ES2324788T3 - Derivados de ciclohexano espirociclicos. - Google Patents

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ES2324788T3 ES04804137T ES04804137T ES2324788T3 ES 2324788 T3 ES2324788 T3 ES 2324788T3 ES 04804137 T ES04804137 T ES 04804137T ES 04804137 T ES04804137 T ES 04804137T ES 2324788 T3 ES2324788 T3 ES 2324788T3
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Hans Schick
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Gruenenthal GmbH
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Abstract

Derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I, ** ver fórmula** R 1 y R 2 representan, independientemente entre sí, H; CHO; alquilo(C 1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C 3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo (C 1-3); o los grupos R 1 y R 2 representan conjuntamente CH 2CH 2OCH 2CH 2, CH 2CH 2NR 11 CH 2CH 2 o (CH 2) 3-6, siendo R 11 H; alquilo(C 1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C 1-3); R 3 representa alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C 3-8), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); W representa NR 4 , O o S, y R 4 representa H; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C 1-3); COR 12 ; SO 2R 12 ; siendo R 12 H; alquilo(C 1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C 1-3); OR 13 ; NR 14 R 15 ; R 5 representa =O; H; COOR 13 , CONR 13 , OR 13 ; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C 3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); R 6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR 13 , SR 13 , SO2R 13 , SO2OR 13 , CN, COOR 13 , NR 14 R 15 ; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C 3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C1-3); o R 5 y R 6 significan juntos (CH2)n, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo algunos átomos de hidrógeno individuales ser sustituidos por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR 13 , CN o alquilo(C1-5); R 7 , R 8 , R 9 y R 10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR 13 , SR 13 , SO2R 13 , SO2OR 13 , CN, COOR 13 , NR 14 R 15 ; alquilo(C 1-5), cicloalquilo(C 3-8), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C 3-8) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C1-3); siendo R 13 H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C 3-8) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); R 14 y R 15 significan, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o cicloalquilo(C 3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); o R 14 y R 15 forman juntos CH 2CH 2OCH 2CH 2, CH 2CH 2NR 16 CH 2CH 2 o (CH 2) 3-6, siendo R 16 H; alquilo(C 1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; X representa O, S, SO, SO 2 o NR 17 ; R 17 representa H; alquilo(C 1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR 12 o SO 2R 12 ; en forma de racemato; de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.

Description

Derivados de ciclohexano espirocíclicos.
La presente invención se refiere a derivados de ciclohexano espirocíclicos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de ciclohexano espirocíclicos para la producción de medicamentos.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la
nocicepción.
Los opioides-\mu clásicos, como la morfina, son muy eficaces para la terapia de dolores severos a muy severos y tienen gran importancia para la terapia del dolor. No obstante, además de influir en el receptor opiode-\mu, puede resultar ventajoso influir también en otros receptores opioides (\delta, \kappa, ORL-1), ya que los opioides-\mu puros también presentan efectos secundarios no deseables, como estreñimiento o depresión respiratoria, pero además pueden producir dependencia. Los receptores opioides \delta, \kappa y ORL-1 también están implicados en fenómenos de dolor (Opioids: Introduction, pp. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476, en: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH 2002).
El receptor ORL1 interviene además en la regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col., Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864) y muchos otros procesos. En un artículo de la revista especializada de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) se muestra una sinopsis de las indicaciones o de los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña o muy probablemente podría desempeñar un papel. Entre otros se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la conducta alimentaria, influencia en \mu-agonistas como morfina, tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de adicción de opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de neurotransmisores, en particular del glutamato, la serotonina y la dopamina, y, en consecuencia, enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, provocación de una erección, diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica, presión arterial, enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal (diarrea), efectos relajantes de las vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia urinaria). También se discute la utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos (también en administración conjunta con opioides) o como nootrópicos.
El documento EP-A-1 142 587 da a conocer agonistas de receptores opioides con un componente espiro-imidazolino-piperidina.
El objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición medicamentos que actuaran sobre el sistema receptor opioide y, en consecuencia, que fueran adecuados como medicamentos, en particular para el tratamiento de las diferentes enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado actual de la técnica o para ser utilizados en las indicaciones mencionadas en éste.
Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\newpage
donde
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; CHO; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3});
\quad
o los grupos R^{1} y R^{2} representan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6},
\quad
siendo R^{11} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3});
R^{3}
representa alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3});
W
representa NR^{4}, O o S, y
\quad
R^{4} representa H; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C_{1-3}); COR^{12}; SO_{2}R^{12};
\quad
siendo R^{12} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3}); OR^{13}; NR^{14}R^{15};
R^{5}
representa =O; H; COOR^{13}, CONR^{13}, OR^{13}; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3});
R^{6}
representa H; F, Cl, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{2}OR^{13}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3}); o
R^{5} y R^{6} significan juntos (CH_{2})_{n}, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo algunos átomos de hidrógeno individuales ser sustituidos por F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, CN o alquilo(C_{1-5});
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{2}OR^{13}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}), cicloalquilo(C_{3-8}), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3});
\quad
siendo R^{13} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3});
\quad
R^{14} y R^{15} significan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3}); o
\quad
R^{14} y R^{15} forman juntos CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{16}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, siendo R^{16} H; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
X
representa O, S, SO, SO_{2} o NR^{17};
\quad
R^{17} representa H; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR^{12} o SO_{2}R^{12};
en forma de racemato; de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
En el resumen de los diferentes grupos, por ejemplo R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}, y también en el resumen de los sustituyentes en los grupos, por ejemplo OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13} o COOR^{13}, un sustituyente, por ejemplo R^{13}, puede adoptar diferentes significados para dos o más grupos dentro de una sustancia, por ejemplo R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}.
Los compuestos según la invención muestran una buena unión con el receptor \mu, pero también con otros receptores opioides. Sorprendentemente se ha comprobado que las sustancias también presentan afinidad por el sitio de unión 2 del canal de sodio (unión BTX).
Por consiguiente, la clase de compuestos de fórmula general I también es adecuada para ser utilizada como anestésico local.
En el sentido de esta invención, las expresiones "alquilo(C_{1-5})" y "alquilo(C_{1-3})" incluyen grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que pueden ser de cadena ramificada o lineal y que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos, con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C o 1, 2 ó 3 átomos de C, respectivamente, es decir, alcanilos(C_{1-5}), alquenilos(C_{2-5}) y alquinilos(C_{2-5}) o alcanilos(C_{1-3}), alquenilos(C_{2-3}) y alquinilos(C_{2-3}). Los alquenilos presentan como mínimo un enlace doble C-C y los alquinilos como mínimo un enlace triple C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo; etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{3}, -C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo (-CH-C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}), 1,1-dimetiletilo, 1,1-dimetilpropilo, butenilo, butinilo, pentenilo y pentinilo.
Para los fines de esta invención, la expresión "cicloalquilo" o "cicloalquilo(C_{3-8})" significa hidrocarburos cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, pudiendo tratarse de hidrocarburos saturados o insaturados (pero no aromáticos), sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos. En relación con "cicloalquilo", el concepto también incluye cicloalquilos saturados o insaturados (pero no aromáticos) en los que uno o dos átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo S, N u O. Ventajosamente, el cicloalquilo(C_{3-8}) se selecciona de entre el grupo que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, pero también tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo.
Por el concepto (CH_{2})_{3-6} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
En el sentido de esta invención, la expresión "arilo" significa sistemas de anillo carbocíclicos con como mínimo un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos, entre otros: fenilo, naftilo y fenantrenilo, fluorantenilo, fluorenilo, indanilo y tetralinilo. Los grupos arilo también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada grupo arilo puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido, pudiendo los sustituyentes del arilo ser iguales o diferentes y encontrarse en cualquiera de las posiciones posibles del arilo. Los grupos fenilo o naftilo son especialmente ventajosos.
La expresión "heteroarilo" representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene como mínimo 1 y en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, siendo los heteroátomos iguales o diferentes, y el heterociclo puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido. En el caso de la sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y se pueden encontrar en cualquiera de las posiciones posibles del heteroarilo. El heterociclo también puede formar parte de un sistema bicíclico o policíclico. Los heteroátomos preferentes son nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferentemente, el grupo heteroarilo se selecciona de entre el grupo que incluye pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo u oxadiazolilo, pudiendo tener lugar la unión con los compuestos de estructura general I a través de cualquiera de los miembros posibles del anillo del grupo heteroarilo.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sustituido" en relación con "alquilo" se entiende la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-cicloalquilo, NH-alquilarilo, NH-alquilheteroarilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)_{2}, N(alquilarilo)_{2}, N(alquilheteroarilo)_{2}, N(cicloalquilo)_{2}, N(alquil-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquilarilo, S-alquilheteroarilo, S-cicloalquilo, S-alquil-OH; S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilarilo, O-alquilheteroarilo, O-cicloalquilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=S)alquilo(C_{1-6}), C(=O)arilo, C(=S)arilo, C(=O)alquil(C_{1-6})arilo, C(=S)alquil(C_{1-6})arilo, C(=O)-heteroarilo, C(=S)-heteroarilo, C(=O)-cicloalquilo, C(=S)-cicloalquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CO_{2}-alquilarilo, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-arilo, C(=O)NH-cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)N(alquilarilo)_{2}, C(=O)N(alquilheteroarilo)_{2}, C(=O)N(cicloalquilo)_{2}, SO-alquilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, PO(O-alquilo(C_{1-6}))_{2}, Si(alquilo(C_{1-6}))_{3}, Si(cicloalquilo(C_{3-8}))_{3}, Si(CH_{2}-cicloalquilo(C_{3-8}))_{3}, Si(fenilo)_{3}, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, debiendo entenderse por "grupops sustituidos de forma múltiple" aquellos que están sustituidos varias veces, por ejemplo dos o tres veces, en átomos diferentes o iguales, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3} o -CH_{2}CF_{3}, o en lugares diferentes, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. La sustitución múltiple puede tener lugar con sustituyentes iguales o diferentes. Dado el caso, un sustituyente también puede estar sustituido a su vez; por ejemplo, -O-alquilo también incluye, entre otros, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH.
En el sentido de esta invención, por "sustituido de forma simple o múltiple" en relación con "arilo", "heteroarilo" y "cicloalquilo" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema del anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquilarilo, NH-alquilheteroarilo, NH-cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)_{2}, N(alquilarilo)_{2}, N(alquilheteroarilo)_{2}, N(cicloalquilo)_{2}, N(alquil-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquilarilo, S-alquilheteroarilo, S-cicloalquilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilarilo, O-alquilheteroarilo, O-cicloalquilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=S)alquilo(C_{1-6}), C(=O)arilo, C(=S)arilo, C(=O)alquil(C_{1-6})arilo, C(=S)alquil(C_{1-6})arilo, C(=O)-heteroarilo, C(=S)-heteroarilo, C(=O)-cicloalquilo, C(=S)-cicloalquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CO_{2}-alquilarilo, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-arilo, C(=O)NH-cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)N(alquilarilo)_{2}, C(=O)N(alquilheteroarilo)_{2}, C(=O)N(cicloalquilo)_{2}, S(O)-alquilo, S(O)-arilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, CF_{3}, =O, =S; alquilo, cicloalquilo, arilo y/o heteroarilo; en un átomo o, en caso dado, en átomos diferentes (pudiendo un sustituyente estar sustituido a su vez en caso dado). La sustitución múltiple tiene lugar con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes.
Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a través de interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto se entienden (y esto constituye también una forma de realización preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles, en particular sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o un catión fisiológicamente compatible.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención, en la mayoría de los casos protonizado, preferentemente en el nitrógeno, como catión, con como mínimo un anión, que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente compatibles de determinados ácidos se mencionan las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, sacárico, monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido fosfórico, ácido maleico, ácido malónico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato, citrato y hemicitrato son especialmente preferentes.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato o el citrato son especialmente preferentes. Como ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, sacárico, monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención, en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado), como anión, con como mínimo un catión preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, y también sales amónicas, pero principalmente sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos correspondientes, como anión, con como mínimo un catión inorgánico que sea fisiológicamente compatible, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, y también sales amónicas, pero principalmente sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En una forma de realización preferente de los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la invención
\quad
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; siendo R^{11} H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
Son especialmente preferentes los derivados de ciclohexano espirocíclicos en los que R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, CH_{3} o H, no siendo R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo tiempo.
También son preferentes los derivados de ciclohexano espirocíclicos en los que
\quad
R^{3} significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;
\quad
en particular
\quad
R^{3} significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferentes los derivados de ciclohexano espirocíclicos en los que R^{3} representa fenilo, fenetilo, tiofenilo, piridilo o bencilo, en cada caso sustituido o no sustituido, de forma especialmente preferente fenilo.
También son especialmente preferentes los derivados de ciclohexano espirocíclicos en los que R^{3} significa fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, CH_{3}, CF_{3} u OH, en particular 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo.
Además son preferentes los derivados de ciclohexano espirocíclicos en los que R^{5} representa H, alquilo(C_{1-5}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o COOR^{13}, y R^{6} representa H o alquilo(C_{1-5}).
También son preferentes los derivados de ciclohexano espirocíclicos en los que R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-5}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, OCH_{3}, NH_{2}, COOH, COOCH_{3}, NHCH_{3} o N(CH_{3})_{2} o NO_{2}.
Son especialmente preferentes los derivados de ciclohexano espirocíclicos en los que los grupos R^{5}-R^{10} significan H.
De forma totalmente preferente se utilizan derivados de ciclohexano espirocíclicos de entre el siguiente grupo:
\bullet
N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
\bullet
triflato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
\bullet
citrato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
\bullet
triflato de N,N-dimetil-N-{4-(4-fluorofenil)-1',3',4',5'-tetrahidro-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}amonio;
\bullet
triflato de N,N-dimetil-N-{4-(3-fluorofenil)-1',3',4',5'-tetrahidro-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}amonio;
\bullet
N,N-dimetil-N-{4-fenilespiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}-amina;
\bullet
triflato de N,N-dimetil-N-{4-fenilespiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}-amina;
\newpage
\bullet
triflato de N,N-dimetil-N-{4-(4-fluorofenil)espiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}amonio;
\bullet
triflato de N,N-dimetil-N-{4-(3-fluorofenil)espiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}amonio;
\bullet
metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro[ciclohexan-1,4'-2'H-3',9'-ditiafluoren]-4-il}amonio;
\bullet
metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro[ciclohexan-1,4'-2'H-9'-oxa-3'-tiafluoren]-4-il}amonio;
\bullet
N,N-dimetil-N-{4-piridin-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
\bullet
citrato de N,N-dimetil-N-{4-piridin-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
\bullet
metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro[ciclohexan-1,4'-2'H-3',9'-dioxafluoren]-4-il}amonio;
en forma de racemato; de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sustancias según la invención actúan por ejemplo sobre el receptor opioide \mu, que es relevante en relación con diferentes enfermedades, de modo que son adecuadas como principios activos farmacéuticos en medicamentos. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención y en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
Además de como mínimo un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención, los medicamentos según la invención contienen en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados, también materiales vehículo, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes, y se pueden administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones para inyección, gotas o jugos, como medicamentos semisólidos en forma de granulados, tabletas, píldoras, parches, cápsulas, apósitos/apósitos pulverizados o aerosoles. La selección de los materiales auxiliares, etc. y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y pulverizadores. Los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un parche, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la invención de forma retardada. Los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la invención también se pueden utilizar en forma de depósito de larga duración parenteral, por ejemplo implantes o bombas implantadas. En principio también se pueden añadir a los medicamentos según la invención otros principios activos conocidos por los especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función del peso del paciente, del tipo de administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de 0,00005 a 50 mg/kg, preferentemente de 0,01 a 5 mg/kg, de como mínimo un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención.
Para todas las formas de los medicamentos según la invención arriba indicadas es especialmente preferente que el medicamento, además de como mínimo un derivado de ciclohexano espirocíclico, también contenga otro principio activo, principalmente un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.
En una forma preferente del medicamento, éste contiene un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención en forma de diastereoisómero y/o enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
El receptor opioide \mu, pero también los otros receptores opioides, han sido identificados principalmente en casos de dolor. En consecuencia, los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la invención se pueden utilizar para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.
Otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución neurotransmisora y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción de opioides.
En una de las utilizaciones arriba indicadas puede ser preferible que el derivado de ciclohexano espirocíclico utilizado se encuentre en forma de diastereoisómero y/o enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para el tratamiento, sobre todo en una de las indicaciones arriba mencionadas, de un mamífero no humano o humano que requiera un tratamiento para el dolor, en particular del dolor crónico, mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención, o de un medicamento según la invención.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para la preparación de los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la invención tal como se indica en la siguiente descripción y los ejemplos. En este contexto es particularmente adecuado un procedimiento, denominado en lo sucesivo procedimiento principal, para la preparación de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención, con los pasos indicados más abajo,
donde X, W, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención, y
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R^{01} y R^{02} tienen el significado indicado para R^{1} y R^{2} en los compuestos de la fórmula I según la invención y además pueden representar, independientemente entre sí, un grupo protector:
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2 
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Para preparar los compuestos de fórmula general Ia, se someten a reacción cetonas de fórmula general A con compuestos heteroaromáticos de fórmula general B, añadiendo ácido o sus ésteres trimetilsilílicos, por ejemplo trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, por ejemplo dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dietil éter o nitrometano.
Alternativamente, la preparación también puede tener lugar de acuerdo con el siguiente esquema, en el que X, W, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención, y
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\quad
R^{01} y R^{02} tienen el significado indicado para R^{1} y R^{2} en los compuestos de la fórmula I según la invención y además pueden representar, independientemente entre sí, un grupo protector:
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Los derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I en los que X significa NR^{17} y R^{17} significa COR^{12} o SO_{2}R^{12} se pueden obtener mediante la reacción de los derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I donde X significa NH con un anhídrido o con un cloruro de ácido y añadiendo una base, por ejemplo trietilamina. Preferentemente, esta reacción tiene lugar bajo irradiación con microondas.
Los derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I en los que X significa SO o SO_{2} se pueden obtener mediante la reacción de los derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I donde X significa S con un agente oxidante, por ejemplo H_{2}O_{2}.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, pero no limitan la idea general de la misma.
Los rendimientos de los compuestos producidos no han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La indicación "éter" significa dietil éter, "EE" acetato de etilo y "DCM" diclorometano. La indicación "equivalentes" significa equivalentes de cantidades de sustancia, "p.f." punto de fusión o intervalo de fusión, "desc." descomposición, "TA" temperatura ambiente, "abs." absoluto (anhidro), "rac." racémico, "conc." concentrado, "min" minutos, "h" horas, "d" días, "% en volumen" por ciento en volumen, "% en masa" por ciento en masa, y "M" es una indicación de la concentración en mol/l.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los agentes eluyentes para los análisis cromatográficos están indicadas siempre en volumen/volumen.
Los compuestos utilizados más abajo se pueden obtener comercialmente o su preparación es conocida en el estado actual de la técnica o ha sido derivada del estado actual de la técnica de modo evidente para los especialistas.
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Ejemplo 1 N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina 
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Ejemplo 2 Triflato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidro-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina 
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Ejemplo 3 Citrato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidro-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina
Método A
Se disolvió 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217 mg, 1 mmol) y 2-(1H-indol-2-il)etanol (161 mg, 1 mmol) en ácido acético glacial (4 ml) y ácido fosfórico conc. (1 ml) bajo atmósfera de argón. La carga se agitó durante 20 h a TA. Para la elaboración, el sólido precipitado se aspiró, se suspendió en NaOH 1N (30 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación se aspiró el espiroéter (Ejemplo 1) en forma de un sólido beige con un rendimiento del 61% (200 mg) y con un punto de fusión de 311-314ºC.
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Método B
Bajo atmósfera de argón se cargó 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217 mg, 1 mmol) junto con 2-(1H-indol-2-il)etanol (161 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml). A continuación se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,2 ml, 1,03 mmol). La carga se agitó durante 19 h a TA. Para la elaboración, el triflato precipitado se aspiró y se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). De este modo se obtuvo el Ejemplo 2 en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 99% (504 mg) y con un punto de fusión de 249-253ºC.
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Método C
El espiroéter (Ejemplo 1) obtenido mediante el Método A (220 mg, 0,61 mmol) se suspendió en metanol (100 ml) y se mezcló con ácido trifluorometanosulfónico (0,11 ml, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 15 minutos bajo reflujo, con lo que se formó una solución clara. El volumen de reacción se redujo a 10 ml. Después de enfriar la carga se aspiró el triflato (Ejemplo 2) con un rendimiento del 70% (217 mg).
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Preparación del citrato
El triflato (Ejemplo 2) se suspendió en hidróxido sódico 1N (15 ml) y se agitó durante 15 minutos. El sólido formado se aspiró, se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó. De este modo se obtuvo la base libre (Ejemplo 1) en forma de un sólido beige con un rendimiento del 66% (239 mg). Para preparar el citrato, la base (229 mg, 0,63 mmol) se suspendió en metanol (90 ml) a 50ºC y se mezcló con ácido cítrico (122 mg, 0,63 mmol) disuelto en metanol caliente (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA y el sólido precipitado se aspiró. De este modo se obtuvo el citrato (Ejemplo 3) en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 62% (216 mg) y con un punto de fusión de 249-243ºC.
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Ejemplo 4 Triflato de N,N-dimetil-N-{4-(4-fluorofenil)-1',3',4',5'-tetrahidro- espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}amonio
Bajo atmósfera de argón se cargó 4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona (235 mg, 1 mmol) junto con 2-(1H-indol-2-il)etanol (161 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml). A continuación se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,2 ml, 1,03 mmol). La carga se agitó durante 20 h a TA. Para la elaboración, el triflato precipitado se aspiró y se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). De este modo se obtuvo el triflato (Ejemplo 4) en forma de un sólido de color lila con un rendimiento del 94% (495 mg) y con un punto de fusión de 232-233ºC.
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Ejemplo 5 Triflato de N,N-dimetil-N-{4-(3-fluorofenil)-1',3',4',5'-tetrahidro-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}amonio
Bajo atmósfera de argón se cargó 4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)ciclohexanona (235 mg, 1 mmol) junto con 2-(1H-indol-2-il)etanol (161 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml). A continuación se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,2 ml, 1,03 mmol). La carga se agitó durante 20 h a TA. Para la elaboración, el triflato precipitado se aspiró y se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). De este modo se obtuvo el triflato (Ejemplo 5) en forma de un sólido de color lila con un rendimiento del 98% (518 mg) y con un punto de fusión de 174-189ºC.
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Ejemplo 6 N,N-dimetil-N-{4-fenilespiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}-amina 
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Ejemplo 7 Triflato de N,N-dimetil-N-{4-fenilespiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}-amina
Método A
Se disolvió 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217 mg, 1 mmol) y 2-benzo[b]tiofen-2-iletanol (178 mg, 1 mmol) en ácido acético glacial (4 ml) y ácido fosfórico conc. (1 ml) bajo atmósfera de argón. La carga se agitó durante 3 días a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con hielo (30 g) y se neutralizó con NaHCO_{3} (9 g, 0,107 mol). Después de añadir dietil éter (70 ml), la mezcla se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa restante se extrajo con dietil éter (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo (386 mg) se separó por cromatografía en Kieselgel (35 g) con acetato de etilo/metanol (4:1) y de este modo se aisló el espiroéter (Ejemplo 6) en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 14% (53 mg) y con un punto de fusión de 262-263ºC.
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Método B
Se cargó 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217 mg, 1 mmol) junto con 2-benzo[b]tiofen-2-iletanol (178 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml) bajo atmósfera de argón. A continuación se añadió ácido trifluoroacético (3 ml). La carga se agitó durante 24 h a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con hielo (30 g) y se neutralizó con NaHCO_{3} (3,4 g, 0,04 mol). Después se añadió NaOH 5N (0,5 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo (400 mg) se separó por cromatografía en Kieselgel (40 g) con acetato de etilo/metanol (4:1) y metanol y se aisló el espiroéter (Ejemplo 6) en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 76% (286 mg).
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Método C
Se disolvió 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217 mg, 1 mmol) junto con 2-benzo[b]tiofen-2-iletanol (178 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml) bajo atmósfera de argón. A continuación se añadió ácido metanosulfónico (3 ml). La carga se agitó durante 24 h a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con hielo (30 g). De este modo precipitó un sólido incoloro, que se suspendió en hidróxido sódico 1N (10 ml) y triclorometano (30 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con triclorometano (30 ml). Después de secar los extractos reunidos, éstos se concentraron y el residuo (295 mg) se separó por cromatografía en Kieselgel (40 g) con acetato de etilo/metanol (4:1). De este modo se aisló el espiroéter (Ejemplo 6) en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 35% (102 mg).
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Método D
Se cargó 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217 mg, 1 mmol) junto con 2-benzo[b]tiofen-2-iletanol (178 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml) bajo atmósfera de argón. A continuación se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,2 ml, 1,03 mmol). La carga se agitó durante 20 h a TA. Para la elaboración, el triflato precipitado se aspiró y se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). Se obtuvo el triflato (Ejemplo 7) en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 99% (523 mg) y con un punto de fusión de 209-211ºC.
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Ejemplo 8 Triflato de N,N-dimetil-N-{4-(4-fluorofenil)espiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}amo-nio
Se cargó 4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona (235 mg, 1 mmol) junto con 2-benzo[b]tiofen-2-iletanol (178 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml) bajo atmósfera de argón. A continuación se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,2 ml, 1,03 mmol). La carga se agitó durante 3 días a TA. Para la elaboración, el triflato precipitado se aspiró y se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). Se obtuvo el espiroéter (Ejemplo 8) en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 97% (527 mg) y con un punto de fusión de 218-221ºC.
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Ejemplo 9 Triflato de N,N-dimetil-N-{4-(3-fluorofenil)espiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}amo-nio
Se cargó 4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)ciclohexanona (235 mg, 1 mmol) junto con 2-benzo[b]tiofen-2-iletanol (178 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml) bajo atmósfera de argón. A continuación se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,2 ml, 1,03 mmol). La carga se agitó durante 21 h a TA. Para la elaboración, el triflato precipitado se aspiró y se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). Se obtuvo el triflato (Ejemplo 9) en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 90% (492 mg) y con un punto de fusión de 227-231ºC.
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Ejemplo 10 Metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro-[ciclohexan-1,4'-2'H-3',9'-ditiafluoren]-4-il}amonio
Se combinó 2-(2-bromoetil)benzo[b]tiofeno (5,4 g, 21 mmol) con una mezcla de tiosulfato de sodio (6,64 g, 42 mmol), etanol (70 ml) y agua (40 ml) y se coció bajo reflujo durante 3,5 h. Se formó una solución clara. La solución de reacción se concentró y el residuo (sólido incoloro) contenía la sal de Bunte correspondiente. El producto crudo de la sal de Bunte (teóricamente 21 mmol) se recogió en ácido fosfórico al 50 por ciento (130 ml) y diclorometano (80 ml) y se agitó durante 80 h a temperatura ambiente y 8 h a 40ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua (170 ml) y diclorometano (60 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (1 x 50 ml) y las fases orgánicas se reunieron. Después de lavar la fase orgánica con agua (1 x 50 ml), se secó y se concentró. De este modo se obtuvo 2-benzo[b]tiofen-2-iletanotiol en forma de un aceite incoloro (2,91 g) con un rendimiento del 73%.
Se cargó 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217 mg, 1 mmol) junto con 2-(benzo[b]tiofen-2-il)etanotiol (194 mg, 1 mmol) en dietil éter absoluto (8 ml) bajo atmósfera de argón. A continuación se añadió ácido metanosulfónico (2,8 ml). Inmediatamente después comenzó a precipitar un producto de reacción. La carga se agitó durante 4,5 h a TA. Para la elaboración, el sólido incoloro precipitado se aspiró y se lavó con dietil éter (2 x 10 ml). De este modo se obtuvo el metanosulfonato (Ejemplo 10) con un rendimiento del 99% (484 mg) y un punto de fusión de 178-182ºC.
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Ejemplo 11 Metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro-[ciclohexan-1,4'-2'H-9'-oxa-3'-tiafluoren]-4-il}amo-nio
Una solución de benzo[b]furan-2-iletanol (2,9 g, 17,9 mmol) en acetonitrilo absoluto (30 ml) se añadió gota a gota, a lo largo de 10 minutos, bajo atmósfera de argón y refrigeración con agua, a una suspensión de dibromuro de trifenilfosfina (7,5 g, 17,9 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml). Hacia el final de la adición se formó una solución clara. La solución se agitó durante 24 h a TA, con lo que poco a poco fue precipitando un sólido (Ph_{3}PO). Éste se aspiró y se lavó con acetona. El filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo parcialmente sólido se mezcló de nuevo con acetona. De nuevo se aspiró Ph_{3}PO y el filtrado se concentró otra vez. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en Kieselgel G (80 g; ciclohexano). Se obtuvo 2-(2-bromoetil)benzofurano con un rendimiento del 81% (3,25 g).
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A una mezcla de 2-(2-bromoetil)benzofurano (3,22 g, 14,3 mmol) y etanol (50 ml) se añadió una disolución de tiosulfato de sodio (4,5 g, 28,6 mmol) y agua (50 ml). Se formó una solución turbia que se volvió clara al calentarla. La solución se calentó durante 4 h a reflujo y a continuación se agitó durante 18 h a TA. La solución clara se concentró. Para eliminar impurezas, el residuo sólido se mezcló con diclorometano y se agitó intensamente durante 10 minutos. Después se aspiró y se lavó con diclorometano (2 x 20 ml). El sólido obtenido se mezcló bajo agitación en un matraz de un cuello, de 500 ml, con ácido fosfórico al 50 por ciento (85 ml) y a continuación con éter (50 ml). Después de 24 h de agitación a TA se había formado un sistema de tres fases, al que se añadió éter (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo bajo agitación durante 6 h, con lo que se formó un sistema de tres fases. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y, después del secado, se concentraron. El residuo consistía en un aceite amarillo con componentes sólidos. El sólido se aspiró y se lavó con éter (158 mg, con estructura desconocida). El filtrado se concentró. Se obtuvo 2-benzofuran-2-iletanotiol en forma de un aceite de color marrón claro con un rendimiento del 83% (2,13 g).
Se disolvió 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217,3 mg, 1 mmol) y 2-benzofuran-2-iletanotiol (178,2 mg, 1 mmol) en éter (8 ml) bajo atmósfera de argón. Después se añadió ácido metanosulfónico (2,8 ml) a la solución clara de color marrón claro. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a TA y después se combinó con éter (40 ml), hasta que se produjo un enturbiamiento. Una hora después se aspiró el metanosulfonato (Ejemplo 11) en forma de un sólido blanco con un punto de fusión de 118-142ºC y con un rendimiento del 93% (442 mg).
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Ejemplo 12 N,N-dimetil-N-{4-piridin-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina 
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Ejemplo 13 Citrato de N,N-dimetil-N-{4-piridin-1',3',4',5'-tetrahidro-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina
Se disolvió 4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexanona (218 mg, 1 mmol) junto con 2-benzo[b]tiofen-2-iletanol (178 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (5 ml) bajo atmósfera de argón. A continuación se añadió ácido metanosulfónico (3 ml). La carga se agitó durante 3 días a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con hielo (5 g) y agua (30 ml). Después de neutralización con NaHCO_{3} (4,4 g, 52 mmol) y adición de NaOH 5N (1 ml), se añadió diclorometano (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos se secaron y después se concentraron, y el residuo (375 mg) se separó por cromatografía en Kieselgel (45 g) con acetato de etilo/metanol (10:1), (4:1) y metanol. De este modo se aisló el espiroéter (Ejemplo 12) en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 37% (143 mg) y con un punto de fusión de 155-168ºC.
Para preparar el citrato (Ejemplo 13), la base (Ejemplo 12) (143 mg, 0,377 mmol) se disolvió en etanol (10 ml) a 50ºC y se mezcló con ácido cítrico (72 mg, 0,377 mmol) disuelto en etanol caliente (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA y se concentró a 5 ml. El precipitado formado se aspiró y se lavó con etanol (2 x 1 ml). Se obtuvo el citrato en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 83% (179 mg) y con un punto de fusión de 189-191ºC.
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Ejemplo 14 Metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro-[ciclohexan-1,4'-2'H-3',9'-dioxafluoren]-4-il}amonio
Se cargó 4-dimetilamino-4-fenilcicohexanona (217 mg, 1 mmol) junto con 2-benzofuran-2-iletanol (162,2 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml) bajo atmósfera de argón. A continuación se añadió trimetilsilil éster de ácido metanosulfónico (841,5 mg, 5 mmol). La carga se agitó durante 24 h a TA, se añadió de nuevo trimetilsilil éster de ácido metanosulfónico (336,6 mg, 2 mmol) y se agitó durante otras 6 h. Para la elaboración, la solución clara de color marrón se combinó con hielo (5 g). Poco tiempo después había precipitado un sólido, que se aspiró y se lavó con agua (2 x 10 ml). Se obtuvo el metanosulfonato (Ejemplo 14) en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 67% (308 mg) y con un punto de fusión de 249-253ºC.
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Análisis de la eficacia de los compuestos según la invención Medida de la unión a ORL1
Los derivados de ciclohexano de fórmula general I se analizaron en un ensayo de unión al receptor con ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ con membranas de células CHO-ORL1 recombinantes. Este sistema de ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método presentado por Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824). La concentración de ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos era de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cada caso con 20 \mug de proteína de membrana por cada 200 \mul de carga en Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. La unión al receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg), mediante una hora de incubación de la carga a TA y medición subsiguiente en un contador de escintilación Trilux (Wallac, Finlandia). La afinidad se indica en la Tabla 1 en forma de valor K_{i} nanomolar o % de inhibición con c = 1 \muM.
Por ejemplo, para el Ejemplo 13 se determinó un valor de un 49% de inhibición con una concentración de ensayo de 1 \muM.
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Medida de la unión a \mu
La afinidad del receptor por el receptor \mu-opiáceo humano se determinó en una carga homogénea en placas microtituladas. Para ello, unas series de diluciones del derivado de ciclohexano espirocíclico sustituido a ensayar en cada caso se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con una preparación de membrana receptora (15-40 \mug proteína por 250 \mul de carga de incubación) de células CHO-K1, que expresan el receptor \mu-opiáceo humano (preparación de membrana receptora RB-HOM de la firma NEN, Zaventem, Bélgica), en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo [^{3}H]-naloxona (NET719, firma NEN, Zaventem, Bélgica) y 1 mg de perlas WGA-SPA (Wheat germ agglutinin SPA Beads de la firma Amesham/Pharmacia, Freiburg, Alemania), en un volumen total de 250 \mul. Como tampón de incubación se utilizaron 50 mmol/l de Tris-HCl complementados con un 0,05% en peso de azida sódica y un 0,06% en peso de seroalbúmina bovina. Para determinar la unión no específica se añadieron además 25 \mumol/l de naloxona. Después de transcurrir noventa minutos de incubación, las placas microtituladas se centrifugaron durante 20 minutos a 1.000 g y la radioactividad se midió en un ß-counter (Microbeta-Trilux, firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania). Se determinó el desplazamiento porcentual del ligando radiactivo de su unión al receptor \mu-opiáceo humano con una concentración de las sustancias de prueba de 1 \mumol/l, y se indicó como inhibición porcentual (% de inhibición) de la unión específica. Partiendo del desplazamiento porcentual, mediante diferentes concentraciones de los compuestos a ensayar de fórmula general I, se calcularon en parte las concentraciones de inhibición IC_{50}, que provocan un desplazamiento de un 50 por ciento del ligando radiactivo. A través de una conversión mediante la relación de Cheng-Prusoff se obtuvieron los valores K_{i} para las sustancias de ensayo.
A modo de ejemplo, se determinaron los siguientes datos de unión:
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4 
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Sitio de unión 2 (unión BTX)
El sitio de unión 2 del canal de sodio es el denominado "sitio de unión de la batracotoxina" (BTX). Como ligando se utilizó [^{3}H]-batracotoxinina A20 \alpha-benzoato (10 nM en la carga). Estas partículas de canal de iones (sinaptosomas) se enriquecieron a partir de corteza cerebral de rata según Gray y Whittaker (E. G. Gray y V. P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Como unión no específica se define la radioactividad medida en presencia de veratridina (0,3 mM en la carga). Incubación a 25ºC durante 120 minutos. Las condiciones de ensayo se establecieron de acuerdo con la publicación de Pauwels, Leysen y Laduron (P. J. Pauwels, J. E. Leysen y P. M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124, 291-298).
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Solución parenteral de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención
38 g de uno de los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la invención, en este caso del Ejemplo 3, se disuelven en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación la solución se ajusta a condiciones isotónicas mediante la adición de glucosa anhidra para inyección.

Claims (16)

1. Derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I,
6
\quad
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; CHO; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3});
\quad
o los grupos R^{1} y R^{2} representan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6},
\quad
siendo R^{11} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3});
R^{3}
representa alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3});
W
representa NR^{4}, O o S, y
\quad
R^{4} representa H; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C_{1-3}); COR^{12}; SO_{2}R^{12};
\quad
siendo R^{12} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3}); OR^{13}; NR^{14}R^{15};
R^{5}
representa =O; H; COOR^{13}, CONR^{13}, OR^{13}; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3});
R^{6}
representa H; F, Cl, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{2}OR^{13}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3}); o
\quad
R^{5} y R^{6} significan juntos (CH_{2})_{n}, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo algunos átomos de hidrógeno individuales ser sustituidos por F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, CN o alquilo(C_{1-5});
\quad
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{2}OR^{13}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}), cicloalquilo(C_{3-8}), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3});
\quad
siendo R^{13} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3});
\quad
R^{14} y R^{15} significan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3}); o
\quad
R^{14} y R^{15} forman juntos CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{16}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, siendo R^{16} H; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
X
representa O, S, SO, SO_{2} o NR^{17};
\quad
R^{17} representa H; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR^{12} o SO_{2}R^{12};
en forma de racemato; de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, caracterizados porque
\quad
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
siendo R^{11} H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, CH_{3} o H, no siendo R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo tiempo.
4. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
\quad
R^{3} significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;
\quad
en particular
\quad
R^{3} significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R^{3} representa fenilo, fenetilo, tiofenilo, piridilo o bencilo, en cada caso sustituido o no sustituido, de forma especialmente preferente fenilo.
\newpage
6. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R^{3} significa fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, CH_{3}, CF_{3} u OH, en particular 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo.
7. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R^{5} representa H, alquilo(C_{1-5}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o COOR^{13}, y R^{6} representa H o alquilo(C_{1-5}).
8. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-5}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, OCH_{3}, NH_{2}, COOH, COOCH_{3}, NHCH_{3} o N(CH_{3})_{2} o NO_{2}.
9. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque los grupos R^{5}-R^{10} significan H.
10. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 9, pertenecientes al siguiente grupo
\bullet
N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
\bullet
triflato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
\bullet
citrato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
\bullet
triflato de N,N-dimetil-N-{4-(4-fluorofenil)-1',3',4',5'-tetrahidro-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}amonio;
\bullet
triflato de N,N-dimetil-N-{4-(3-fluorofenil)-1',3',4',5'-tetrahidro-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}amonio;
\bullet
N,N-dimetil-N-{4-fenilespiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}-amina;
\bullet
triflato de N,N-dimetil-N-{4-fenilespiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}-amina;
\bullet
triflato de N,N-dimetil-N-{4-(4-fluorofenil)espiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}amonio;
\bullet
triflato de N,N-dimetil-N-{4-(3-fluorofenil)espiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}amonio;
\bullet
metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro[ciclohexan-1,4'-2'H-3',9'-ditiafluoren]-4-il}amonio;
\bullet
metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro[ciclohexan-1,4'-2'H-9'-oxa-3'-tiafluoren]-4-il}amonio;
\bullet
N,N-dimetil-N-{4-piridin-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
\bullet
citrato de N,N-dimetil-N-{4-piridin-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
\bullet
metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro[ciclohexan-1,4'-2'H-3',9'-dioxafluoren]-4-il}amonio;
en forma de racemato; de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.
\newpage
11. Procedimiento para la preparación de derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque un educto de fórmula general A
7
donde los grupos R^{01} y R^{02} tienen el significado indicado para R^{2} y además pueden representar un grupo protector,
se somete a reacción bajo la adición de ácido, o de sus trimetilsilil ésteres, por ejemplo trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, por ejemplo dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dietil éter o nitrometano, con un educto de fórmula general B
8
teniendo los grupos R^{1}-R^{10} los significados indicados en la reivindicación 1.
12. Procedimiento para la preparación de derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1 en los que X significa NR^{17} y R^{17} significa COR^{12} o SO_{2}R^{12}, caracterizado porque un derivado de ciclohexano espirocíclico en el que X significa NH se somete a reacción, bajo la adición de una base, por ejemplo trietilamina, con un anhídrido o con un cloruro de ácido, preferentemente bajo irradiación con microondas.
13. Procedimiento para la preparación de derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1 en los que X significa SO o SO_{2}, caracterizado porque un derivado espirocíclico en el que X significa S se oxida con ayuda de un agente oxidante, por ejemplo H_{2}O_{2}.
14. Medicamento que contiene como mínimo un derivado de ciclohexano espirocíclico según una de las reivindicaciones 1 a 10, en caso dado en forma de su racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros y diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos, y que en caso dado también contiene aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
15. Utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según una de las reivindicaciones 1 a 10, en caso dado en forma de su racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros y diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.
16. Utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según una de las reivindicaciones 1 a 10 para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución neurotransmisora y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción de opioides.
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