ES2324720T3 - Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I)** ver fórmula** en donde X es C-R6 o N; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C8; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C8, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-C8, alquilo C1-C8 fluorado, alcoxi C1-C8 fluorado, fenilo, cicloalquilo y un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, alquilo C1-C8 fluorado, cicloalquilo, insustituido o sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquilo C1-C8 fluorado y alcoxi C1-C8fluorado, un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, C1-C8, alcoxi C1-C8, amino, alquilamino C1-C8, oxo, alquilo C1-C8 fluorado y alcoxi C1-C8 fluorado, biciclo[4.1.0]hept-7-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C8, hidroxi y alcoxi C1-C8, o condensados con un anillo de fenilo, y 4,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-C8 y aciloxi C1-C8; R3 es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno u oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 y alcoxicarbonilo, o son condensados con un anillo fenilo; R4 es fenilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halógeno, alquilo C1-C8 halogenado y alcoxi C1-C8 halogenado; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C8 y alcoxialquilo C1-C8; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C8; m es 1 ó 2; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Description
Pirrol o imidazol amidas para tratar la
obesidad.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirrol e imidazol, su manufactura, composiciones
farmacéuticas que los contienen y los compuestos para uso como
medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos.
En particular, la presente invención se refiere
a compuestos de la fórmula I
en
donde
- X
- es C-R^{6} o N;
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
- R^{2}
- se selecciona del grupo que consiste de
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{8}, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, fenilo, cicloalquilo y un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, cicloalquilo,
- \quad
- insustituido o sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado y alcoxi C_{1}-C_{8}fluorado,
- \quad
- un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino, alquilamino C_{1}-C_{8}, oxo, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado y alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado,
- \quad
- biciclo[4.1.0]hept-7-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{8}, o condensados con un anillo de fenilo, y
- \quad
- 4,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8} y aciloxi C_{1}-C_{8};
- R^{3}
- es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno u oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} y alcoxicarbonilo, o son condensados con un anillo fenilo;
- R^{4}
- es fenilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} halogenado y alcoxi C_{1}-C_{8} halogenado;
- R^{5}
- se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C8 y alcoxialquilo C_{1}-C_{8};
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
- m
- es 1 ó 2;
y sales de los mismos
farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la fórmula I de la presente
invención son moduladores del receptor CB_{1}.
Dos diferentes sub-tipos de
receptores canabinoides (CB_{1} y CB_{2}) se han aislado y ambos
pertenecen a la superfamilia de receptor acoplado a la proteína G.
Las formas unidas alternativas de CB_{1}, CB_{1A} y CB_{1B}
también se han descrito, pero se expresan solamente a bajos niveles
en los tejidos probados. (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B.
Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput,
P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8)(1995) 3726-31;
E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T.
Elebring, S. Sjögren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005)
259-264). El receptor CB_{1} principalmente se
localiza en el cerebro y a un grado menor en diversos órganos
periféricos, mientras que el receptor CB_{2} se distribuye
predominantemente en la periferia principalmente se localiza en el
bazo y células del sistema inmune (S. Munro, K. L. Thomas, M.
Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61).
Por lo tanto para evitar los efectos secundarios es deseable un
compuesto selectivo de CB_{1}.
El
\Delta^{9}-tetrahidrocanabinol
(\Delta^{9}-THC) es el compuesto sicoactivo
principal en el cáñamo de Indias (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am.
Chem. Soc., 86 (1964) 1646), cannabis sativa
(marihuana), la cual se usa en medicina desde hace muchísimo tiempo
(R. Mechoulan (Ed.) en "Cannabinoids as therapeutic
Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press). El
\Delta^{9}-THC es un agonista de receptor
CB_{1}/_{2} selectivo y está disponible en los E.U.A. como
dronabinol (marinol®) para el alivio de vómito inducido por
quimioterapia de cáncer (CIE, por sus siglas en inglés) y el de
pérdida de peso corporal experimentado por pacientes con SIDA a
través de la estimulación de apetito. En el Reino Unido la
Nabolinona (LY-109514, Cesamet®), un análogo
sintético de \Delta^{9}-THC, se usa para CIE (R.
G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11)(1997) 539-545,
E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6)(2000)
1303-1314).
La anandamida (araquidoniletanolamida) se
identificó como el ligando endógeno (agonista) para CB_{1} (R. G.
Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8)(1999) 635-664; W.
A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G. Pertwee, L. A. Stevenson, G.
Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science
258 (1992) 1946-9). La anandamida y
2-araquidonoilglicerol (2-AG)
modulan en el nervio terminal presináptico negativamente la
adenilato ciclasa y los canales de Ca^{2+} sensibles a voltaje y
activan el canal de K^{+} internamente rectificado (V. Di Marzo,
D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21
(12)(1998) 521-8), afectando por esto la liberación
y/o acción del neurotransmisor, lo cual disminuye la liberación del
neurotransmisor (A. C. Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ther., 90
(1)(2001) 45-60).
La anandamida como el
\Delta^{9}-THC también incrementa la
alimentación a través del mecanismo mediado por receptor CB_{1}.
Los antagonistas selectivos de CB_{1} bloquean el incremento en la
alimentación asociada con la administración de anandamida (C. M.
Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3)(1999)
315-317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J.
T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
90 (16)(1993) 7656-60) y originan la supresión de
apetito y pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C.
Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8)(1998)
L113-PL117).
La leptina es la señal primaria a través de la
cual el hipotálamo detecta el estado nutricional y modula la
admisión de alimentos y equilibrio de energía. Después de la
restricción de alimentos temporal, los ratones agénicos con
receptor CB1 comieron menos que sus cachorros tipo silvestre, y el
antagonista de CB1 SR141716A reduce la admisión de alimentos en
tipo silvestre pero no ratones agénicos. Además, la señalización de
leptina defectuosa se asocia con niveles hipotalámicos elevados,
pero no cerebelares, de endocanabinoides en ratas Zucker y ratones
obesos db/db y ob/ob. El tratamiento agudo con leptina de ratas
normales y ratones ob/ob reduce la anandamida y
2-araquidonoil glicerol en el hipotálamo. Estos
descubrimientos indican que los endocanabinoides en el hipotálamo
pueden activar tónicamente los receptores CB1 para mantener la
admisión de alimentos y formar parte de la circuitería neural
regulada por la leptina (V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J.
Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T.
Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825).
Al menos dos antagonistas/agonistas inversos
selectivos de CB1 (SR-141716 y
SLV-319) están sufriendo actualmente ensayos
clínicos para el tratamiento de obesidad y/o dejar de fumar. En un
estudio controlado por placebo de doble ciego, a las dosis de 10 y
20 mg diario, el SR 141716 significativamente reduce el peso
corporal cuando se compara con placebo (F. Barth, M.
Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur,
"Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new
drugs". Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting,
Chicago, IL, Estados Unidos, Agosto 26-30, 2001). El
SR-141716 reduce el peso corporal, la circunferencia
de la cintura y mejora los parámetros metabólicos (HDL en plasma,
triglicéridos y sensibilidad a insulina) en diversos estudios de
fase III (RIO-lípidos, RIO-Europa y
RIO-Norteamérica). Adicionalmente, el SR141716 ha
mostrado eficacia en un ensayo fase III para dejar de fumar
(STRATUS-US). Aún permanece una necesidad de
potentes moduladores de CB1 de bajo peso molecular que tienen
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas adecuados para el
uso como preparaciones farmacéuticas humanas.
Otros compuestos los cuales se han propuesto
como antagonistas de receptor CB1 respectivamente agonistas inversos
son aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold,
F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1)(1991)
170-183), como 6-bromo-(WIN54661; F.
M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res.
Monogr. 105 (1991) 295-6) o
6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R. M. Quock,
R. M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makmiyannis, P. Consroe, W. R.
Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118;
R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A.
Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995)
1949-55). Arilbenzo[b]tiofeno y
benzo[b]furano (LY320 135, C. C. Felder, K. E. Joyce,
E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan,
D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M.
Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1)(1998)
291-7) descritos en WO9602248, US5596106,
3-alquil-(5,5-difenil)imidazolidindionas
(M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M.
Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15)(1999)
2233-2236) así como también
3-alquil-5-arilimidazolidindionas
(F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A.
Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9)(2002)
1748-1756) se conoce que antagonizan el receptor
CB1 que actúan como un agonista inverso en el receptor hCB_{1}. La
WO015609 (FR2783246-A1), WO0164634
(FR2805817-A1), WO0228346, WO0164632
(FR2805818-A1), WO0164633
(FR2805810-A1) describen derivados de
1-bis(aril)metil-azetidinas
sustituidos1 como antagonistas de CB_{1}. En WO0170700 se
describen derivados de
4,5-dihidro-1H-pirazol
como antagonistas de CB_{1}. En diversas patentes se describen
derivados de
1,5-difenil-3-pirazolcarboxamida
puenteados y no puenteados como antagonistas/agonistas inversos de
CB_{1} (WO0132663, WO0046209, WO9719063, WP658546, EP656354,
US5624941, EP576357, US3940418).
La WO 03/063781 describe imidazoles sustituidos
como moduladores receptores de canabinoides.
Un objeto de esta invención es proporcionar
antagonistas de receptor CB1 que actúan directamente, selectivos
respectivamente agonistas inversos. Tales antagonistas/agonistas
inversos son útiles en terapia médica, particularmente en el
tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales están
asociadas con la modulación de receptores CB1.
A menos que se indique de otra forma, se
describen las siguientes definiciones para ilustrar y definir el
significado y alcance de los diversos términos usados para describir
la invención en la presente.
En esta especificación el término
"inferior" se usa para significar un grupo que consiste de uno
u ocho, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático
saturado monovalente de cadena recta o ramificada de uno a veinte
átomos de carbono, preferiblemente uno a dieciséis átomos de
carbono, más preferiblemente uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo
monovalente de cadena recta o ramificada de uno a ocho átomos de
carbono, preferiblemente uno a cuatro átomos de carbono. Este
término se ejemplifica adicionalmente por radicales tales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo, isobutilo,
t-butilo, n-pentilo,
3-metilbutilo, n-hexilo,
2-etilbutilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxi
inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R'
es alquilo inferior. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son, por
ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y
hexiloxi, con metoxi siendo especialmente preferido.
El término "halógeno" se refiere a fluoro,
cloro, bromo y yodo, preferiblemente a cloro y fluoro.
El término "alquilamino inferior" se
refiere al grupo R'-NH-, en donde R' es alquilo
inferior.
El término "alquilo inferior halogenado" se
refiere a un grupo alquilo inferior en donde al menos uno de los
hidrógenos del grupo alquilo inferior se reemplaza por un átomo de
halógeno, preferiblemente fluoro o cloro. Entre los grupos alquilo
inferior halogenado preferidos están trifluorometilo,
difluorometilo, fluorometilo y clorometilo, con trifluorometilo
siendo especialmente preferido. El término "alquilo inferior
fluorado" se refiere a un grupo alquilo inferior en donde al
menos uno de los hidrógenos del grupo alquilo inferior se reemplaza
por fluoro. Entre los grupos alquilo inferior fluorado preferidos
están trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo y
pentafluoroetilo, con trifluorometilo o pentafluoroetilo siendo
especialmente preferido.
El término "alcoxi inferior halogenado" se
refiere a un grupo alcoxi inferior en donde al menos uno de los
hidrógenos del grupo alcoxi inferior se reemplaza por halógeno,
preferiblemente por fluoro o cloro. Entre los grupos alcoxi
inferior halogenado preferidos son grupos alcoxi inferior fluorado
tales como trifluorometoxi, difluorometoxi y fluorometoxi, con
trifluorometoxi siendo especialmente preferido. El término "alcoxi
inferior fluorado" se refiere a un grupo alcoxi inferior en
donde al menos uno de los hidrógenos del grupo alcoxi inferior se
reemplaza por fluoro. Entre los grupos alcoxi inferior fluorado
preferidos están trifluorometoxi, difluorometoxi y fluorometoxi,
con trifluorometoxi siendo especialmente preferido.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical carbocíclico monovalente de tres a ocho, preferiblemente
tres a cinco átomos de carbono. Este término se ejemplifica
adicionalmente por radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo, con ciclohexilo siendo especialmente
preferido.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye sales de los compuestos de la fórmula I con
ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico,
ácido salicílico, ácido p-toluensulfónico y
similares, los cuales son no tóxicos a organismos vivientes. Las
sales preferidas con ácidos son formiatos, maleatos, citratos,
clorhidratos, bromhidratos y sales de ácido metansulfónico, con
clorhidratos siendo especialmente preferidos.
\newpage
En detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de la fórmula I
en
donde
- X
- es C-R^{6} o N;
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
- R^{2}
- se selecciona del grupo que consiste de
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{8}, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, fenilo, cicloalquilo y un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, cicloalquilo,
- \quad
- insustituido o sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado y alcoxi C_{1}-C_{8}fluorado,
- \quad
- un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino, alquilamino C_{1}-C_{8}, oxo, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado y alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado,
- \quad
- biciclo[4.1.0]hept-7-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{8}, o condensados con un anillo de fenilo, y
- \quad
- 4,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8} y aciloxi C_{1}-C_{8};
- R^{3}
- es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno u oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} y alcoxicarbonilo, o son condensados con un anillo fenilo;
- R^{4}
- es fenilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} halogenado y alcoxi C_{1}-C_{8} halogenado;
- R^{5}
- se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y alcoxialquilo C_{1}-C_{8};
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
- m
- es 1 ó 2;
y sales de los mismos
farmacéuticamente
aceptables.
En una modalidad, la presente invención se
refiere a compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente,
en donde R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8}.
Los residuos alquilo
C_{1}-C_{8} R^{1} preferibles son metilo y
etilo, con metilo siendo especialmente preferido. Muy
preferiblemente, R^{1} es hidrógeno.
En otra modalidad, la presente invención se
refiere a compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente,
en donde R^{2} se selecciona del grupo que consiste de
alquilo C_{1}-C_{8},
insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, fenilo, cicloalquilo y un
anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o
dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y
oxígeno;
alquilo C_{1}-C_{8}
fluorado;
cicloalquilo, insustituido o sustituido por uno,
dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados del
grupo que consiste de hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado y alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado;
un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6
miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente
seleccionados de nitrógeno y oxígeno, el anillo heterocíclico es
insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi,
alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{8}, oxo, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado y alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado;
biciclo[4.1.0]hept-7-ilo,
insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{8}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{8}, o condensados con un anillo de
fenilo, y
4,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{8} o aciloxi
C_{1}-C_{8}.
En una modalidad, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula I, en donde R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{8}, insustituido o sustituido por uno,
dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que
consiste de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8},
alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, fenilo, cicloalquilo y un
anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o
dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y
oxígeno.
Los residuos alquilo
C_{1}-C_{8} R^{2} preferibles son residuos de
alquilo de cadena recta o ramificada con uno a ocho,
preferiblemente tres a cinco átomos de carbono, tales como
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo, isobutilo, n-pentilo y
2-etilhexilo. Los residuos alquilo
C_{1}-C_{8} R^{2} muy preferidos son
n-propilo, n-butilo,
s-butilo, isobutilo y n-pentilo, con
n-butilo siendo especialmente preferido.
En una modalidad adicional, la invención se
refiere a compuestos de la fórmula I en donde R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado. Los grupos alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado preferibles son
trifluorometilo y pentafluoroetilo.
En otra modalidad preferida, la invención se
refiere a compuestos de la fórmula I en donde R^{2} es un grupo
cicloalquilo con tres a siete átomos de carbono los cuales pueden
ser insustituidos o sustituidos por uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{8} o hidroxi.
Los residuos cicloalquilo R^{2} preferibles
son residuos cicloalquilo con tres a siete átomos de carbono, tales
como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo, los cuales pueden ser sustituidos por uno, dos o tres
grupos independientemente seleccionados de alquilo
C1-C8 o hidroxi. Los residuos cicloalquilo
insustituido R^{2} muy preferibles son ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo insustituido, con ciclohexilo siendo
especialmente preferido. Los residuos cicloalquilo sustituido
R^{2} muy preferibles son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo
y ciclohexilo, con
2-hidrox-ciclohexilo siendo
especialmente preferido.
En una modalidad adicionalmente preferida, la
invención se refiere a compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención, en donde R^{2} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente
seleccionados de nitrógeno y oxígeno, el anillo heterocíclico es
insustituido o es sustituido por uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados de hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{8}, oxo, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado o alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado.
Los ejemplos de anillos heterocíclicos R^{2}
son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo e
isoxazolidinilo, opcionalmente sustituidos como se definió
anteriormente. Preferiblemente, los anillos heterocíclicos R^{2}
son insustituidos o sustituidos por alquilo
C_{1}-C_{8}, tal como metilo, o por oxo. Muy
preferiblemente, R^{2} es piperidinilo.
En una modalidad adicional, la presente
invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R^{2}
es
Biciclo[4.1.0]hept-7-ilo,
insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados de alquilo C1-C8,
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{8}, o condensados con
un anillo fenilo; o
4,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
insustituido o sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C8
o aciloxi C_{1}-C_{8}.
\newpage
Más preferiblemente, R^{2} se selecciona de
los siguientes grupos:
En otra modalidad, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula I, en donde R^{3} es anillo heterocíclico
saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos átomos de
oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o es sustituido
por uno, dos o tres grupos alquilo inferior o se condensan con un
anillo fenilo.
En una modalidad preferida, la invención se
refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R^{3} se selecciona
del grupo que consiste de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
2-metil-tetrahidrofuranilo,
2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilo,
[1,4]-dioxolan-2-ilo
y
1-croman-2-ilo.
En otra modalidad preferida, la invención se
refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R^{3} es anillo de
pirrolidina que es insustituido o sustituido por alquilo
C_{1}-C_{8} o alcoxicarbonilo.
En una modalidad adicional, la presente
invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R^{4}
es fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente
seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} halogenado y alcoxi
C_{1}-C_{8} halogenado.
En otra modalidad, la presente invención se
refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{8}, con aquellos compuestos de la
fórmula I en donde R^{5} es metilo o etilo siendo preferidos, y
aquellos compuestos de la fórmula I en donde R^{5} es metilo
siendo especialmente preferidos.
En una modalidad de la presente invención, los
compuestos de la fórmula I son aquellos en donde X es
C-R^{6} con R^{6} siendo hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8}. Preferiblemente, R^{6} es
hidrógeno.
En otra modalidad, la presente invención se
refiere a compuestos de la fórmula I en donde X
El símbolo m es 0 ó 1; más preferiblemente, m es
1.
Los compuestos preferidos de la fórmula general
I son los siguientes compuestos:
piperidin-1-ilamida
del ácido
5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
5-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
2-(2-etoxi-fenil)-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
2-metil-1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
(rac)-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-2-metil-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
(rac)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-amida
del ácido
2-(2,5-dicloro-fenil)-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-amida
del ácido
2-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
2-(2-cloro-5-tri-fluorometil-fenil)-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
(rac)-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
1-(R)-1-croman-2-ilmetil-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
2-[5-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
1-(rac)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-meti1-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
(rac)-5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
(rac)-5-(2-cloro-5-tri-fluorometil-fenil)-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-(rac)-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-(rac)-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilmetil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-metil-1-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico;
compuesto con ácido trifluoro-acético,
éster terc-butílico del ácido
(R)-2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(R)-2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexilcarbamoil)-2-metil-pirrol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico;
compuesto con ácido trifluoro-acético,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
biciclo[4.1.0]hept-7-ilamida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetra-
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido,
5-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftalen-1-il)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-fenil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetra-
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetra-
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(1S,6R)-biciclo[4.1.0]hept-7-ilamida
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-metil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetra-
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-metil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetra-
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(R)-2-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(S)-2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico,
(2-metoxi-1-metil-2-fenil-etil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3-metoxi-4,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
éster
3-({5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carbonil}-amino)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ílico
del ácido acético,
(2-hidroxi-2-metil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-hidroxi-2-fenil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-metoxi-2-fenil-etil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetra-
hidrofuran-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
hidrofuran-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(2,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-1-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3-hidroxi-4,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-((S)-2-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-((R)-2-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-metoximetil-1-[(R)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((S)-2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-hidroxi-2-fenil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi--propil)-amida
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-1-metil-etil)amida
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-1-metil-etil)-amida
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-1-metil-etil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-1-metil-etil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos los compuestos
seleccionados del grupo que consiste de:
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftalen-1-il)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
\global\parskip0.950000\baselineskip
(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-fenil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetra-
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-hidroxi-2-fenil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención también se refiere a un
proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula I como
se definió anteriormente, el proceso comprende:
(a) donde X es C-R^{6}, la
reacción de una enamina de la fórmula A
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5} y m son como se definieron
anteriormente;
con una alfa-bromocetona de la
fórmula B
en donde R^{4} y R^{6} son como
se definieron anteriormente;
o
(b) donde X es N, la alquilación de un imidazol
de la fórmula F
en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}
y R^{5} son como se definen en la reivindicación
1;
con un bromuro de alquilo de la fórmula G
GR^{3}(CH_{2})_{m}-Br
en donde R^{3} y m son como se
definieron anteriormente;
o
(c) donde X es C, la reacción de un ácido
carboxílico de la fórmula N
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y m son como se definieron
anteriormente;
\global\parskip1.000000\baselineskip
con una amina de la fórmula J
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} son como
se definieron
anteriormente;
y, si se desea, la conversión del compuesto
resultante de la fórmula I en una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
manufacturar con los métodos dados posteriormente, conlos
métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las
condiciones de reacción apropiadas para las etapas de
reacción individuales son conocidas por la persona experta en la
técnica. Los materiales de partida están disponibles en el
comercio o se pueden preparar con los métodos análogos a los
métodos dados posteriormente o en los ejemplos o por los métodos
conocidos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I tienen la fórmula
Ia, en donde R^{1} a R^{6} y m son como se definieron
previamente y X es C-R^{6}, se pueden preparar por
la reacción de enaminas de la fórmula A con
alfa-bromocetonas de la fórmula B de acuerdo con
los métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 1). Por
ejemplo, la reacción se puede realizar en un solvente inerte, tal
como DMF, en la presencia de una base obstaculizada, tal como
2,6-di-terc-butilpiridina
o 2,6-lutidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las enaminas de la fórmula A se pueden preparar
a partir de beta-cetoamidas de la fórmula C y aminas
de la fórmula D por métodos conocidos en la técnica (Esquema de
reacción 2). Por ejemplo una beta-ceto amida de la
fórmula C se puede hacer reaccionar con una amina de la fórmula D en
un solvente inerte adecuado (por ejemplo, DMF) en la presencia de
una base obstaculizada (por ejemplo,
2,6-di-terc-butilpiridina)
para producir la enamina de la fórmula A.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las beta-cetoamidas de la
fórmula C se pueden adquirir de fuentes comerciales o se pueden
preparar por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las
beta-cetoamidas de la fórmula C en donde R^{5} es
metilo se pueden preparar por la reacción de aminas de la fórmula E
con diceteno en un solvente inerte, tal como diclorometano (Esquema
de reacción 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de las fórmulas B y D son
conocidos por la literatura o se pueden adquirir de fuentes
comerciales o bien se pueden sintetizar con métodos conocidos en la
técnica.
Los compuestos de la fórmula I que tienen la
fórmula Ib, en donde R^{1} a R^{6} y m son como se definieron
previamente y X es N, se pueden preparar por alquilación de
imidazoles de la fórmula F de acuerdo con los métodos conocidos en
la técnica (Esquema de reacción 4). Por ejemplo, los imidazoles de
la fórmula F se pueden hacer reaccionar con bromuros de alquilo de
la fórmula G en la presencia de una base (por ejemplo,
terc-butilato de potasio) en un solvente inerte,
tal como acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula H se pueden acoplar
con una amina apropiada de la fórmula J por métodos conocidos en la
técnica (Esquema de reacción 5). La reacción se puede realizar en un
solvente inerte adecuado (por ejemplo, DMF, diclorometano, piridina
o THF) en la presencia de una base (por ejemplo, base de Hunigs) y
un agente de activación (por ejemplo, TBTU =
O-(Benzotriazol-1-il)-N,N',N'-tetrametil-uronio-tetrafluoroborat)
para producir las amidas correspondientes de la fórmula F.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
5
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de la fórmula H se pueden obtener
por hidrólisis de los compuestos de la fórmula K por métodos
conocidos en la técnica (Esquema de reacción 6). Por ejemplo, la
reacción puede proceder en un solvente polar (por ejemplo, etanol)
en la presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de sodio).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los imidazoles de la fórmula K se pueden
preparar por la reación de 2-oximinoacetoacetatos de
la fórmula L con una amina apropiada de la fórmula M por métodos
conocidos en la técnica (Esquema de reacción 7). Por ejemplo, la
reacción puede proceder en un solvente polar (por ejemplo,
acetonitrilo) a temperatura elevada.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula G, J, L y M son ya
sea conocidos de la literatura o se pueden adquirir de fuentes
comerciales o bien se pueden sintetizar por métodos conocidos en la
técnica.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula I
que tienen la fórmula Ia, en donde R^{1} a R^{6} y m son como
se definieron previamente y X es C-R^{6}, también
se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula N por
acoplamiento con una amina apropiada de la fórmula J por métodos
conocidos en la técnica (Esquema de reacción 8). La reacción se
puede realizar en un solvente inerte adecuado (por ejemplo, DMF,
diclorometano, piridina o THF) en la presencia de una base (por
ejemplo, base de Hunigs) y un agente de activación (por ejemplo,
TBTU =
O-(Benzotriazol-1-il)-N,N',N'-tetrametil-uronio-tetrafluoroborato)
para producir las amidas correspondientes de la fórmula Ia.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
8
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de la fórmula N se pueden obtener
por hidrólisis de compuestos de la fórmula O por métodos conocidos
en la técnica (Esquema de reacción 9). Por ejemplo, la reacción
puede proceder en un solvente polar (por ejemplo, etanol) en la
presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de sodio).
Esquema de reacción
9
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula O, en donde R'n se
puede preparar por métodos conocidos en la técnica como se
ejemplifica en el Esquema de reacción 10. Por ejemplo se pueden
preparar por la condensación de aminas o anilinas de la fórmula Q
con 1,4-dicetonas de la fórmula P.
Las aminas o anilinas de la fórmula Q son ya sea
conocidos de la literatura o se pueden adquirir de fuentes
comerciales o bien se pueden sintetizar por métodos conocidos en la
técnica.
Esquema de reacción
10
\vskip1.000000\baselineskip
Las dicetonas de la fórmula P se pueden preparar
por métodos conocidos de la literatura. Por ejemplo se pueden
producir por la reacción de cetoésteres de la fórmula R con
bromocetonas de la fórmula S (Esquema de reacción 11).
Esquema de reacción
11
\vskip1.000000\baselineskip
Los cetoésteres de la fórmula R, en donde R' es
metilo o etilo, son ya sea conocidos de la literatura o se pueden
adquirir de fuentes comerciales o bien se pueden sintetizar por
métodos conocidos en la técnica.
Las bromocetonas de la fórmula S son ya sea
conocidas de la literatura o se pueden adquirir de fuentes
comerciales o bien se pueden sintetizar por métodos conocidos en la
técnica. Por ejemplo se pueden sintetizar de las cetonas
correspondientes de la fórmula V por métodos de bromación usando por
ejemplo bromo o CuBr_{2}.
Las cetonas de la fórmula V son ya sea conocidas
de la literatura o se pueden adquirir de fuentes comerciales o bien
se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, las cetonas de la fórmula V se pueden producir de los
ácidos carboxílicos correspondientes o haluros de acilo de la
fórmula T en dos etapas vía amida de Weinreb de la fórmula V.
Los ácidos carboxílicos de la fórmula T son ya
sea conocidos de la literatura o se pueden adquirir de fuentes
comerciales o bien se pueden sintetizar por métodos conocidos en la
técnica.
Esquema de reacción
12
Algunos compuestos de la fórmula I pueden poseer
centros asimétricos y por lo tanto son capaces de existir en más de
una forma estereoisomérica. La invención por consiguiente también se
refiere a compuestos en forma isomérica sustancialmente pura en uno
o más centros asimétricos así como también mezclas, incluyendo
mezclas racémicas, de los mismos. Tales isómeros se pueden preparar
por síntesis asimétricas, por ejemplo usando intermediarios
quirales, o las mezclas se pueden resolver por métodos
convencionales, por ejemplo, cromatografía (cromatografía con un
eluyente o adsorbente quiral), o uso de un agente de solución.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula
general I en esta invención se pueden derivar a grupos funcionales
para proporcionar derivados los cuales son capaces de la conversión
de nuevo al compuesto de origen in vivo.
Como se describió anteriormente, los compuestos
de la fórmula I o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables
se pueden usar como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis
de enfermedades las cuales son asociadas con la modulación de los
receptores CB1.
La invención, por lo tanto, también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se
definió anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
Adicionalmente, la invención se refiere a
compuestos como se definió anteriormente para el uso como sustancias
activas terapéuticas, particularmente como sustancias activas
terapéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las
cuales son asociadas con la modulación de receptores CB1.
Además, la invención se refiere al uso de
compuestos como se definió anteriormente para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las
cuales son asociadas con la modulación de receptores CB1. Tales
medicamentos comprenden un compuesto como se definió
anteriormente.
En este contexto, la expresión "enfermedades
asociadas con modulación de receptores CB1" significa
enfermedades las cuales se pueden tratar y/o prevenir por
modulación de receptores CB1. Tales enfermedades incluyen, pero no
se limitan a, trastornos síquicos, especialmente ansiedad, psicosis,
esquizofrenia, depresión, abuso de sicotrópicos, por ejemplo por el
abuso y/o dependencia de unas sustancias, incluyendo dependencia del
alcohol y dependencia de nicotina, neuropatías, esclerosis
múltiple, migraña, estrés, epilepsia, disquinesias, enfermedad de
Parkinson, amnesia, trastornos cognitivos, déficit de memoria,
demencia senil, enfermedad de Alzheimer, trastornos por comer,
obesidad, diabetes tipo II o diabetes no insulinodependiente (NIDD),
enfermedades gastrointestinales, vomito, diarrea, trastornos
urinarios, trastornos cardiovasculares, en particular en
ateroesclerosis, o el síndrome de Guillain-Barré,
encefalitis viral, incidencias cerebro vasculares y trauma
craneal.
En un aspecto preferible, la expresión
"enfermedades asociadas con modulación de receptores CB1" se
refiere a trastornos por comer, obesidad, diabetes tipo II o
diabetes no insulinodependiente (NIDD), neuroinflamación, diarrea,
abuso y/o dependencia de unas sustancias, incluyendo dependencia de
alcohol y dependencia de nicotina. En un aspecto más preferible, el
término se relaciona a trastornos por comer, obesidad, diabetes tipo
II o diabetes no insulinodependiente (NIDD), abuso y/o dependencia
de unas sustancias, incluyendo dependencia de alcohol o dependencia
de nicotina, con obesidad siendo especialmente preferido.
Un objeto adicionalmente preferido es
proporcionar un método para el tratamiento o prevención de obesidad
y trastornos relacionados con la obesidad el cual comprende la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación
con una cantidad terapéuticamente efectiva de otros fármacos para
el tratamiento de obesidad o trastornos por comer de modo que
conjuntamente producen alivio efectivo. Otros fármacos adecuados
incluyen pero no se limitan a agentes anoréxicos, inhibidores de
lipasa e inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRI,
por sus siglas en inglés). Las combinaciones o asociaciones de los
agentes anteriores se pueden incluir en administración separada,
consecutiva o simultánea.
El inhibidor de lipasa preferible es
tetrahidrolipstatina.
Los agentes anoréxicos adecuados de uso en
combinación con un compuesto de la presente invención incluyen,
pero no se limitan al, aminorex, anfecloral, anfetamina,
benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex,
clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina,
dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina,
fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex,
fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina,
levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metanfepramona,
metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina,
fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y
sibutramina, y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
Los agentes anoréxicos muy preferibles son
sibutramina y fentermina.
Los inhibidores de reabsorción de serotonina
selectivos adecuados de uso en combinación con un compuesto de la
presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y
sertralina, y sales de las mismas farmacéuticamente aceptables.
Un objeto adicionalmente preferido es
proporcionar un método de tratamiento o prevención de diabetes tipo
II (diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) en un humano,
el cual comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula
I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente
efectiva de un inhibidor de lipasa, particularmente, en donde el
inhibidor de lipasa es orlistat. También un objeto de la invención
es el método como se describió anteriormente para la administración
simultánea, separada o consecutiva de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I y un inhibidor de lipasa, particularmente
tetrahidrolipstatina.
Un objeto adicionalmente preferido es
proporcionar un método de tratamiento o prevención de diabetes Tipo
II (diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) en un humano,
el cual comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula
I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente
efectiva de un agente anti-diabético seleccionado
del grupo que consiste de 1) agonistas PPAR\gamma tales como
pioglitazona o rosiglitazona, y similares; 2)biguanidas tal
como metformina, y similares; 3) sulfonilureas tal como
glibenclamida, y similares; 4) agonistas PPAR\alpha/\gamma tal
como GW-2331, y similares 5) inhibidores
DPP-IV tales como LAF-237
(Vildagliptina) o MK-0431 y similares; 6)
activadores de glucocinasa tales como los compuestos descritos en,
por ejemplo WO 00/58293 A1, y similares. También un objeto de la
invención es el método como se describió anteriormente para la
administración simultánea, separada o consecutiva de un compuesto
de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva
de un agente anti-diabético como 1) agonistas de
PPAR\gamma tales como pioglitazona o rosiglitazona, y similares;
2) bioguanidas tal como metformina, y similares; 3) sulfonilureas
tal como glibenclamida, y similares; 4) agonistas de
PPAR\alpha/\gamma tal como GW2331 y similares; 5) inhibidores
DPP-IV tal como LAF-237
(Vildagliptina) o MK-0431, y similares; 6)
activadores de glucocinasa tales como los compuestos descritos en,
por ejemplo WO 00/58293 A1, y similares.
Un objeto adicionalmente preferido es
proporcionar un método de tratamiento o prevención de dislipidemias
en un humano, el cual comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula
I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente
efectiva de un agente de disminución de lípidos como 1)
secuestrantes de ácido biliar tal como colestiramina, y similares;
2) inhibidores de HMG-CoA reductasa tal como
atorvastatina, y similares; 3) inhibidores de absorción de
colesterol tal como ezetimibe, y similares; 4) inhibidores CETP
tales como torcetrapib, JTT 705, y similares; 5) agonistas de
PPAR\alpha tales como beclofibrato, fenofibrato, y similares; 6)
inhibidores de síntesis de lipoproteína tal como niacina, y
similares; y 7) agonistas de receptor niacina. También un objeto de
la invención es el método como se describió anteriormente para la
administración simultánea, separada o consecutiva de un compuesto
de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva
de un agente de disminución de lípidos como 1) secuestrantes de
ácido biliar tal como colestiramina, y similares; 2) inhibidores de
HMG-CoA reductasa tal como atorvastatina, y
similares; 3) inhibidores de absorción de colesterol tal como
ezetimibe, y similares; 4) inhibidores CETP tales como torcetrapib,
JTT 705, y similares; 5) agonistas de PPAR\alpha tales como
beclofibrato, fenofibrato, y similares; 6) inhibidores de síntesis
de lipoproteína tal como niacina, y similares; y 7) agonistas de
receptor niacina.
La demostración de actividades biológicas
adicionales de los compuestos de la presente invención se puede
realizar a través de ensayos in vitro, ex vivo e in
vivo que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para
demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento
de trastornos relacionados con la obesidad tales como diabetes,
Síndrome X, o enfermedad ateroesclerótica y trastornos relacionados
tales como hipertrigliceridemia e hipercolesteremia, los siguientes
ensayos se pueden usar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se extrajo sangre (ya sea por vena de ojo o
cola) a ratones db/db (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar
Harbor, ME) y se agruparon de acuerdo con los niveles de glucosa en
sangre promedio equivalentes. Se dosificaron oralmente (por
cebadura en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el
compuesto de prueba una vez al día por 7 a 14 días. En este punto,
se les saco sangre de nuevo a los animales por la vena de ojo o cola
y los niveles de glucosa en sangre se determinaron.
Se les sacó sangre (ya sea por vena de ojo o
cola) a ratones hApoA1 (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar
Harbor, ME) y se agruparon de acuerdo con los niveles de
triglicéridos en suero promedio equivalentes. Se dosificaron
oralmente (por cebadura en un vehículo farmacéuticamente aceptable)
con el compuesto de prueba una vez al día por 7 a 14 días. Luego se
les saco sangre de nuevo a los animales por la vena de ojo o cola,
y los niveles de triglicéridos en suero se determinaron.
Para determinar los niveles de colesterol HDL en
plamas, se les sacó sangre a ratones hApoA1 y se agruparon con
niveles de colesterol HDL en plasma promedio equivalentes. Los
ratones se dosificaron oralmente una vez al día con vehículo o
compuesto de prueba por 7 a 14 días, y luego se les saco sangre al
siguiente día. El plasma se analizó para colesterol HDL.
Además, para demostrar las actividades en el SNC
de los compuestos de la presente invención, los siguientes ensayos
in vivo se pueden usar.
El laberinto de agua Morris se usa
rutinariamente para valorar el aprendizaje de tareas y memoria
espacial (Jaspers et al., Neurosci. Lett.
117:149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods
11:47-60, 1984). En este ensayo, los animales se
colocan en una piscina de agua la cual se divide en cuadrantes. Una
plataforma se esconde en uno de los cuadrantes. El animal se coloca
en la piscina de agua y se espera que localice la plataforma
escondida dentro de un tiempo predeterminado. Durante un número de
ensayos de entrenamiento, el animal aprende la ubicación de la
plataforma y escapa de la piscina. El animal recibe múltiples
ensayos en esta tarea. La distancia total viajada, número de
ensayos para ubicar la plataforma, latencia para encontrar la
plataforma, y la trayectoria de nado se registran para cada animal.
La capacidad de aprendizaje del animal se mide por la longitud de
tiempo o número de ensayos requeridos para encontrar la plataforma
escondida. El mejoramiento o déficit de memoria se determina por el
número de ensayos o la latencia para encontrar la plataforma en
tiempo de retraso predeterminado después de la adquisición. El
aprendizaje y memoria se pueden medir por el número de veces que el
animal cruza el cuadrante donde la plataforma se ubica durante la
fase de adquisición.
La auto-administración en
animales es un mecanismo de predicción de un potencial de abuso del
compuesto en humanos. Las modificaciones a este procedimiento
también se pueden usar para identificar compuestos que previenen o
bloquean las propiedades de reforzamiento de fármacos que tienen
potencial abuso. Un compuesto que extingue la
auto-administración de un fármaco puede prevenir
este abuso del fármaco o su dependencia. (Ranaldi et al.,
Psychopharmacol. 161:442-448, 2002; Campbell et
al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25,
2000). En una prueba de auto-administración, los
animales se colocan en las cámaras operantes que contienen tanto una
palanca activa como inactiva. Cada respuesta en la palanca activa
produce una infusión ya sea del compuesto de prueba o un fármaco
conocido por ser auto-administrado. Las presiones en
la palanca inactiva no tienen efecto, pero también son registradas.
Los animales luego se entrenan para auto-suministrar
el compuesto/fármaco durante un período ajustado de tiempo teniendo
acceso al fármaco durante cada sesión diaria. La iluminación de la
luz de la caja de cámara señala el comienzo de la sesión y la
disponibilidad del compuesto/fármaco. Cuando la sesión finaliza, la
luz de la caja se apaga. Inicialmente, una infusión de fármaco
ocurre con cada presión de la palanca activa. Una vez que el
comportamiento de presión de palanca se ha establecido, el número de
presiones para producir una infusión de fármaco se incrementa.
Después de que se obtiene la auto-administración de
compuesto/fármaco estable, el efecto de un segundo compuesto en el
comportamiento reforzado con fármaco se puede evaluar. La
administración de este segundo compuesto previo a la sesión puede ya
sea potenciar, extinguir, o producir ningún cambio al
comportamiento de auto-administración.
Las siguientes pruebas se realizaron para
determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I.
La afinidad de los compuestos de la invención
para receptores CB1 canabinoides se determinó usando preparaciones
de membrana de células de riñón embriónico humano (HEK) en las
cuales el receptor CB1 cannabis humano se transfectó temporalmente
usando el sistema de virus Semliki Forest en conjunto con
[3H]-CP-55,940 como radioligando.
Después de la incubación de una preparación de membrana celular
recientemente preparada con el [3H]-ligando, con o
sin adición de compuestos de la invención, la separación de ligando
unido y libre se realizó por filtración sobre filtros de fibra de
vidrio. La radioactividad en el filtro se midió por conteo por
escintilación líquida.
La afinidad de los compuestos de la invención
para receptores CB2 canabinoides se determinó usando preparaciones
de membrana de células de riñón embriónico humano (HEK) en las
cuales el receptor CB2 cannabis humano se transfectó temporalmente
usando el sistema de virus Semliki Forest en conjunto con
[3H]-CP-55,940 como radioligando.
Después de la incubación de una preparación de membrana celular
recientemente preparada con el [3H]-ligando, con o
sin adición de compuestos de la invención, la separación de ligando
unido y libre se realizó por filtración sobre filtros de fibra de
vidrio. La radioactividad en el filtro se midió por conteo por
escintilación líquida.
La actividad antagonística de CB1 canabinoide de
los compuestos de la invención se determinó por estudios
funcionales usando células CHO en las cuales los receptores CB1
canabinoides humanos se expresaron establemente (véase M.
Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 278 (1996) 871). La expresión estable del receptor
canabinoide humano en sistemas celulares primero se describió en
Nature 1990, 346, 561-564 (CB1) y Nature 1993, 365,
61-65 (CB2) respectivamente. La adenilil ciclasa se
estimuló usando forscolina y se midió cuantificando la cantidad de
AMP cíclica acumulada. La activación concomitante de receptores CB1
por agonistas de receptor CB1 (por ejemplo,
CP-55,940 o
(R)-WIN-55212-2)
puede atenuar la acumulación inducida por forscolina de cAMP en una
manera dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por
el receptor CB1 se puede antagonizar por los antagonistas de
receptor CB tales como los compuestos de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) muestran una
excelente afinidad para el receptor CB1, determinada con las
condiciones experimentales descritas en Devane et al. Mol.
Pharmacol. 34(1998) 605-613. Los compuestos
de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables
son antagonistas y selectivos para el receptor CB1 con afinidades
por debajo de IC_{50} = 2 \muM, preferiblemente 1 nM a 100 nM.
Exhiben al menos una selectividad de 10 veces contra el receptor
CB2.
Efecto de antagonistas/agonista
inverso de receptor CB1 en Hipotermia inducida por CP 55,940 en
ratones
NMRI
Ratones NMRI macho se usaron en este estudio y
se obtuvieron de Research Consulting Company Ltd (RCC) o Füllinsdorf
(Suiza). Ratones que pesaron 30-31 g se utilizaron
en este estudio. La temperatura ambiente es aproximadamente
20-21ºC y la humedad relativa
55-65%. Un ciclo de luz-oscuridad de
12 horas se mantuvo en los cuartos con todas las pruebas siendo
realizadas durante la fase de luz. El acceso a agua de grifo y
alimento es a voluntad.
Todas las mediciones se hicieron entre las 12:00
am y 5:00 pm. Los ratones se pusieron en este ambiente y se
habituaron por al menos dos horas antes del inicio del experimento.
Tuvieron siempre acceso libre a alimento y agua. Se usaron 8
ratones para cada dosis. Las mediciones rectales de temperatura
corporal se registraron por medio de una sonda rectal (RET2 de
Physitemp) y termómetro digital (Digi-sense
no8528-20 de Cole Parmer, Chicago USA). La sonsa se
insertó alrededor de 3.5 cm en cada ratón.
La temperatura corporal se tomó 15 min antes de
la administración ya sea de Vehículo o antagonista/agonista inverso
de receptor CB1. 30 ó 90 min después de la administración i.p. o
p.o. de este compuesto, respectivamente, la temperatura corporal
rectal se registró para evaluar cualquier influencia del compuesto
mismo. El agonista de receptor CB CP 55,940 (0.3 mg/kg) se
administró por via intravenosa inmediatamente, luego 20 min después
de la administración i.v. de CP 55940, la temperatura corporal se
midió de nuevo.
La actividad in vivo de los compuestos de
la fórmula (1) se valoró para su capacidad de regular el
comportamiento de alimentación registrando el consumo de alimento
en animales privados de alimento.
Las ratas se entrenaron para tener acceso a
alimento por 2 hr por día y se privaron de alimento por 22 h.
Cuando se entrenaron bajo este programa, la cantidad de alimento
tomada cada día durante esta sesión de admisión de alimento de 2 h
fue consistente día tras día.
Para probar la capacidad de los compuestos de la
fórmula I para disminuir la admisión de alimentos, 8 animales se
utilizaron en un estudio cruzado. Las ratas se alojaron
individualmente en cajas de Plexiglas con una rejilla en el peso y
un papel se colocó por debajo del piso de la jaula para colectar
cualquier derrame. Un dispensador de alimento (becher) llenó con
una cantidad pre-pesada de alimento se les expuso
por 2 hr. Al final de la sesión de admisión de alimento, las ratas
regresaron a su jaula de hogar. Cada rata se pesó antes del inicio
del experimento y la cantidad de alimento consumido durante esta
sesión de admisión de alimento de 2 h se registró. Ya sea varias
dosis de compuesto de prueba o vehículo se administraron oralmente
60 min antes de la sesión de admisión de alimento de 2 h. Un
control positivo Rimonabant (SR141716) se incluyó en el experimento.
Un análisis Anova con mediciones repetidas se utilizó seguido por
una prueba posthoc Student Neumann-Keuls. *P <
0.05 comparado con ratas tratadas con solución salina.
Además la utilidad de los compuestos de la
fórmula I en enfermedades o trastornos se puede demostrar en modelos
de enfermedad animal que se han reportado en la literatura. Los
siguientes son ejemplos de tales modelos de enfermedad animal: a)
reducción de admisión de alimento dulce en titíes (Behavioural
Pharm, 1998, 9, 179-181); b) reducción de admisión
de sucrosa y etanol en ratones (Psychopharm. 1997, 132,
104-106); c) actividad motora incrementada y
acondicionamiento de lugar en ratas (Psychopharm. 1998,
324-332; Psychopharmacol 2000,
151:25-30); d) actividad locomotora espontánea en
ratones (J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594);
e) reducción en auto-administración narcótica en
ratones (Sci. 1999, 283, 401-404).
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por
ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas para
administración enteral, parenteral o tópica. Se pueden administrar,
por ejemplo, per-oralmente, por ejemplo en la forma
de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de
gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones,
rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios,
parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para
inyección o soluciones para infusión, o tópicamente, por ejemplo en
la forma de ungüentos, cremas o aceites. La administración oral es
preferida.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
se puede efectuar de una manera la cual será familiar para
cualquier persona experta en la técnica poniendo los compuestos
descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias
terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica
conjuntamente con materiales portadores líquidos o sólidos
terapéuticamente compatibles, inertes, no tóxicos, adecuados, y si
se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
Los materiales portadores adecuados no solamente
son materiales portadores inorgánicos, sino también materiales
portadores orgánicos. Por consiguiente, por ejemplo, lactosa,
almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus
sales se pueden usar como materiales portadores para comprimidos,
comprimidos revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los
materiales portadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda
son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles
semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la
naturaleza del ingrediente activo los portadores no pueden, sin
embargo, ser requeridos en el caso de cápsulas de gelatina blanda).
Los materiales portadores adecuados para la producción de soluciones
y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar
invertido y similares. Los materiales portadores adecuados para
soluciones para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes,
polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores
adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales y
endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos
o líquidos. Los materiales portadores adecuados para preparaciones
tópicas son glicéridos, glicéridos semi-sintéticos
y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas
líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles
y derivados de celulosa.
Los estabilizadores, conservadores, humectantes
y emulsionantes, agentes que mejoran la consistencia, agentes que
mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias
amortiguadoras, solubilizantes, colorantes y agentes de
enmascaramiento y antioxidantes usuales llegan a estar en
consideración como adyuvantes farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
I puede variar dentro de límites amplios dependiendo de la
enfermedad a ser controlada, la edad y la condición individual del
paciente y el modo de administración, y desde luego, será fijada a
los requerimientos individuales en cada caso particular. Para
pacientes adultos una dosificación diaria de aproximadamente 1 a
1000 mg, especialmente aproximadamente 1 a 100 mg, llega a estar en
consideración. Dependiendo de la severidad de la enfermedad y el
perfil farmacocinético preciso el compuesto se podrá administrar
con una o varias unidades de dosificación diarias, por ejemplo en 1
a 3 unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas convenientemente
contienen aproximadamente 1-500 mg, preferiblemente
1-100 mg, de un compuesto de la fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con más detalle. Sin embargo, no se proponen
para limitar su alcance en cualquier manera.
\vskip1.000000\baselineskip
EM = espectrometría de masa; ISP = rocío de
iones (ion positivo), corresponde a ERI
(electro-rocío, ion positivo); pf = punto de
fusión; TBTU =
O-(Benzotriazol-1-il)-N,N',N'-tetrametil-uronio-tetrafluoroborato;
DMF = dimetilformamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de 7.9 kg de
2-oximinoacetoacetato de etilo en acetonitrilo (100
ml) se adicionó 10.5 g de 4-(trifluorometoxi)bencilamina
(como R^{4}-CH_{2}-NH_{2}). La
mezcla de reacción luego se sometió a reflujo por 17 horas bajo
atmósfera de argón. Después de tal tiempo, la mezcla de reacción se
enfrió por debajo de 0ºC, el sólido se filtró, se lavó con
acetonitrilo, y se secó in vacuo para producir 11.2 g de un
polvo amarillo claro, EM (ISP) 315 (M+H)^{+}.
A 11.0 g de éster etílico del ácido
5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
en 40 ml de etanol se adicionó 40 ml de una solución de NaOH 2N y
la mezcla de reacción se agitó a 100ºC por 17 horas. Después de tal
tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a +5ºC y se trató con 80 ml
de una solución de HCl 1N. El precipitado se filtró, se lavó con
agua y se secó bajo alto vacío para producir 8.3 g de un polvo
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
A 1 g de ácido
5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
en 50 ml de DMF se adicionó 1.12 g de TBTU y 3.0 ml de base de
Hünigs y la mezcla de reacción se agitó por 1 minuto. Luego 0.38 ml
de 1-aminopiperidina (como R^{1}R^{2}NH) se
adicionó y la mezcla de reacción se agitó por 4.5 horas a
temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla de reacción
se vertió sobre 250 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2
x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados luego se lavaron con
agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y
después de la filtración, se concentraron in vacuo para
producir un aceite el cual se cristalizó durante la concentración.
El residuo (aproximadamente volumen de 30 ml) luego se trató con
heptano (200 ml), el sólido se filtró y se secó para producir 1.15
g del compuesto del título, EM(ISP) 369.0
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 100 mg de
piperidin-1-ilamida del ácido
5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
en 3 ml de acetonitrilo se adicionó 33 mg de
terc-butilato de potasio y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente por 2 minutos. Después de tal tiempo,
0.034 ml de
2-(bromometil)-tetrahidro-2H-piran
(como R^{3}-(CH_{2})_{m}-Br) se
adicionaron y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC por 26 horas
bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción luego se diluyó con
acetato de etilo/agua, la fase acuosa se removió, y la fase orgánica
se lavó con 2xH_{2}O seguido por salmuera, se secó (MgSO4) y
después de la filtración se concentró in vacuo y se purificó
por cromatografía de columna (50 g de SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH:24/1) para producir 44 mg del compuesto del
título como un sólido amarillo pálido, EM(ISP) 467.2
(M+H)^{+}.
Los ejemplos 2-4, 6 y
12-14 se sintetizaron en analogía con el ejemplo 1,
usando los materiales de partida indicados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El compuesto del título se obtuvo en analogía
con el ejemplo 1, usando
5-cloro-2-metoxibencilamina
como R^{4}-CH_{2}-NH_{2},
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH y
2-(bromometil)tetrahidro-2H-piran
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-Br,
EM(ISP) 446.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El compuesto del título se obtuvo en analogía
con el ejemplo 1, usando
5-cloro-2-metoxibencilamina
como R^{4}-CH_{2}-NH_{2},
1-aminopiperidina como R^{1}R^{2}NH y
2-(bromometil)tetrahidro-2H-piran
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-Br,
EM(ISP) 447.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto del título se obtuvo en analogía
con el ejemplo 1, usando
5-fluoro-2-metilbencilamina
como R^{4}-CH_{2}-NH_{2},
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH y
2-(bromometil)tetrahidro-2H-piran
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-Br,
EM(ISP) 414.3 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
5
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-etanona
(adquirida de Oakwood) como el compuesto de fórmula S,
rac-1,4-dioxan-2-metanamina
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
piperidin-1-ilamina como
R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 462.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El compuesto del título se obtuvo en analogía
con el ejemplo 1, usando 2-etoxibencilamida como
R^{4}-CH_{2}-NH_{2},
1-aminopiperidina como R^{1}R^{2}NH y
2-(bromometil)tetrahidro-2H-piran
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-Br,
EM(ISP) 427.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
A una solución de 2.6 g de éster metílico del
ácido 3-oxo-butírico en THF (50 ml)
y 4.6 ml de una solución de metóxido de sodio (5.4 M en metanol) se
adicionó durante 15 minutos una solución de 6.7 g de
2-bromo-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-etanona
en 30 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura
ambiente por 17 horas. El solvente se removió, el residuo se diluyó
en éter dietílico y se lavó varias veces con agua. La fase orgánica
se secó son sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El
residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice;
heptano/acetato de etilo) para producir 5.1 g del compuesto del
título. EM(ER) 319.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 250 mg de éster metílico del
ácido
3-oxo-2-[2-oxo-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etil]-butírico
en metanol se adicionó 84 \mul de
(S)-tetrahidrofurfurilamina y 5 mg de ácido
p-toluen sulfónico. La mezcla de reacción luego se
calentó a reflujo por 24 horas. Después de tal tiempo, la mezcla de
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de ser
concentrada in vacuo y se purificó por cromatografía de
columna para producir 171 mg del compuesto del título; EM (EI)
383.1 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 171 mg de éster metílico del
ácido
2-metil-1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico
en dioxano (4 ml) y agua (4 ml) se adicionó 1.3 ml de una solución
1N de hidróxido de sodio. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo por 20 horas. Después de tal tiempo, la mezcla de reacción
se dejó enfriar por debajo de temperatura ambiente. La mezcla se
diluyó con éter dietílico y se extrajo con solución de hidróxido de
sodio 1N. Las fases acuosas se agruparon, se acidificaron con
solución 2N de ácido clorhídrico y se extrajeron con éter
dietílico. Las fases orgánicas se agruparon, se lavaron con salmuera
y se secaron con MgSO_{4}. El solvente se removió para producir
154 mg del compuesto del título como aceite parduzco castaño; EM
(ISP) 368.0 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 77 mg de ácido
2-metil-1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico
en 3 ml de dimetilformamida se adicionaron 74 mg de TBTU, 179
\mul de N,N-diisopropiletilamina y 26 \mul de
ciclohexilamina y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente por 18 horas. Después de tal tiempo, la mezcla de reacción
luego se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía
de columna (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo) para producir 70
mg del compuesto del título como un sólido incoloro, EM (ISP) 451.5
(M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
8
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 451.5
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metilamina
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 481.5
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
1,4-dioxan-2-metanamina
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 467.5
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
trans-2-aminociclohexanol como
R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 467.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El compuesto del título se obtuvo en analogía
con el ejemplo 1, usando 2,5-diclorobencilamina como
R^{4}-CH_{2}-NH_{2},
2,2,3,3,3-pentafluoro-propilamina
como R^{1}R^{2}NH y
2-(bromometil)tetrahidro-2H-piran
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-Br,
EM(ISP) 500 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
El compuesto del título se obtuvo en analogía
con el ejemplo 1, usando
2-cloro-5-trifluorometil-bencilamina
como R^{4}-CH_{2}-NH_{2},
2,2,3,3,3-pentafluoro-propilamina
como R^{1}R^{2}NH y
2-(bromometil)tetrahidro-2H-piran
como R^{3}-
(CH_{2})_{m}-Br, EM(ISP) 534 (M+H)^{+}.
(CH_{2})_{m}-Br, EM(ISP) 534 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
El compuesto del título se obtuvo en analogía
con el ejemplo 1, usando
2-cloro-5-trifluoro-metil-bencilamina
como R^{4}-CH_{2}-NH_{2},
1-aminopiperidina como R^{1}R^{2}NH y
2-(bromometil)-tetrahidro-2H-piran
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-Br,
EM(ISP) 485 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
4-(2-aminoetil)-tetrahidropirano
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
1-ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH,
EM(ISP) 481.6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metilamina
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
1-ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH,
EM(ISP) 483.6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(S)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
(1R,2R)-2-aminociclohexanol como
R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 469.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 453.6
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
(1R,2R)-2-aminociclohexanol como
R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 469.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(2R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metilamina
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 515.5
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
21
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-fluoro-5-clorofenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S, éster terc-butílico
del ácido
(R)-2-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 518.3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metilamina
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
(1R,2R)-2-aminociclohexanol como
R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 499.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 503.3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
(1R,2R)-2-aminociclohexanol como
R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 503.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-cloro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
1,4-dioxan-2-metanaminaa
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 485.5
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-cloro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metilamina
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
1-ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH,
EM(ISP) 499.4 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
27
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-cloro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
1,4-dioxan-2-metanamina
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
(1R,2R)-2-aminociclohexanol como
R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 501.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-cloro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metilamina
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
(1R,2R)-2-aminociclohexanol como
R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 515.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
A una solución de éster
terc-butílico del ácido
2-[5-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico
(51 mg) en cloruro de metileno (1 ml) se adicionó a 0ºC ATF (0.5
ml). Después de 3 horas los volátiles se evacuaron in vacuo
y el residuo se sometió a azeotropía con acetato de etilo (3x) y se
secó en alto vacío durante la noche para proporcionar el compuesto
del título deseado (50 mg, 95%) como un sólido amarillo pálido, EM
(ISP) 418.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S, éster terc-butílico
del ácido
(R)-2-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 602.3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S, éster terc-butílico
del ácido
(R)-2-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
(1R,2R)-2-aminociclohexanol como
R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 618.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 29, usando éster terc-butílico del
ácido
(R)-2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico,
EM(ISP) 502.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto
de la fórmula R,
2-bromo-1-[2-cloro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
(1R,2R)-2-aminociclohexanol como
R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 485.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto
de la fórmula R,
2-bromo-1-[2-cloro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 469.4
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 515.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 547.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(3,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 503.4
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(3,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
(1R,2R)-2-aminociclohexanol como
R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 519.3 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
39
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftalen-1-ilamina
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 563.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
3-amino-1,1,1-trifluoro-2-fenil-propan-2-ol
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 609.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(3,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 547.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(3,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 515.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 43 y
44
y
Los compuestos del título se sintetizaron y
obtuvieron como una mezcla de dos isómeros cada uno (mezcla A y b)
en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
3-amino-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol
como R^{1}R^{2}NH. Mezcla A: EM(ISP) 547.2
(M+H)^{+}; mezcla B: EM(ISP) 547.2
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
45
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(3,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S, éster terc-butílico
del ácido
(R)-2-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 602.5
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S, éster terc-butílico
del ácido
(S)-2-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 602.3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
3-metoxi-4,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamina
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 587.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
3-metoxi-4,7,7-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamina
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 587.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y éster
3-amino-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ílico
del ácido acético como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 615.5
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
1-amino-2-metil-propan-2-ol
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 493.4 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
51
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
1-amino-2-fenil-propan-2-ol
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 555.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
1-amino-3-metoxi-propan-2-ol
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 509.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
2-metoxi-2-fenil-etilamina
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 555.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
2-amino-1-fenil-etanol
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 541.2
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
1-amino-3-morfolin-4-il-propan-2-ol
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 564.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 29, usando éster terc-butílico del
ácido
(R)-2-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico,
EM(ISP) 502.2 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
57
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 29, usando éster terc-butílico del
ácido
(S)-2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico,
EM(ISP) 502.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
A una solución de éster
3-({5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carbonil]-amino)-1,7,7-trimetil-biciclo-[2.2.1]hept-2-ílico
del ácido acético (60 mg) en MeOH (2 ml) se adicionó 5 \mul de
una solución de K_{2}CO_{3} 1N. Después de 18 horas la mezcla
de reacción se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
filtraron. La remoción de los volátiles in vacuo y
cromatografía del residuo crudo proporcionaron el compuesto del
título (54 mg), EM(ISP) 631.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-cloro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
tetrahidro-2-metil-2-furanmetanamina
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
(1R,2R)-2-aminociclohexanol como
R^{1}R^{2}NH. Los enantiómeros del éster metílico del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-(-2-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico
se separaron en ChiralPak AD (2% isopropanol/heptano) y el
(-)-enantiómero se procesó al Isómero I;
EM(ISP) 499.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[2-cloro-5-(trifluorometil)-fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
tetrahidro-2-metil-2-furanmetanamina
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
(1R,2R)-2-aminociclohexanol como
R^{1}R^{2}NH. Los enantiómeros del éster metílico del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-(-2-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico
se separaron en ChiralPak AD (2% isopropanol/heptano) y el
(+)-enantiómero se procesó al Isómero II;
EM(ISP) 499.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
4-metoxi-3-oxo-butanoico
como el compuesto de la fórmula R,
2-bromo-1-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
ciclohexilamina como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 499.4
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
(R)-2-amino-1-fenil-etanol
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 541.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
63
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
1,4-dioxan-2-metanamina
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
(1R,2R)-2-aminociclohexanol como
R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 535.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
1,4-dioxan-2-metanamina
como R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
1-amino-2-fenil-propan-2-ol
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 571.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
2-amino-1-ciclopropil-etanol
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 505.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 519.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
El compuesto del título se sintetizó en analogía
con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(3,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol
como R^{1}R^{2}NH, EM(ISP) 519.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 68 y
69
y
Los compuestos del título se sintetizaron en
analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(3,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
2-amino-1-ciclopropil-propan-1-ol
como R^{1}R^{2}NH, EM (mezcla A)(ISP) 519.3 (M+H)^{+},
EM (mezcla B)(ISP) 535.5 (M+NH_{4})^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 70 y
71
y
Los compuestos del título se sintetizaron en
analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido
3-oxo-butírico como el compuesto de
la fórmula R,
2-bromo-1-[(2,5-bis-trifluorometil)fenil]-etanona
como el compuesto de fórmula S,
(R)-tetrahidrofurfurilamina como
R^{3}-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
2-amino-1-ciclopropil-propan-1-ol
como R^{1}R^{2}NH, EM (mezcla A)(ISP) 519.3 (M+H)^{+},
EM (mezcla B)(ISP) 535.5 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Comprimidos revestidas con película que
contienen los siguientes ingredientes se pueden manufacturar de una
manera convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se tamizó y mezcló con
celulosa microcristalina y la mezcla se granuló con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcló con glicolato
de almidón de sodio y estearato de magnesio y se comprimió para
producir núcleos de 120 ó 350 mg, respectivamente. Los núcleos se
lacaron con una suspensión/solución acuosa del revestimiento de
película mencionado anteriormente.
\newpage
Ejemplo
B
Cápsula que contienen los siguientes
ingredientes se pueden manufacturar de una manera convencional:
Los componentes se tamizaron y mezclaron y
llenaron en las cápsulas de tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Las soluciones para inyección pueden tener la
siguiente composición:
El ingrediente activo se disolvió en una mezcla
de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte). El pH se
ajustó a 5.0 por adición de ácido acético. El volumen se ajustó a
1.0 ml por adición de la cantidad residual de agua. La solución se
filtró, se llenó en viales usando un sobrante apropiado y
esterilizado.
Claims (24)
1. Compuestos de la fórmula (I)
en
donde
- X
- es C-R^{6} o N;
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
- R^{2}
- se selecciona del grupo que consiste de
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{8}, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, fenilo, cicloalquilo y un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, cicloalquilo,
- \quad
- insustituido o sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado y alcoxi C_{1}-C_{8}fluorado,
- \quad
- un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino, alquilamino C_{1}-C_{8}, oxo, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado y alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado,
- \quad
- biciclo[4.1.0]hept-7-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{8}, o condensados con un anillo de fenilo, y
- \quad
- 4,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8} y aciloxi C_{1}-C_{8};
- R^{3}
- es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno u oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} y alcoxicarbonilo, o son condensados con un anillo fenilo;
- R^{4}
- es fenilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} halogenado y alcoxi C_{1}-C_{8} halogenado;
- R^{5}
- se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y alcoxialquilo C_{1}-C_{8};
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
- m
- es 1 ó 2;
y sales de los mismos
farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{1} es hidrógeno.
3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{8}, insustituido o sustituido por uno,
dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que
consiste de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8},
alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, fenilo, cicloalquilo y un
anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o
dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y
oxígeno.
4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R^{2} es
alquilo C_{1}-C_{8} fluorado.
5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R^{2} es un grupo
cicloalquilo con tres a siete átomos de carbono el cual puede ser
insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{8} o hidroxi.
6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R^{2} es un anillo
heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos
heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y
oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o sustituido por
uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo
que consiste de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8},
alcoxi C_{1}-C_{8}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{8}, oxo, alquilo
C_{1}-C_{8}fluorado y alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado.
7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R^{2} es
biciclo[4.1.0]hept-7-ilo,
insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{8}, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{8}, o condensados con un anillo de
fenilo; o
4,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
insustituido o sustituido por hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{8} o aciloxi
C_{1}-C_{8}.
8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{3} es
anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o
dos átomos de oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o es
sustituido por uno, dos o tres grupos alquilo
C_{1}-C_{8} o se condensan con un anillo
fenilo.
9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 8, en donde R^{3} se selecciona del grupo que
consiste de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
2-metil-tetrahidrofuranilo,
2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilo,
[1,4]-dioxolan-2-ilo
y
1-croman-2-ilo.
10. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{3} es
un anillo de pirrolidina que es insustituido o sustituido por
alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxicarbonilo.
11. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{3} es
fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente
seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} halogenado y alcoxi
C_{1}-C_{8} halogenado.
12. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R^{5} es
alquilo C_{1}-C_{8}.
13. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 12, en donde R^{5} es metilo.
14. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde X es N.
15. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde X es
C-R^{6} y R^{6} es hidrógeno.
16. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde m es 1.
17. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste
de:
piperidin-1-ilamida
del ácido
5-metil-1-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-imi-dazol-4-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
5-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
2-(2-etoxi-fenil)-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
2-metil-1-[(S)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metil]-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
2-metil-1-[(R)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metil]-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
(rac)-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-2-metil-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
(rac)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-amida
del ácido
2-(2,5-dicloro-fenil)-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-amida
del ácido
2-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
2-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
(rac)-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
1-(R)-1-croman-2-ilmetil-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
2-[5-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
1-(rac)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-meti1-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
(rac)-5-(2-cloro-5-tri-fluorometil-fenil)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
(rac)-5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-(rac)-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-(rac)-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilmetil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-metil-1-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico;
compuesto con ácido trifluoroacético,
éster terc-butílico del ácido
(R)-2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(R)-2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexilcarba-moil)-2-metil-pirrol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(2,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-1-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico;
compuesto con ácido trifluoro-acético,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(2-cloro-5-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
biciclo[4.1.0]hept-7-ilamida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetra-
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido,
5-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftalen-1-il)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-fenil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetra-
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetra-
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(1S,6R)-biciclo[4.1.0]hept-7-ilamida
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-metil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetra-
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-metil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetra-
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(R)-2-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(S)-2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico,
(2-metoxi-1-metil-2-fenil-etil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3-metoxi-4,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
éster
3-({5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carbonil}-amino)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ílico
del ácido acético,
(2-hidroxi-2-metil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-hidroxi-2-fenil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-metoxi-2-fenil-etil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-1-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(2,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-1-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3-hidroxi-4,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-((S)-2-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-((R)-2-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
ciclohexilamida del ácido
5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-metoximetil-1-[(R)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((S)-2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-hidroxi-2-fenil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi--propil)-amida
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-1-metil-etil)amida
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-1-metil-etil)-amida
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-1-metil-etil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-1-metil-etil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste
de:
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftalen-1-il)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-fenil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetra-
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
hidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-hidroxi-2-fenil-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-pirrol-3-carboxílico,
y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Proceso para la manufactura de compuestos de
la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1 a 18, cuyo procedimiento comprende:
(a) donde X es C-R^{6}, la
reacción de una enamina de la fórmula A
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5} y m son de conformidad con la reivindicación
1;
con una alfa-bromocetona de la
fórmula B
en donde R^{4} y R^{6} son de
conformidad con la reivindicación 1;
o
(b) donde X es N, la alquilación de un imidazol
de la fórmula F
en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}
y R^{5} son de conformidad con la reivindicación
1;
con un bromuro de alquilo de la fórmula G
GR^{3}(CH_{2})_{m}-Br
en donde R^{3} y m son de
conformidad con la reivindicación 1;
o
(c) donde X es C, la reacción de un ácido
carboxílico de la fórmula N
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y m son de conformidad con la reivindicación
1;
con una amina de la fórmula J
en donde R^{1} y R^{2} son de
conformidad con la reivindicación
1;
y, si se desea, la conversión del compuesto
resultante de la fórmula I en una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
20. Composiciones farmacéuticas, que comprenden
un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1 a 18 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
21. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, para uso como sustancias activas
terapéuticas.
22. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, para uso como sustancias activas
terapéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las
cuales se asocian con modulación del receptor CB1.
23. Uso de compuestos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las
cuales se asocian con la modulación de receptores CB1.
24. El uso de conformidad con la reivindicación
23 para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos por comer,
obesidad, diabetes tipo II o diabetes no insulinodependiente (NIDD),
abuso y/o dependencia de unas sustancias, incluyendo dependencia de
alcohol y dependencia de nicotina.
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