión
utilizando el cincuenta por ciento de la inhibición de unión como
parámetro de valoración. Un anticuerpo modificado tiene una avidez
reducida si hay un incremento de la cantidad de anticuerpo
modificado en comparación con la cantidad de anticuerpo no
modificado requerida para producir un cincuenta por ciento de la
inhibición de unión de un anticuerpo no modificado marcado al
antígeno blanco.
La avidez del anticuerpo modificado está
reducida en una cantidad que es efectiva para reducir y/o
esencialmente eliminar los efectos secundarios, en particular los
causados por la liberación de citocinas y el anticuerpo modificado
tiene una avidez por el blanco que es efectiva para producir el
efecto terapéutico deseado. En general, la avidez está reducida en
al menos 4 veces y en general en no más de 100 veces. Se entenderá
que puede haber una mayor reducción de la avidez. En consecuencia,
de acuerdo con un aspecto de la invención, el anticuerpo se
modifica para reducir los efectos secundarios y, en el caso que se
desee reducir sólo los efectos secundarios, la reducción de la
unión se limita a una cantidad para obtener dicho resultado; es
decir, la reducción de los efectos secundarios se puede obtener sin
reducir o eliminar una respuesta del anticuerpo contra el
anticuerpo modificado.
En una realización no limitante, el compuesto
puede inhibir la unión del anticuerpo modificado suministrando un
anticuerpo modificado con una afinidad reducida por el antígeno
blanco en comparación con el anticuerpo no modificado. En una
realización no limitante, el anticuerpo modificado puede tener una
afinidad por el antígeno al que se ha de unir que es al menos dos o
al menos cinco veces menor que la afinidad del anticuerpo no
modificado. De acuerdo con una realización de la invención, los
efectos secundarios se pueden disminuir reduciendo la afinidad en
una cantidad limitada, por ejemplo en no más de 100 veces, y sin
eliminar una respuesta del anticuerpo contra el anticuerpo
modificado. Se entenderá, sin embargo, que la afinidad se puede
reducir en cantidades mayores, aunque, sin embargo, dicha mayor
reducción no se requiere para reducir los efectos secundarios
causados por la liberación de citocinas.
El anticuerpo modificado se emplea en una
cantidad que es efectiva tanto para producir el efecto terapéutico
deseado como para reducir los efectos secundarios. En general, sin
limitar la presente invención, el anticuerpo modificado se
administra en una cantidad tal que la cantidad del anticuerpo
administrado durante el período de 24 horas que comienza cuando el
anticuerpo se administra por primera vez es al menos 50 mg y en
general al menos 100 mg y más habitualmente al menos 200 mg.
El anticuerpo terapéutico se puede emplear en
combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Se estima
que el uso de un portador adecuado está dentro de la experiencia de
la técnica a partir de las enseñanzas de la presente memoria.
La presente invención en consecuencia
proporciona un producto farmacéutico que comprende:
(a) un anticuerpo terapéutico que incluye un
sitio de combinación del anticuerpo que se une a un blanco
terapéutico, estando dicho anticuerpo modificado con un péptido que
inhibe la unión del anticuerpo al blanco terapéutico, siendo dicho
anticuerpo modificado efectivo para reducir los efectos secundarios
causados por el anticuerpo y para producir un efecto terapéutico
por la unión al blanco terapéutico; y
(b) un portador farmacéutico;
en el que el péptido está unido por un ligador
al anticuerpo y se une en forma reversible al sitio de combinación
del anticuerpo, por lo que la cantidad de anticuerpo que se une al
blanco aumenta a medida que el péptido se desplaza desde el sitio
de combinación del anticuerpo.
Se prefiere que la avidez del anticuerpo
modificado combinado con el péptido sea al menos 4 veces menor que
la avidez del anticuerpo no modificado y no más de 100 veces menor.
Con preferencia, el anticuerpo es un anticuerpo no glicosilado. Aun
con mayor preferencia, sólo una de las cadenas del anticuerpo tiene
un péptido unido a la misma que se une al sitio de combinación del
anticuerpo.
El péptido se une en forma reversible al sitio
de combinación del anticuerpo, por lo que la cantidad de anticuerpo
que se une al blanco aumenta a medida que el compuesto se desplaza
del sitio de combinación del anticuerpo. Se prefiere que la porción
Fc del anticuerpo sea no glicosilada y con mayor preferencia, que la
unión del anticuerpo al receptor Fc esté esencialmente
eliminada.
Con preferencia, el anticuerpo es un anticuerpo
no humano. También se prefiere que el anticuerpo sea un anticuerpo
quimérico.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
la invención.
El anticuerpo humanizado
anti-CD52 CAMPATH-1H se usó en los
siguientes experimentos. Se prepararon diversas construcciones
usando el anticuerpo CAMPATH-1H y la siguiente
metodología.
La clonación de las regiones V del anticuerpo
CAMPATH-1H humanizado específicas para el antígeno
CD52 humano se realiza como se describe en Gilliland et al.
1999 The Journal of Immunology 162:33663-3671. La
metodología se basa en la de Orlandi et al. 1989 PNAS
86:3833, usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La
cadena liviana de CAMPATH-1 humanizado de tipo
salvaje se clonó en el vector pGEM 9 (Promega) y se usó como molde
de PCR para la mutagénesis dirigida al sitio.
Se añadió un péptido flexible (Gly4Ser x 2) al
extremo amino-terminal de la cadena liviana entre la
secuencia líder de CAMPATH-1H y la secuencia de VL
de CAMPATH-1H usando los cebadores
oligonucleotídicos PUCSE2 y Link L-3' +
Link-L-5' y PUCSE REV. Los
fragmentos resultantes se ensamblaron por PCR usando los cebadores
PUCSE2 + PUCSE REV para dar la cadena liviana de
Ligador-CP-1H de longitud completa
que se pudo clonar en el vector de expresión como fragmento
Hind111/Hind 111.
La construcción de la cadena liviana del
ligador-CP-1H luego se usó como
molde de PCR para generar las construcciones del mimotopo CD52
(QTSSPSAD) y el mimotopo CD52 mutante 9 (QTSAAAVD). Los cebadores
PUCSE2 y CD52MIM-3' + CD52MIM-5' y
PUCSE REV se usaron para dar la construcción de la cadena liviana
del mimotopo-CP-1H. Los cebadores
PUCSE2 y MIMMut9-3' + MIMMut9-5' y
PUCSE REV se usaron para dar la construcción de la cadena liviana
del mimotopo mutante 9-CP-1H.
Se transfirieron el
ligador-Only-CP-1H,
el Mimotopo-CP-1H y las mutantes
MimMut9-CP-1H a
pBAN-2, un derivado del vector de expresión de
mamífero pNH316 que contiene selección de neomicina (Page et
al. 1991 Biotechnology 9:64-68) y PEE 12, un
vector de expresión de mamífero que contiene el gen de glutamina
sintetasa para selección (Bebbington et al. 1992
Biotechnology 10:169-175).
Se cotransfectaron células de ovario de hámster
chino dhfr subconfluentes (Page et al. 1991 Biotechnology
9:64-68) o células de mieloma de ratón NSO (ECACC
cat no 8511503, Meth Enzymol 1981, 73B,3) con las mutantes de
cadena liviana y la región constante de IgG1 humana de la
construcción de cadena pesada CAMPATH-1H.
Las construcciones de cadena pesada de
CAMPATH-1H se expresaron en pRDN-1,
una variante del vector de expresión de mamífero pLD9 con un
marcador seleccionable dhfr (Page et al. 1991 Biotechnology
9:64-68), y PEE 12. La transfección se llevó a cabo
usando el reactivo LipofectAMINE PLUS (Life Technologies), siguiendo
las recomendaciones de los fabricantes.
La región constante de IgG1 humana se derivó del
gen Glm (1,17) de tipo salvaje descrito por Takahashi et al.
1982 Cell 29: 671-679.
Se seleccionaron los transfectantes de cadena
pesada y liviana en IMDM libre de hipoxantina que contenía 1 mg/ml
de G418 + 5% (v/v) de suero fetal de ternero dializado. Las células
seleccionadas resultantes se analizaron para determinar la
producción del anticuerpo por ELISA y la unión del antígeno al clon
de células humanas T HUT 78 (Gootenberg JE et al. 1981 J.
Exp. Med. 154:1403-1418) y a ratones transgénicos
CD52. Las células que produjeron anticuerpos se clonaron por
dilución límite, y luego se expandieron en cultivos en frascos
giratorios. La inmunoglobulina de aproximadamente 15 litros de
sobrenadante del cultivo de tejido de cada línea celular se
purificó sobre proteína A, se dializó contra PBS y se
cuantificó.
\vskip1.000000\baselineskip
El mimotopo QTSSPSAD de CD52 se fijó a la región
V de cadena liviana de CAMPATH-1H mediante el
ligador Glicina4 serina x2 flexible + cadena pesada de
Campath-1H con la región constante de IgG1 humana de
tipo salvaje. Se clonó en el vector de expresión PEE12 (Celltech)
para el anticuerpo producido por NSO y los vectores de expresión
pRDN-1 y pBAN-2 Wellcome para el
anticuerpo producido por CHO.
Ligador Glicina4 serina x2 flexible en la región
V de cadena liviana de CAMPATH-1H + cadena pesada de
CAMPATH-1H con región constante de IgG1 humana de
tipo salvaje. Se clonó en los vectores de expresión
pRDN-1 y pBAN-2 (Wellcome) para el
anticuerpo producido por CHO.
La mutante 9 del mimotopo de CD52 (QTSAAAVD) se
fijó a la región V de cadena liviana de CAMPATH-1H
mediante el ligador Glicina4 serina x2 flexible + cadena pesada de
CAMPATH-1H con la región constante de IgG1 humana
de tipo salvaje. Se clonó en los vectores de expresión
pRDN-1 y pBAN (Wellcome) para el anticuerpo
producido por CHO.
Región V de cadena liviana de
CAMPATH-1H de tipo salvaje + cadena pesada de
CAMPATH-1H con la región constante de IgG1 humana
de tipo salvaje. Se clonó en los vectores de expresión
pRDN-1 y pBAN-2 (Wellcome) para el
anticuerpo producido por CHO.
La Figura 1 muestra las capacidades de unión de
las diversas construcciones de anticuerpo a células HUT portadoras
de CD52. CP-1H de tipo salvaje tiene una eficiencia
de unión aproximadamente 5 veces mayor que la unión del ligador de
CP-1H solo, aproximadamente 100 veces mayor que
CP-MIMmut9, y aproximadamente 10.000 veces mayor
que CP-CD52MIM.
Se evaluó la función efectora de
CP-1H MIMmut9 probando su capacidad para destruir la
línea de células T portadora de CD52, HUT78, por lisis de
complemento. Se usó CP-1H de tipo salvaje como
control positivo. 100 \mul de células HUT78 a razón de 10^{6}
células/ml se mezclaron con diversas concentraciones de cada
anticuerpo que oscilaban entre 0,4 ug/ml y 300 ug/ml. Esto fue
seguido por la adición de 100 \mul de suero humano fresco no
diluido (puro) como fuente de complemento. Después de la incubación
a 37ºC durante 45 minutos, se añadió yoduro de propidio a la mezcla
y las células se analizaron por citometría de flujo. Se determinó el
porcentaje de células (lisadas) teñidas con PI para cada condición.
Los resultados que se muestran en la Figura 2 demuestran que
CP-1H MIMmut9 retiene la capacidad para mediar la
función efectora de los anticuerpos.
Los anticuerpos modificados y no modificados se
analizaron para determinar la inducción de citocinas de la
siguiente manera:
Los anticuerpos purificados se pasaron sobre una
columna Detoxi-Gel (Pierce) para eliminar
endotoxinas. Todos los lotes de anticuerpo luego se analizaron para
determinar endotoxina usando el ensayo de QCL 1000 LAL
(Bio-Whittaker).
Se extrajo sangre fresca en heparina de
trabajadores de laboratorio sanos. Las muestras de sangre entera se
incubaron con 100, 10 o 1 \mug/ml de anticuerpo terapéutico
durante cinco horas a 37ºC con agitación vigorosa. Luego se
separaron el plasma y las células por centrifugación.
Se determinaron los niveles plasmáticos de
TNF-\alpha por un inmunoensayo de
TNF-\alpha humano (R&D Systems), se
determinaron los niveles plasmáticos de IFN-\gamma
por ELISA de IFN-\gamma (BD Bioscience) y se
determinaron los niveles plasmáticos de IL-6 por
ELISA de IL-6 humana (BD Bioscience).
Las siguientes Tablas 1 y 2 informan los
resultados de dichos análisis con los anticuerpos modificados que
reducen la liberación de citocinas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Son posibles numerosas modificaciones y
variaciones de las realizaciones descritas en la presente memoria
en base a las enseñanzas de la presente memoria; en consecuencia, el
ámbito de la invención no está limitado a dichas realizaciones.
<110> Isis Innovation Limited
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Anticuerpos terapéuticos con efectos
secundarios reducidos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> WPP88394
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/397.934
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
23-07-2002
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de PCR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcacagatgcg taaggagaaa atac
\hfill24
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de PCR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcagtgagcg caacgcaat
\hfill19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 60
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de PCR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcttccgcct ccaccggatc cgccacctcc ttgggagtgg acacctgtag ctgttgctac
\hfill60
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
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<211> 56
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de PCR
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaggtggcg gatccggtgg aggcggaagc gacatccaga tgacccagag cccaag
\hfill56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 48
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de PCR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtctgctgat gggctgctgg tttgggagtg gacacctgta gctgttgc
\hfill48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 48
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de PCR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcaaaccagca gcccatcagc agacggaggt ggcggatccg gtggagga
\hfill48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 48
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de PCR
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtctactgct gcggcgctgg tttgggagtg gacacctgta gctgttgc
\hfill48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 48
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Cebador de PCR
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcaaaccagcg ccgcagcagt agacggaggt ggcggatccg gtggagga
\hfill48
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (8)
1. Un producto farmacéutico que comprende:
(a) un anticuerpo terapéutico que incluye un
sitio de combinación del anticuerpo que se une a un blanco
terapéutico, estando dicho anticuerpo modificado con un péptido que
inhibe la unión del anticuerpo al blanco terapéutico, siendo dicho
anticuerpo modificado efectivo para reducir efectos secundarios
causados por el anticuerpo y para producir un efecto terapéutico al
unirse al blanco terapéutico; y
(b) un portador farmacéutico;
en el que el péptido se une por un ligador al
anticuerpo y se une en forma reversible al sitio de combinación del
anticuerpo.
2. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la avidez del anticuerpo modificado
combinado con el péptido es al menos 4 veces menor que la avidez del
anticuerpo no modificado y no más de 100 veces menor.
3. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el anticuerpo es un anticuerpo no
glicosilado.
4. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que sólo una de las cadenas del anticuerpo
tiene un péptido ligado a la misma que se une al sitio de
combinación del anticuerpo.
5. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la porción Fc del anticuerpo está no
glicosilada.
6. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la unión del anticuerpo al receptor de
Fc está esencialmente eliminada.
7. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el anticuerpo es un anticuerpo no
humano.
8. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el anticuerpo es un anticuerpo
quimérico.
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