ES2325097T3 - Composicion para el tratamiento de la periodontitis diabetica. - Google Patents

Composicion para el tratamiento de la periodontitis diabetica. Download PDF

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Abstract

Utilización de un extracto de una parte de una especie Solidago, en la que dicha parte ha crecido por encima del suelo, o del residuo sólido restante tras la extracción del contenido en disolvente del extracto como agente activo para la preparación de una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la periodontitis diabética.

Description

Composición para el tratamiento de la periodontitis diabética.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la utilización de un extracto de una parte de una especie vara de oro (Solidago), en la que dicha parte ha crecido por encima del suelo, o del residuo sólido restante tras la extracción del contenido en disolvente del extracto como el agente activo como el agente activo para la preparación de una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la periodontitis diabética.
Antecedentes de la invención
De entre las enfermedades que tienen lugar en la cavidad oral, la gingivitis y la periodontitis (es decir, enfermedad periodontal) están muy extendidas, consecuentemente, pueden ser consideradas pandémicas [Jenkins, W. M. és Papanou, P. N.: Epidemiology of periodontal disease in children and adolescents, Periodontology 2000, 26, 16-32 (2001)]. La gingivitis se da en 70 a 90% de la población incluyendo a los menores. En el caso de la gingivitis, la encía (es decir, gingiva) presenta hinchazón, está enrojecida y sangra fácilmente. La gingivitis sin tratar que perdura permanentemente puede conducir a la formación de la periodontitis.
La periodontitis afecta a más de dos tercios de la población [Murray, J. J.: The Prevention of Dental Disease, Oxford University Press, 1988, Capítulo 10: The prevention and control of chronic periodontal disease, 328-372]. La periodontitis es una enfermedad de los tejidos que soportan y sujetan los dientes y que presenta diferentes estadios en función de la gravedad de la enfermedad. La periodontitis sin tratar desemboca en la formación de espacios entre las encías y los dientes (es decir, bolsas periodontales), la pérdida de los ligamentos periodónticos que sujetan los dientes a la mandíbula, la pérdida del hueso alveolar y, finalmente, la pérdida del diente. Por encima de los 30 años de edad, el número de dientes perdidos debido a la periodontitis está aumentando cada vez más. La periodontitis se puede extender a toda la dentadura (periodontitis generalizada) o puede tener lugar de manera local (periodontitis localizada o inflamación de la bolsa periodontal). Los factores de riesgo significativos de la formación de la periodontitis comprenden la edad, los factores ambientales (por ejemplo fumar) y diversas enfermedades sistémicas [Mealey, B. L.: Periodontal Implications: Medically Compromised Patients, Ann. Periodontol., 1, 256-321 (1996)].
La periodontitis grave se da de manera apreciable más frecuentemente entre los pacientes que padecen diabetes que en la población media [Axelsson, P.: Diagnosis and Risk Prediction of Periodontal Diseases, Quintessence Publishing Co., Inc., 2002, p. 175]. La periodontitis es una complicación frecuente de la diabetes y está problamente asociada a la inflamación crónica, la formación ósea reducida y el trastorno de la microcirculación que reduce la regeneración tisular, que en su totalidad son desarrollados por la diabetes [Kathryn, E. et al.: Inflammation, stress, and diabetes, J. Clin. Invest., 115, 1111-1119 (2005); Hongbing, H. et al.: Diabetes caused decreased osteosclasto-genesis, reduced bone formation and enhanced apoptosis of osteablastic cells in bacteria stimulated bone loss, Endocrinology, 145, 447 (2005); McMullen, J.A. et al.:Microangiopathy within the gingival tissues of diabetic subjects with special reference to the prediabetic state, Periodontics, 5, 61-69 (1967)]. La periodontitis diabética es un grave problema especialmente en el caso de la diabetes mellitus de tipo 1 (IDDM) que se da especialmente en la juventud ya que el paciente puede perder los dientes incluso antes de alcanzar la treintena. Sin embargo, la interacción entre la diabetes y la periodontitis presenta dos direcciones: además de que el estado metabólico deficiente típico de la diabetes predispone al paciente a la periodontitis, la consecuencia de esto es un equilibrio metabólico empeorado [Losche, W. et al.: Plasma lipid and blood glucose levels in patients with destructive periodontal disease, J. Clin. Periodontal., 27 de agosto. 2000 (8), 537-41].
Los enjuagues bucales, las pastas dentífricas o los geles dentífricos que contienen extractos de hierbas medicinales son muy utilizadas para el tratamiento de la gingivitis. Por ejemplo, la patente DE nº 1959275 describe una composición para el cuidado bucal que contiene extracto de manzanilla para obtener una reducción de la inflamación en la cavidad oral. La patente HU 207 792 describe una pasta dentífrica y enjuague bucal que contiene extractos de Plantago lanceolata y Solidago canadensis en una relación de masa de 1:5-5:1 y agua medicinal que presenta un valor de pH de 7,0-8,2 además de los portadores convencionales para la reducción de la inflamación bucal y la gingivitis.
En el caso de las composiciones para el cuidado dental y bucal que contienen extractos de las hierbas medicinales, por supuesto, el objetivo es la reducción de la gingivitis, el sangrado de las encías (es decir, gingiva) y la formación de sarro. La periodontitis es un estado mucho más grave al que podría dirigirse una composición para el cuidado dental y bucal. Algunas publicaciones científicas evalúan el efecto de los extractos de hierbas medicinales. Pistorius, A. et al. examinaron un enjuague bucal que contiene extractos de hierbas medicinales (Salvia officinalis, Mentha piperia, mentol, manzanilla, Commiphora myrrha, carvum carvi, Eugenia caryophyllus y Echinacea purpurea) en un tratamiento por irrigación con una duración de 3 meses. Al término del estudio se redujo el sangrado de las encías, sin embargo, la profundidad de la bolsa periodontal inflamada no disminuyó [Pistorius, A. et al.: Efficacy of Subgingival Irrigation Using Herbal Extracts on Gingival Inflammation, J. Periodontol., 74, 616-622 (2003)]. Sin embargo, Van der Weijden, G.A. et al. examinaron un enjuague bucal que contiene el extracto de tres hierbas medicinales (Juniperus communis, Urtica dioca y Achillaea millefolium) y no se descubrió ninguna influencia sobre la formación del sarro y el estado de la encía [Van der Weijden, G.A. et al.: The effect of herbal extracts in an experimental mouth rinse on established plaque and gingivitis, J. Clin. Periodontol., 25, 399-403 (1998)]. Chan, Y et al. examinaron el efecto de las medicinas chinas basadas en las hierbas medicinales sobre la periodontitis en animales estableciendo que en el tratamiento de la periodontitis inducida experimentalmente no se descubrió ninguna diferencia significativa entre los animales tratados y los de control con respecto a la inflamación, la resorción ósea alveolar y la mejora de la periodontitis [Chan, Y. et al: The evaluation of Chinese herbal medicine effectiveness on periodontal pathogens, Am. J. Chin. Med., 31(5), 751-61 (2003)]. Por lo tanto, resulta evidente que las composiciones para el cuidado dental y bucal conocidas que contienen extractos de hierbas medicinales reducen la gingivitis o previenen su formación en el mejor de los casos, pero no resultan adecuadas para el tratamiento de una periodontitis existente.
En la práctica clínica durante el tratamiento de la periodontitis diabética, inicialmente, el mal estado higiénico de la boca es mejorado mediante el tratamiento con agentes bactericidas y la eliminación del sarro. Tras o simultáneamente a este tratamiento la periodontitis es tratada con un antibiótico, por ejemplo la doxiciclina. Sin embargo, el tratamiento con antibiótico, especialmente cuando se lleva a cabo durante un periodo de tiempo largo, presenta efectos secundarios adversos y los pacientes, en general, desean evitar dichos efectos secundarios.
El objetivo de la presente invención consiste en la preparación de una composición que es distinta de un antibiótico, prácticamente sin efectos secundarios adversos y adecuada para el tratamiento eficaz de la periodontitis diabética.
Sumario de la invención
Se ha descubierto que una composición farmacéutica preparada a partir de un extracto de una parte de una especie vara dorada (Solidago), en la que dicha parte ha crecido por encima del suelo, o el residuo sólido restante tras la extracción del contenido en disolvente del extracto como el agente activo puede ser utilizado para el tratamiento eficaz de la periodontitis diabética.
Este hecho resulta sorprendente para el experto en la materia dado que, sobre la base de los resultados anteriores de los estudios realizados en composiciones que contienen extractos de hierbas medicinales, el experto en la materia no concibe tratar la periodontitis, particularmente la periodontitis diabética, con un extracto de una hierba medicinal.
Por lo tanto, la invención consiste en la utilización de un extracto de una parte de una especie Solidago, en la que dicha parte ha crecido por encima del suelo, o el residuo sólido restante tras la extracción del contenido en disolvente del extracto como el agente activo para la preparación de una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la periodontitis diabética.
Descripción de las formas de realización preferidas
Con la expresión "especie Solidago" se hace referencia principalmente a las plantas medicinales siguientes en cuanto a la descripción taxonómica:
Clase: Magnoliopsida
Subclase: Asteridae
Familia: Asteraceae
Género: Solidago L.
Especie:
Solidago alpestris S. alpicola S. cambrica S. canadensis S. gigantea S. gigantea ssp. serotina Solidago graminifolia (L.) Salisb. S. Hartmanniana Solidago x hirtipes Fern S. Horvatii 
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S. jailarum S. lapponica S. longifolia S. macrhorriza S. maritima S. minuta S. monicola Solidago x Niederederi S. scepusiensis Solidago pauciflosculosa S. Pritcheri S. serotina S. Shortii S. taurica S. valesiaca S. virgaurea S. virgaurea ssp. alpestris S. virgaurea ssp. macrorrhiza S. virgaurea ssp. Minuta S. virgaurea ssp. vulgaris S. vulgaris Solidago arguta Ait. ssp. caroliniana (Gray) G. Morton Solidago arguta Ait. ssp. pseudoyadkinensis G. Morton Solidago boottii Hook. var. caroliniana (Gray) Cronq. Solidago yadkinensis (Porter) Small Solidago arguta Ait. var. harrisii (Steele) Cronq. Solidago harrisii Steele Solidago arguta Ait. var. neurolepis (Fern.) Steyermark Solidago neurolepis Fern. Solidago xasperula Desf. (pro sp.) [rugosa xsempervirens] Solidago auriculata Shuttlw. ex Blake Solidago amplexicaulis Torr. & Gray ex Gray, non Martens Solidago notabilis Mackenzie Solidago xbeaudryi Boivin [rugosa x uliginosa] 
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Solidago bicolor L. Solidago brachyphylla Chapman Solidago boottii Hook. var. brachyphylla (Chapman) Gray Solidago buckleyi Torr. & Gray Solidago caesia L. Solidago caesia L. var. caesia Solidago axillaris Pursh Solidago caesia L. var. axillaris (Pursh) Gray Solidago caesia L. Var. curtisii (Torr. & Gray) Wood Solidago caesia L. var. hispida Wood Solidago curtisii Torr. & Gray Solidago curtisii Torr. & Gray var. pubens (M.A. Curtis) Gray Solidago lancifolia Torr. & Gray Solidago monticola Torr. & Gray Solidago pubens M.A. Curtis Solidago calcicola Fern. Solidago californica Nutt. Solidago canadensis L. Solidago canadensis L. var. canadensis Solidago canadensis L. var. gilvocanescens Rydb. Solidago altissima L. var. gilvocanescens (Rydb.) Semple Solidago gilvocanescens (Rydb.) Smyth Solidago pruinosa Greene Solidago canadensis L. var. hargeri Fern. Solidago canadensis L. var. lepida (DC.) Cronq. Solidago canadensis L. var. subserrata (DC.) Cronq. Solidago lepida DC. Solidago lepida DC. var. molina Fern. Solidago canadensis L. var. salebrosa (Piper) M.E. Jones Solidago canadensis L. ssp. elongata (Nutt.) Keck Solidago canadensis L. var. elongata (Nutt.) M.E. Peck Solidago canadensis L. ssp. salebrosa (Piper) Keck Solidago dumetorum Lunell Solidago elongata Nutt. Solidago lepida DC. var. elongata (Nutt.) Fern. 
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Solidago lepida DC. var. fallax Fern. Solidago canadensis L. var. scabra Torr. & Gray. Solidago altissima L. Solidago altissima L. var. pluricephala M.C. Johnston Solidago altissima L. var. procera (Ait.) Fern. Solidago hirsutissima P. Mill. Solidago lunellii Rydb. Solidago cutleri Fern. Solidago deamii Fern. Solidago discoidea Ell. Solidago xerskinei Boivin [canadensis x sempervirens] Solidago fistulosa P. Mill. Solidago flaccidifolia Small Solidago graminifolia (L.) Salisb. Solidago graminifolia (L.) Salisb. var. major (Michx.) Fern. Solidago x hirtipes Fern. Solidago graminifolia (L.) Salisb. var. nuttallii (Greene) Fern. Solidago graminifolia (L.) Salisb. var. polycephala (Fern.) Fern. Solidago hirtella (Greene) Bush Solidago nuttallii (Greene) Bush Solidago polycephala Fern. Solidago camporum (Greene) A. Nels. Solidago chrysothamnoides (Greene) Bush Solidago graminifolia (L.) Salisb. var. gymnospermoides (Greene) Croat Solidago graminifolia (L.) Salisb. var. media (Greene) S.K. Harris Solidago gymnospermoides (Greene) Fern. Solidago gymnospermoides (Greene) Fern. var. callosa S.K. Harris Solidago media (Greene) Bush Solidago moseleyi Fern. Solidago perglabra Friesner Solidago texensis Friesner Solidago leptocephala Torr. & Gray Solidago occidentalis (Nutt.) Torr. & Gray Solidago galetorum (Greene) Friesner 
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Solidago graminifolia (L.) Salisb. var. galetorum (Greene) House Solidago tenuifolia Pursh var. pycnocephala Fern. Solidago caroliniana B.S: P. Solidago minor (Michx.) Fern. Solidago microphylla (Greene) Bush Solidago microcephala (Greene) Bush Solidago remota (Greene) Friesner Solidago tenuifolia Pursh Solidago sarothrae Pursh Solidago ptarmicoides (Nees) Boivin Solidago xbernardii Boivin Solidago houghtonii Torr. & Gray ex Gray Solidago xkrotkovii Boivin Solidago xlutescens (Lindl. ex DC.) Boivin Solidago nitida Torr. & Gray Solidago ohioensis Frank ex Riddell Solidago riddellii Frank ex Riddell Solidago corymbosa EII. Solidago jacksonii (Kuntze) Fern. Solidago rigida L. var. glabrata E.L. Braun Solidago rigida L. ssp. glabrata (E.L. Braun) Heard & Semple Solidago rigida L. var. laevicaulis Shinners Solidago canescens (Rydb.) Friesner Solidago jacksonii (Kuntze) Fern. var. humilis (Porter) Beaudry Solidago parvirigida Beaudry Solidago rigida L. var. humilis Porter Solidago rigida L. ssp. humilis (Porter) Heard & Semple Solidago grandiflora Raf. Solidago rigida Solidago parryi (Gray) Greene Solidago graminea (Woot. & Standl.) Blake Solidago petradoria Blake Solidago L. Solidago albopilosa E.L. Braun 
\newpage
Solidago altiplanities C. & J. Taylor Solidago puberula Nutt. var. pulverulenta (Nutt.) Chapman Solidago pulverulenta Nutt. Solidago pulchra Small Solidago radula Nutt. Solidago radula Nutt. var. laeta (Greene) Fern. Solidago radula Nutt. var. radula Solidago pendula Small Solidago rotundifolia DC. Solidago scaberrima Torr. & Gray Solidago radula Nutt. Var. stenolepis Fern. Solidago roanensis Porter Solidago maxonii Pollard Solidago roanensis Porter var. monticola (Torr. & Gray) Fern. Solidago rugosa P. Mill. Solidago rugosa P. Mill. ssp. aspera (Ait.) Cronq. Solidago aspera Ait. Solidago celtidifolia Small Solidago drummondii Torr. & Gray Solidago rugosa P. Mill. var. celtidifolia (Small) Fern. Solidago rugosa P. Mill. ssp. rugosa Solidago rugosa P. Mill. ssp. rugosa var. rugosa Solidago scabra Muhl. ex Wilid., non Muhl. Solidago rugosa P. Mill. ssp. rugosa var. sphagnophila Graves Solidago aestivalis Bickn. Solidago rugosa P. Mill. ssp. rugosa var. villosa (Pursh) Fern. Solidago rupestris Raf. Solidago canadensis L. var. rupestris (Raf.) Porter Solidago sciaphila Steele Solidago sempervirens L. Solidago sempervirens L. var. mexicana (L.) Fern. Solidago angustifolia EII. Solidago mexicana L. Solidago petiolata auct. non P. Mill. 
\newpage
Solidago sempervirens L. var. sempervirens Solidago shortii Torr. & Gray Solidago simplex Kunth Solidago simplex Kunth ssp. randii (Porter) Ringius Solidago simplex Kunth ssp. randii (Porter) Ringius var. gillmanii (Gray) Ringius Solidago gillmanii (Gray) Steele Solidago glutinosa Nutt. var. gillmanii (Gray) Cronq. Solidago racemosa Greene var. gillmanii (Gray) Fern. Solidago spathulata DC. var. gillmanii (Gray) Gleason Solidago simplex Kunth ssp. randii (Porter) Ringius var. monticola (Porter) Ringius Solidago randii (Porter) Britt. var. monticola (Porter) Fern. Solidago simplex Kunth ssp. randii (Porter) Ringius var. ontarioensis (Ringius) Ringius Solidago glutinosa Nutt. var. ontarioensis Ringius Solidago simplex Kunth ssp. randii (Porter) Ringius var. racemosa (Greene) Ringius Solidago glutinosa Nutt. var. racemosa (Greene) Cronq. Solidago racemosa Greene Solidago spathulata DC. var. racemosa (Greene) Gleason Solidago simplex Kunth ssp. randii (Porter) Ringius var. randii (Porter) Kartesz & Gandhi Solidago glutinosa Nutt. ssp. randii (Porter) Cronq. Solidago randii (Porter) Britt. Solidago spathulata DC. ssp. randii (Porter) Gleason Solidago simplex Kunth ssp. simplex Solidago simplex Kunth ssp. simplex var. nana (Gray) Ringius Solidago bellidifolia Greene Solidago decumbens Greene Solidago decumbens Greene var. oreophila (Rydb.) Fern. Solidago glutinosa Nutt. var. nana (Gray) Cronq. Solidago oreophila Rydb.
Por lo tanto, una especie Solidago el extracto de la cual es utilizado según la invención es una especie que pertenece al género Solidago L. Una especie preferida es la Solidago canadensis.
Con "una parte de una planta o hierba que ha crecido por encima del suelo" se hace referencia a las hojas y/o el tallo y/o las flores (inflorescencia) de la planta. Preferentemente, el extracto es preparado a partir del extremo de la planta que contiene muchas flores y algunas hojas. Resulta especialmente preferido preparar el extracto a partir de las flores de la planta.
El extracto está preparado de una manera conocida per se. En este contexto, la parte de la planta que ha crecido por encima del suelo, opcionalmente tras secado y reducción de tamaño, es extraída. La extracción se realiza con agua sobre un disolvente orgánico tal como un alcohol, por ejemplo etanol o una solución acuosa de un disolvente orgánico por ejemplo etanol acuoso (que contiene de 10 a 60% en masa de agua) generalmente a 0-100ºC, preferentemente a 20-100ºC. Durante la extracción, en la mayoría de casos, se aplica el mezclado, sin embargo, se puede utilizar la ultrasonicación, asimismo. El extracto es separado de las partes de la planta mediante los procedimientos conocidos utilizando por ejemplo sedimentación, prensado de las partes de la planta, filtración, centrifugación o la combinación de los procedimientos mencionados. El extracto obtenido puede ser utilizado como si fuera o pudiera ser convertido a una composición líquida o composición farmacéutica tal como una solución acuosa o jarabe. Si embargo, resulta preferido extraer el contenido en disolvente del extracto por ejemplo mediante evaporación, secado por pulverización o criodesecación (liofilización), y se utiliza el residuo activo como un agente activo para la preparación de una composición o una composición farmacéutica. (En la descripción y las reivindicaciones, la expresión "agente activo" es utilizada con este sentido y hace referencia al residuo sólido que es disuelto en el extracto y puede ser obtenido a partir del extracto de la hierba medicinal). Tanto el extracto como el residuo sólido obtenido a partir del extracto pueden ser caracterizados por la determinación del contenido en flavonoides. Por ejemplo, el contenido en flavonoides del residuo sólido asciende a 2,7-4,1 g/100 g.
Con la expresión "una composición farmacéutica" se hace referencia a una forma de dosificación o formulación conocida que es utilizada convencionalmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades y que presenta acción local o sistémica. En general, la composición farmacéutica resultada adecuada para la administración transdérmica, rectal, parenteral, peroral o para el tratamiento local. Por lo tanto, la composición farmacéutica de la invención es sólida o líquida y contiene, además del agente activo obtenido a partir de la hierba medicinal mediante extracción, opcionalmente uno o más portadores farmacéuticos. La composición farmacéutica de la invención contiene, en general, 0,1-100% en masa, preferentemente 1-50% en masa, adecuadamente 5-30% en masa del agente activo. Se debe apreciar que un 100% en contenido del agente activo resulta posible únicamente en determinados casos por ejemplo en cápsulas en las que la dilución no resulta absolutamente necesaria. En la mayoría de formas de dosificación, los portadores, es decir, diluyentes y/o otros agentes auxiliares resultan necesarios para la preparación de la composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración peroral pueden consistir en polvos, cápsulas, comprimidos, comprimidos recubiertos de película, microcápsulas, pastillas, etc., y pueden comprender agentes de unión tales como gelatina, sorbitol, poli(vinilpirrolidona), etc.; agentes de relleno tales como lactosa, glucosa, almidón, fosfato cálcico, etc.; sustancias auxiliares para la compresión tales como estearato magnésico, talco, poli(etilenglicol), sílice, etc.; agentes humectantes tales como laurilsulfato sódico, etc. como portador.
Las formas de dosificación preferidas comprenden comprimidos para el tratamiento sistémico o local. Los comprimidos contienen por ejemplo uno o más agentes de relleno, agentes de unión, lubricantes, agentes aromatizantes, etc. como portador. El agente de relleno es preferentemente, un azúcar tal como xilitol, manitol, isomaltol o lactosa que proporciona asimismo un sabor dulce. En general, el agente de relleno está presente en una cantidad de 30 a 60% en masa. El agente de relleno puede comprender un hidrato de carbono adicional como almidón o celulosa microcristalina en una cantidad de generalmente 10 a 40% en masa. En la mayoría de los casos, el agente de unión comprende poli(vinilpirrolidona) o hidroxipropil metilcelulosa en una cantidad de generalmente 1 a 5% en masa. Los lubricantes comprenden por ejemplo 0,2 a 3% en masa de estearato magnésico, 1 a 5% en masa de talco o 0,1 a 2% en masa de sílice. Si resultara necesario, el agente aromatizante es un edulcorante o una sustancia aromática en una cantidad de generalmente 0,01 a 1% en masa. Los edulcorantes artificiales comprenden por ejemplo aspartamo [1-metil éster de N-L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina], sacarina sódica [sal sódica de 1,2-benzotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido], ciclamato sódico [ciclohexilsulfamato sódico], o sal potásica de acesulfamo [sal potásica de 6-metil-1,2,3-oxatiazina-4(3H)-ona 2,2-dióxido], la sustancia aromática es, habitualmente, menta, mentol, etc.
Las cápsulas pueden contener únicamente el agente activo o uno o más de los portadores expuestos anteriormente en relación con los comprimidos.
Otra forma de dosificación preferida comprende las composiciones farmacéuticas en la forma de un gel que se puede utilizar localmente en la cavidad oral. Los portadores del gel comprenden, de manera adecuada, uno o más disolventes, agentes que proporcionan una consistencia de gelatina, agentes conservantes, edulcorantes artificiales, sustancias aromáticas, etc. El disolvente es, generalmente, agua destilada o agua desmineralizada en una cantidad de generalmente 50 a 95% en masa. Asimismo otros disolventes que comprenden glicerol, alcohol etílico o propilenglicol pueden estar presentes en una cantidad de habitualmente 1 a 20% en masa. El (los) agente(s) que proporciona(n) una consistencia de gelatina comprenden por ejemplo hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, carboximetil celulosa de calcio, poli(vinilpirrolidona) o goma guar en una cantidad de generalmente 0,5 a 5% en masa. Un agente preferido que proporciona una consistencia de gelatina es la carboximetil celulosa de sodio. El agente conservante es, por ejemplo, el ácido sórbico o metilparabén [p-hidroxibenzoato de metilo] en una cantidad de generalmente 0,1 a 2% en masa. Los edulcorantes artificiales y las sustancias aromáticas son usualmente los mencionados anteriormente en una cantidad de generalmente 0,1 a 2% en masa.
El gel de la invención puede ser introducido en la bolsa periodontal mediante un dispositivo adecuado tal como una aguja de inyección para conseguir un efecto local valioso.
Las pastillas son comprimidos, píldoras, microcápsulas, grageas, galletas, obleas, etc. que se disuelven lentamente en la boca, por lo tanto, el agente activo es liberado en la cavidad oral durante un periodo más largo. En general, las pastillas contienen hidrato(s) de carbono y gelatina como portador, además lubricante(s), edulcorante(s) artificial(es) y sustancias aromáticas como se ha señalado en relación con los comprimidos. Las pastillas contienen esencialmente ingredientes convencionales además de 1 a 30% en masa del agente activo.
Las composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para la administración peroral pueden ser soluciones, jarabes, suspensiones o emulsiones y pueden comprender por ejemplo agentes de suspensión tales como gelatina, carboximetil celulosa, etc.; emulsionantes tal como monooleato de sorbitán, etc.; disolventes tal como agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol, etc.; conservantes tales como m p-hidroxibenzoato de propilo o metilo, etc. como portador.
Las formas de dosificación líquida preferida adecuadas para la administración peroral comprenden las soluciones que contienen, por ejemplo, disolvente(s), agente(s) conservante(s), edulcorante(s), sustancias aromáticas, etc. como portador. Los disolventes comprenden, generalmente, agua destilada o desmineralizada habitualmente en una cantidad de 70 a 95% en masa, además glicerol, alcohol etílico o propilenglicol como codisolvente generalmente en una cantidad de 1 a 20% en masa. Los agentes conservantes, edulcorantes y las sustancias aromáticas comprenden, principalmente, los mencionados anteriormente. La solución puede ser administrada en la forma de un pulverizador, por lo tanto, introduciendo un aerosol en la cavidad oral.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación parenteral contienen, generalmente, una solución estéril del agente activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento local comprenden pequeños fragmentos (chips) o hilos absorbentes o no absorbentes impregnados con el agente activo. Dicho hilos o pequeños fragmentos son colocados en las bolsas periodontales por el dentista para el tratamiento de la periodontitis. En la bolsa periodontal, el agente activo es absorbido lentamente, opcionalmente junto con el hilo o pequeño fragmento. Los pequeños fragmentos o los hilos no absorbentes son extraídos posteriormente por el dentista.
Son conocidas per se las formas de dosificación mencionadas anteriormente así como otras formas de dosificación, ver por ejemplo el manual Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 18ª, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
La composición farmacéutica contiene la unidad de dosificación, en generalmente. La dosis diaria puede ser administrada en una o más partes. La dosificación actual depende de muchos factores y es determinada por el doctor. Generalmente, una dosis típica para los pacientes adultos de 70 kg de masa corporal asciende a de 0,01 a 10 g, preferentemente de 0,1 a 5 g de agente activo, diariamente.
Generalmente, la composición farmacéutica es preparada mezclando el agente activo mezclando el agente activo con uno o más portadores y transformando la mezcla obtenida en una composición farmacéutica de una manera per se conocida. Los procedimientos que pueden ser utilizados con conocidos a partir de la literatura, por ejemplo el manual Remington's Pharmaceutical Sciences mencionado anteriormente. Por supuesto, como otra posibilidad, el residuo sólido obtenido a partir del extracto puede ser rellenado directamente en las cápsulas o el extracto puede ser convertido a una composición farmacéutica líquida mediante la adición de portadores adicionales, si resulta
necesario.
Una composición farmacéutica preferida de la invención es una forma de dosificación unitaria principalmente para la acción sistémica por ejemplo una cápsula, comprimido, comprimido recubierto de película, etc.
El efecto de un extracto de una parte de una especie Solidago, en el que dicha parte ha crecido por encima del suelo, sobre la periodontitis diabética se examinó en ratas como se expuso anteriormente. La diabetes fue inducida en los animales, produciendo así la periodontitis diabética, a continuación el cuello del diente fue ligada con el fin de aumentar la periodontitis diabética y se estudió el efecto de un extracto de Solidago canadensis sobre la periodontitis diabética. La gravedad de la enfermedad periodontal se evaluó sobre la base de la cantidad de tinte azul de Evans fijado. A mayor cantidad de tinte presente en el tejido gingivomucosal, más grave es la es la periodontitis
diabética.
La diabetes se indujo en ratas Spraque-Dawley (Charles River, Hungría) que presentan una masa corporal de 270-290 g por administración intravenosa de estreptozocina [2-desoxi-2-{[(metilnitrosoamino)carbonil]amino}-D-glicopiranosa] en una dosis de 60 mg/kg. El examen se realizó 6 semanas tras la inducción de la diabetes. En la prueba el nivel de azúcar sanguíneo de los animales fue alto de manera constante, por encima de 20 mM/litro, y pudieron apreciarse en cada animal los síntomas clásicos de la diabetes (polifagia, poliuria, polidipsia, glucosuria, pérdida de peso). Además, se experimentó atrofia gingival moderada.
Se potenció la periodontitis que se acompañaba de diabetes según Lohinai [Lohinai, Z., J. Dent. Res., 82, 987 (2003)]. Las ratas se dividieron en dos grupos constituido cada uno por 7 animales. Uno de los grupos fue el grupo de prueba, mientras que el otro actúa como grupo de control. Las ratas fueron ligeramente anestesiadas con pentobarbital sódico [sal sódica de 5-etil-5-(1-metil-butil)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pirimidinetriona] administrado en una dosis de 35 mg/kg. El hilo de seda trenzado estéril se dispuso alrededor del cuello del primer molar inferior sobre el lado izquierdo y anudado mesialmente para producir una ligadura. Con el fin de acelerar el proceso inflamatorio, el hilo de seda fue impregnado previamente con 1 mg/ml de suspensión acuosa de Salmonella typhimurium, secándose a continuación. Tras la recuperación de la anestesia, las ratas fueron alojadas en un entorno de laboratorio controlado y provistas de alimento para roedores y agua de grifo ad libitum. Se les administró a los animales del grupo de prueba 50 mg/kg del agente activo liofilizado preparado a partir de Solidago canadensis mediante el procedimiento A del Ejemplo 1 una vez al día durante 8 días. Los animales del grupo de control fueron tratados de la misma manera con solución salina fisiológica. El día 8, una hora tras el último tratamiento las ratas se reanestesiaron como anteriormente y se insertó una cánula en la vena femoral derecha. El ritmo de inflamación fue valorado sobre la base de la permeabilidad vascular de las encías y el periodonto mediante la administración intravenosa de 50 mg/kg de tinte azul de Evans disueltos en la solución fisiológica. Tras cinco minutos se introdujo otra cánula en la aorta abdominal. Tras 10 minutos la aurícula derecha se cortó y se extrajo el tinte restante en los capilares de la mucosa gingival mediante inyección intraaórtica retrógrada de 40 ml de solución salina isotónica. A continuación se extirpó la mandíbula, se separó de los tejidos circundantes y se seccionó por la mitad en un plano sagital entre los incisivos. Se extirpó una banda tisular de la mucosa gingival de un grosor de aproximadamente 3 mm de la mitad del lado mesiolingual del segundo molar alrededor del primer molar mandibular a la mitad del lado mesiobucal del segundo molar en ambos lados de los animales para la determinación del contenido de azul de Evans. El azul de Evans extravasado de las muestras de tejido de la mucosa gingival extirpado se extrajo con 0,5 ml de formamida durante 48 horas a temperatura ambiente, a continuación se realizó la determinación espectrofotométrica a 620 nm. El contenido de tinte se expresó en \mug y relacionado con 1 g de tejido de la mucosa gingival en el lado derecho e izquierdo, respectivamente. El promedio de los resultados obtenidos se determinó para el grupo de prueba y el grupo de control. Los resultados obtenidos son representados en
la Tabla 1.
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TABLA 1
100 
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Se puede apreciar a partir de la Tabla 1 que en el grupo de control en el que se aumentó la periodontitis diabética mediante la ligadura del cuello del primer molar sobre el lado derecho, sin embargo, no se realizó ningún tratamiento con el extracto de hierba medicinal sometido a prueba, siendo el contenido de azul de Evans de 563 \mug/g, que indica una periodontitis muy grave. En el mismo grupo de control en el primer molar en el lado derecho en el que únicamente se produjo la periodontitis debida a la diabetes desarrollada por el tratamiento con estreptozocina, sin embargo, de nuevo, no se realizó ningún tratamiento con el extracto de hierba medicinal sometido a prueba, siendo el contenido de azul de Evans de 265 \mug/g, que indica una periodontitis diabética más leve.
En el grupo de prueba, en el primer molar en el lado derecho en el que la periodontitis diabética no resultó aumentada mediante una ligadura en el cuello del diente, a partir del tratamiento con el extracto de hierba medicinal sometido a prueba se obtuvo como resultado una reducción de aproximadamente 20% de la periodontitis que se acompaño de diabetes en relación con el valor de control. Simultáneamente, en el primer molar del lado izquierdo, la periodontitis diabética aumentada mediante ligadura se redujo de manera muy significativa mediante el tratamiento peroral con el extracto de hierba medicinal sometido a prueba: el contenido de azul de Evans de la encía se redujo a aproximadamente 65% del valor de control tras tratamiento durante 8 días.
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Pruebas de toxicidad
Fueron tratados 5 ratones blancos NRMI macho con masa corporal de 23-25 g, intraperitonealmente, con una dosis de 200 mg/kg única del agente activo liofilizado preparado a partir de Solidago canadiensis mediante el procedimiento A del Ejemplo 1, estudiándose a continuación el comportamiento de los animales durante una semana. Los animales no experimentaron ningún cambio con respecto a su comportamiento o masa corporal. Por lo tanto, se puede exponer que incluso una dosis ip extremadamente elevada del agente activo obtenido a partir de la hierba medicinal Solidago canadensis no induce ningún efecto tóxico agudo.
Sobre la base de las pruebas anteriores, un extracto de una parte de la hierba medicinal Solidago (género Solidago L.), en el que dicha parte ha crecido por encima del suelo, o el residuo sólido restante tras la extracción del contenido en disolvente del extracto como agente activo puede ser utilizado para el tratamiento eficaz de la periodontitis diabética.
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Por lo tanto, una forma de realización de la invención es la utilización de un extracto de una parte de una especie de Solidago, en la que dicha parte ha crecido por encima del suelo, o el residuo sólido restante tras la extracción del contenido en disolvente del extracto como el agente activo para la preparación de una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la periodontitis diabética.
Otra forma de realización de la invención es la utilización de un procedimiento para el tratamiento de la periodontitis diabética que comprende administrar a un paciente que padece periodontitis diabética una dosis no tóxica efectiva de un extracto de una parte de una especie de Solidago, en la que dicha parte ha crecido por encima del suelo, o el residuo sólido restante tras la extracción del contenido en disolvente del extracto como agente activo.
La invención se pondrá más claramente de manifiesto a partir de los ejemplos siguientes.
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Ejemplo 1 Preparación de un extracto
Procedimiento A
Se extrajeron 100 g de las partes finamente pulverizadas, secas, de Solidago canadiensis de crecimiento sobre el suelo, y que comprenden principalmente flores, con agua en una relación de masa de 5:200 a 60ºC bajo agitación intensa sobre un baño de agua. El extracto acuoso obtenido es filtrado, la materia vegetal es prensada, a continuación el extracto es sedimentado durante 4 a 8 horas, y filtrado de nuevo. El contenido de materia seca del extracto acuoso obtenido asciende a 6,2-6,9 mg/ml. El agua es eliminada por liofilización mientras la temperatura de la bandeja se mantiene inferior a -50ºC. El residuo seco obtenido es almacenado a oscuras a temperatura ambiente y protegido de la humedad. La materia seca (es decir, el agente activo) presenta un contenido en flavonoides de 3,1-3,4 g/100 g.
Procedimiento B
Se extrajeron 100 g de las flores pulverizadas, secas, de Solidago canadiensis con agua en una relación de masa de 5:150 por ebullición a 100ºC. El extracto acuoso obtenido es sometido a tratamiento como se ha descrito para el procedimiento A. el extracto acuoso presenta un contenido de materia seca de 8,5-9,1 mg/ml. El producto liofilizado (es decir, el agente activo) preparado como se ha expuesto en el procedimiento A presenta un contenido en flavonoides de 3,8-4,1 g/100 g.
Procedimiento C
Se extrajeron 100 g de las partes pulverizadas, secas, de Solidago canadensis de crecimiento por encima del suelo (es decir, hojas, tallo, flores) con etanol acuoso que contiene 75% en volumen de etanol en una relación de masa de 5:200 en un baño ultrasónico frío. El extracto es filtrado y el etanol es eliminado por evaporación bajo presión reducida. La fase acuosa restante es secada por liofilización como se describe según el procedimiento A.
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Ejemplo 2 Preparación de las cápsulas
Se rellenaron partes de 0,6 g del agente activo liofilizado preparado según el Ejemplo 1, procedimiento B, en cápsulas de gelatina dura, estando las cápsulas cerradas, dispuestas en un recipiente de vidrio que está sellado herméticamente.
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Ejemplo 3 Preparación de las cápsulas
Se homogeneizaron 75 g del agente activo liofilizado preparado según el Ejemplo 1, procedimiento A, y 40 g de carboximetil celulosa, y la mezcla se rellenó en cápsulas de gelatina dura, estando las cápsulas cerradas, dispuestas en recipientes de vidrio que están sellados herméticamente. Cada cápsula contiene 75 mg de agente activo.
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Ejemplo 4 Preparación de comprimidos
Los comprimidos son preparados a partir de los ingredientes siguientes:
101
Los ingredientes son homogeneizados y la mezcla es conformada en comprimidos. Alternativamente, el agente activo puede ser homogeneizado con la lactosa y la celulosa microcristalina, la mezcla es humectada con una solución acuosa de polivinilpirrolidona, a continuación, el estearato magnésico y el aspartamo son añadidos a la mezcla. Finalmente, la mezcla homogeneizada es conformada en comprimidos de 500 mg.
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Ejemplo 5 Preparación del jarabe
Se añadieron 20 ml de glicerol, 100 ml de solución de sorbitol acuosa al 70%, 0,1 g de sustancia aromática y 1 g de metilparabén a 1.000 ml del extracto acuoso preparado según el Ejemplo 1, procedimiento A (contenido de materia seca: 6,2 mg/ml), la mezcla se homogeneizó y rellenó en botellas de 50 ml.
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Ejemplo 6 Preparación del gel
Se preparó un gel a partir de los ingredientes siguientes:
102
El agente activo, el metilparabén y la menta son disueltos en la mezcla del agua y glicerol, a continuación la carboximetil celulosa de sodio es adicionada a la mezcla para obtener el gel que es rellenado en tubos y utilizado para tratar las bolsas periodontales.
Alternativamente, el gel se puede preparar mediante el procedimiento siguiente: el agente activo y la menta son disueltos en una porción del agua mientras que el glicerol es añadido al agua residual. El metilparabén es disuelto en la solución de glicerol acuosa caliente, a continuación se añade la carboximetil celulosa de sodio, es agitado el gel formado hasta su enfriamiento, siendo finalmente mezclada la solución acuosa del agente activo y el aroma.

Claims (6)

1. Utilización de un extracto de una parte de una especie Solidago, en la que dicha parte ha crecido por encima del suelo, o del residuo sólido restante tras la extracción del contenido en disolvente del extracto como agente activo para la preparación de una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la periodontitis diabética.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica es una cápsula.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica es un jarabe.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica es un gel especialmente para el tratamiento de las bolsas periodontales.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica es un pequeño fragmento absorbente que se debe colocar en una bolsa periodontal.
6. Utilización de un extracto de una parte de una especie Solidago, en la que dicha parte ha crecido por encima del suelo, o del residuo sólido restante tras la extracción del contenido en disolvente del extracto como agente activo para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la periodontitis diabética.
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