ES2324220T3 - Ftalocianinas metalicas de boro, proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas que las comprenden y usos de estas. - Google Patents
Ftalocianinas metalicas de boro, proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas que las comprenden y usos de estas. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula general (I) ** ver fórmula** en la que: M es seleccionado entre el grupo que consta de Si, Al y Ge, q es 0 ó 1, R es un grupo G-(Q)m-((X)l-((Y)k-Z)n)t, en donde G es seleccionado entre O y O-Si(CH3)2, Q es seleccionado entre el grupo que consta de T, Ph, CH2-Ph, y triacina, en donde T es seleccionado entre y, -(CH2)v-, y v es un número entero comprendido entre 1 y 5, X es seleccionado entre el grupo que consta de O, S, T, O-T, S-T, T-O-T, T-S-T, Ph, y O-Ph, en donde T es como fue definido anteriormente, Y es seleccionado entre el grupo que consta de -(CH2)v-, O-(CH2)v-, -(CH2)v-O-(CH2)v-, fenilo, O-Ph, Ph-CH2, OPh- CH2 y en donde v es como fue definido anteriormente, Z es un cluster de boro 10B o 11B seleccionado entre el grupo que consta de o,m,p-carboranilo, undecahidro-closododecaboranilo, 1-metil-o,m,p-carboranilo, undecahidro-closo-dodecaboro-mercaptilo, nido-7,8-carboranilo, nido-7, 9-carboranilo, nido-7,8-metil-carboranilo y bis-p-carboranilo, m es 0 ó 1, l es un número entero comprendido entre 0 y 3, k es 0 ó 1, n es un número entero comprendido entre 1 y 3, t es un número entero comprendido entre 1 y 3, R1 es seleccionado entre un grupo que consta de R, CH3, OH, O-glúcido, (OCH2CH2)s-OR4, y polipéptido, en donde R es como fue definido anteriormente, R4 es seleccionado entre el grupo que consta de H, metilo, y etilo, y s es un número entero comprendido entre 1 y 10, R2 es seleccionado entre H y (W)p-(OCH2CH2)v-OR4, en donde W es seleccionado entre S-(CH2)v y OPh, p es 0 ó 1, v y R4 son como fueron definidos anteriormente, y R3 es seleccionado entre H y R2, o, cuando R2 y R3 están en las posiciones 2, 3, 9, 10, 16, 17, 23, 24, R2 y R3, tomados juntos, son un núcleo aromático condensado; a condición de que: - R2 y R3 estén en las posiciones 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25 o 2, 3, 9, 10, 16, 17, 23, 24, - cuando M es Si o Ge, q es 1, y cuando M es Al, q es 0, y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Description
Ftalocianinas metálicas de boro, proceso para su
preparación, composiciones farmacéuticas que las comprenden y usos
de éstas.
La presente invención se refiere a las
ftalocianinas de metales de la fórmula general (I) descritas a
continuación, que portan ligandos axiales que contienen isótopos de
boro ^{11}B o ^{10}B; además se refiere a las composiciones
farmacéuticas que las comprenden y a su uso para el tratamiento de
las patologías neoplásicas y displásicas.
Es conocido que las moléculas orgánicas, que
provienen del macrociclo de las ftalocianinas acomplejadas con un
metal o metaloide diamagnético y que soportan sustituyentes
apropiados, una vez fotoactivadas por irradiación con la luz, son
capaces de generar especies de oxígeno reactivas (ROS). Kahl S.B.,
Inorg. Chem. 1996, 35, 3878-3880 describe la
síntesis y caracterización de las metalo ftalocianinas de boro para
la terapia por captura de neutrones del boro.
Tales compuestos, y, en particular, los
derivados de Zn(II) substituidos periféricamente, han sido
extensamente descritos recientemente en la literatura científica y
en la patente US No 5 965 598, en la Solicitud de Patente Europea
No 906758 y en la Patente Europea No 1164135, todos a nombre del
Solicitante, en las que el uso de estas moléculas en la terapia
fotodinámica de infecciones microbianas, patologías tumorales y
proliferativas, así como en el fotodiagnóstico y procedimientos de
esterilización ex vivo, se reivindica, según su selectividad
distintiva para los objetos anteriormente mencionados. Otra clase
importante de fotosensibilizadores consta de las ftalocianinas
axialmente substituidas, tales como, por ejemplo, sus derivados de
silicio (IV). Estos compuestos han sido extensamente estudiados por
M. E. Kenney et. al. (US No 5 166 197; US No 5 484 778; US
No 5 763 602). Los derivados descritos en las patentes y solicitudes
de Patentes citadas combinan altas rendimientos cuánticos de la
producción de oxígeno singlete, altas absorciones en la región roja
del espectro visible, y una solubilidad óptima en medio o
formulaciones acuosas, adecuadas para las administraciones tópicas.
Las cadenas laterales, por un lado proporcionan las características
físicas y químicas requeridas para la eficacia en
fotosensibilización, y por otro lado garantizan una alta
biodisponibilidad de los productos, el metabolismo rápido de los
derivados, y así el procesado final para una localización óptima de
las moléculas activas en el blanco, limitando así su toxicidad. En
esto también vale la pena mencionar que los subproductos, que pueden
provenir de los procesos de fotoblanqueo de los derivados
originales después de su interacción con la luz, no son tóxicos y
podrían facilitar su procesado después del tratamiento fotodinámico,
el daño de toxicidad a la piel debido a una fototoxicidad
potencialmente retrasada que resulta limitada.
Además, una terapia para el tratamiento de
patologías neoplásicas y displásicas particularmente agresivas,
conocida como "Terapia de Captura de Neutrones de Boro" (en
adelante llamada BNCT, por las siglas de su expresión inglesa,
Boron Neutron Capture Therapy), ha sido descrita recientemente y
está basada en la administración del isótopo no radiactivo ^{10}B
junto con neutrones térmicos. Como se ha reseñado en el estado de la
técnica, la interacción (no radiactiva) del isótopo ^{10}B con
neutrones térmicos genera partículas de transferencia de alta
energía lineal, tales como ^{4}_{2}He (\alpha partículas) y
^{7}_{3}Li, causando daño celular por procesos de ionización al
nivel subcelular. Ya que aquellos fragmentos de fisión tienen un
camino libre medio que es aproximadamente equivalente al diámetro
medio de las células de los mamíferos, el éxito de la terapia BNCT
en la desactivación de tumores o células hiperproliferativas es
dependiente de la posibilidad de conseguir una concentración
endocelular suficientemente grande de átomos de boro, la que es una
consecuencia de la localización de los portadores que son enlazados
en tejidos neoplásicos o displásicos.
Hay por lo tanto una necesidad fuerte en la
disponibilidad de productos que tengan tanto propiedades
fotodinámicas realzadas, así como una incorporación celular y
subcelular específicas y porten sustituyentes con un número
suficiente de átomos de boro, a fin de proporcionar la concentración
de boro adecuada en los tejidos tumorales o en áreas afectadas por
otras patologías, caracterizadas por una hiperproliferación de las
células; tales compuestos permitirán la aplicación secuencial de
PDT y BNCT con todas las ventajas de la selectividad y actividad
relacionadas con estos tratamientos (Hill J.S et al. Proc.
Natl. Acad. Sci. EE. UU 92 12126-12130). Con este
objeto, la preparación de los correspondientes derivados boronados
de ^{11}B también es de la mayor importancia, por los motivos
siguientes: 1) como ^{10}B los compuestos intermedios son muy
caros y difíciles de encontrar, los procedimientos sintéticos deben
ser optimizados en los productos que tengan una abundancia isotópica
natural; 2) muchos experimentos biológicos, como la acumulación en
tejidos, permeabilidad de barreras biológicas, determinación de la
vía metabólica, etc., pueden ser realizados de antemano usando
derivados boronados de ^{11}B; 3) las ftalocianinas que contienen
^{11}B por si mismas son fotosensibilizadores útiles para
aplicaciones del tipo PDT.
El Solicitante sorprendentemente ha encontrado
ahora que la nuevas ftalocianinas de boro de metales de la fórmula
general (I) en adelante referidas, pueden ser usadas como
fotosensibilizadores en las terapias BNCT y PDT. En particular,
cuando están portando sustituyentes conteniendo los isótopos de boro
^{11}B, ellas pueden ser usadas como fotosensibilizadores para
aplicaciones PDT, mientras que ellas son eficaces tanto para
terapias tanto tipo BNCT, como para PDT, cuando portan uno o dos
sustituyentes axiales que contienen isótopos de boro ^{10}B.
Estos productos son capaces de portar mayores cantidades de boro que
la dosis mínima necesaria para el éxito del tratamiento BNCT en las
células tumorales, mostrando al mismo tiempo una eficacia
fotodinámica alta y una incorporación selectiva en células que
proliferan rápidamente. Este descubrimiento era inesperado a la luz
de la literatura y conocimientos anteriores.
\global\parskip0.990000\baselineskip
El objeto de la presente invención son por lo
tanto compuestos que tengan la fórmula general (I)
en la
que
M es seleccionado entre el grupo que consta de
Si, Al y Ge,
q es 0 ó 1,
R es un grupo
G-(Q)_{m}-((X)_{l}-((Y)_{k}-Z)
_{n})_{t}, en donde
G es seleccionado entre O y O-Si
(CH_{3})_{2},
Q es seleccionado entre el grupo que consta de
T, Ph, CH_{2}-Ph y triacina, en donde T es
seleccionado entre
y, -(CH_{2})_{v}-, y
v es un número entero comprendido entre 1 y
5,
X es seleccionado entre el grupo que consta de
O, S, T, O-T, S-T,
T-O-T,
T-S-T, Ph, y O-Ph,
en donde T es como fue definido anteriormente,
Y es seleccionado entre el grupo que consta de
-(CH_{2})_{v}-, O-(CH_{2})_{v}-,
-(CH_{2})_{v}-O-(CH_{2})_{v}-,
fenil, O-Ph, Ph-CH_{2},
O-Ph-CH_{2} y
en
donde
v es como fue definido anteriormente,
Z es un cluster de boro ^{10}B ó ^{11}B
seleccionado entre el grupo que consta de o,m,p-carboranilo,
undecahidro-closo-dodecaboranilo,1-metil-o,m,p-carboranilo,
undecahidro-closo-dodecaboromercaptilo,
nido-7,8-carboranilo,
nido-7,9-carboranilo,
nido-7,8-metil-carboranilo y
bis-p-carboranilo,
m es 0 ó 1,
l es un número entero comprendido entre 0 y
3,
k es 0 ó 1,
n es un número entero comprendido entre 1 y
3,
t es un número entero comprendido entre 1 y
3,
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
R_{1} es seleccionado entre un grupo que
consta de R, CH_{3}, OH, O-glúcido,
(OCH_{2}CH_{2})s-OR^{4}, y
polipéptido, en donde R es como fue definido anteriormente, R_{4}
es seleccionado entre el grupo que consta de H, metilo, y etilo, y
s es un número entero comprendido entre 1 y 10,
R_{2} es seleccionado entre H y
(W)_{p}-(OCH_{2}CH_{2})v-OR_{4},
en donde W es seleccionado entre S-(CH_{2})_{v} y OPh, p
es 0 ó 1, v y R_{4} son como fueron definidos anteriormente, y
R_{3} es seleccionado entre H y R_{2},
o, cuando R_{2} y R_{3} están en las
posiciones 2, 3, 9, 10, 16, 17, 23, 24, R_{2} y R_{3}, tomados
juntos, son un núcleo aromático condensado;
a condición de que:
- R_{2} y R_{3} están en las posiciones 1,
4, 8, 11, 15, 18, 22, 25 o 2, 3, 9, 10, 16, 17, 23, 24,
- cuando M es Si o Ge, q es 1, y cuando M es Al,
q es 0,
y sales farmacéuticamente
aceptables de
éstos.
Objeto adicional de la presente invención son
las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
fórmula general (I) como fueron anteriormente descritos, los
procesos para preparar estos compuestos y su uso en las terapias
PDT y/o BNCT.
Los características y las ventajas de la
presente invención serán ilustradas en detalles en la descripción
siguiente.
Según la presente invención con la abreviatura
"Ph" denota un grupo fenilo.
Los compuestos preferidos según la invención son
las ftalocianinas de silicio de boro, es decir, los compuestos de
la fórmula (I) como fueron anteriormente definidos en los que M es
Si.
Según una realización preferida de la invención,
los compuestos presentes tienen una fórmula general (I), en la que
m es 1, t es 1 y l es 0, así resultando el sustituyente R en un
grupo G-Q-((Y)k-Z)n,
en donde G, Q, Y, k y n son como fueron definidos
anteriormente.
Por el término "glúcido" en la presente
invención se denota un residuo sacárido, y en particular un residuo
de mono- ó disacáridos. Los ejemplos de glúcidos según la invención
incluyen, pero no son limitados a glucosa, galactosa, y lactosa.
Preferentemente, el O-glúcido es la
O-glucosa.
Según la invención, por el término "núcleo
aromático condensado" se denota un grupo aromático, que forma con
los anillos bencénico del núcleo de la ftalocianina un grupo
aromático condensado, es decir un grupo aromático en el cual los
dos átomos de carbón 2,3 y 9,10, y 16,17 y 23,24 son compartidos en
común por los anillos bencénicos del núcleo de la ftalocianina y
del núcleo aromático condensado. Preferentemente, dicho núcleo
aromático condensado es un anillo bencénico condensado con el
anillo bencénico del núcleo de la ftalocianina, para así formar un
núcleo de naftalocianina.
Según una realización preferida de la invención,
el grupo Q es seleccionado entre el grupo que consta de Ph,
triacina, CH_{2}Ph, CH_{2},
y
y el grupo Y es seleccionado entre
el grupo que consta de CH_{2}, OCH_{2}, y
CH_{2}-O-CH_{2}.
Preferentemente, el grupo Z es un cluster de
boro ^{10}B o ^{11}B, seleccionado entre el grupo que consta de
o-carboranilo, 1-metil-o-carboranilo,
nido-7,8-carboranilo, y
nido-7,8-metil-carboranilo;
y más preferentemente el grupo Z es un cluster de boro ^{10}B o
^{11}B, seleccionado entre el grupo que consta de
o-carboranilo,
1-metil-o-carboranilo.
\global\parskip0.940000\baselineskip
La presente invención permite que se satisfagan
los requisitos anteriormente mencionados gracias a los compuestos
de la fórmula (I) como anteriormente descrito. Al contrario de lo
que es esperado de la estructura molecular y teniendo en cuenta que
tanto el número de cadenas laterales, como el volumen, pueden
interferir con el comportamiento óptimo del macrociclo de las
ftalocianinas, reduciendo la estabilidad in vivo, los
características fotodinámicas y las propiedades que localizan el
tumor. El Solicitante sorprendentemente ha encontrado que los
productos objeto de la presente invención mantienen las propiedades
físicas y químicas, unidas con los características
fotosensibilizadoras, en particular la longitud de onda,
fluorescencia y rendimiento cuántico de la producción del oxígeno
singlete, y el coeficiente de extinción molar. Estos productos
también son capaces de localizarse eficazmente en tumores, después
de la administración sistémica, y pueden sensibilizar eficazmente un
tumor difícil de tratar, como el melanoma pigmentado, tanto por PDT
como BNCT.
La presencia de uno o dos sustituyentes axiales
que portan los clusters de isótopos de ^{10}B ó ^{11}B, ni
interfieren con la localización celular estimada en células de
modelos, ni tampoco con los procesos de fotoblanqueo, mientras que
esto proporciona unas características óptimas.
Gracias a los productos descritos en la presente
solicitud, es conseguida una mejora sustancial de la toxicidad
específica en el objeto terapéutico por efecto del sinergismo,
mientras que ahorra las células sanas. Las células pueden ser así
desactivadas por un mecanismo fotodinámico relacionado con el
esqueleto de la ftalocianina, y también es posible desactivar las
células tumorales por medio de la BNCT, debido a la presencia de un
número suficientemente alto de átomos de boro en el portador de
ftalocianina, así como por la afinidad suficientemente alta de la
ftalocianina de boro para un modelo tumoral experimental.
No se espera resistencia asociada a la mutación
y/o transformación de células a consecuencia de la acción combinada
PDT/BNCT; de hecho la desactivación celular debida al proceso
fotodinámico es el resultado de un daño de la membrana celular, sin
la participación del material del núcleo; además, la desactivación
promovida por la BNCT es demasiado enérgica para inducir la
selección de clones de las células resistentes a radiación.
El Solicitante ha encontrado que las ventajas
ofrecidas por esta clase de moléculas para la aplicación de las
PDT-BNCT son considerables. De hecho, las presentes
ftalocianinas muestran una acumulación muy selectiva en los tejidos
tumorales. Además, la introducción de clusters de boro en las
posiciones axiales del macrociclo proporciona, desde un punto de
vista sintético, la posibilidad de obtener más compuestos selectivos
con gastos bajos, porque los clusters de boro pueden ser enlazados
al núcleo de la ftalocianina en el último paso sintético, como
mejor es ilustrado a continuación. Una ventaja adicional de los
presentes compuestos, que soportan una o dos cadenas multiboronada
unidas al metal en las posiciones axiales, consiste en que la
cantidad de boro por molécula es muy alta a pesar de que sólo dos
posiciones están implicadas en la unión de las cadenas de boro.
Además, las propiedades amfifílicas de los compuestos presentes de
la fórmula (I), que son acompañadas por una incorporación celular
más alta y mayor foto citotoxicidad, pueden ser reguladas
introduciendo uno o varios grupos hidrófilos en el anillo de
ftalocianina y/o en una de las posiciones axiales, o insertando un
solo sustituyente axial comprendiendo nido-carboranos.
El proceso para preparar los presentes
compuestos de la fórmula (I) puede estar basado en una vía sintética
convergente, considerablemente conocida en la técnica, que
comprende los siguientes pasos:
- i)
- preparación de la cadena axial deseada R, R_{1}, modificada con un extremo adecuadamente funcionalizado;
- ii)
- preparación de la ftalocianina de metales, portando sustituyentes axiales reactivos, adecuada para reaccionar con un extremo adecuadamente funcionalizado de las cadenas R y R_{1} proveniente del paso i);
- iii)
- introducción en la ftalocianina de metales que proviene del paso ii) de las cadenas axiales deseadas R, R_{1} adecuadamente funcionalizadas, que provienen del paso i),
en donde R, R_{1} son como fueron
definidos
anteriormente.
Las cadenas de boro R y R^{1} que llevan de 1
a 9 clusters de boro pueden ser preparadas usando métodos
sintéticos descritos en la literatura y conocidos por cualquier
experta en la técnica.
Por lo que respecta a los compuestos de la
fórmula (I) en los que q es 1 y R^{1} es diferente de R, R^{1}
esencialmente consiste en una cadena hidrófila. En este caso, las
modificaciones menores (protección/deprotección o funcionalización)
de compuestos comercialmente disponibles tienen que ser modificadas
para hacer las cadenas capaces de unirse a la ftalocianina.
Las ftalocianinas de metales que portan
sustituyentes axiales reactivos en el paso ii) pueden ser
ftalocianinas de metales que porta, por ejemplo grupos axiales Cl,
OH o OCH_{3}, y pueden ser preparadas según lo que esinformado en
la literatura, por ejemplo por un proceso que comprende los pasos
siguientes a) a c):
a) preparación de ftalonitrilo o
1,3-diimino-isoindolina apropiadas,
b) tetramerización y c) introducción del metal (posiblemente una
vasija con la tetramerización).
A veces las especies reactivas no son aisladas
(sobre todo en caso de las ftalocianinas de
dicloro-Si (IV)) y directamente se hacen reaccionar
con las cadenas axiales.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Para los antedichos compuestos de la fórmula (I)
que portan grupos axiales se requieren varios pasos diferentes, sin
embargo la cadena de boro siempre es insertada al final del
procedimiento de modo que sólo un paso de deprotección puede seguir
a este paso, con el objeto de evitar gastar los caros compuestos
intermedios de boro, sobre todo los compuestos enriquecidos de
^{10}B.
En este caso la ftalocianina de metal para ser
funcionalizada tiene que tener dos grupos axiales diferentes, como
en el caso del Cl y CH_{3}; la cadena de boro R es insertada
(substitución del CI) para proporcionar la ftalocianina de metales
axialmente substituida con el grupo R en un lado y con un grupo
CH_{3} al otro lado. Estos derivados son factibles ya para la
aplicación deseada, sin embargo pueden ser usados como compuestos
intermedios para preparar las ftalocianinas de metales axialmente
substituidas con un grupo R y un grupo OH. Para la preparación de
compuestos que soportan unos grupos R^{1} más complejos (diferente
de OH o CH_{3}), el grupo hidrófilo R^{1} es insertado primero
en la ftalocianina de metales substituida con Cl y CH_{3} para
proporcionar la ftalocianina de metales substituida con R_{1} y
CH_{3}; entonces, por procedimientos conocidos a cualquier
experto en la técnica, el grupo de metilo es convertido en OH, y el
OH es sustituido por la cadena R de boro. Cuando son deseados los
compuestos simétricamente axialmente substituidos de la fórmula
(I), en la que q es 1 y R_{1} = R, su proceso de preparación es el
mismo como fue definido anteriormente, pero en el paso iii) las
ftalocianinas de metales reactivos se hace selectiva con la cadena
adecuadamente funcionalizada que proviene del paso i), por lo
general en presencia de una base.
Como se ha dicho anteriormente, todas las
reacciones descritas en la presente solicitud son conocidas en la
literatura de las ftalocianinas de silicio (N.L. Oleinick et
al., Photochemistry and Photobiology 1993, 57 (2),
242-247).
Los ejemplos siguientes son presentados como una
ilustración no limitante de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
El hidruro de sodio (0,122 g, 51 mmol) fue
añadido a una mezcla de ftalocianina de dicloruro de silicio (0,100
g, 16 mmol) y
3-o-carboranil-propan-1-ol
(0,099 g, 49 mmol) en tolueno anhidro (2 ml). Después de calentarse
en nitrógeno a 80ºC durante 72 horas, la mezcla fue vertida en agua
destilada (20 ml) y extraída tres veces con tolueno (50 ml). Las
fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron a sequedad a presión reducida. La cromatografía flash en
gel de sílice (petróleo éter/tetrahidrofurano, 3:1) proporcionó el
producto deseado (0,030 g, al 20%). UV-vis
(\lambda_{max} en DMF) nm 674. ^{1H}NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): 9.65 (m, 8H), 8.40 (m, 8H), 2.92-0.84
(bm, 2H),-0,96 (m, 2H),-1.48 (m, 2H),-2.06 (t, 2H).
^{13}C-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO): 193.7,
157.5, 148.9, 138.8, 136.0, 131.9, 126.5, 126.1, 125.9, 124.9,
122.7, 118.1. ESI^{+}-MS: m/z 943.6
[C_{42}H_{50}N_{8}O_{2}B_{20}Si]^{+}
Según el procedimiento presentado en el Ejemplo
1, fueron obtenidos los compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
ESI^{+}-MS: m/z 1411.9
[C_{56} H_{70} B_{40} N_{8}O_{6} Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 678.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
ESI^{+}-MS: m/z 993.6
[C_{45}H_{48}B_{20}N_{8}O_{3}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 678.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
ESI^{+}-MS: m/z 2473.6
[C_{104}H_{170}B_{40}N_{8}O_{30}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 749.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
5
ESI^{+}-MS: m/z 1357.9
[C_{50}H_{68}B_{40}N_{14}O_{2}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 676.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
ESI^{+}-MS: m/z 964.6
[C_{42}H_{45}B_{20}N_{11}OSi]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 676.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
ESI^{+}-MS: m/z 1348.0
[C_{50}H_{78}B_{40}N_{8}O_{6}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 674.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
ESI^{+}-MS: m/z 2344.9
[C_{92}H_{138}B_{80}N_{8}O_{6}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 680.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
ESI^{+}-MS: m/z 899.6
[C_{40}H_{46}B_{20}N_{8}OSi]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 674.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
ESI^{+}-MS: m/z 980.1
[C_{44}H_{46}B_{20}N_{8}O_{4}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 678.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
ESI^{+}-MS: m/z 1142.1
[C_{50}H_{56}B_{20}N_{8}O_{9} i]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 678.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
ESI^{+}-MS: m/z 1096.1
[C_{50}H_{58}B_{20}N_{8}O_{6}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 679.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
ESI^{+}-MS: m/z 1380.9
[C_{56}H_{70}B_{40}N_{8}O_{6} Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 680.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
ESI^{+}-MS: m/z 1441.0
[C_{60}H_{82}B_{40}N_{8}O_{6}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 678.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
ESI^{+}-MS: m/z 2498.6
[C_{108}H_{178}B_{40}N_{8}O_{30}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 749.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
ESI^{+}-MS: m/z 2442.6
[C_{104}H_{170}B_{40}N_{8}O_{30}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 749.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
ESI^{+}-MS: m/z 928.1
[C_{42}H_{50}B_{20}N_{8}O_{2}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 674.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
ESI^{+}-MS: m/z 956.1
[C_{44}H_{54}B_{20}N_{8}O_{2}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 674.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
ESI^{+}-MS: m/z 956.1
[C_{90}H_{146}B_{20}N_{8}C_{26}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 745.
\newpage
Ejemplo
20
ESI^{+}-MS: m/z 1143.6
[C_{58}H_{58}B_{20}N_{8}O_{2}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 770.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
ESI^{+}-MS: m/z 1128.1
[C_{58}H_{58}B_{20}N_{8}O_{2}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 770.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
ESI^{+}-MS: m/z 1156.1
[C_{60}H_{62}B_{20}N_{8}O_{2}Si]^{+}.
UV-vis (\lambda_{max} en
DMF): nm 770.
\vskip1.000000\baselineskip
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\bullet EP 906758 A
\bullet EP 1164135 A
\bullet US 5166197 A, M. E. Kenney
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242-247.
Claims (21)
1. Compuestos de la fórmula general (I)
en la
que:
M es seleccionado entre el grupo que consta de
Si, Al y Ge,
q es 0 ó 1,
R es un grupo
G-(Q)_{m}-((X)_{l}-((Y)_{k}-Z)_{n})_{t},
en donde
G es seleccionado entre O y
O-Si(CH_{3})_{2},
Q es seleccionado entre el grupo que consta de
T, Ph, CH_{2}-Ph, y triacina, en donde T es
seleccionado entre
y, -(CH_{2})v-, y v
es un número entero comprendido entre 1 y
5,
X es seleccionado entre el grupo que consta de
O, S, T, O-T, S-T,
T-O-T,
T-S-T, Ph, y O-Ph,
en donde T es como fue definido anteriormente,
Y es seleccionado entre el grupo que consta de
-(CH_{2})_{v}-, O-(CH_{2})_{v}-,
-(CH_{2})_{v}-O-(CH_{2})_{v}-,
fenilo, O-Ph, Ph-CH_{2},
O-Ph-CH_{2} y
en
donde
v es como fue definido anteriormente,
Z es un cluster de boro ^{10}B o ^{11}B
seleccionado entre el grupo que consta de o,m,p-carboranilo,
undecahidro-closo-dodecaboranilo,
1-metil-o,m,p-carboranilo,
undecahidro-closo-dodecaboro-mercaptilo,
nido-7,8-carboranilo, nido-7,
9-carboranilo, nido-7,8-metil-carboranilo y bis-p-carboranilo,
9-carboranilo, nido-7,8-metil-carboranilo y bis-p-carboranilo,
m es 0 ó 1,
l es un número entero comprendido entre 0 y
3,
k es 0 ó 1,
n es un número entero comprendido entre 1 y
3,
t es un número entero comprendido entre 1 y
3,
R_{1} es seleccionado entre un grupo que
consta de R, CH_{3}, OH, O-glúcido,
(OCH_{2}CH_{2})s-OR_{4}, y polipéptido,
en donde R es como fue definido anteriormente, R_{4} es
seleccionado entre el grupo que consta de H, metilo, y etilo, y s
es un número entero comprendido entre 1 y 10,
R_{2} es seleccionado entre H y
(W)_{p}-(OCH_{2}CH_{2})_{v}-OR_{4},
en donde W es seleccionado entre S-(CH_{2})_{v} y OPh, p
es 0 ó 1, v y R^{4} son como fueron definidos anteriormente, y
R_{3} es seleccionado entre H y R_{2},
o, cuando R_{2} y R_{3} están en las
posiciones 2, 3, 9, 10, 16, 17, 23, 24, R_{2} y R_{3}, tomados
juntos, son un núcleo aromático condensado;
a condición de que:
- R_{2} y R_{3} estén en las posiciones 1,
4, 8, 11, 15, 18, 22, 25 o 2, 3, 9, 10, 16, 17, 23, 24,
- cuando M es Si o Ge, q es 1, y cuando M es Al,
q es 0,
y sales farmacéuticamente
aceptables de
éstos.
2. Compuestos de la fórmula general (I) según la
reivindicación 1, en la cual Z es un cluster ^{10}B de boro.
3. Compuestos de la fórmula general (I) según la
reivindicación 1, en donde Z es un cluster ^{11}B de boro.
4. Compuestos de la fórmula general (I) según la
reivindicación 1, en donde M es Si.
5. Compuestos de la fórmula general (I) según la
reivindicación 1, en donde m es 1, t es 1, y I es 0.
6. Compuestos de la fórmula general (I) según la
reivindicación 1, en donde dicho glúcido es un residuo de mono o
disacáridos.
7. Compuestos de la fórmula general (I) según la
reivindicación 6, en donde dicho glúcido es seleccionado entre el
grupo que consta de glucosa, galactosa y lactosa.
8. Compuestos según la reivindicación 1, en
donde dicho O-glúcido es
O-glucosa.
9. Compuestos según la reivindicación 1, en
donde dicho grupo Z es un cluster ^{10}B de boro o ^{11}B de
boro, seleccionado entre el grupo que consta de
o-carboranilo,
1-metil-o-carboranilo,
nido-7,8-carboranilo, y
nido-7,8-metil-carboranilo.
10. Compuestos según la reivindicación 9, en
donde dicho grupo Z es un cluster ^{10}B de boro o ^{11}B de
boro, seleccionado entre el grupo que consta de
o-carboranilo,
1-metil-o-carboranilo.
11. Compuestos según la reivindicación 1, en
donde dicho grupo Q es seleccionado entre el grupo que consta de
Ph, triacina, CH_{2}Ph, CH_{2},
y
y el grupo Y es seleccionado entre
el grupo que consta de CH_{2}, OCH_{2}, y
CH_{2}-O-CH_{2}.
12. Compuestos según la reivindicación 1, en
donde dicho núcleo aromático condensado es un anillo bencénico
condensado con el anillo bencénico del núcleo de la ftalocianina,
para así formar un núcleo de naftalocianina.
13. Compuestos según la reivindicación 1,
seleccionados entre los compuestos siguientes:
- -
- ftalocianina de bis(3-o-carboranil-propil-1-oxi)silicio
- -
- ftalocianina de {bis[3,5-bis(o-carboranil-metiloxi)-1-fenoxi]}silicio
- -
- ftalocianina de {[3,5-bis(o-carboranil-metiloxi]-1-fenoxi]metilo}silicio
- -
- ftalocianina de {bis[3,5-di(o-carboranil-metiloxi)-1-fenoxi]-1,4,8,11,15,18,22,25-octa[2-(2-etoxi-etoxi) etoxi]}silicio
- -
- ftalocianina de {bis[3,5-di-(m-carboranil-metil)-2,4,6-triacin-1-iloxi]}silicio
- -
- ftalocianina de {[3,5-bis(m-carboranil-metil)-2,4,6-triacin-1-iloxi]metil}silicio
- -
- ftalocianina de {bis[1,3-bis(o-metil-carboranil-metiloxi)-propil-2-oxi]}silicio
- -
- ftalocianina de {bis{3,5-bis[3,5-di(o-metil-carboranil-metil)-1-fenoxi]-1-fenoxi}}silicio
- -
- ftalocianina de {[1,3-bis(p-carboranil)-propil-2-oxi]metil}silicio
- -
- ftalocianina de {[3,5-bis(^{10}B-o-carboranil-metiloxi)-1-fenoxi]hidroxi} silicio
- -
- ftalocianina de {[3,5-bis(^{10}B-o-carboranil-metiloxi)-1-fenoxi]6-O-\alpha-D-glucopiranosil}silicio
- -
- ftalocianina de {[3,5-bis(^{10}B-o-carboranil-metiloxi)-1-fenoxi]}{[2-(2-etoxi-etoxi)etoxi]}silicio
- -
- ftalocianina-{bis[3,5-bis(^{10}B-o-carboranil-metiloxi)-1-fenoxi]}silicio
- -
- ftalocianina de {bis[3,5-bis((2-metil-^{10}B-carboran-1-il)metiloxi)-1-fenoxi]}silicio
- -
- ftalocianina de {bis[3,5-bis((2-metil-^{10}B-carboran-1-il)metiloxi)-1-fenoxi]-1,4,8,11,15,18, 22, 25-octa((2-etoxi-etoxi)etoxi)}silicio
- -
- ftalocianina de {bis[3,5-bis(^{10}B-o-carboranil-metiloxi)-1-fenoxi]1,4,8,11,15,18,22,25-octa[(2-etoxi-etoxi)etoxi]}silicio
- -
- ftalocianina de {bis(3-^{10}B-o-carboranil-propil-1-oxi)}silicio
- -
- ftalocianina de {bis[3-(2-metil-^{10}B-carboran-1-il)propil-1-oxi]}silicio
- -
- ftalocianina de {bis[3-^{10}B-o-carboranil-propil-1-oxi]-1,4,8,11,15,18,22,25-octa[(2-etoxi-etoxi)etoxi]}sili- cio
- -
- ftalocianina de bis(3-o-carboranil-propil-1-oxi)silicio
- -
- ftalocianina de bis(3-^{10}B-o-carboranil-propil-1-oxi)silicio
- -
- ftalocianina de {bis[3-(2-metil-^{10}B-carboran-1-il)propil-1-oxi]} silicio
14. Proceso para la preparación de los
compuestos de la fórmula general (I) como se definen en las
reivindicaciones 1-13, que comprende los pasos
siguientes:
- i)
- preparar la cadena axial deseada R, R_{1}, modificada con un extremo adecuadamente funcionalizado;
- ii)
- preparar la ftalocianina del metal, que porta los sustituyentes axiales reactivos, adecuados para reaccionar con el extremo adecuadamente funcionalizado de las cadenas R y R_{1} que proviene del paso i);
- iii)
- introducir en la ftalocianina del metal proveniente del paso ii) las cadenas axiales R, R_{1} deseadas, adecuadamente funcionalizadas, en donde R, R_{1} son como fueron definidas en la reivindicación 1.
15. Composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de tumores, condiciones precancerosas y enfermedades
patológicas caracterizadas por hiperproliferación celular
que contienen como principio activo al menos un compuesto de la
fórmula general (I) como fue definido en las reivindicaciones
1-13, o mezclas de éstos, posiblemente en
combinación con excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
16. Uso de compuestos de la fórmula general (I)
como fueron definidos en la reivindicación 2, para la preparación
de composiciones farmacéuticas para la Terapia por Captura de
Neutrones de Boro (BNCT).
17. Uso de compuestos de la fórmula general (I)
como fueron definidos en la reivindicación 2 o la 3, para la
preparación de composiciones farmacéuticas para la Terapia
Fotodinámica (PDT).
18. Uso de compuestos de la fórmula general (I)
como fueron definidos en la reivindicación 2, para la preparación
de composiciones farmacéuticas para la aplicación secuencial de
Fototerapia Dinámica (PDT) y Terapia de Captura de Neutrones de
Boro (BNCT).
19. Uso de compuestos de la fórmula general (I)
como fueron definidos en las reivindicaciones 1-13,
para la preparación de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de los tumores, las condiciones precancerosas y
enfermedades patológicas, caracterizadas por
hiperproliferación celular.
20. Agentes diagnósticos que contienen como
principio activo un compuesto de la fórmula general (I) como fueron
definidos en las reivindicaciones 1-13, posiblemente
en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
21. Uso de un compuesto de la fórmula general
(I) como fue definido en las reivindicaciones 1-13
como diagnóstico ex vivo/in vitro.
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