ES2323536T3 - Composiciones que comprenden acido-5-amino-2-hidroxibenzoico yh un azucar reductor. - Google Patents
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Abstract
Un kit caracterizado por que comprende: (a) al menos una forma farmacéutica unitaria que comprende: (i) una cantidad segura y eficaz de ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico; (ii) un azúcar reductor; y (b) una cantidad predeterminada de un desecante.
Description
Composiciones que comprenden ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y un azúcar reductor.
La presente invención se refiere a proporcionar
composiciones con una cantidad reducida de productos de degradación
asociados que pudieran formarse durante el almacenamiento.
La reacción de Maillard o de pardeamiento se
inicia mediante una condensación no enzimática de un azúcar
reductor, tal como glucosa o galactosa (constituyentes de la
lactosa, un disacárido), con un grupo amina primaria como el de una
proteína, para formar una base de Schiff, la cual después
experimenta una reorganización de Amadori para regenerar la
actividad carbonilo. Las reacciones posteriores, incluyendo de forma
no excluyente, deshidratación, reorganización, fragmentación y
otras reacciones de condensación, pueden proporcionar diferentes
productos de reacción de Maillard avanzados (Smith y col. (1993)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 5710-5714).
Muchas composiciones farmacéuticas contienen
tanto una amina primaria como un azúcar reductor. La forma de polvo
de muchos productos farmacéuticos puede limitar la degradación de
componentes dado que se ha sugerido que la presencia de agua es
esencial para que se produzca la reacción de Maillard (Nelson y
Labuza (1994) J. Food Eng. 22, 271-289).
Asacol^{TM} (también conocido como ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico,
ácido 5-aminosalicílico o mesalamina) se utiliza
para tratar la colitis ulcerosa, proctitis y la proctosigmoiditis.
Asacol^{TM} también se utiliza para evitar la recurrencia de los
síntomas de colitis ulcerosa. Productos de degradación del ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
han sido notificados por Jensen y col. (Int. J. Pharmaceutics 88,
177-187 (1992)). Jensen y col. describieron cuatro
tipos poliméricos formados por el autoacoplamiento oxidativo del
ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico.
En la solicitud de patente japonesa Hei
8[1998]-15032 se describe que el
pardeamiento del ácido 5-aminosalicílico durante el
almacenamiento a elevada temperatura se debió a la evaporación del
contenido de humedad de los aditivos utilizados en la pastilla y que
dicho pardeamiento se vio acelerado por el vapor de agua. También
mencionaron que el pardeamiento del ácido
5-aminosalicílico se pudo evitar eliminando
continuamente la humedad manteniendo la forma de dosificación dentro
de un material de envoltura permeable al aire cuyo exterior es
envasado y precintado con un material de envoltura impermeable al
gas junto con al menos un absorbente de agua o un absorbente de
humedad. Sin embargo, los inventores han descubierto ahora que las
pastillas Asacol^{TM} que comprenden ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y azúcar lactosa generan degradantes que son diferentes a los tipos
poliméricos descritos por Jensen y col. Varias agencias regulatorias
gubernamentales estipulan que las cantidades de impurezas
acumuladas en un producto farmacéutico deben ser inferiores a
ciertos valores umbral. Por tanto, existe la necesidad de diseñar
composiciones y protocolos que limiten la formación de impurezas en
las composiciones que comprenden ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico.
Los inventores han descubierto que las
composiciones farmacéuticas que comprenden ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y un azúcar reductor, p. ej., lactosa, sufren una degradación y
producen, en el caso de la lactosa, ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico.
Los inventores han desarrollado medios para contener o reducir la
degradación del ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico.
En una realización, la invención proporciona un
kit que comprende:
- (a)
- al menos una forma farmacéutica unitaria que comprende una cantidad segura y eficaz de ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico y un azúcar reductor; y
- (b)
- una cantidad predeterminada de un desecante.
En otra realización del kit, la invención
establece que la concentración de un degradante en la forma
farmacéutica unitaria que puede acumularse durante el
almacenamiento no es más de aproximadamente 0,15%, medida según un
método de ensayo de estabilidad reconocido por la ICH (International
Conference on Harmonization) sobre requisitos técnicos para el
registro de productos farmacéuticos.
En otra realización del kit, la forma de
dosificación se obtiene a través de granulación en húmedo con
agua.
En otra realización del kit, el degradante que
no se acumula por encima de 0,15% (p/p) durante el almacenamiento
es ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico.
En otra realización del kit, al menos una forma
farmacéutica unitaria y el desecante se colocan en un recipiente
resellable o recerrable.
En otra realización del kit, al menos una forma
farmacéutica unitaria se coloca en una o más cavidades mientras que
el desecante se coloca en una o más cavidades separadas pero unidas
que comparten el mismo entorno que la forma de dosificación.
En otra realización del kit, el azúcar reductor
se selecciona del grupo que consiste en lactosa, glucosa, galactosa
y sacarosa.
En otra realización del kit, el azúcar reductor
es lactosa.
En otra realización del kit, el desecante es un
desecante activado.
En otra realización del kit, el desecante
activado se selecciona del grupo que consiste en gel de sílice, gel
de sílice con indicador, tamiz molecular, arcilla, montmorilonita,
carbón activado, alúmina y mezclas de los mismos.
En otra realización del kit, el desecante es gel
de sílice o gel de sílice con indicador.
En otra realización, la invención proporciona un
método para preparar una composición farmacéutica que comprende una
cantidad segura y eficaz de ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y un azúcar reductor, un degradante que no se acumula por encima de
aproximadamente 0,15% durante su período de validez a
aproximadamente 25ºC/60% de humedad relativa; que comprende:
granular por vía húmeda ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
utilizando un disolvente anhidro; granular por vía húmeda un azúcar
reductor utilizando un disolvente anhidro; y mezclar entre sí el
ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
granulado en húmedo, el azúcar reductor granulado en húmedo y otros
ingredientes adecuados para preparar la composición farmacéutica. En
una realización del método descrito anteriormente, el degradante
que no se acumula por encima de 0,15% (p/p) durante el
almacenamiento es el ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico.
En otra realización del método descrito
anteriormente, el disolvente anhidro se selecciona del grupo que
consiste en alcohol isopropílico, acetona, metanol y etanol. En
otra realización del método descrito anteriormente, el disolvente
anhidro es alcohol isopropílico.
En otra realización, la invención proporciona
métodos para preparar una composición farmacéutica que comprende
una cantidad segura y eficaz de ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y un azúcar reductor; un degradante que no se acumula por encima de
aproximadamente 0,15% durante el período de validez a
aproximadamente 25ºC/60% de humedad relativa; que comprenden:
granular por vía seca ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y el azúcar reductor juntos mediante un proceso de granulación en
seco; en donde cada componente es mezclado y comprimido con una
compactadora de rodillo o con otro equipo de compactación intensiva
y el material compactado resultante es reducido al tamaño de
partículas deseado; y combinar los ingredientes granulados con otros
ingredientes adecuados para preparar la composición farmacéutica.
En una realización del método descrito anteriormente, el degradante
que no se acumula por encima de 0,15% (p/p) durante el
almacenamiento es el ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico.
En otra realización, la invención proporciona el
uso de un desecante para evitar la formación de ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico
en composiciones que comprenden ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y un azúcar reductor. En otra realización del uso descrito
anteriormente, el azúcar reductor es lactosa.
La Figura 1 muestra el efecto de la humedad
relativa sobre la generación del degradante ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico.
La Figura 2 muestra el efecto de la granulación
en húmedo utilizando agua o alcohol isopropílico sobre la
generación del degradante ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico.
La Figura 3 muestra la formación de ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico
durante el almacenamiento con diferentes niveles de humedad
relativa.
La Figura 4 muestra la formación de ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico
durante el almacenamiento de envases herméticamente precintados a
diferentes niveles de humedad en equilibrio.
Los inventores han descubierto ahora que las
pastillas Asacol^{TM} que comprenden ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y azúcar lactosa generan degradantes. Los inventores han
descubierto que las composiciones farmacéuticas que comprenden
ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y un azúcar reductor, p. ej., lactosa, sufren degradación y
producen, en el caso de la lactosa, ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico.
Los inventores han desarrollado diferentes medios para contener y/o
reducir la degradación del ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico.
La ICH (International Conference on
Harmonization) de requisitos técnicos para el registro de productos
farmacéuticos para uso humano ha elaborado directrices para los
ensayos de estabilidad de nuevos principios activos y productos.
Las agencias regulatorias de Estados Unidos, la Unión Europea y
Japón exigen que los ensayos de estabilidad en todos los nuevos
principios activos y productos sean realizados y notificados según
estas directrices. A continuación se reproducen las partes
relevantes de las directrices:
El diseño de los estudios de estabilidad
formales para la especialidad farmacéutica debe estar basado en el
conocimiento del comportamiento y de las propiedades del principio
activo, en los estudios de estabilidad del principio activo y en la
experiencia obtenida en los estudios de formulación clínica.
En los estudios a largo plazo, la frecuencia de
los ensayos debería ser suficiente para establecer el perfil de
estabilidad de la especialidad farmacéutica. En los productos con un
período de validez propuesto de al menos 12 meses, la frecuencia de
los ensayos en la condición de almacenamiento a largo plazo debería
normalmente ser cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses
durante el segundo año y a continuación cada año hasta finalizar el
período de validez propuesto.
En la condición acelerada de almacenamiento se
recomienda como mínimo tres tiempos de medición, incluidos los
tiempos de medición inicial y final (p. ej., 0, 3 y 6 meses), en un
estudio de 6 meses. Si cabe esperar (a la vista de la experiencia
de desarrollo) que los resultados de los ensayos acelerados se
aproximen a criterios de cambio significativo, deben realizarse
ensayos adicionales añadiendo muestras en el tiempo de medición
final o incluyendo un cuarto tiempo de medición en el diseño del
estudio.
Cuando resulte necesario realizar ensayos en la
condición de almacenamiento a medio plazo como consecuencia de un
cambio significativo en la condición acelerada de almacenamiento, se
recomienda establecer como mínimo cuatro tiempos de medición,
incluidos los tiempos de medición inicial y final (p. ej., 0, 6, 9,
12 meses), en un estudio de 12 meses. En general, una especialidad
farmacéutica debería ser evaluada en unas condiciones de
almacenamiento (con tolerancias apropiadas) en las que se compruebe
su estabilidad térmica y, si procede, su sensibilidad a la humedad
o el potencial de pérdida de disolvente. Las condiciones de
almacenamiento y la duración de los estudios elegidas deberían ser
suficientes para cubrir los períodos de almacenamiento, envío y uso
posterior.
A continuación se detallan las condiciones de
almacenamiento a largo plazo, medio plazo y aceleradas para
especialidades farmacéuticas, en donde HR significa Humedad
Relativa.
Si se realizan estudios a largo plazo a 25ºC
\pm 2ºC/60% HR \pm 5% HR y se produce un "cambio
significativo" en cualquier momento durante los ensayos de 6
meses en la condición acelerada de almacenamiento, deberán
realizarse más ensayos en la condición de almacenamiento a medio
plazo para ser evaluados con criterios de cambio significativo. La
solicitud inicial debería incluir como mínimo datos de 6 meses
procedentes de un estudio de 12 meses en la condición de
almacenamiento a medio plazo.
En general, "cambio significativo" para una
especialidad farmacéutica se define como:
- 1.
- Un cambio del 5% en la valoración con respecto a su valor inicial; o incumplimiento de los criterios de aceptación en cuanto a potencia cuando se utilizan procedimientos biológicos o inmunológicos;
- 2.
- Cualquier producto de degradación que supere su criterio de aceptación;
- 3.
- Incumplimiento de los criterios de aceptación en cuanto a aspecto, atributos físicos y ensayo de funcionalidad (p. ej., color, separación de fases, resuspendibilidad, apelmazamiento, dureza, suministro de dosis por aplicación); sin embargo, cabe esperar la presencia de algunos cambios en los atributos físicos (p. ej., ablandamiento de supositorios, fusión de cremas) en las condiciones aceleradas.
y, según sea aplicable a la forma
de
dosificación:
- 4.
- Incumplimiento del criterio de aceptación para el pH; o
- 5.
- Incumplimiento de los criterios de aceptación para la disolución de 12 unidades de dosificación.
Debería adoptarse un enfoque sistemático para la
presentación y evaluación de la información de estabilidad, la cual
debería incluir, según proceda, resultados de las pruebas físicas,
químicas, biológicas y microbiológicas, incluidos determinados
atributos de la forma de dosificación (por ejemplo, velocidad de
disolución de las formas de dosificación sólidas orales). Uno de
los principales fines del estudio de estabilidad es establecer,
basado en los resultados de los ensayos de como mínimo tres lotes de
la especialidad farmacéutica, un período de validez e instrucciones
de almacenamiento en la etiqueta aplicables a todos los futuros
lotes de la especialidad farmacéutica fabricados y envasados en
circunstancias similares. El grado de variabilidad entre los
diferentes lotes se refiere a la confianza de que un futuro lote a
escala de producción cumpla la especificación durante todo su
período de validez. Si los datos muestran una degradación y una
variabilidad tan baja que a la vista de los datos resulte evidente
que queda garantizado el período de validez exigido, normalmente no
es necesario realizar el análisis estadístico formal y debería ser
suficiente proporcionar una justificación de dicha omisión.
En cualquier evaluación se debería tener en
cuenta no sólo la valoración sino también los productos de
degradación y otros atributos apropiados. Si procede, debería
dedicarse especial atención a revisar la idoneidad del equilibrio
de masas y los diferentes rendimientos de estabilidad y
degradación.
Las definiciones relevantes, proporcionadas por
las directrices ICH, son las siguientes:
Principio activo: El principio activo no
formulado que puede posteriormente ser formulado con excipientes
para obtener la forma de dosificación.
Forma de dosificación: Un tipo de producto
farmacéutico (p. ej., pastilla, cápsula, solución, crema) que
contiene un principio activo que generalmente, aunque no
necesariamente, está unido a excipientes.
Especialidad farmacéutica: La forma de
dosificación en el acondicionamiento primario final previsto para su
comercialización.
De forma similar, las directrices ICH para la
notificación de impurezas en nuevas especialidades farmacéuticas
declara que esto se refiere sólo a aquellas impurezas en nuevas
especialidades farmacéuticas clasificadas como productos de
degradación del principio activo o como productos de reacción del
principio activo con un excipiente y/o sistema de cierre del
acondicionamiento primario (mencionados en la directriz de forma
conjunta como "productos de degradación"). Generalmente, las
impurezas presentes en el nuevo principio activo no necesitan ser
controladas o especificadas en la nueva especialidad farmacéutica
salvo que también sean productos de degradación (ver directriz ICH
Q6A sobre las especificaciones).
Cualquier producto de degradación observado en
los estudios de estabilidad realizados en la condición de
almacenamiento recomendada debería ser identificado cuando se
encuentra presente a un nivel superior (>) a los umbrales de
identificación descritos a continuación:
Umbrales de notificación de productos de
degradación en nuevas especialidades farmacéuticas
- Dosis diaria máxima
- Umbral
- \leq o igual a 1 g
- 0,1%
- > 1 g
- 0,05%
El nivel del producto de degradación puede
medirse mediante diferentes técnicas, incluidas aquellas en donde
se compara una respuesta analítica para un producto de degradación
con la de un patrón de referencia apropiado o con la respuesta del
propio principio activo nuevo. Los patrones de referencia utilizados
en los procedimientos analíticos para controlar los productos de
degradación deberían ser evaluados y caracterizados de acuerdo con
su uso previsto. El principio activo puede ser utilizado para
estimar el nivel de los productos de degradación. Los criterios de
aceptación y los procedimientos analíticos utilizados para estimar
los productos de degradación identificados o no identificados están
a menudo basados en supuestos analíticos (p. ej., respuesta
equivalente del detector).
El término "humedad del producto", en la
presente memoria, significa el agua presente dentro de la forma de
dosificación sólida de una composición.
La presencia y el grado de humedad dentro de una
forma de dosificación o dentro de un envase de la especialidad
farmacéutica de una composición pueden ser determinados de varias
formas. En el caso de envases que contienen un desecante puede
inferirse que el envase está desecado si el desecante está seco o si
existe un desecante indicador que no ha modificado su color
indicando que contiene un exceso de humedad. Otra manera es medir
el nivel de humedad del producto y compararlo con una curva de
calibración para determinar la humedad en equilibrio, que es la
cantidad de agua "libre" o "disponible" en un producto en
contraposición al agua "unida". La curva de calibración
debería reflejar el nivel de humedad del producto después de que el
producto haya sido equilibrado a diferentes niveles de humedad
durante el intervalo de interés (p. ej. 10 - 75% HR a 25ºC). El
producto puede ser considerado desecado si su contenido de humedad
se corresponde con 30% HR o menos a 25ºC. La expresión
'almacenamiento desecado' significa que la forma de dosificación
está expuesta a una humedad de menos de o de aproximadamente 30% de
humedad relativa a 25ºC o de aproximadamente 6 g de agua/kg de
aire.
El porcentaje de agua en una composición en
peso/peso puede ser determinado mediante diferentes métodos
mencionados en US Pharmacopoeia (p. ej. secciones 921, 731)
incluyendo, aunque no de forma limitativa, métodos de valoración
volumétrica directa, p. ej., valoración volumétrica de Karl Fischer,
o métodos gravimétricos, p. ej., métodos de pérdida por desecación
(LD). En los métodos LD generalmente, aunque no de forma exclusiva,
se calienta una muestra a 105ºC y se determina el nivel de humedad
a través de la diferencia en peso antes y después del
calentamiento.
La cantidad del degradante del ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico,
ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico,
puede ser determinada mediante cromatografía. Un método
cromatográfico adecuado es el método de apareamiento de iones que
se describe en la monografía USP para las pastillas de mesalamina de
liberación modificada. Las impurezas pueden ser detectadas mediante
el método USP para la mesalamina. Sin embargo, en el cromatograma
obtenido con el método USP, el ácido salicílico, que es una impureza
del ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y no un degradante, coeluye con el degradante ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico,
lo que dificulta la cuantificación. En un método más adecuado, las
impurezas pueden ser detectadas utilizando una columna de cartucho
C18 Rapid Resolution^{TM} 3,5 \mum x 30 mm, y aumentando al
doble la concentración de la solución de analito.
El término "desecación" habitualmente se
define como un proceso para extraer humedad y "desecado" se
define como la condición de no comprender o no estar cubierto por
un líquido (especialmente agua). La desecación puede conseguirse de
diferentes formas. Una manera es reducir el aire y/o la humedad del
recipiente mediante medios físicos o químicos u otros medios.
Cuando se manejan grandes cantidades de ingredientes, puede ser
adecuado aplicar vacío al recipiente para conseguir la desecación.
Este método puede no ser adecuado cuando se espera realizar
aperturas repetidas del recipiente y no se va a disponer de un
desecador al vacío cada vez que se abra el recipiente. Otro
inconveniente de la desecación al vacío puede ser que esta tal vez
no consiga retirar toda la humedad del producto que es
desecado.
Otro método es utilizar desecantes. Un desecante
es un material que absorbe la humedad mediante medios físicos y/o
químicos. Los desecantes activados son desecantes que han sido
tratados mediante calentamiento y ventilación o mediante otro medio
para desarrollar una superficie interna en la cual se recogen la
humedad y ciertos vapores o gases. Los desecantes comunes incluyen,
aunque no de forma limitativa, gel de sílice, gel de sílice con
indicador, tamiz molecular, arcilla o montmorilonita, carbón
activado y alúmina. El gel de sílice con indicador cambia de color
al absorber humedad. Muchos desecantes se comercializan a granel o
en envases que comprenden una cantidad predeterminada. La cantidad
de desecante puede ser ajustada en función de las necesidades de la
aplicación. Por ejemplo, un producto a granel puede ser almacenado
en un tambor con una cantidad adecuada de un desecante, o puede
primero ser dividido en lotes menores y estos almacenados
adecuadamente con una cantidad menor de un desecante. La humedad de
principio activo, excipientes y carga que inicialmente se encuentra
en un envase así como la permeación de humedad en el envase durante
su período de validez determinará la cantidad de desecante
necesario en un determinado envase. Las cargas incluyen algodón u
otra fibra que puede utilizarse como material de acondicionamiento.
La cantidad de desecante en un caso ideal debería ser al menos
suficiente para absorber esta humedad y mantener un entorno
desecante dentro del envase durante el período de validez del
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Humedad total que debe ser absorbida por el
desecante (g) = humedad del producto (g) + permeación de humedad
durante el período de validez previsto en el embalaje (g) + humedad
de las cargas del embalaje (g).
Una vez calculada la humedad total (g) que debe
ser absorbida, se calcula la cantidad de desecante necesario de la
forma siguiente:
Cantidad de desecante (g) necesario =
\frac{\text{Humedad total que debe ser absorbida por el desecante
(g)}}{\text{Capacidad del desecante (g de agua/g de
desecante)}}.
La cantidad de desecante necesaria puede
depender del número de formas farmacéuticas unitarias que deben ser
envasadas por recipiente y de la capacidad del desecante. Este
cálculo determina la cantidad predeterminada de desecante que debe
proporcionarse. Normalmente, la cantidad predeterminada de desecante
es superior al desecante necesario.
Otro método para conseguir un contenido de
agua/humedad reducido en un producto es utilizar disolventes
diferentes al agua en un proceso de granulación. En una granulación
en húmedo pueden utilizarse disolventes hidrófobos anhidros, p.
ej., alcohol isopropílico, en lugar del agua. El principio activo o
el azúcar reductor no debería ser soluble en el disolvente y el
disolvente debería tener un punto de ebullición suficientemente bajo
para permitir un secado eficiente del producto. Ejemplos de
disolventes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa,
alcohol isopropílico, acetona, metanol y etanol.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
comprenden una cantidad segura y eficaz de ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico,
un azúcar reductor y vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Una "cantidad segura y eficaz" de un
compuesto es una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno sin
que se produzcan efectos adversos indebidos (tales como toxicidad,
irritación o respuesta alérgica) y con una relación
beneficio/riesgo razonable cuando se utilizan de acuerdo con esta
invención. La "cantidad segura y eficaz" específica variará en
función de factores tales como la afección que es tratada, la
condición física del paciente, la duración de tratamiento, la
naturaleza del tratamiento concomitante (si existiera), la forma de
dosificación específica utilizada, los excipientes utilizados, la
solubilidad del compuesto de la invención en los mismos y el régimen
de dosificación deseado para la composición.
El término "vehículo farmacéuticamente
aceptable", en la presente memoria, significa una o más
sustancias diluyentes o encapsulantes compatibles que son adecuadas
para su administración a un animal, preferiblemente un mamífero,
más preferiblemente un ser humano.
El término "compatible", en la presente
memoria, significa que los componentes de la composición son capaces
de ser mezclados con el compuesto de la invención y entre sí de
manera que exista una interacción mínima que prácticamente
reduciría la eficacia farmacéutica de la composición en las
condiciones de uso habituales. Los vehículos farmacéuticamente
aceptables deberían tener una pureza suficientemente elevada y una
toxicidad suficientemente baja para que resulten adecuados para ser
administrados al sujeto, preferiblemente un mamífero, más
preferiblemente un ser humano, que deba ser tratado.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir
como vehículos o componentes farmacéuticamente aceptables de los
mismos son: azúcares reductores y no reductores; almidones;
celulosas tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa y
metilcelulosa de sodio; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco;
lubricantes sólidos tales como ácido esteárico y estearato de
magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de
cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva,
aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como
propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol;
ácido algínico; emulsionantes tales como TWEEN^{TM}, agentes
humectantes tales como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes;
agentes saborizantes; agentes de compresión, estabilizantes;
antioxidantes y conservantes.
La elección de un vehículo farmacéuticamente
aceptable para ser utilizado junto con el compuesto de la invención
se realiza teniendo en cuenta el compuesto que debe administrarse,
lo cual está dentro del ámbito del experto en la técnica.
Las composiciones de esta invención pueden ser
proporcionadas en una forma farmacéutica unitaria. En la presente
memoria, una "forma farmacéutica unitaria" es una composición
de esta invención que comprende una cantidad de un compuesto de la
invención que es adecuada para su administración a un sujeto según
las buenas prácticas médicas. Estas composiciones preferiblemente
contienen de aproximadamente 5 mg (miligramos) a aproximadamente
1000 mg de una composición de la invención.
Pueden utilizarse diferentes formas de
dosificación orales, incluidas formas sólidas tales como pastillas,
cápsulas, gránulos y polvos a granel. Las pastillas pueden ser
comprimidas, trituradas, con recubrimiento entérico, con
recubrimiento de azúcar, con recubrimiento pelicular o con
compresión múltiple y comprender agentes aglutinantes, lubricantes,
diluyentes, disgregantes, colorantes, saborizantes, fluidificantes y
fusionantes adecuados.
Estas composiciones también pueden ser
recubiertas mediante métodos convencionales, adecuadamente con
recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de manera que el
compuesto de la invención sea liberado en el tracto gastrointestinal
cerca del lugar de aplicación tópica deseado, o en diferentes
momentos para prolongar la acción deseada. Estas formas de
dosificación incluyen adecuadamente, aunque no de forma limitativa,
uno o más de entre acetato-ftalato de celulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de
hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos de
Eudragit^{TM}, ceras y goma laca.
También se describen kits que comprenden al
menos una forma farmacéutica unitaria que comprende una cantidad
segura y eficaz de ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y un azúcar reductor; en donde la concentración de un degradante
que se puede acumular durante el almacenamiento en la forma
farmacéutica unitaria no es superior a aproximadamente 0,15% cuando
se mide con un método de ensayo de estabilidad reconocido por la ICH
(International Conference on Harmonization) para los requisitos
técnicos de registro de productos farmacéuticos; estos kits también
comprenden una cantidad predeterminada de un desecante. Para
controlar la degradación puede ser necesario que el desecante y la
forma farmacéutica unitaria compartan la misma atmósfera. Esto puede
conseguirse utilizando diferentes combinaciones de envasado. En una
realización, una cantidad predeterminada de un desecante se coloca
dentro de un frasco junto con una cantidad predeterminada de forma
farmacéutica unitaria. El frasco puede contener un precinto laminar
para limitar la permeación de humedad durante el período de validez
de la especialidad farmacéutica o hasta la apertura del
frasco.
frasco.
En otra realización, puede formarse una lámina
de blíster con múltiples cavidades en donde una o más de las
cavidades puede comprender un desecante. Pueden formarse pequeños
canales entre la cavidad que comprende desecante y otras cavidades
que comprenden una forma farmacéutica unitaria, permitiendo así que
el desecante absorba humedad de cada una de las cavidades de la
lámina de blíster. La lámina de blíster puede ser realizada con
lámina de aluminio u otro material barrera adecuado.
En una realización, una lámina de blíster podría
formarse de forma que cada cavidad para la forma farmacéutica
unitaria tuviera una cavidad adyacente con desecante. La lámina de
blíster de forma ideal podría ser realizada con lámina de aluminio
aunque también podría ser realizada con otro material barrera.
En otra realización, puede fabricarse una bolsa
que comprenda una o más formas farmacéuticas unitarias y desecante.
La bolsa puede ser realizada en lámina de aluminio o en otro
material barrera adecuado.
En una realización, puede utilizarse un frasco
para contener al menos una forma farmacéutica unitaria y un
desecante. El desecante puede ser proporcionado en forma de una
bolsita, un revestimiento u otro medio adecuado. El frasco puede
tener un cierre de metal o de otro material barrera y puede contener
un precinto. El frasco puede ser fabricado con vidrio, plástico,
metal, p. ej., aluminio, u otro material adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
Varios lotes de ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y lactosa son monitorizados en unas condiciones de 30ºC y humedad
ambiental (estas condiciones varían en función de la situación
geográfica del experimento pero habitualmente están dentro de
10-35% HR a 30ºC en el laboratorio) y 30ºC y 60% HR
durante un período de hasta 54 meses. La concentración del
degradante ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico
en las muestras se mide mediante HPLC a diferentes tiempos de
medición. En la Figura 1 puede observarse que en la condición de
humedad relativa superior al 60% se produce una generación del
degradante ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico
más acelerada que en la condición de humedad ambiental.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la granulación en húmedo puede utilizarse
un disolvente tal como alcohol isopropílico en lugar de agua. Dos
formulaciones idénticas que comprenden ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y lactosa son granuladas en húmedo utilizando agua o alcohol
isopropílico (AIP). Ambas granulaciones son después secadas en horno
para obtener <1% de humedad en el producto medida mediante LD y
almacenadas en una cámara a una temperatura constante de 40ºC y una
humedad relativa del 75% durante 6 meses. La Figura 2 muestra que
la generación del degradante se ve acelerada cuando el producto es
sintetizado mediante granulación acuosa en húmedo. Por otro lado, la
granulación producida con AIP presenta una degradación
significativamente menor.
\vskip1.000000\baselineskip
Pastillas idénticas que comprende ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y lactosa se colocan en una cámara a una temperatura constante de
40ºC con desecante o a una humedad relativa del 75%. Las pastillas
almacenadas a 75% HR (humidificadas) presentan una degradación
significativa después de 90 días de almacenamiento, mientras que las
pastillas almacenadas en un recipiente desecado no presentan
degradación, como muestra la Figura 3. El recipiente desecado
mantiene el nivel de humedad del producto en aproximadamente 1,1% o
menos durante el experimento. El recipiente no desecado absorbe
humedad adicional del entorno y la humedad del producto es de 1,1% a
1,8% durante el estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Formas de dosificación idénticas se precintan en
láminas (envase con lámina de blíster) herméticas (impermeables a
la humedad) después de equilibrarlas para que tengan un contenido de
humedad del producto a 15 y 50% HR antes de ser envasadas. El
producto equilibrado al nivel de humedad inferior muestra una menor
velocidad de degradación que el producto equilibrado al nivel de
humedad superior (Figura 4).
Cada forma farmacéutica unitaria contiene:
- ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico
- 400 mg
- gránulos de lactosa
- 76 mg
y otros excipientes adecuados.
Las formas farmacéuticas unitarias de las
composiciones son envasadas en un recipiente adecuado que comprende
las siguientes cantidades de desecante:
- 180 dosis unitarias (Asacol^{TM})
- con aproximadamente 6 g de gel de sílice desecante;
- 60 dosis unitarias (Asacol^{TM})
- con aproximadamente 4 g de gel de sílice desecante; y
- 12 dosis unitarias (Asacol^{TM})
- con aproximadamente 1,5 g de gel de sílice desecante.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada forma farmacéutica unitaria contiene:
- ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico
- 800 mg
- gránulos de lactosa
- 76,4 mg
y otros excipientes adecuados.
Las formas farmacéuticas unitarias de las
composiciones son envasadas en un recipiente adecuado que comprende
las siguientes cantidades de desecante:
- 12 dosis unitarias (Asacol^{TM})
- con aproximadamente 4 g de gel de sílice desecante;
- 180 dosis unitarias (Asacol^{TM})
- con aproximadamente 10 g de gel de sílice desecante; y
- 36 dosis unitarias (Asacol^{TM})
- con aproximadamente 4 g de gel de sílice desecante.
\vskip1.000000\baselineskip
Un frasco adecuado o un recipiente para envasar
un número preferido de formas farmacéuticas unitarias puede
presentar las siguientes propiedades:
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE)
natural;
Cierre: revestimiento exterior de HDPE blanca, a
prueba de niños, con revestimiento interior de polipropileno y
lámina sellada por inducción. Puede opcionalmente contener
algodón.
Salvo que se especifique lo contrario, en todas
las cantidades, incluidos porcentajes, partes y proporciones,
subyace la palabra "aproximadamente" y las cantidades no
pretenden indicar dígitos significativos.
Salvo que se especifique lo contrario, los
artículos "un", "una" y "el" o "la" significan
"uno o más".
Claims (13)
1. Un kit caracterizado por que
comprende:
- (a)
- al menos una forma farmacéutica unitaria que comprende:
- (i)
- una cantidad segura y eficaz de ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico;
- (ii)
- un azúcar reductor; y
- (b)
- una cantidad predeterminada de un desecante.
2. El kit de la reivindicación 1, en donde la
concentración de un degradante que se puede acumular durante el
almacenamiento en la forma farmacéutica unitaria no es más de
0,15%.
3. El kit de la reivindicación 1 ó 2, en donde
la forma farmacéutica unitaria se realiza mediante granulación
húmeda utilizando agua.
4. El kit de la reivindicación 2, en donde el
degradante es ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico.
5. El kit de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en donde al menos una forma farmacéutica unitaria y el
desecante se colocan en un recipiente resellable o recerrable.
6. El kit de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en donde al menos una forma farmacéutica unitaria se
coloca en una o más cavidades mientras que el desecante se coloca en
cavidades separadas pero unidas que comparten el mismo entorno con
la forma farmacéutica unitaria.
7. El kit de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en donde el azúcar reductor se selecciona del grupo que
consiste en lactosa, glucosa, galactosa y sacarosa.
8. El kit de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en donde el desecante es un desecante activado.
9. El kit de la reivindicación 8, en donde el
desecante activado se selecciona del grupo que consiste en gel de
sílice, gel de sílice con indicador, tamiz molecular, arcilla,
montmorilonita, carbono, alúmina y mezclas de los mismos.
10. Un método para preparar una composición que
comprende ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y un azúcar reductor en donde no se acumula más de 0,15% del
degradante ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico
durante su período de validez propuesto; caracterizado por
que comprende las etapas de:
- (a)
- granular por vía húmeda ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico y un azúcar reductor mediante un proceso que utiliza un disolvente anhidro;
- (b)
- secar la mezcla granulada húmeda;
- (c)
- combinar la mezcla granulada seca (b) y otros excipientes para preparar la composición.
11. El método de la reivindicación 10, en donde
el disolvente anhidro se selecciona del grupo que consiste en
alcohol isopropílico, acetona, metanol y etanol.
12. Un método para preparar una composición que
comprende ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y un azúcar reductor en donde no se acumula más de aproximadamente
0,15% del degradante ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico
durante su período de validez a aproximadamente 25ºC/60% de humedad
relativa; caracterizado por que comprende:
- (a)
- combinar ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico y un azúcar reductor juntos y granular estos mediante un proceso de granulación en seco; y
- (b)
- combinar los ingredientes granulados con otros excipientes adecuados para preparar la composición.
13. Uso de un desecante para evitar la formación
de ácido
5-[2-formil-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibenzoico
en composiciones que comprenden ácido
5-amino-2-hidroxibenzoico
y un azúcar reductor.
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