ES2324016T3 - Procedimiento para preparar inhibidores del metabolismo de nucleosidos. - Google Patents
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Abstract
Proceso para preparar un compuesto de la fórmula** ver fórmula** en la que B se selecciona de OH, NH2, NHR, H o halógeno; D se selecciona de entre OH, NH2, NHR, H, halógeno o SCH 3; R es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; y Z se selecciona de OH, hidrógeno, halógeno, hidroxi, SQ u OQ, Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; o un tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un éster de mismo; donde el proceso comprende las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) ** ver fórmula** en la que Z'' es un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo de fórmula SQ u OQ, o un grupo trialquilsililoxi, un grupo alquildiarilsililoxi o un grupo triarilmetoxi que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes metoxi y Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógeno, secuencialmente con un agente de halogenación y una base estéricamente impedida para formar una imina; (b) condensar la imina preparada de esta manera con un anión producido por extracción del átomo de bromo o yodo de un compuesto de fórmula (XIX): ** ver fórmula** en la que R 5 es un átomo de bromo o yodo, R 6 es un grupo alcoximetilo, un grupo arilmetilo o un grupo sililo, B'' se selecciona de H, OR 7 y N(R 8 )2, donde R 7 es un grupo alquilo o arilmetilo, y R 8 es un grupo arilmetilo o dos grupos R 8 forman juntos el grupo 2,4-hexadien-2,5-ilo, y D'' se selecciona de H, OR 7 y N(R 8 ) 2, donde R 7 es un grupo alquilo, y R 8 es un grupo alquilmetilo o dos grupos R 8 forman juntos el grupo 2,4-hexadien-2,5-ilo, para producir un derivado de 1-C-(pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-didesoxi- 1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol de fórmula (XX): ** ver fórmula** en la que R 9 es un átomo de hidrógeno, Z'' es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (II) y R 6 , B'' y D'' son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (XIX); (c) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (XX) en un compuesto de fórmula (XX) en la que Z'', R 6 , B'' y D'' son como se han definido anteriormente pero R 9 es alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, u, opcionalmente, donde Z'' en el compuesto de fórmula (XX) es un grupo trialquilsililoxi, un grupo alquildiarilsililoxi o un grupo triarilmetoxi que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes metoxi, convertir el compuesto de fórmula (XX) en un compuesto de fórmula (XX) en la que R 6 , R 9 , B'' y D'' son como se han definido anteriormente pero Z'' es OH; y (d) N- y O-desproteger el compuesto de fórmula (XX) preparado en la etapa (b) o (c) mediante hidrólisis catalizada con un ácido o un álcali o alcohólisis o hidrogenólisis catalítica según se requiera para los grupos O- y N-protectores en uso, para producir un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido anteriormente.
Description
Proceso para preparar inhibidores del
metabolismo de nucleósidos.
Esta invención se refiere a procesos para la
preparación de ciertos análogos de nucleósidos, a nuevos compuestos
intermedios útiles en dichos procesos y a la preparación de
compuestos intermedios útiles en dichos procesos.
En Biochemistry, 1998, 37,
8615-8621 y en la Solicitud de Patente Internacional
de los presentes solicitantes PCT Nº PCT/US98/21717 (WO 99/19338)
en trámite junto con la presente se describen compuestos que son
inhibidores potentes de la nucleósido de purina fosforilasa y que
son útiles para suprimir la función de las células T y/o para
tratar y/o prevenir infecciones provocadas por parásitos
protozoarios.
Sigue existiendo la necesidad de métodos
alternativos más sencillos para preparar estos compuestos.
Por lo tanto, es un objeto de la presente
invención proporcionar un proceso alternativo para preparar estos
compuestos, que al menos proporcione al público una opción útil.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula
en la que B se elige entre OH,
NH_{2}, NHR, H o halógeno; D se elige entre OH, NH_{2}, NHR, H,
halógeno o SCH_{3}; R es un grupo alquilo, aralquilo o arilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; y Z
se selecciona entre OH, hidrógeno, halógeno, hidroxi, SQ u OQ, Q es
un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes halógeno; o un tautómero del mismo; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un éster del mismo;
donde el proceso comprende las siguientes
etapas:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
- en la que Z' es un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo de fórmula SQ u OQ, o un grupo trialquilsililoxi, un grupo alquildiarilsililoxi o un grupo triarilmetoxi que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes metoxi y Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógeno, secuencialmente con un agente de halogenación y una base estéricamente impedida para formar una imina;
- (b)
- condensar la imina preparada de esta manera con un anión producido por extracción del átomo de bromo o yodo de un compuesto de fórmula (XIX):
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- en la que R^{5} es un átomo de bromo o yodo, R^{6} es un grupo alcoximetilo, un grupo arilmetilo o un grupo sililo, B' se selecciona entre H, OR^{7} y N(R^{8})_{2}, donde R^{7} es un grupo alquilo o arilmetilo, y R^{8} es un grupo arilmetilo o dos grupos R^{8} juntos forman el grupo 2,4-hexadien-2,5-ilo, y D' se selecciona entre H, OR^{7} y N(R^{8})_{2}, donde R^{7} es un grupo Alquilo, y R^{8} es un grupo arilmetilo o dos grupos R^{8} juntos forman el grupo 2,4-hexadien-2,5-ilo, para producir un derivado de 1-C-(pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol de fórmula (XX):
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- en la que R^{9} es un átomo de hidrógeno, Z' es como se ha definido anteriormente para compuestos de fórmula (II) y R^{6}, B' y D' son como se han definido anteriormente para compuestos de fórmula (XIX):
- (c)
- opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (XX) en un compuesto de fórmula (XX) en la que Z', R^{6}, B' y D' son como se han definido anteriormente pero R^{9} es alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, u, opcionalmente, en la que Z' en el compuesto de fórmula (XX) es un grupo trialquilsililoxi, un grupo alquildiarilsililoxi o un grupo triarilmetoxi que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes metoxi, convertir el compuesto de fórmula (XX) en un compuesto de fórmula (XX) en la que R^{6}, R^{9}, B' y D' son como se han definido anteriormente pero Z' es OH; y
- (d)
- N- y O-desproteger el compuesto de fórmula (XX) preparado en la etapa (b) o (c), mediante hidrólisis catalizada con un ácido o con un álcali o alcohólisis o hidrogenólisis catalítica según se requiera para los grupos protectores de O y N en uso, para producir un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido anteriormente.
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Cuando se desea una sal farmacéuticamente
aceptable o éster del compuesto de fórmula (I), el proceso también
incluirá la etapa adicional de convertir el compuesto de fórmula (I)
preparado de esta manera en la sal farmacéuticamente aceptable o
éster deseado, usando métodos conocidos en la técnica.
En una realización preferida, el agente de
halogenación usado en la etapa (a) es
N-clorosuccinimida.
En una realización preferida, la base impedida
usada en la etapa (a) es tetrametilpiperiduro de litio.
Preferiblemente, en la etapa (b), el átomo de
bromo o yodo se extrae del compuesto de fórmula (XIX) usando butil
litio o magnesio.
El grupo R^{6} protector de N en el compuesto
de fórmula (XIX) es un grupo alcoximetilo (tal como
benciloximetilo), un grupo sililo (tal como
terc-butildimetilsililo) o un grupo
arilmetilo (tal como bencilo).
El grupo R^{7} protector de O es un grupo
alquilo o arilmetilo (tal como metilo,
terc-butilo o bencilo).
Cada grupo R^{8} protector de N es
independientemente un grupo arilmetilo (tal como bencilo o
4-metoxibencilo), o los dos grupos R^{8} juntos
forman el grupo
2,4-hexadien-2,5-ilo.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (XX):
en la que R^{9} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo o aralquiloxicarbonilo, Z' es un
átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo hidroxi, un grupo de
fórmula SQ u OQ, o un grupo trialquilsililoxi, alquildiarilisililoxi
o triarilmetoxi que está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes metoxi y Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógeno, y
R^{6} es un grupo alcoximetilo, un grupo arilmetilo, un grupo
alilo o un grupo sililo, B' se selecciona entre H, OR^{7} y
N(R^{8})_{2}, donde R^{7} es un grupo alquilo o
arilmetilo, y R^{8} es un grupo arilmetilo o dos grupos R^{8}
forman juntos el grupo
2,4-hexadien-2,5-ilo,
y D' se selecciona entre H, OR^{7} y
N(R^{8})_{2}, donde R^{7} es un grupo alquilo,
y R^{8} es un grupo arilmetilo o dos grupos R^{8} forman juntos
el grupo
2,4-hexadien-2,5-ilo.
Se prefieren compuestos de fórmula (XX) en la
que R^{9} es un átomo de hidrógeno o un grupo
terc-butoxicarbonilo, Z' es un grupo
hidroxi, un grupo terc-butildimetilsililoxi o
un grupo metiltio, y R^{6} es un grupo benciloximetilo, alilo,
terc-butildimetilsililo,
2-(trimetilsililetoxi)metilo o bencilo, B' es un grupo
metoxi, terc-butoxi o benciloxi y D' es un
átomo de hidrógeno, un grupo dibencilamino o un grupo
bis(4-metoxibencil)amino.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (XX)
que se han definido anteriormente, donde el proceso comprende las
etapas (a) y (b) como se ha definido anteriormente para preparar
compuestos de la fórmula (I); y opcionalmente
- (a)
- convertir R^{9} de un átomo de hidrógeno en un grupo alcoxicarbonilo o aralquiloxicarbonilo por reacción con un reactivo de alcoxicarbonilación o aralquiloxicarbonilación; o
- (b)
- convertir Z' de un grupo trialquilsililoxi, alquildiarilsililoxi o triarilmetoxi opcionalmente sustituido en un grupo hidroxi por reacción con una fuente de fluoruro o ácido.
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En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I)
como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster del mismo, que comprende la etapa de N-
y O-desproteger un compuesto de la
fórmula (XX) como se ha definido anteriormente por hidrólisis
catalizada con un ácido o un álcali o alcohólisis o hidrogenólisis
catalítica, según se requiera para los grupos protectores de O y N
en uso, para producir un compuesto de la fórmula (I) como se ha
definido anteriormente.
En aspectos adicionales, la presente invención
proporciona compuestos de la fórmula (I) y (XX) cuando se preparan
por procesos como los definidos anteriormente.
Un proceso para preparar el compuesto
2-amino-3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto
2-(N-dimetilaminometileno)amino-6-(2-dimetilaminovinil)-5-nitropirimid-4-ona
con un reactivo capaz de reducir el grupo nitro, para producir el
compuesto
2-amino-3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.
Preferiblemente, el agente reductor usado es
ditionita de sodio acuosa. Como alternativa, la reducción puede
realizarse usando hidrogenación catalítica. Cuando el reactivo es
ditionita de sodio (un reactivo preferido), el proceso se realiza
preferiblemente a temperatura elevada, preferiblemente a
aproximadamente 100ºC.
Preferiblemente, el proceso incluye la etapa
inicial de preparar el compuesto
2-(N-dimetilaminometileno)amino-6-(2-dimetilaminovinil)-nitropirimidin-4-ona
haciendo reaccionar el compuesto
2-amino-6-metil-5-nitro-pirimidin-4-ona
con un reactivo capaz de realizar la dialquilaminometilación.
Preferiblemente, el reactivo usado para producir
la dialquilaminometilación es una combinación de DMF dimetilacetal
y DMF.
Preferiblemente, esta etapa se realiza con
calentamiento a aproximadamente 100ºC.
Como alternativa, el reactivo puede ser reactivo
de Bredereck (t-butoxi
bis(dimetilamino)metano).
Un proceso para preparar el compuesto
3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
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en la que Y es un grupo alquilo o
arilalquilo sin sustituir o sustituido que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono, con un reactivo capaz de suministrar un equivalente de
formilo.
Preferiblemente, el reactivo usado es acetato de
formamidina.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (A) es
el compuesto
3-amino-2-etoxicarbonilpirrol.
Convenientemente, la reacción se realiza en
etanol a la temperatura de reflujo.
Un proceso para preparar un compuesto de la
fórmula (A) definida anteriormente comprende las siguientes
etapas:
- (a)
- hacer reaccionar isoxazol con iones alcóxido en presencia de un alcohol;
- (b)
- interrumpir la reacción con un ácido;
- (c)
- hacer reaccionar la mezcla de reacción resultante con un aminomalonato de dialquilo;
- (d)
- aislar una fase orgánica de la mezcla de reacción resultante y reducirla para dar un residuo; y
- (e)
- hacer reaccionar el residuo de la fase orgánica con una base en un disolvente prótico o aprótico para producir un compuesto de fórmula (A).
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Preferiblemente, la etapa (e) comprende hacer
reaccionar el residuo de la fase orgánica con iones alcóxido en un
exceso de alcohol.
En una realización preferida, el compuesto de
fórmula A es
3-amino-2-etoxicarbonilpirrol.
En esta realización, el alcohol usado en exceso en la etapa (e) es
etanol y los iones alcóxido son iones etóxido.
Un proceso para preparar el compuesto
3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
comprende las siguientes etapas:
- (a)
- preparar un compuesto de fórmula (A) por un proceso como se ha definido anteriormente; y
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (A) preparado de esta manera con un reactivo capaz de suministrar un equivalente de formilo.
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En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula 3 ó 4
(definido anteriormente), respectivamente:
que comprende las etapas
de:
- (1)
- realizar la N,O-protección del compuesto 3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona o 2-amino-3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona, respectivamente;
- (2)
- bromar el compuesto protegido en C7;
- (3)
- litiar el compuesto bromado resultante;
- (4)
- añadir las especies litiadas resultantes a una imina protegida, específicamente un 1,N-deshidro-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol 2,3,5-tri-O-protegido; y
- (5)
- realizar la N,O-desprotección de las especies resultantes para producir el compuesto 3 ó 4, respectivamente, como se ha definido anteriormente.
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En un otro aspecto adicional, la presente
invención proporciona un método para preparar el compuesto 3 ó 4,
respectivamente, como se ha definido anteriormente, que comprende
las siguientes etapas:
- (a)
- preparar el compuesto 3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona o 4-amino-3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona, respectivamente, por un método que se ha definido anteriormente;
- (b)
- realizar la N,O-protección del compuesto 3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona o 2-amino-3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona, respectivamente;
- (b)
- bromar el compuesto protegido en C7;
- (c)
- litiar el compuesto bromado resultante;
- (d)
- añadir las especies litiadas resultantes a una imina protegida, específicamente un 1,N-deshidro-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol 2,3,5-tri-O-protegido; y
- f)
- realizar la N,O-desprotección de las especies resultantes para producir el compuesto 3 ó 4, respectivamente, como se ha definido anteriormente.
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Aunque la presente invención es en líneas
generales como se ha definido anteriormente, no está limitada a
ello y también incluye realizaciones de las que se proporcionan
algunos ejemplos en la siguiente descripción.
Como se ha definido anteriormente, la presente
invención proporciona un nuevo proceso para preparar los compuestos
de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o tautómeros, sales
o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos
compuestos y diversos métodos para su preparación se describen en la
Publicación Internacional de Patente Nº WO 99/19338.
El proceso de la presente invención representa
un método alternativo para preparar los compuestos de fórmula (I).
El proceso de la presente invención es una ruta de síntesis
convergente en lugar de una lineal. Esto significa que tiene la
ventaja de que puede proporcionar rendimientos más elevados que los
compuestos de fórmula (I) así como proporcionar una ruta más
práctica para estos compuestos que los descritos anteriormente.
El proceso de la presente invención comprende la
etapa de hacer reaccionar secuencialmente un compuesto de la
fórmula (II) (como se ha definido anteriormente) con un agente de
halogenación, tal como N-clorosuccinimida, y una
base estéricamente impedida para formar una imina. Después, la imina
preparada de esta manera se condensa con un anión producido por
extracción del átomo de bromo o yodo de un compuesto de la fórmula
(XIX) como se ha definido anteriormente, para formar un compuesto
de fórmula (XX) como se ha definido anteriormente. Esto se sigue de
N- y O-desprotección de un compuesto de
fórmula (XX) para producir un compuesto de fórmula (I). Si se
desea, el compuesto de fórmula (I) preparado de esta manera puede
convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable o éster del
mismo, usando métodos conocidos en la técnica.
Son particularmente adecuados como grupos
R^{6} protectores de N en el compuesto de fórmula (XIX) grupos
alcoximetilo tales como benciloximetilo, grupos sililo tales como
terc-butildimetilsililo y grupos arilmetilo
tales como bencilo.
Son particularmente adecuados como grupos
R^{7} protectores de O en el compuesto de fórmula (XIX) grupos
alquilo o arilmetilo tales como metilo,
terc-butilo o bencilo.
Son particularmente adecuados como grupos
R^{8} protectores de N en el compuesto de fórmula (XIX) grupos
arilmetilo tales como bencilo o 4-metoxibencilo, o
los dos grupos R^{8} pueden formar juntos el grupo
2,4-hexadien-2,5-ilo.
Son ejemplos de valores preferidos para los
grupos R y Q en los compuestos de fórmulas (I) y (II) metilo, etilo
y bencilo. Los sustituyentes adecuados para los grupos R y Q
incluyen halógeno, preferiblemente flúor.
Los compuestos de fórmula (XIX) definidos
anteriormente pueden prepararse por métodos convenciones tales como
los que se detallan en este documento.
En particular, las desazapurinas desprotegidas
pueden convertirse por métodos convencionales en sus formas
protegidas (XIX).
Por lo tanto, puede tratarse
9-desazahipoxantina con un reactivo de cloración,
preferiblemente cloruro de fosforilo, para formar la
6-cloro-9-desazapurina.
Después de la N-protección, el cloro se desplaza con
ión alcóxido. Después, la desazapurina
N,O-protegida se 9-halogena.
Como alternativa, los derivados de
5-nitro-6-metilpirimidina
conocidos pueden convertirse primero en intermedios protegidos
adecuados, después ciclarse con las desazapurinas correspondientes,
por ejemplo por reacción con
terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano,
y después N-protegerse.
Por lo tanto, la
5-nitro-6-metil-pirimidin-2,4-diona
puede, secuencialmente, (i) clorarse, preferiblemente con un
reactivo tal como cloruro de fosforilo; (ii) hacerse reaccionar con
alcóxido para desplazar el cloruro; (iii) tratarse con un reactivo
capaz de suministrar un equivalente de formilo, especialmente un
agente de dimetilaminometilación, preferiblemente reactivo de
Bredereck; (iv) tratarse con un agente reductor para reducir el
grupo nitro y provocar la ciclación; y en cualquier orden (v)
N-protegerse y (vi) halogenarse.
Además, la
5-nitro-6-metil-2-acetamido-pirimidin-4-ona
puede, secuencialmente, (i) clorarse, preferiblemente con un
reactivo tal como cloruro de fosforilo; (ii) hacerse reaccionar con
alcóxido para desplazar el cloruro y realizar la
N-desacetilación; (iii) tratarse con un reactivo
capaz de suministrar un equivalente de formilo, especialmente un
agente de dimetilaminometilación, preferiblemente reactivo de
Bredereck; (iv) tratarse con un agente reductor para reducir el
grupo nitro y provocar la ciclación; (v)
N-protegerse en el nitrógeno del pirrol; (vi)
saponificarse para retirar un grupo N-formilo; y en
cualquier orden (vii) N-protegerse y (viii)
halogenarse.
Los compuestos de la fórmula (II) definida
anteriormente también pueden prepararse por métodos conocidos, como
se describe en el documento WO 99/19338 y en las referencias citadas
en ese documento.
Los reactivos adecuados para la halogenación de
un compuesto de fórmula (II) incluyen agentes de cloración y
bromación, y éstos incluyen N-cloro- y
bromoamidas, cloro y bromo, preferiblemente
N-clorosuccinimida. La halogenación se
realiza convenientemente a temperatura ambiente en un alcano como
disolvente, preferiblemente hexano, más preferiblemente pentano.
Cuando el reactivo de halogenación es
N-clorosuccinimida, el subproducto de
succinimida y cualquier exceso de reactivo pueden retirarse por
filtración. Puede emplearse un exceso del reactivo de halogenación,
aunque es preferible usar una cantidad casi equimolar.
Las bases estéricamente impedidas adecuadas que
pueden usarse para formar la imina por deshalogenación incluyen
sales de metales alcalinos de alcoholes o aminas voluminosas, tales
como terc-butóxido potásico, diisopropilamida
de litio o preferiblemente tetrametilpiperiduro de litio. Puede
emplearse un exceso de base, aunque es preferible usar una cantidad
casi equimolar. Preferiblemente, la cantidad de base usada se
determina de forma experimental como la suficiente para producir la
reacción completa del compuesto de fórmula (XIX), y esto puede
determinarse por cromatografía de capa fina.
La imina formada por halogenación y
deshidrohalogenación de un compuesto de fórmula (II) es más estable
cuando se mantiene a temperatura ambiente o por debajo de ella,
pero no se condensa fácilmente con el anión producido por
extracción de bromo o yodo de un compuesto de fórmula (XIX) a
temperaturas inferiores a -40ºC. El anión puede
prepararse a temperaturas de -35 a -75ºC,
pero la temperatura del medio de reacción debe estar en el
intervalo de -20 a +10ºC para realizar la reacción de
condensación. El anión es inestable a temperaturas superiores a
+10ºC, y se mantiene preferiblemente a temperaturas inferiores a
0ºC, más preferiblemente a o por debajo de -10ºC. El
anión puede ser más estable en solución de éter dietílico, y éste es
el disolvente preferido. Sin embargo, los compuestos de fórmula
(XIX) y los aniones formados a partir de los mismos pueden tener una
solubilidad limitada en éter dietílico, ya que en algunas ocasiones
es necesaria la adición de un disolvente adicional para facilitar
la solubilidad. En este caso, el disolvente preferido es anisol, ya
que el medio de reacción preferido es una mezcla de éter dietílico
y anisol, eligiéndose las proporciones para optimizar la
solubilidad y la estabilidad de los reactivos. Puede emplearse un
exceso del anión o de la imina, aunque es preferible usar
cantidades casi equimolares de estos reactivos. Ya que una pequeña
porción del anión puede aislarse por reacciones de extracción de
protones o someterse a reacciones de degradación a las temperaturas
requeridas para realizar el acoplamiento, en algunas ocasiones es
preferible usar un pequeño exceso del anión, hasta 2 equivalentes,
preferiblemente hasta 1,2 equivalentes.
Son ejemplos de reactivos preferidos para
realizar la extracción del átomo de bromo o de yodo del compuesto
de fórmula (XIX) butil litio o magnesio, aunque se apreciarán otros
reactivos adecuados por los especialistas en la técnica.
La reacción de condensación anterior produce un
compuesto de la fórmula (XX) como se ha definido anteriormente.
En algunos casos, con el fin de facilitar la
purificación, un derivado de fórmula (XX), en la que Z' es un grupo
trialquilsililoxi, alquildiarilsililoxi o triarilmetoxi
opcionalmente sustituido (tal como tritiloxi (es decir
trifenilmetoxi sin sustituir) o 4-monometoxi o
4,4'-dimetoxitritiloxi) y R^{9} es un átomo de
hidrógeno, pueden convertirse adicionalmente en un derivado de
fórmula (XX) en la que Z' es un grupo hidroxi y R^{9} es un átomo
de hidrógeno. Por ejemplo, en el caso en el que Z' es un grupo
trialquilsililoxi o alquildiarilsililoxi, preferiblemente un grupo
terc-butildimetilsililoxi, esto puede
conseguirse por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano seguido de cromatografía.
En algunos casos, con el fin de facilitar la
purificación, un derivado de fórmula (XX) en la que R^{9} es un
átomo de hidrógeno puede convertirse adicionalmente en un derivado
de fórmula (XX) en la que R^{9} es un grupo alcoxicarbonilo o
aralquiloxicarbonilo, preferiblemente un grupo
terc-butoxicarbonilo, por ejemplo por
tratamiento con dicarbonato de
di-terc-butilo en cloruro de
metileno seguido de cromatografía.
Después, el compuesto de fórmula (XX) (preparado
directamente a partir de la reacción de condensación o a partir de
la conversión posterior a otro compuesto de fórmula (XX) como se ha
descrito inmediatamente anteriormente) se N- y
O-desprotege por hidrólisis catalizada con un ácido
o un álcali o alcohólisis o hidrogenólisis catalítica según se
requiera para los grupos protectores de O y N en uso, para producir
un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido
anteriormente.
Cuando R^{6} es un grupo trialquilsililo
(preferiblemente un terc-butildimetilsililo),
alquildiarilsililo o 2-trimetilsililetoximetilo,
este grupo puede retirarse con una fuente de fluoruro, tal como
fluoruro de tetrabutilamonio o complejo de fluoruro de hidrógeno y
piridina, en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
Cuando B' es un grupo benciloxi, y/o R^{6} es
un grupo benciloximetilo, y/o R^{8} es un grupo bencilo o
p-metoxibencilo, y/o R^{9} es un grupo
aralquiloxicarbonilo (preferiblemente un benciloxicarbonilo), la
desprotección puede realizarse por hidrogenólisis sobre un
catalizador de metal. Un catalizador de metal adecuado es paladio
sobre carbón, y son disolventes adecuados acetato de etilo, etanol y
metanol.
Cuando R^{6} es un grupo benciloximetilo,
puede retirarse por tratamiento con un ácido fuerte, tal como ácido
clorhídrico concentrado, retirándose el exceso de ácido por
evaporación, de forma adecuada a presión reducida. Como
alternativa, puede retirarse por hidrogenólisis sobre un catalizador
de metal. Un catalizador de metal adecuado es paladio sobre carbón,
y son disolventes adecuados acetato de etilo, etanol y metanol. Los
intermedios en este proceso son compuestos en los que R^{6} es un
grupo hidroximetilo. Este grupo puede resistir una reacción
adicional en las condiciones anteriores pero puede retirarse
fácilmente por tratamiento alcalino. Son condiciones alcalinas
adecuadas amonio o una alquilamina (tal como trietilamina) en agua o
en solución alcohólica a temperatura ambiente o hasta 100ºC. La
hidrogenólisis mencionada anteriormente puede realizarse en
condiciones alcalinas para efectuar la desprotección completa.
Cuando B' es un grupo metoxi,
terc-butoxi o benciloxi, y/o Z' es un grupo
trialquilsililoxi (preferiblemente un
terc-butildimetilsililoxi) o
alquildiarilsililoxi, y/o R^{6} es un grupo atrialquilsililo
(preferiblemente un
terc-butildimetilsililo), alquildiarilsililo,
2-trimetilsililetoximetilo o benciloximetilo, y/o
R^{9} es un grupo alcoxicarbonilo o aralquiloxicarbonilo,
especialmente un grupo terc-butoxicarbonilo,
la desprotección puede realizarse por tratamiento con ácido acuoso,
alcohólico o concentrado. Son ácidos adecuados ácido clorhídrico o
ácido trifluoroacético. La reacción puede realizarse en el intervalo
de 20-120ºC, preferiblemente en ácido clorhídrico
acuoso concentrado a la temperatura de reflujo.
Los compuestos intermedios de la fórmula (XX)
son nuevos y constituyen un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos de fórmula (XX) pueden prepararse
por los métodos descritos anteriormente. Las condiciones de
reacción particulares adecuadas para la producción de compuestos de
fórmula (XX) dependerán del derivado particular de interés.
Los ejemplos de compuestos de la fórmula (XX) de
la invención incluyen los siguientes. La numeración de la tabla
corresponde a la numeración de los Ejemplos que se muestran a
continuación.
Un ejemplo del proceso de la presente invención
es un proceso para preparar el compuesto
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol
(compuesto 3). En este proceso, el compuesto de fórmula (II) es
5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilidino-D-ribitol,
que se hace reaccionar con N-clorosuccinimida y
tetrametilpiperiduro de litio para formar una imina. La imina se
condensa con el anión preparado por extracción del átomo de bromo
del compuesto
5-N-benciloximetil-7-bromo-4-metoxipirrolo[3,2-d]pirimidina
usando butil litio. Después, el producto protegido resultante se
somete a hidrólisis catalizada con un ácido para realizar la
desprotección y producir el compuesto
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol.
En el proceso anterior, el compuesto
5-N-benciloximetil-7-bromo-4-metoxipirrolo[3,2-d]pirimidina
puede prepararse realizando la N,O-protección del
compuesto
3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
y bromando el compuesto protegido en C7.
A continuación se describirán con más detalle
procesos para preparar otros compuestos intermedios (además de
aquellos de fórmula (XX)), útiles en el proceso de preparación de
compuestos de fórmula (I) definido anteriormente, y compuestos
intermedios útiles en este proceso.
En particular, ahora se describirán procesos
para la preparación de los compuestos
3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
y
2-amino-3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
(1 y 2 mostrados a continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
Estos dos compuestos son
9-desazaisósteros de hipoxantina y guanina
importantes. También son inhibidores conocidos de enzimas del
procesamiento de nucleósidos de purina. También se ha descubierto
que estos compuestos son intermedios útiles que pueden usarse para
preparar compuestos de la fórmula (XIX) como se ha definido
anteriormente, que a su vez pueden usarse para preparar los
compuestos 3 y 4 definidos anteriormente, respectivamente, usando
el proceso sintético convergente de la invención para preparar
compuestos de la fórmula (I) como se ha definido anteriormente. Los
compuestos 3 y 4 son compuestos de la fórmula general (I) que son
inhibidores extremadamente potentes de la nucleósido de purina
fosforilasa.
Existen relativamente pocas rutas para el
sistema de anillos de
pirrolo[3,2-d]pirimidina.^{2}
La mayoría parten de pirimidinas con grupos funcionales adecuados
en las posiciones 5 y 6. Las primeras síntesis de 1 y 2 eran largas
y transcurrían con bajos rendimientos globales.^{3} Desde entonces
se han presentado^{4-7} otras síntesis de 1 y 2,
pero ninguna era tan sencilla como se deseaba.
Nuevas síntesis sencillas de 1 y 2 permiten un
fácil acceso a estos compuestos en una escala
multi-gramo.
Una síntesis previa^{6} de 2 (mostrada en el
Esquema de Reacción 1) partía de la
2-amino-6-metil-5-nitropirimidin-4-ona
5 (fácilmente disponible^{8} por nitración de
2-amino-6-metilpirimidin-4-ona
disponible en el mercado) que se protegió como 6. Se requirió
cromatografía en este punto para separar los isómeros N-
y O-pivaloiloximetilo. Después,
se realizó la formilación del grupo 6-metilo y la
reducción de 7 con ditionita de sodio produjo el sistema de anillos
de pirrolo[3,2-d]pirimidina en
8 que se desprotegió para dar 2. Los intentos de formilar el grupo
6-metilo de 5 condujeron directamente sólo al
derivado de N-metilo 9. Se ha investigado de
nuevo esta reacción y ahora se informa de las condiciones en las
que 5 se convierte directamente en 10 sin ninguna formación
aparente del compuesto de N-metilo 9. En
particular, 5 puede convertirse en 10 por reacción con un reactivo
capaz de realizar la dialquilaminometilación. Se prefiere que el
reactivo usado sea DMF y DMF dimetilacetal. Sin embargo, las
personas especialistas en la técnica apreciarán que pueden usarse
reactivos alternativos, tales como reactivo de Bredereck. Después,
la reducción de este compuesto 10 por calentamiento hasta el punto
de ebullición en una solución acuosa de ditionita de sodio produjo 2
directamente con un buen rendimiento sin recurrir a cromatografía.
La formación del compuesto de N-metilo
depende aparentemente de la concentración de
N,N-dimetilformamida usada. Cantidades
menores conducirán a una pequeña cantidad de 9.
También se apreciará que la reducción de
compuesto 10 para producir 2 puede realizarse usando cualquier
reactivo adecuado capaz de reducir el grupo nitro de 10. Aunque un
reactivo preferido es una solución acuosa de ditionita de sodio,
están disponibles otros medios para realizar la reducción, tales
como hidrogenación catalítica.
\newpage
Esquema de Reacción
1
La extensión de este enfoque a la síntesis de 1
requeriría 11 (mostrado en el Esquema de Reacción 2) como material
de partida, pero es difícil de obtener. Otro enfoque que se ha usado
para sintetizar
pirrolo[3,2-d]pirimidinas
7-sustituidas tales como
9-desazainosina utilizó un
2-etoxicarbonil-3-aminopirrol
12 que se cicló fácilmente tras el tratamiento con acetato de
formamidina para dar 13.^{9} El mismo tratamiento aplicado al
pirrol 14 debería producir 1, pero aún no se ha informado sobre 14.
Se ha descrito^{7} una síntesis útil del pirrol
4-sustituido 15 por la que el aldehído enmascarado
(etoximetileno)cianoacetato de etilo 16 se trató con
aminomalonato de dietilo 17 en condiciones básicas. Sin embargo,
cuando se trató 3-etoxiacrilonitrilo con 17 en las
mismas condiciones no hubo signos de que se hubiera formado el
pirrol 14. Se sabe^{10} que el isoxazol 18 reaccionará en
condiciones básicas para producir el
3-oxopropionitrilo inestable 19 como un intermedio
transitorio. Se ha descubierto que el tratamiento de 19 sin
aislamiento con 17 daba un intermedio que supuestamente era 20 en
forma de una mezcla estereoisomérica. El tratamiento adicional de
éste con etóxido sódico en etanol produjo pirrol 14 con un buen
rendimiento global. Cuando se dejó reaccionar 14 con acetato de
formamidina en etanol a la temperatura de reflujo, se formó la
pirrolo[3,2-d]pirimidina 1 con
alto rendimiento. Esta nueva síntesis de 1 a partir de isoxazol es
fácil y puede realizarse sin recurrir a cromatografía. La fácil
disponibilidad de 14 de esta manera también permitiría acceder a 2
por métodos conocidos^{7,11} pero la ruta anterior es superior
según la experiencia de los presentes solicitantes.
El proceso también se extiende a la síntesis de
otros compuestos de la fórmula (A) definida anteriormente en la que
Y es un grupo alquilo o arilalquilo sin sustituir o sustituido que
tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Algunos ejemplos de sustituyentes
adecuados para Y son F, Cl o OMe.
En términos generales, los compuestos de la
fórmula (A) pueden prepararse haciendo reaccionar el isoxazol 18
con iones alcóxido en presencia de un alcohol, interrumpiendo la
reacción con un ácido, haciendo reaccionar la mezcla de reacción
resultante con un aminomalonato de dialquilo; aislando una fase
orgánica de la mezcla de reacción resultante y reduciéndola para
dar un residuo, y haciendo reaccionar el residuo con una base un
disolvente prótico o aprótico para producir un compuesto de la
fórmula (A). Se prefiere generalmente que esta etapa final implique
reacción con iones alcóxido en exceso de alcohol. Cuando va a
prepararse el propio compuesto 14, el alcohol usado en exceso en
esta etapa es etanol y los iones alcóxido son iones etóxido (como se
muestra en el Esquema de Reacción 2). Los compuestos de la fórmula
(A) en la que Y es distinto de etilo pueden prepararse
seleccionando un alcohol apropiado correspondiente al grupo Y
deseado.
El compuesto 1 puede prepararse a partir del
compuesto de fórmula (A) preparado de esta manera por reacción con
un reactivo capaz de suministrar un equivalente de formilo. De forma
práctica, este reactivo puede ser acetato de formamidina, aunque
otros reactivos adecuados serán evidentes para los especialistas en
la técnica.
En conclusión, ahora la pirrolopirimidina 1 está
fácilmente disponible a partir de una síntesis de los compuestos de
fórmula (A) desconocidos previamente. Además, un enfoque sintético
más corto para 2 hace este compuesto mucho más fácilmente
disponible.
Esquema de reacción
2
El compuesto 3 ó 4 definido anteriormente puede
prepararse a través del compuesto intermedio
3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
(1) o
2-amino-3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
(2). El compuesto 3 ó 4 puede prepararse realizando primero la
N,O-protección del compuesto 1 ó 2, bromando el
compuesto protegido, seguido de litiación del compuesto bromado
resultante, adición de las especies litiadas resultantes a una imina
protegida, específicamente un
1,N-deshidro-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol
2,3,5-tri-O-protegido,
y N,O-desprotección de las especies resultantes
para formar el compuesto 3 ó 4. Típicamente, los grupos protectores
usados para proteger la imina pueden seleccionarse entre grupos
trialquilsililo, arilalquilo e isopropilideno. Esta ruta sintética
con reactivos preferidos para preparar el compuesto 3 se muestra en
el Esquema de Reacción 3. Otros reactivos y condiciones de reacción
adecuados para cada etapa de la síntesis serán evidentes para los
especialistas en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se describirá ahora adicionalmente
con respecto a los siguientes ejemplos no limitantes.
Se registró el espectro RMN en un instrumento
Bruker AC-300 a 300 MHz o 75 MHz (^{13}C). Se
realizaron determinaciones de masa precisas de alta resolución en
un espectrómetro de masas VG70-250S en condiciones
de ionización química usando isobutano o amonio como gas de
ionización. Los puntos de fusión se determinaron en un microscopio
de etapa calefactora Reichert y están sin corregir. Se usaron
láminas de gel de sílice de aluminio reforzado (Merck o Reidel de
Haen) para la cromatografía de capa fina. La cromatografía en
columna se realizó sobre gel de sílice (malla
230-400, Merck). Los disolventes de la cromatografía
se destilaron antes del uso. Los disolventes anhidros se obtuvieron
en Aldrich.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.1
Una mezcla de 5^{8} (20 g) con DMF seca (250
ml) y DMF dimetilacetal (75 ml) se agitó a 100ºC durante 24 h y
después se enfrió. Se añadió acetona (500 ml) y la mezcla se filtró
y se lavó con acetona, proporcionando 10 en forma de un sólido de
color naranja/pardo (26,3 g, 80%). La recristalización en DMF dio un
sólido de color naranja con p.f. >300ºC (desc.). ^{1}H RMN
(d^{6}-DMSO) \delta 8,59 (s, 1H), 7,81 (d, J =
12,5 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,00 (s,
3H), 2,93 (s, 6H). ^{13}C RMN \delta 168,4, 166,0, 159,2, 158,5,
149,5, 129,1, 90,6, 41,8, 35,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.2
Una mezcla de 10 (24 g) y ditionita de sodio (48
g) en agua (240 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La suspensión
se filtró en caliente, se enfrió y después se filtró para dar 2
(7,84 g, 61%) en forma de un sólido de color amarillo/pardo. Tras la
recristalización en agua, tenía un p.f. >300ºC. El espectro de
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO) fue como se ha
indicado^{3}.C RMN \delta 155,9, 152,0, 146,6, 128,3, 113,6,
101,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.3
Una solución de etóxido sódico en etanol (2 M,
152 ml, 305 mmol) se añadió lentamente a una solución agitada del
isoxazol 18 (20 g, 290 mmol) en etanol (80 ml) en un baño de hielo
con la temperatura de reacción \leq 8ºC. Después de 0,5 h más con
agitación, se añadieron ácido acético (5,5 ml, 100 mmol),
clorhidrato de aminomalonato de dietilo (40,9 g, 193 mmol) y
acetato sódico (16,4 g, 200 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 días, después de lo cual la mayor parte del
etanol se retiró al vacío. El residuo se repartió entre cloroformo
y agua y la fase orgánica se secó y se filtró a través de una capa
de gel de sílice. La evaporación proporcionó un jarabe que se
disolvió en una solución de etóxido sódico en etanol (0,5 M, 400 ml)
y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se
añadió ácido acético (12 ml, 210 mmol) y el etanol se retiró al
vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con
NaHCO_{3} (ac., pH mantenido a -7). La fase orgánica
se secó y se filtró a través de una capa gruesa de gel de sílice
para dar
3-amino-2-etoxicarbonilpirrol
(16,4 g, 106 mmol) en forma de jarabe en bruto con espectros de
^{1}H y ^{13}C RMN limpios que eran adecuados para el uso
sintético. Una porción en éter se trató con HCl en dioxano para
precipitar la sal hidrocloruro correspondiente. Tras la
recristalización en acetato de etilo/etanol, tenía un p.f. de
197-200ºC; 1H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta 7,02 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 2,5
Hz, 1H), 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7 Hz,
3H). ^{13}C RMN \delta 159,7, 123,2, 121,6, 114,7, 106,1, 60,6,
14,6. Anál. calc. para C_{7}H_{11}ClN_{2}O_{5}: C, 44,10;
H, 5,82; N, 14,70. Encontrado: C, 44,02; H, 6,13; N, 14,55.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió acetato de formamidina (20 g, 0,19
mol) a una solución de
2-etoxicarbonil-3-aminopirrol
(14) en bruto (15,3 g, 0,1 mol) en etanol (150 ml) y la solución se
calentó a reflujo durante 16 h y después se enfrió. El sólido
formado se filtró, se lavó con etanol y se secó para dar
3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
(1) (11,5 g, 85,2 mmol). Tras la recristalización en agua, tenía un
p.f. >300ºC. El espectro de ^{1}H RMN
(d^{6}-DMSO) fue como se ha indicado^{3}.C RMN
\delta 154,0, 145,0, 141,8, 127,7, 118,2, 103,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.1
La
3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
(11,5 g), preparada de acuerdo con el Ejemplo 2, se convirtió en
4-cloro-pirrolo[3,2-d]pirimidina
como se describe en Imai, K., Chem. Pharm. Bull., 1964, 12,
1030-1042. Una suspensión de
4-cloro-pirrolo[3,2-d]-pirimidina
(6,94 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se agitó con
refrigeración en un baño de hielo mientras se añadía lentamente
hidruro sódico (al 60%, 2,17 g, 1,2 equiv.). Después, se añadió
lentamente el bencil clorometil éter (7,1 ml) con refrigeración y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se
añadió cuidadosamente metanol (25 ml) y la solución resultante se
enfrió en un baño de hielo mientras se añadía lentamente hidruro
sódico (al 60%, 1,81 g) y después se dejó calentar a temperatura
ambiente. Los disolventes se retiraron, el residuo se disolvió en
cloroformo y se lavó con agua y después se procesó con normalidad.
El producto en bruto en cloruro de metileno (50 ml) se trató con
N-bromosuccinimida (8,0 g) y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La solución se evaporó
y la cromatografía del residuo produjo
5-N-benciloximetil-7-bromo-4-metoxipirrolo[3,2-d]pirimidina
(7,0 g). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 156,8, 151,4, 148,8,
136,9, 131,9, 128,9, 128,5, 128,1, 116,0, 92,8, 77,6, 70,8,
54,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.2
Una solución de
5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol
(Furneaux et al, Tetrahedron 53 (1997) 2915 y referencias
del mismo) (4,5 g) en pentano (90 ml) se agitó con
N-clorosuccinimida (2,7 g) durante 1 h. Los
sólidos y el disolvente se retiraron y el residuo se disolvió en
tetrahidrofurano seco (90 ml) y se enfrió a -78ºC. Se
añadió lentamente gota a gota una solución de tetrametilpiperiduro
de litio (56 ml, 0,4 M en tetrahidrofurano). Después, se añadió el
éter de petróleo y la solución se lavó con agua, se secó y se
concentro a sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con trietilamina al 0,2% y acetato de etilo al 30%
en hexanos para producir
5-O-terc-butildimetilsilil-1,N-deshidro-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-iso-propilideno-D-ribitol
(3,66 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.3
Una solución del producto del Ejemplo 3.1 (5,15
g) en anisol (60 ml) y éter (100 ml) se agitó y se enfrió a
-70ºC, con lo que volvió a precipitar una pequeña
cantidad del material. A la mezcla se le añadió lentamente butil
litio (1,4 M, 10,6 ml) y después de 0,25 h se añadió una solución
del producto del Ejemplo 5.2 (2,1 g) en éter (10 ml). La solución
resultante se dejó calentar lentamente a 0ºC y después se lavó con
agua y se procesó con normalidad. El producto en bruto en
tetrahidrofurano (20 ml) se agitó con fluoruro de tetrabutilamonio
1 M en tetrahidrofurano (15 ml) durante 1 h y después se evaporó. El
residuo en tolueno (60 ml) se lavó con agua (x 2) y se procesó con
normalidad. La cromatografía del residuo produjo
1-(S)-1-C-(5-N-benciloximetil-4-metoxipirrolo[3,2-d]pirimidina-7-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol
(2,1 g). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 156,8, 150,1, 149,2,
137,2, 130,9, 128,8, 128,3, 128,0, 118,3, 117,1, 113,1, 86,1, 83,9,
77,3, 70,6, 64,7, 64,6, 62,5, 54,0, 28,2, 25,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.4
Una solución del producto del Ejemplo 3.3 (1,57
g) en HCl concentrado (30 ml) se calentó a reflujo durante 1 h y
después se concentró a sequedad. La cromatografía del residuo (5:4:1
de CH_{2}CI_{2}/MeOH/NH_{3} ac.) produjo
1,4-didesoxi-(1S)-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol
(0,94 g) en forma de la base libre. RMN (300 MHz, D_{2}O con DCl,
\delta ppm): ^{13}C (con respecto a la acetona interna a 33,2
ppm) 58,1 (C-1'), 61,4 (C-5'), 68,8
(C-4'), 73,3 (C-3'), 76,7
(C-2'), 107,5 (c), 121,4 (c), 133,5
(C-2), 135,0 (c), 148,0 (C-6) y
155,4 (c); ^{1}H (con respecto a la acetona interna a 2,20 ppm),
3,90 (H-4'),3,96 (m, H-5',5''),
4,44 (dd, H-3', J_{2',3'}, 5,4 Hz, J_{3',4'},
3,2 Hz), 4,71 (dd, J_{1',2'}, 9,0 Hz, H-2'), 5,00
(d, H-1'), 8,00 (s, H-6) y 9,04 (s,
H-2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.1
Se preparó
2,4-dibenciloxipirrolo[3,2-d]pirimidina
por el método usado para la preparación de
2,4-dimetoxipirrolo[3,2-d]pirimidina
como se describe en Cupps, T.L, Wise, D.S. y Townsend, L.B. J. Org.
Chem., 1983, 48, 1060-1064 y referencias del mismo.
Se preparó una solución de benzóxido sódico mediante la adición de
sodio (4,5 g) a alcohol bencílico (100 ml) y calentamiento en una
atmósfera de argón con agitación hasta que hubo reaccionado todo el
sodio. Ésta se añadió lentamente a una solución de
2,4-dicloro-6-metil-5-nitropirimidina
(17 g) en alcohol bencílico (80 ml). Cuando la reacción exotérmica
se completó, se añadió éter (500 ml) y la solución resultante se
lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, retirándose el
exceso de alcohol bencílico por destilación a alto vacío. Se añadió
dimetilformamida dimetil acetal (25 ml) a una solución del residuo
en bruto en DMF seca (100 ml). La solución resultante se calentó a
100ºC durante 3 h y después se evaporó a sequedad a alto vacío. El
residuo sólido se trituró con etanol caliente, se enfrió y se filtró
para producir
2,4-dibenciloxi-6-(2-dimetilaminoetenil)-5-nitropirimidina
en forma de un sólido de color naranja (24,5 g). Una suspensión de
este producto (20 g) en ácido acético (300 ml) se agitó con polvo
de cinc (30 g), enfriándose la reacción en un baño de hielo durante
una reacción exotérmica, cuando la temperatura de reacción se elevó
hasta 50ºC. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la
temperatura ambiente durante 2 y después se filtró, se evaporó y se
repartió entre cloroformo y bicarbonato acuoso. La fase orgánica se
lavó con agua,
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 2,4-dibenciloxipirrolo[3,2-d]pirimidina en forma de un sólido (15,2 g).
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 2,4-dibenciloxipirrolo[3,2-d]pirimidina en forma de un sólido (15,2 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.2
Se agitó
2,4-dibenciloxipirrolo[3,2-d]pirimidina
en bruto del Ejemplo 4.1 (2,0 g) en tetrahidrofurano seco (40 ml)
con exceso de hidruro sódico (0,5 g, al 60% en aceite) y se añadió
cloruro de terc-butildimetilsililo (1,37 g).
Después de 30 min, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se
repartió entre éter y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó para dar un derivado de
N-terc- butildimetilsililo.
Éste se disolvió en diclorometano (40 ml) y se trató en porciones
con N-bromosuccinimida (aprox. 0,8 g) hasta
que el material de partida se había convertido por completo en el
derivado de bromo correspondiente tal como se determinó por TLC
(gel de sílice, acetato de etilo-hexanos, 1:10 v/v).
La solución se lavó con agua y después con bicarbonato sódico
acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}) y el producto se aisló por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con
EtOAc-hexanos, 1:10 v/v) para producir
7-bromo-5-N-terc-butildimetilsilil-2,4-dibenciloxipirrolo[3,2-d]pirimidina
en forma de un sólido de color blanco (1,80 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.3
Una solución de
7-bromo-5-N-terc-butildimetilsilil-2,4-dibenciloxipirrolo[3,2-d]dipirimidina
(0,786 g) del Ejemplo 39.2 en anisol (20 ml) y éter (30 ml) se
agitó y se enfrió a -70ºC en una atmósfera de argón. A
la mezcla se le añadió lentamente butil litio (1,4 M en hexanos, 2,5
ml) y después de 0,25 h se añadió una solución de
5-O-terc-butildimetilsilil-1,N-deshidro-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol
(0,215 g), preparada a partir de
5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol
(0,30 g) como se ha descrito en el Ejemplo 3.2, en éter (2 ml). La
solución resultante se dejó calentar lentamente a 15ºC y después se
lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto (0,225
g) se aisló por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con
acetato de etilo-hexanos, de 1:3 a 1:2 v/v).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.4
El producto del Ejemplo 4.3 (0,10 g) se sometió
a hidrogenólisis en etanol (5 ml) sobre paladio sobre carbón (al
10%, 50 mg) a presión atmosférica. Después de 2 h, la mezcla de
reacción se filtró, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre
gel de sílice (eluyendo con acetato de
etilo-hexanos, 1:1 v/v), produciendo
(1S)-5-O-terc-butil-dimetilsilil-1-C-(5-N-terc-butildimetilsilil-2,4-dihidroxipirrolo(3,2-d]pirimidina-7-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol
en forma de un sólido cristalino de color blanco (0,058 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.5
El producto del Ejemplo 4.4 (0,058 g) se
disolvió en metanol (5 ml), se añadió ácido clorhídrico conc. (1
ml) y la solución se dejó en reposo durante una noche a temperatura
ambiente, etapa en la que había cristalizado una pequeña cantidad
de sólido. La mezcla de reacción se evaporó para dar un residuo
sólido y éste se extrajo dos veces con éter, se trituró con etanol
y se filtró para dar la sal clorhidrato de
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(2,4-dihidroxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol
en forma de un sólido cristalino de color blanco (0,025 g).
^{13}C RMN (D_{2}O, \delta con respecto a la acetona a 33,17
ppm) 159,7, 155,7, 137,0, 131,3, 114,2, 104,1, 76,2, 73,6, 68,4,
61,6 y 58,5 ppm.
\global\parskip0.940000\baselineskip
Una suspensión de
4-cloropirrolo[3,2-d]pirimidina
(5,0 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se trató con hidruro sódico y
bencil clorometil éter como se ha descrito en el Ejemplo 3.1. Se
añadieron N,N-dimetilformamida (20 ml) seco
y terc-butanol (20 ml) seguido de más
cantidad de hidruro sódico (2,0 g, dispersión al 60%) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se
repartió entre cloroformo y agua. La fase orgánica se procesó con
normalidad y el producto en bruto se trató con
N-bromosuccinimida y se aisló como se ha
descrito para el producto equivalente del Ejemplo 3.1 para dar
5-N-benciloximetil-7-bromo-4-terc-butoxipirrolo[3,2-d]pirimidina
(5,8 g) en forma de un sólido. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
156,3, 151,1, 148,7, 137,1, 131,4, 128,9, 128,4, 127,8, 117,0,
92,6, 84,0, 77,6, 70,5, 29,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
4-cloropirrolo[3,2-d]pirimidina
(2,0 g) en tetrahidrofurano (25 ml) se trató con hidruro sódico y
bencil clorometil éter como se ha descrito en el Ejemplo 3.1. Se
añadió alcohol bencílico (4 ml) seguido de más cantidad de hidruro
sódico (0,8 g, dispersión al 60%) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 3 h y después se repartió entre
cloroformo y agua. La fase orgánica se procesó con normalidad y el
alcohol bencílico se retiró por destilación a alto vacío
(temperatura del baño 150ºC). El residuo en bruto se trató con
N-bromosuccinimida y se aisló como se ha
descrito en el Ejemplo 3.1 para dar
4-benciloxi-5-N-benciloximetil-7-bromopirrolo[3,2-d]pirimidina
(2,27 g) en forma de un sólido. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
156,3, 151,3, 149,1, 137,0, 136,3, 132,1, 129,1, 128,8, 128,7,
128,4, 127,9, 115,9, 92,7, 78,0, 71,0, 68,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
4-cloropirrolo[3,2-d]pirimidina
(2,0 g) como se ha descrito en el Ejemplo 3.1 con la excepción de
que se usó cloruro de
(2-trimetilsililetoxi)metilo en lugar de
bencil clorometil éter, para dar
7-bromo-4-metoxi-5-N-(2-trimetil-sililetoxi)metilpirrolo[3,2-d]pirimidina
(2,0 g) en forma de un sólido. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
156,8, 151,3, 148,8, 132,0, 115,9, 92,4, 78,2, 66,7, 54,2, 18,1,
-1,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
4-cloropirrolo[3,2-d]pirimidina
(2,0 g) como se ha descrito en el Ejemplo 6 con la excepción de que
se usó cloruro de
(2-trimetilsililetoxi)metilo en lugar de
bencil clorometil éter para dar
4-benciloxi-7-bromo-5-N-(2-trimetilsililetoxi)metilpirrolo[3,2-d]pirimidina
(1,43 g) en forma de un sólido. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
156,2, 151,3, 149,1, 136,4, 132,1, 129,0, 128,8, 128,6, 115,8,
92,5, 78,1, 68,8, 66,6, 18,1, -1,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
4-cloropirrolo[3,2-d]pirimidina
(1,0 g) como se ha descrito en el Ejemplo 3.1 con la excepción de
que se usó bromuro de alilo en lugar de bencil clorometil éter para
dar
5-N-alil-7-bromo-4-metoxipirrolo[3,2-d]pirimidina
(1,1 g) en forma de un sólido. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
156,8, 150,9, 148,1, 133,8, 131,6, 118,5, 115,9, 90,6, 54,1,
52,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.1
Una suspensión de
2-amino-6-metil-5-nitropirimidin-4-ona
(G.N. Mitchell et. al. J. Org. Chem., 1974, 39, 176) (20,0
g) en anhídrido acético (120 ml) se calentó a reflujo durante 0,5 h.
La suspensión enfriada se filtró y los sólidos se lavaron con éter
para dar
2-N-acetil-6-metil-5-nitropirimidin-4-ona
(19,7 g). ^{13}C RMN (d_{6}-DMSO) \delta
174,5, 161,9, 153,3, 150,9, 133,8, 24,2, 21,4.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.2
Una suspensión de
2-N-acetil-6-metil-5-nitropirimidin-4-ona
(10 g) en cloruro de fosforilo (100 ml) y
N,N-dietilanilina (10 ml) se calentó a suave
reflujo durante 5 minutos. La solución enfriada se concentró y una
solución del residuo en cloroformo (300 ml) se lavó con agua y
NaHCO_{3} ac., después se secó y se concentró a sequedad para dar
un sólido de color rojo oscuro/pardo (14,3 g). Una solución de este
material en alcohol bencílico (30 ml) se añadió a bencilóxido
sódico en alcohol bencílico [preparado mediante la adición de sodio
(2,2 g) a alcohol bencílico (50 ml)]. Después de 1 h, se añadió
cloroformo (500 ml) y la solución se procesó con normalidad,
seguido de evaporación del exceso de alcohol bencílico a alto vacío
(temperatura del baño 150ºC). Una solución del residuo en
cloroformo se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se
concentró para dar
2-amino-4-benciloxi-6-metil-5-nitropirimidina
(11,0 g) en forma de un sólido. ^{13}C RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 164,2, 162,0, 161,7, 136,1,
128,8, 128,5, 128,2, 125,4, 68,3, 22,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.3
Una solución de
2-amino-4-benciloxi-6-metil-5-nitropirimidina
(5,9 g) en N,N-dimetilformamida (40
ml) y N,N-dimetilformamida dimetil
acetal (15 ml) se calentó a 80ºC durante 2 d. Después de un periodo
de refrigeración, se añadió éter (200 ml) y la mezcla se filtró y se
lavó con éter para dar
4-benxiloxi-2-[(N,N-dimetilamino)metileno]amino-6-[(2-N,N-dimetilamino)vinil]-5-nitropirimidina
(6,9 g) en forma de un sólido de color naranja. ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) 164,1, 162,4, 160,5, 159,8, 151,6, 136,9, 128,8,
128,2, 127,6, 123,6, 88,5, 41,7, 35,7. Anál. calc. para
C_{18}H_{22}N_{6}O_{3}: C, 58,37; H, 5,99; N, 22,69.
Encontrado: C, 58,02; H, 5,97; N, 22,83.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.4
Se añadió
4-benxiloxi-2-[(N,N-dimetilamino)metileno]amino-6-[(2-N,N-dimetilamino)vinil]-5-nitropirimidina
(2,8 g) a una solución de ditionita de sodio (5,6 g) en agua (50
ml) seguido de etanol (25 ml) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 5 minutos. A la solución resultante se le añadió agua (50
ml) y después de la refrigeración el precipitado de color blanco se
filtró, se lavó con agua y se secó para dar
4-benciloxi-2-N-formilaminopirrolo[3,2-d]pirimidina
(1,73 g). ^{13}C RMN (d_{6}-DMSO) \delta
163,8, 155,7, 151,4, 150,3, 136,8, 131,5, 128,8, 128,5, 112,2,
101,2, 67,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11.1
Se añadió hidruro sódico (1,88 g, dispersión al
60%) a una solución de
4-benciloxi-2-N-formilaminopirolo[3,2-d]pirimidina
(4,2 g) (Ejemplo 10) en tetrahidrofurano (200 ml) seguido de
clorometil bencil éter (2,5 ml). Después de 1 h, la mezcla se
inactivó cuidadosamente con agua y se concentró a sequedad. Una
solución del residuo en metanol (150 ml) y NaOH ac. 1 M (50 ml) se
calentó a reflujo durante 0,5 h, se enfrió y se repartió entre
cloroformo y agua. La fase orgánica se procesó con normalidad
seguido de cromatografía para dar
2-amino-4-benciloxi-5-N-benciloximetilpirrolo[3,2-d]pirimidina
(4,16 g) en forma de un sólido de color blanco. ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 158,2, 157,1, 154,1, 137,6, 137,0, 133,2,
128,9, 128,8, 128,5, 128,2, 128,0, 111,5, 102,4, 77,6, 70,4,
68,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11.2
Una solución de
2-amino-4-benciloxi-5-N-benciloximetilpirrolo[3,2-d]pirimidina
(1,0 g) en cloruro de metileno (30 ml) se agitó en un baño de hielo
mientras se añadía en porciones
N-bromosuccinimida (0,5 g). La solución se
concentró y la cromatografía proporcionó
2-amino-4-benciloxi-5-N-benciloximetil-7-bromopirrolo[3,2-d]pirimidina
(1,15 g) en forma de un sólido de color blanco. ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 158,8, 157,2, 150,9, 137,3, 136,6, 131,8,
129,0, 128,8, 128,6, 128,5, 128,3, 127,9, 111,3, 90,3, 77,8, 70,7,
68,4.
\newpage
Ejemplo
11.3
Se añadió hidruro sódico (0,6 g, dispersión al
50%) a una solución agitada de
2-amino-4-benciloxi-5-N-benciloximetil-7-bromopirrolo[3,2-d]pirimidina
(1,2 g) en N,N-dimetilformamida (25
ml) seguido de cloruro de 4-metoxibencilo (1,1 ml).
Después de 1 h, la reacción se interrumpió cuidadosamente con agua,
se añadió cloroformo y la solución se lavó (x 2) con agua. El
procesado normal seguido de cromatografía proporcionó
4-benciloxi-5-N-benciloximetil-7-bromo-2-{N,N-bis-(4-metoxibencil)amino}pirrolo[3,2-d]pirimidina
(1,7 g) en forma de un sólido de color blanco. ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 159,0, 158,5, 156,5, 151,5, 137,4, 137,0,
131,8, 131,6, 129,7, 128,9, 128,8, 128,4, 128,3, 128,0, 114,1,
110,5, 91,1, 77,8, 70,6, 68,0, 55,7, 49,4. Anál. calc. para
C_{37}H_{35}BrN_{4}O_{4}: C.65,39; H, 5,19; Br, 11,76; N,
8,24. Encontrado: C, 65,47; H, 5,17; Br, 11,55; N, 8,42.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del producto del Ejemplo 10.4
(1,5 g) en metanol (25 ml) y NaOH ac. 1 M (10 ml) se calentó a
reflujo durante 0,5 h y después se concentró a sequedad. La
trituración con agua dio
2-amino-4-benciloxipirrolo[3,2-d]pirimidina
cristalina (1,16 g). Se añadió hidruro sódico (0,7 g, dispersión al
50%) a una solución de una porción (0,5 g) del material anterior en
N,N-dimetilformamida (15 ml) seguido
de bromuro de bencilo (0,96 ml). Después de 6 h, la solución se
procesó como se ha descrito en el Ejemplo 11.3. Una solución del
producto en cloruro de metileno (25 ml) se agitó en un baño de
hielo mientras se añadía lentamente
N-bromosuccinimida (0,3 g). La solución se
concentró y la cromatografía proporcionó
5-N-bencil-4-benciloxi-7-bromo-2-N,N-dibencilaminopirrolo[3,2-d]pirimidina
(0,65 g) en forma de un sólido. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
158,3, 156,6, 150,8, 139,8, 138,0, 136,9, 131,6, 129,1, 128,8,
128,7, 128,4, 128,3, 128,1, 127,4, 127,2, 110,8, 88,9, 67,9, 53,3,
50,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 11.2 (0,9
g) en piridina seca (40 ml) se enfrió en un baño de hielo mientras
se añadía lentamente fluoruro de hidrógeno-piridina
(-65%) (15 ml) manteniendo la temperatura \leq10ºC. La solución
resultante se enfrió a 0ºC, se añadió nitrito de
terc-butilo (3 ml) y la solución se agitó en
el baño de hielo durante 3 h y después se vertió cuidadosamente en
NaHCO_{3} ac. saturado (500 ml), añadiendo Na_{2}CO_{3} según
se requería para mantener la solución básica. La mezcla se extrajo
(x 2) con cloroformo, que se secó y se concentró a sequedad. La
cromatografía dio
4-benciloxi-5-N-benciloximetil-7-bromo-2-fluoropirrolo[3,2-d]pirimidina
(0,63 g) en forma de un sólido. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
158,5 (J_{C,F} = 17 Hz), 157,5 (J_{C,F} =
213 Hz), 150,6 (J_{C,F} = 16 Hz), 136,8, 135,5, 133,9,
129,1, 128,9, 128,9, 128,5, 127,9, 114,1, 91,9, 77,9, 71,1,
70,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-amino-4-benciloxipirrolo[3,2-d]pirimidina
(0,85 g) (Ejemplo 12) en piridina seca (20 ml) se trató con
fluoruro de hidrógeno-piridina y nitrito de
terc-butilo como se ha descrito en el Ejemplo
13. Una solución del producto en bruto en tetrahidrofurano (30 ml)
se enfrió en un baño de hielo mientras se añadía en porciones
N-bromosuccinimida (0,6 g). La solución se
concentró y la cromatografía proporcionó
4-benciloxi-7-bromo-2-fluoropirrolo[3,2-d]-pirimidina
(0,8 g) en forma de un sólido. Una solución de este material (0,74
g) en tetrahidrofurano (30 ml) se enfrió en un baño de hielo
mientras se añadían hidruro sódico (0,11 g, dispersión al 60%) y
después cloruro de terc-butildimetilsililo
(0,41 g). Después de 1 h, se añadió cloruro de metileno (50 ml) y
la reacción se interrumpió con agua y después se lavó con más
cantidad de agua. El procesado normal y la cromatografía
proporcionaron
4-benciToxi-7-bromo-5-N-terc-butildimetilsilil-2-fluoropirrolo[3,2-d]pirimidina
(0,82 g) en forma de un sólido. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
158,4 (J_{C,F} = 17 Hz), 157,5 (J_{C,F} = 212
Hz), 153,5 (J_{C,F} = 16 Hz), 137,7, 134,9, 130,5, 129,4,
129,0, 118,0, 93,3, 70,3, 26,6, 19,2, -1,9, -2,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la
7-bromopirrolo[3,2-d]pirimidina
protegida (elegida entre los Ejemplos 5-14; x mmol.)
en anisol seco (-4 x ml) y éter seco (-8 x ml) se enfrió a
-70ºC y se añadió gota a gota butil litio
(-1,5-2,5 M en hexanos) hasta que el análisis por
t.l.c. indicó que la
7-bromopirrolo[3,2-d]pirimidina
se había litiado completamente. Se añadió una solución de
5-O-terc-butildimetilsilil-1,N-deshidro-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol
(Ejemplo 3,2) (0,65-0,85 x mmol) en éter seco (0,5
x ml) y la solución resultante se dejó calentar lentamente de
-10 a 10ºC. La reacción se controló por t.l.c. y se
inactivó con agua, momento en el que no se observó ninguna reacción
adicional. Después del lavado con agua, la fase orgánica se secó, se
concentró a sequedad y después la cromatografía proporciono el
(1S)-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-1-C-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il-D-ribitol
correspondiente. En algunos casos, este material se trató con
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano o dicarbonato de
di-terc-butilo en cloruro de
metileno seguido de cromatografía para facilitar la purificación y
se obtuvieron el
(1S)-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-1-C-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il-D-ribitol
o el
(1S)-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-1-C-pirrolo[3,2-d]
pirimidin-7-il-D-ribitol
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se prepararon de esta
forma:
- (a)
- (1S)-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-isopropilideno-1-C-{4-metoxi-5-N-(2-trimetilsilil)etoximetilpirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}-D-ribitol en forma de un jarabe: ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 156,5, 150,1, 150,0, 131,0, 116,6, 116,5, 114,8, 86,8, 82,7, 77,7, 66,5, 66,3, 62,9, 61,9, 53,8, 28,0, 26,2, 25,9, 18,7, 18,1, -1,1, -5,1.
- (b)
- (1S)-1-C-(5-N-alil-4-metoxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol en forma de un jarabe: ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 156,8, 149,6, 148,3, 134,2, 130,8, 118,1, 116,3, 113,2, 86,2, 83,7, 64,8, 64,4, 62,5, 53,9, 51,7, 28,2, 25,8.
- (c)
- (1S)-1-C-(4-benciloxi-5-N-terc-butildimetilsilil-2-fluoropirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5-O-terc-butil-diazetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol en forma de un jarabe: ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta (157,7, 157,4, 154,8, 154,4, 154,2) representando tres carbonos con acoplamiento sin resolver con flúor, 137,0, 134,9, 130,0, 128,9, 128,7, 128,6, 118,4, 116,5, 114,6, 85,8, 82,2, 69,4, 65,8, 62,1, 61,2, 27,7, 26,3, 25,9, 25,6, 18,8, 18,3, -2,6, -5,5.
- (d)
- (1S)-1-C-(4-benciloxi-5-N-benciloximetil-2-fluoropirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideae-D-ribitol en forma de un jarabe: ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 158,0 (J_{C,F} = 17 Hz), 156,7 (J_{C,F} = 214 Hz), 151,6 (J_{C,F} = 16 Hz), 137,1, 135,9, 133,1, 129,1, 128,9, 128,8, 128,7, 128,3, 127,8, 116,6, 114,9, 86,3, 82,6, 77,6, 70,8, 69,4,' 66,4, 63,1, 61,5, 28,0, 26,3, 25,9, 18,7.
- (e)
- (1S)-1-C-{4-benciloxi-5-N-(2-trimetilsililetoxi)metilpirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}-N-terc-butoxi-carbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol en forma de un jarabe: ^{13}C RMN (C_{6}D_{6}, 70ºC) \delta 157,5, 156,1, 151,5, 151,0, 138,6, 135,4, 118,3, 117,6, 113,2, 85,9, 85,4, 80,9, 79,1, 69,4, 69,1, 67,4, 64,8, 63,2, 61,3, 30,0, 29,2, 27,6, 27,1, 19,4, 1,3, -3,5, -3,6.
- (f)
- (1S)-1-C-{4-benciloxi-5-N-benciloximetilpirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol en forma de un jarabe: ^{13}C RMN (C_{6}D_{6}) \delta 156,0, 154,6, 150,1, 149,4, 137,6, 137,0, 135,0, 115,7, 111,8, 84,2, 83,8, 79,5, 77,3, 70,2, 67,8, 67,5, 63,1, 61,6, 28,5, 27,7, 26,2, 25,5, 18,6, -4,9.
- (g)
- (1S)-1-C-(5-N-benciloximetil-4-terc-butoxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol en forma de un jarabe: ^{13}C RMN (C_{6}D_{6}) \delta 156,2, 154,6, 149,8, 149,2, 137,8, 134,6, 115,5, 111,8, 84,2, 83,9, 82,3, 79,4, 77,0, 69,8, 67,5, 63,1, 61,6, 28,6, 28,5, 27,7, 26,2, 25,5, 18,6, -4,9.
- (h)
- (1S)-1-C-(5-N-bencil-4-benciloxi-2-N,N-dibencilaminopirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5-O-terc-butild-imetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol en forma de un jarabe: ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 155,9, 155,0, 150,2, 138,6, 137,1, 135,8, 129,7, 127,6, 127,3, 126,9, 126,7,126,5, 126,1, 125,6, 112,9, 111,8, 110,0, 84,6, 81,5, 66,1, 65,2, 62,4, 60,3, 51,4, 49,1, 26,5, 25,0, 24,2, 17,4.
- (i)
- (1S)-1-C-{4-benciloxi-5-N-benciloximetil-2-N,N-bis-(4-metoxibencil)aminopirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol en forma de un jarabe: ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 158,9, 157,6, 156,3, 152,5, 137,8, 137,3, 132,0, 131,0, 129,1, 128,8, 128,7, 128,3, 128,1, 127,9, 114,4, 114,1, 111,2, 85,9, 82,8, 77,6, 70,4, 67,6, 66,6, 63,8, 61,5, 55,6, 49,6, 27,9, 26,4, 25,6, 18,8, -4,9.
\newpage
(1) Miles, R. W.; Tyler, P. C.;
Fumeaux, R. H.; Bagdassarian, C. K.; Schramm,
V. L. Biochemistry, 1998, 37,
8615-8621.
(2) Amarnath, V.; Madhav, R.
Synthesis, 1974, 837-859.
(3) Imai, K. Chem. Pharm. Bull.,
1964, 12,1030-1042.
(4) Brakta, M.; Doyle Daves, Jr,
G. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992,
1883-1884.
(5) Kline, R. S.; Lim,
M-I.; Tam, S. Y-K.;
Fox, J. J. J. Org. Chem., 1978, 43,
2536-2539.
(6) Taylor, E. C.; Young, W. B.;
Ward, C. C. Tetrahedron Lett, 1993, 34, 4595
4598.
(7) Elliott, A. J.; Montgomery, J.
A.; Walsh, D. A. Tetrahedron Lett, 1996, 37,
4339-4340.
(8) Mitchell, G. N.; McKee, R. L.
J. Org. Chem., 1974, 39,176-179.
(9) Lim, M-I.;
Ren, W-Y.; Otter, B. A.; Klein,
R. S. J. Org. Chem., 1983, 48,
780-788.
(10) Ciller, J. A.; Martin, N.;
Seoane, C.; Solo, J. L. J. Chem. Soc. Perkin
Trans.
(11) Elliott, A. J.; Morris, Jr.,
P. E.; Petry, S. L.; Williams, C. H. J. Org.
Chem., 1997, 62,8071-8075.
La presente invención proporciona una ruta
sintética convergente para preparar los inhibidores de la nucleósido
de purina fosforilasa de la Fórmula (I). Se cree que este método
facilitará la síntesis de esos compuestos.
También se proporcionan nuevos compuestos
intermedios de la fórmula (XX) que son útiles en la síntesis
convergente.
Aunque la invención se ha descrito haciendo
referencia a realizaciones particulares, las personas especialistas
en la técnica apreciarán que pueden realizarse variaciones y
modificaciones sin apartarse del alcance de la invención, como se
define en las siguientes reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet US 9821717 W[0002]
- \bullet WO 9919338 A [0002] [0035] [0048]
\bulletBiochemistry, 1998, vol.
37, 8615-8621 [0002]
\bulletIMAI, K. Chem. Pharm.
Bull., 1964, vol. 12, 1030-1042 [0085]
[0111]
\bulletFURNEAUX et al.
Tetrahedron, 1997, vol. 53, 2915 [0086]
\bulletCUPPS, T.L.; WISE, D.S.;
TOWNSEND, L.B. J. Org. Chem., 1983, vol. 48,
1060-1064 [0089]
\bullet G.N. MITCHELL. J. Org.
Chem., 1974, vol. 39, 176 [0099]
\bulletMILES, R.W.; TYLER,
P.C.; FURNEAUX, RM.; BAGDASSARIAN, C.K.;
SCHRAMM, V.L. Bio-chemistry,
1998, vol. 37, 8615-8621 [0111]
\bulletAMARNATH, V.; MADHAV, R.
Synthesis, 1974, 837-859 [0111]
\bulletBRAKTA, M.; DOYLE DAVES,
JR, G. J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1992, vol. 1,
1883-1884 [0111]
\bulletKLINE, R.S.; UM,
M-I.; TAM, S.Y-K.;
FOX, J.J. J. Org. Chem., 1978, vol. 43,
2536-2539 [0111]
\bulletTAYLOR, E.C.; YOUNG,
W.B.; WARD, C.C. Tetrahedron Lett, 1993, vol.
34, 4595-4598 [0111]
\bulletELLIOTT, A.J.;
MONTGOMERY, J.A.; WALSH, D.A. Tetrahedron
Lett, 1996, vol. 37, 4339-4340
[0111]
\bulletMITCHELL, G.N.; MCKEE,
R.L. J. Org. Chem., 1974, vol. 39,
176-179 [0111]
\bulletLIM, M-I.;
REN, W-Y.; OTTER, BA.; KLEIN,
R.S. J. Org. Chem., 1983, vol. 48,
780-788 [0111]
\bulletCILLER, J.A.; MARTIN,
N.; SEOANE, C.; SOTO, J.L. J. Chem. Soc. Perkin
Trans., 1985, vol. 1, 2581-2584
[0111]
\bulletELLIOTT, A.J.; MORRIS,
JR., P.E.; PETTY, S.L.; WILLIAMS, C.H. J. Org.
Chem., 1997, vol. 62, 8071-8075
[0111].
Claims (32)
1. Proceso para preparar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B se selecciona de OH,
NH_{2,} NHR, H o halógeno; D se selecciona de entre OH, NH_{2},
NHR, H, halógeno o SCH_{3}; R es un grupo alquilo, aralquilo o
arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
halógeno; y Z se selecciona de OH, hidrógeno, halógeno, hidroxi, SQ
u OQ, Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; o un tautómero del
mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un éster
de
mismo;
donde el proceso comprende las siguientes
etapas:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que Z' es un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo de fórmula SQ u OQ, o un grupo trialquilsililoxi, un grupo alquildiarilsililoxi o un grupo triarilmetoxi que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes metoxi y Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógeno, secuencialmente con un agente de halogenación y una base estéricamente impedida para formar una imina;
\newpage
- (b)
- condensar la imina preparada de esta manera con un anión producido por extracción del átomo de bromo o yodo de un compuesto de fórmula (XIX):
- en la que R^{5} es un átomo de bromo o yodo, R^{6} es un grupo alcoximetilo, un grupo arilmetilo o un grupo sililo, B' se selecciona de H, OR^{7} y N(R^{8})_{2}, donde R^{7} es un grupo alquilo o arilmetilo, y R^{8} es un grupo arilmetilo o dos grupos R^{8} forman juntos el grupo 2,4-hexadien-2,5-ilo, y D' se selecciona de H, OR^{7} y N(R^{8})_{2}, donde R^{7} es un grupo alquilo, y R^{8} es un grupo alquilmetilo o dos grupos R^{8} forman juntos el grupo 2,4-hexadien-2,5-ilo, para producir un derivado de 1-C-(pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol de fórmula (XX):
- en la que R^{9} es un átomo de hidrógeno, Z' es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (II) y R^{6}, B' y D' son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (XIX);
- (c)
- opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (XX) en un compuesto de fórmula (XX) en la que Z', R^{6}, B' y D' son como se han definido anteriormente pero R^{9} es alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, u, opcionalmente, donde Z' en el compuesto de fórmula (XX) es un grupo trialquilsililoxi, un grupo alquildiarilsililoxi o un grupo triarilmetoxi que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes metoxi, convertir el compuesto de fórmula (XX) en un compuesto de fórmula (XX) en la que R^{6}, R^{9}, B' y D' son como se han definido anteriormente pero Z' es OH; y
- (d)
- N- y O-desproteger el compuesto de fórmula (XX) preparado en la etapa (b) o (c) mediante hidrólisis catalizada con un ácido o un álcali o alcohólisis o hidrogenólisis catalítica según se requiera para los grupos O- y N-protectores en uso, para producir un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1
que incluye la etapa adicional de convertir el compuesto de fórmula
(I) preparado de esta manera en un un éster o sal farmacéuticamente
aceptable.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2 en el que el agente de halogenación es
N-clorosuccinimida.
4. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que la base impedida usada en la etapa
(a) es tetrametilpiperidida de litio.
5. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que en la etapa (b) el átomo de bromo
o yodo se extrae del compuesto de fórmula (XIX) usando butil litio o
magnesio.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5 en
el que dicho átomo de bromo o yodo se extrae del compuesto de
fórmula (XIX) usando butil litio.
7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5 en
el que dicho átomo de bromo o yodo se extrae del compuesto de
fórmula (XIX) usando magnesio.
8. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en el que R^{8} se selecciona del grupo
que consiste en un grupo benciloximetilo, un grupo
terc-butildimetilsililo y un grupo
bencilo.
9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 8 en
el que R^{6} es benciloximetilo.
10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 8
en el que R^{3} es
terc-butildimetilsililo.
11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 8
en el que R^{6} es bencilo.
12. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en el que R^{7} en la definición del
grupo B' es un grupo metilo, un grupo
terc-butilo o un grupo bencilo, y R^{7} en
la definición del grupo D' es un grupo metilo o un grupo
terc-butilo.
13. Proceso de acuerdo con la reivindicación 12
en el que R^{7} es un grupo metilo.
14. Proceso de acuerdo con la reivindicación 12
en el que R^{7} es un grupo
terc-butilo.
15. Proceso de acuerdo con la reivindicación 12
en el que R^{7} en la definición del grupo B' es un grupo
bencilo.
16. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 en el que cada R^{8} es independientemente
un grupo bencilo o un grupo 4-metoxibencilo, o los
dos grupos R^{8} juntos forman el grupo
2,4-hexadien-2,5-ilo.
17. Proceso de acuerdo con la reivindicación 16
en el que cada R^{8} es un grupo bencilo.
18. Proceso de acuerdo con la reivindicación 16
en el que cada R^{8} es un grupo
4-metoxibencilo.
19. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18 en el que el compuesto de fórmula (I) es
(1S)-1,4-didesoxi-1-C-(4-hidroxipirrolo[3,2-c]pirimidin-7-il)-1,4-imino-D-ribitol,
el compuesto de fórmula (II) es
5-O-terc-butildiraetilsilil-1,4-didesoxi-1,4,imino-2,3-O-isopropilidino-D-ribitol,
el compuesto de fórmula (XIX) del que se extrae el átomo de bromo
es
5-N-benciloximetil-7-bromo-4-metoxipirrolo[3,2-d]pirimidina,
y la extracción del átomo de bromo se realiza usando butil
litio.
20. Compuesto de fórmula (XX):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{9} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo aralquiloxicarbonilo,
Z' es un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
de fórmula SQ u OQ, o un grupo trialquilsiloxi,
alquildiarilsililoxi o triarilmetoxi que está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes metoxi y Q es un grupo
alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes halógeno, y R^{6} es un grupo alcoximetilo, un
grupo arilmetilo, un grupo alilo o un grupo sililo, B' se selecciona
de H, OR^{7} y N(R^{8})_{2}, donde R^{7} es
un grupo alquilo o arilmetilo, y R^{8} es un grupo arilmetilo o
dos grupos R^{8} forman juntos el grupo
2,4-hexadien-2,5-ilo,
y D' se selecciona de H, OR^{7} y N(R^{8})_{2},
donde R^{7} es un grupo alquilo, y R^{8} es un grupo arilmetilo
o dos grupos R^{8} forman juntos el grupo
2,4-hexadien-2,5-ilo.
21. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
20 en el que R^{9} es un átomo de hidrógeno o un grupo
terc-butoxicarbonilo, Z' es un grupo
hidroxi, un grupo terc-butildimetilsililoxi o
un grupo metiltio, y R^{6} es un grupo benciloximetilo, alilo,
terc-butildimetilsililo,
2-(trimetilsililetoxi)metilo o bencilo, B' es un grupo
metoxi, terc-butoxi o benciloxi y D' es un
átomo de hidrógeno, un grupo dibencilamino o un grupo
bis(4-metoxibencil)amino.
22. Compuesto según se define en la
reivindicación 20, seleccionado de los siguientes compuestos:
(1S)-1-C-(5-N-Benciloximetil-4-metoxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol;
(1S)-5-O-terc-Butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-inuno-2,3-isopropilideno-1-C-{4-metoxi-5-N-(2-trimetilsilil)etoximetilpirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}-D-ribitol;
(1S)-1-C-(5-N-Alil-4-metoxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol;
(1S)-1-C-(4-Benciloxi-5-N-terc-butildimetilsilil-2-fluoropirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5-O-terc-butildimetil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol;
(1S)-1-C-(4-Benciloxi-5-N-benciloximetil-2-fluoropirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol;
(1S)-1-C-(4-Benciloxi-5-N-(2-trimetilsililetoxi)metilpirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol;
(1S)-1-C-(4-Benciloxi-5-N-benciloximetilpirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol;
(1S)-1-C-(5-N-Benciloximetil-4-terc-butoxipirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol;
(1S)-1-C-(5-N-Bencil-4-benciloxi-2-N,N-dibencilaminopirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol;
y
(1S)-1-C-{4-Benciloxi-5-N-benciloximetil-2-N,N-bis-(4-metoxibencil)aminopirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}-N-terc-butoxicarbonil-5-O-terc-butildimetilsilil-1,4-didesoxi-1,4-imino-2,3-O-isopropilideno-D-ribitol.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Proceso para preparar un compuesto de
fórmula (XX) como se ha definido en la reivindicación 20, en el que
el proceso comprende las etapas (a) y (b) que se han definido en la
reivindicación 1, y opcionalmente
- (a)
- convertir R^{9} de un átomo de hidrógeno en un grupo alcoxicarbonilo o aralquiloxibonilo por reacción con un reactivo de alcoxicarbonilación o aralquiloxicarbonilación; o
- (b)
- convertir Z' de un grupo trialquilsililoxi, alquildiarilsililoxi o triarilmetoxi opcionalmente sustituido en un grupo hidroxi por reacción con una fuente de fluoruro o ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Proceso de acuerdo con la reivindicación 23,
que comprende
- (a)
- convertir R^{9} de un átomo de hidrógeno en un grupo alcoxicarbonilo o aralquiloxicarbonilo por reacción con un reactivo de alcoxicarbonilación o aralquiloxicarbonilación.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Proceso de acuerdo con la reivindicación 23,
que comprende
- (b)
- convertir Z' de un grupo trialquilsililoxi, alquildiarilsililoxi o triarilmetoxi opcionalmente sustituido en un grupo hidroxi por reacción con una fuente de fluoruro o ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Proceso para preparar un compuesto de la
fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, que comprende la
etapa de N- y O-desproteger un compuesto
de la fórmula (XX) como se ha definido en la reivindicación 20
mediante hidrólisis catalizada con un ácido o un álcali o
alcohólisis o hidrogenólisis catalítica según se requiera para los
grupos O- y N-protectores en uso, para
producir un compuesto de la formulación (I).
27. Proceso de acuerdo con la reivindicación 26,
en el que dicha etapa de N- y
O-desprotección se realiza por hidrólisis
catalizada con un ácido.
28. Proceso de acuerdo con la reivindicación 26,
en el que dicha etapa de N- y
O-desprotección se realiza por hidrólisis
catalizada con un álcali.
29. Proceso de acuerdo con la reivindicación 26,
en el que dicha etapa de N- y
O-desprotección se realiza por alcohólisis.
30. Proceso de acuerdo con la reivindicación 26,
en el que dicha etapa de N- y
O-desprotección se realiza por hidrogenólisis
catalítica.
31. Proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, que es un
compuesto de fórmula 3 ó 4 (que se definen a continuación),
respectivamente:
que comprende las etapas
de:
- (1)
- realizar la N,O-protección del compuesto 3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona o 2-amino-3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona, respectivamente;
- (2)
- bromar el compuesto protegido en C7;
- (3)
- litiar el compuesto bromado resultante;
- (4)
- añadir la especie litiada resultante a una imina protegida, específicamente un 1,N-deshidro-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol 2,3,5-tri-O-protegido; y
- (5)
- realizar la N,O-desprotección de la especie resultante para producir el compuesto 3 ó 4, respectivamente, como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Proceso de acuerdo con la reivindicación 31,
que comprende las siguientes etapas:
- (a)
- preparar el compuesto 3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona o 2-amino-3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona, respectivamente: (i) haciendo reaccionar el compuesto 2-(N-dimetilaminometileno)amino-6-(2-dimetilaminovinil)-5-nitropirimid-4-ona con un reactivo capaz de reducir el grupo nitro, para producir el compuesto 2-amino-3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; o (ii) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula:
- en la que Y es un grupo alquilo o aralquilo sin sustituir o sustituido que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, con un reactivo capaz de suministrar un equivalente de formilo, para producir el compuesto 3H,5H-pirrolo[3,2-d]-pirimidin-4-ona;
- (b)
- realizar la N,O-protección del compuesto 3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona o 2-amino-3H,5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona, respectivamente;
- (c)
- bromar el compuesto protegido en C7;
- (d)
- litiar el compuesto bromado resultante;
- (e)
- añadir la especie litiada resultante a una imina protegida, específicamente un 1,N-deshidro-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol 2,3,5-tri-O-protegido; y
- (f)
- realizar la N,O-desprotección de la especie resultante para producir el compuesto 3 ó 4, respectivamente, como se ha definido anteriormente.
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