ES2325260T3 - Utilizacion de esfingolipidos para reducir los niveles de triacilglicerol y colesterol en el plasma. - Google Patents

Utilizacion de esfingolipidos para reducir los niveles de triacilglicerol y colesterol en el plasma. Download PDF

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Abstract

Utilización de un esfingolípido o una combinación de esfingolípidos seleccionados a partir de la fórmula general (I), (II) y (III): ** ver fórmulas** en las que Z es R3 o -CH(OH)-R3; A es sulfato, sulfonato, fosfato, fosfonato o -C(O)O-; R 1 es H, hidroxil, alditol, aldosa, un alcohol, alquilo C 1-C 6 o aminoácido; R2 es H o una cadena alquílica (C1-C30) saturada o insaturada; R 3 es una cadena alquílica (C 1-C 30) saturada o insaturada; Q1 es un grupo amino primario (-NH2), grupo amino secundario (-NH-) o grupo amida (-NH-CO-); y t es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un producto alimenticio o farmacéutico para disminuir el colesterol y triglicéridos en el plasma y/o suero en el que dicho producto alimenticio o farmacéutico es enriquecido con dicho esfingolípido o esfingolípidos.

Description

Utilización de esfingolípidos para reducir los niveles de triacilglicerol y colesterol en el plasma.
Sector de la invención
La presente invención pertenece al sector de los métodos y composiciones para disminuir el colesterol y para disminuir los triglicéridos. En particular, la presente invención se refiere a la utilización de esfingolípidos específicos, más preferiblemente fitoesfingosina, esfingosina, esfinganina, ceramida, cerebrosida y/o esfingomielina para disminuir los niveles de colesterol y triglicéridos en un individuo y a la utilización de esfingolípidos como agentes de disminución de colesterol y triglicéridos de plasma y/o suero.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades cardiovasculares son provocadas por un número de factores sinergísticos, de los cuales los niveles elevados de colesterol y triglicéridos (triacilglicerol) en sangre son considerados los más importantes. El colesterol es una base importante para las células humanas y animales, ya que es uno de los constituyentes de las membranas celulares. La célula humana es capaz de sintetizar colesterol, pero el colesterol también se obtiene de fuentes alimenticias. Ambos procesos juegan un papel importante en el metabolismo del colesterol en humanos.
Además de su función esencial como base de las membranas celulares, el colesterol también juega un papel negativo en la aparición de enfermedades cardiovasculares (tales como infarto, crisis y enfermedades vasculares periféricas), en particular en relación con la aparición de endurecimiento de las paredes de los vasos sanguíneos (aterosclerosis). Un nivel elevado de colesterol, especialmente en combinación con niveles elevados de triglicéridos en sangre, es el factor predictivo (riesgo) más importante en la aparición de enfermedades cardiovasculares y aterosclerosis.
En la sangre, el colesterol es transportado en lipoproteínas, que se pueden distinguir en una variedad de clases sobre la base de su tamaño y densidad. Siendo las más importantes las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL).
La investigación experimental y clínica ha demostrado que, especialmente, la cantidad de colesterol transportado por VLDL, IDL y LDL forma un factor de riesgo en la aparición de la enfermedad cardiovascular (colesterol pro-aterogénico). Las HDL proporcionan un efecto protectivo en la aparición de la enfermedad cardiovascular.
Estudios clínicos prospectivos aleatorios han demostrado que la reducción del nivel de colesterol y triglicéridos en el plasma tiene un efecto beneficioso en la incidencia de enfermedades cardiovasculares y en la mortalidad como resultado de estas enfermedades. Una condición es que ésta reducción es el resultado de una reducción en el colesterol pro-aterogénico en VLDL, IDL y/o LDL. A efectos de tratar y prevenir la enfermedad cardiovascular en humanos se desea reducir el nivel de colesterol pro-aterogénico y aumentar la proporción absoluta o relativa del anti-aterogénico HDL.
A efectos de prevenir y tratar la enfermedad vascular y coronaria en humanos se desea disminuir las LDL y aumentar la contribución relativa o absoluta de las HDL.
En la práctica existen varias posibilidades de conseguir la reducción deseada en el colesterol plasmático. Siendo las principales opciones:
a.
inhibición de la síntesis de colesterol;
b.
aumento de la velocidad de eliminación de colesterol (o sus productos de conversión, principalmente ácidos biliares); y
c.
reducción de la entrada (absorción) de colesterol y ácidos biliares del intestino.
Los fármacos que se aplican actualmente para la inhibición de la síntesis de colesterol o para el tratamiento de hipercolesterolemia fijan como objetivo la enzima hidroximetil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), la enzima que cataliza la etapa que limita la velocidad en la síntesis de colesterol hepático. Estos inhibidores de la HMG-CoA reductasa (o estatinas) generalmente son compuestos sintéticos que bloquean la actividad de la enzima. Ejemplos son la simvastatina ("Zocor®"), pravastatina ("Pravacol®") y atorvastatina ("Lipitor®").
A efectos de aumentar la velocidad de eliminación de colesterol pueden utilizarse resinas que absorben ácidos biliares (por ejemplo colestiramina, "Questran®"). Mediante la absorción de ácidos biliares por estas resinas aumenta la secreción de ácidos biliares en las heces y disminuye la resorción de ácidos biliares del lumen intestinal a la sangre, que trae como resultado una escasez de ácidos biliares en el cuerpo. Esta escasez es compensada por el cuerpo mediante una conversión aumentada de colesterol a ácidos biliares por el hígado. De esta manera, el colesterol se elimina del cuerpo en forma de ácido biliar.
Debido a que la absorción de colesterol del lumen intestinal de hecho es solamente posible cuando el colesterol se mantiene de forma soluble (suspensión, solución, dispersión) en el lumen mediante, entre otros, el ácido biliar, una reducción en la concentración de ácido biliar en el intestino también trae como resultado una disminución de la absorción de colesterol.
Los medicamentos que inhiben la absorción (activa) de colesterol del lumen intestinal mediante la inhibición de los sistemas de transporte celular del colesterol (y opcionalmente otros esteroles) que está presente en el epiltelio intestinal se encuentran en gran parte en la etapa de desarrollo. Uno de estos medicamentos (Ezetimibe®) recientemente se ha hecho disponible en varios países, otros solamente se han utilizado experimentalmente en la clínica.
Además de la utilización de medicamentos, los tres objetivos antes mencionados pueden conseguirse mediante la utilización de agentes de origen natural o agentes derivados de productos de origen natural (cf Hassel. 1988. Curr. Opin. Lipidool. 9:7-10). Un ejemplo de una preparación de origen natural que contiene estatina es el denominado arroz rojo, una variedad de arroz que porta un molde que produce de manera natural el metabolito lovastatina. Este metabolito es similar al medicamento que inhibe la síntesis de colesterol lovastatina. Además, se puede hacer uso, por ejemplo, de esteroles que se encuentran en plantas, es decir los denominados fitosteroles, para inhibir la absorción de ácido biliar y colesterol del intestino. Estos tipos de compuestos encuentran ahora una aplicación práctica en productos de margarina vendidos en los Países Bajos bajo los nombres de marca "Benecol®" o "Becel Pro-actif®".
A pesar de la disponibilidad de los agentes, medicamentos y compuestos antes mencionados, existe aún la necesidad de agentes para disminuir el colesterol, en particular para utilizar en la industria alimenticia y preferentemente en productos alimenticios para humanos.
El documento JP 61 152632 describe el efecto de eliminación de colesterol de un complejo que comprende apolipoproteína AI y un fosfolípido.
El documento JP2002/226394 describe el efecto sobre el metabolismo de lípidos de una composición que comprende una combinación de un aislado de proteínas del suero de la leche y fosfolípidos de la leche.
El documento WO 02/102394 describe que el aceite de krill puede utilizarse para prevenir y tratar diversas condiciones médicas, incluyendo por ejemplo la enfermedad cardiovascular.
El documento US 2002/0110587 describe composiciones farmacéuticas para la movilización de colesterol periférico y esfingomielina y para la transportación de estas sustancias al hígado.
El documento JP2001158736 describe que ciertos compuestos que comprenden un marco de esfingosina pueden mejorar las enfermedades de los huesos y articulaciones y pueden prevenir la osteoclasis.
El documento JP2001158735 describe que ciertos compuestos que comprenden un marco de esfingosina pueden mejorar las enfermedades peridontales.
El documento JP2000350563 describe que la esfingomielina puede mejorar el crecimiento y maduración del intestino infantil.
El documento JP11269074 describe que la esfingomielina puede mejorar la degradación de grasas.
El documento WO02/34062 describe un método de concentración de fosfolípidos y esfingolípidos a partir de la leche mediante ultrafiltración.
Además de disminuir el colesterol en el plasma, disminuir los triglicéridos en el plasma traerá como resultado un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Las reducciones de los triglicéridos del plasma se pueden obtener mediante la administración, por ejemplo, de Niacina, que inhibe el transporte de los ácidos grasos del tejido adiposo al hígado para la síntesis y secreción de triglicéridos a la circulación. Fibratos, tales como Fenofibrate® y Bezofibrate®, también conducen a una disminución de los niveles de triglicéridos en el plasma. Estos fármacos actúan a través del aumento de la oxidación de los ácidos grasos, previniendo, de esta manera, la síntesis de triglicéridos.
Breve descripción de la invención
Los presentes inventores ha encontrado, de manera sorprendente, que los esfingolípidos reducen tanto los niveles de colesterol y triacilglicerol del plasma en ratones ApoE*3Leiden, que representan un modelo animal adecuado para estudiar el efecto de fármacos y compuestos alimenticios sobre los niveles de colesterol y triglicéridos del plasma (Volger OL, van der Boom H, de Wit ECM, van Duyven-voorde W, Hornstra G, Plat J, Havekes LM, Mensink RP, Princen HMG. Los ésteres de estanol de planta en la dieta reducen la secreción de colesterol VLDL y la saturación biliar en ratones transgénicos apoE*3Leiden. (Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1046-1052; y Post SM, de Roos B, Vermeulen M, Afman L, Jong MC, Dahlmans VEH, Havekes LM, Stellaard F, Katan MB, Princen HGM). El cafestol aumenta los niveles de colesterol en el suero en ratones transgénicos apolipoproteína E*3Leiden mediante la supresión de la síntesis de ácidos biliares (Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20: 1561-1556).
Por ejemplo, los ratones transgénicos apolipoproteína E*3Leiden alimentados con una dieta que contiene hasta un 1% de esfingolípidos (específicamente fitoesfingosina, esfingosina, esfinganina, ceramida, cerebrosida y/o esfingomielina) mostraron una reducción dramática (hasta el 60%) en los niveles de colesterol del plasma e igualmente una reducción dramática (hasta el 50%) en los niveles de triglicéridos del plasma, comparados con los ratones de control. Como los esfingolípidos son compuestos naturales que se encuentran en las células eucariotas, esto allana el camino para la preparación de productos alimenticios y medicamentos seguros clínicamente sin efectos secundarios no deseados, con una doble capacidad para reducir los niveles de TG (triglicéridos) y colesterol en un individuo propenso o que sufre un trastorno/enfermedad relacionado con los lípidos
En un aspecto, la presente invención da a conocer el uso de un esfingolípido, tal como se describe en la reivindicación 1.
En una realización preferente, dicho esfingolípido es un esfingolípido según la fórmula (II)
1
en la que
Z es R_{8} o CH(OH)-R_{3} y R_{3} es una cadena alquílica (C_{1}-C_{30}) saturada o insaturada, aún más preferentemente un esfingolípido según la fórmula (III)
2
en la que
Z es R_{3} o CH(OH)-R_{3}, preferentemente R_{3} y R_{3} es una cadena alquílica (C_{1}-C_{30}) saturada o insaturada, preferentemente R_{3} es una cadena alquílica (C_{1}-C_{30}) insaturada;
Q_{1} es un grupo amino primario (-NH_{2}), un grupo amino secundario (-NH-) o un grupo amida (-NH-CO-); preferentemente un grupo amino, y
R_{2} es H o una cadena alquílica (C_{1}-C_{30}) saturada o insaturada.
En una realización altamente preferente, en la que el esfingolípido es un esfingolípido según la fórmula (II), un esfingolípido según la presente invención es fitoesfingosina, esfinganina o esfingosina y en otra realización altamente preferente, en la que el esfingolípido es un esfingolípido según la fórmula (III) dicho enfingolípido es esfingomielina.
Preferentemente, dicha reducción en los niveles de colesterol y triglicéridos comprende una reducción en los niveles de colesterol y triglicéridos del plasma/suero de dicho individuo.
En otro aspecto, la presente invención da a conocer un producto alimenticio o un suplemento alimenticio, tal como se define en la reivindicación 6.
En aún otro aspecto, la presente invención da a conocer una composición, tal como se define en la reivindicación 9, para utilizar en la disminución de colesterol y triglicéridos en el plasma y/o suero.
Descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el efecto del incremento de las concentraciones de fitoesfingosina sobre las concentraciones de colesterol y triglicéridos del plasma, expresado como % de las concentraciones en el grupo de control.
La figura 2 muestra el efecto del incremento de las concentraciones de esfingosina sobre las concentraciones de colesterol y triglicéridos del plasma, expresado como % de las concentraciones en el grupo de control.
La figura 3 muestra el efecto del incremento de las concentraciones de esfinganina sobre las concentraciones de colesterol y triglicéridos del plasma, expresado como % de las concentraciones en el grupo de control.
La figura 4 muestra el efecto del incremento de las concentraciones de cerebrosida sobre las concentraciones de colesterol y triglicéridos del plasma, expresado como % de las concentraciones en el grupo de control.
La figura 5 muestra el efecto del incremento de las concentraciones de ceramida sobre las concentraciones de colesterol y triglicéridos del plasma, expresado como % de las concentraciones en el grupo de control.
La figura 6 muestra el efecto del incremento de las concentraciones de esfingomielina sobre las concentraciones de colesterol y triglicéridos del plasma, expresado como % de las concentraciones en el grupo de control.
La figura 7 muestra el patrón de distribución del colesterol en las fracciones de lipoproteínas en el grupo 1 (grupo de control) y en el grupo 7 (esfingomielina administrada al 0,4%), como se determinó después de la separación mediante fplc (sistema AKTA).
La figura 8 muestra el patrón de distribución de los triglicéridos en las fracciones de lipoproteínas en el grupo 1 (grupo de control) y en el grupo 7 (esfingomielina administrada al 0,4%), como se determinó después de la separación mediante fplc (sistema AKTA).
Descripción detallada de la invención
El término "plasma", tal como se utiliza en el presente documento, es la parte no celular acuosa de la sangre, de la que se han extraído los componentes celulares, usualmente mediante centrifugación, tales como los glóbulos rojos y los glóbulos blancos.
El término "suero", tal como se utiliza en el presente documento, es la parte no celular acuosa de la sangre, que queda después que la sangre se ha coagulado y se han eliminado los sólidos. La coagulación elimina las células de la sangre y los factores de coagulación. El suero es, por lo tanto, esencialmente lo mismo que el plasma excepto que se han eliminado adicionalmente los factores de coagulación, tales como el fibrinógeno. El suero y el plasma, que son acuosos, contienen sustancias solubles en agua (hidrofílicas) tales como vitaminas solubles en agua, carbohidratos y proteínas.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "esfingolípido" incluye el término generalmente aceptado de este compuesto similar a grasas, pero es específicamente utilizado para señalar al grupo de compuestos según la fórmula (I), (II) y (III) de la presente invención, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solos o en combinación, a menos que de manera explícita se diga lo contrario.
El término "cantidad elevada" (o "cantidad incrementada") se refiere a una cantidad de un componente en una composición que es mayor que la cantidad del componente en la composición en la naturaleza o sin la intervención humana. La cantidad elevada de un componente puede ser causada por la adición de un componente a una composición que normalmente no contiene dicho componente, es decir, mediante el enriquecimiento de la composición con dicho componente. Una cantidad elevada de un componente puede ser además causada por la adición de un componente a una composición que ya contenga dicho componente, pero que tiene, cuando se añade el componente, concentraciones del componente que normalmente no existen. También esto se llama enriquecimiento de la composición con el componente.
Debido a las variaciones en las cantidades de esfingolípidos (tales como fitoesfingosina, esfingosina, esfinganina, esfingomielina, ceramida, cerebrosida y liso-esfingomielina en diferentes productos alimenticios no pueden proporcionarse valores para las cantidades que serán identificadas como "cantidades elevadas", según la presente invención. Por ejemplo, una pequeña cantidad de esfingomielina en la patata puede ser fácilmente denominada "cantidad elevada", porque la patata por sí misma difícilmente contiene esfingomielina. La misma cantidad en leche, que normalmente contiene concentraciones relativamente altas de esfingomielina, no daría lugar a la denominación "cantidad elevada".
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o condición deseada, o mostrar un efecto profiláctico o terapéutico detectable. La cantidad eficaz precisa necesaria para un individuo dependerá del tamaño y salud del individuo, la naturaleza y el grado de la condición y los terapéuticos o combinaciones de terapéuticos seleccionados para la administración. Por lo tanto, no es útil especificar una cantidad eficaz específica de antemano. Sin embargo, la cantidad específica para una situación dada puede ser determinada mediante experimentación de
rutina.
Un "derivado", "análogo" o "análogos" se define en este documento como un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III), que se somete a una modificación (bio)química (por ejemplo, organoquímica o enzimática). La derivación puede comprender la sustitución de ciertos grupos químicos del esfingolípido, reteniendo así el carácter de esfingolípido del compuesto. Tales derivaciones son conocidas en la técnica. Los derivados y análogos mantienen la actividad biológica del esfingolípido natural y actúan de manera comparable, pero pueden proporcionar ventajas a las moléculas tales como, mayor vida media, resistencia a la degradación o incremento de la actividad. Un derivado muy adecuado para fitoesfingosina es, por ejemplo, TAPS (ver más adelante). Dicho derivado puede ser utilizado adecuadamente en realizaciones de la presente invención, ya que después de la hidrólisis, por ejemplo en el cuerpo, el compuesto convertido ejercerá su efecto en la disminución de colesterol y triglicéridos.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" se define en el presente documento como una sal en la que se mantiene la actividad biológica deseada del esfingolípido y que muestra un mínimo de efectos toxicológicos indeseados. Ejemplos de dichas sales, que no constituyen limitación, son (a) sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos (tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido poliglutámico, ácido naftaleno sulfónico, ácido naftaleno disulfónico, ácido poligalacturónico y similares; (b) sales de adición básica formadas por cationes metálicos tales como cinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio, sodio, potasio y similares, o con un catión formado de amonio, N, N dibenciletilendiamina, D-Glucosamina, tetraetilamonio o etilendiamina; o (c) combinaciones de (a) y (b); por ejemplo, tanato de cinc o similares. El uso de una sal farmacéuticamente aceptable de un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III), tales como una sal de amonio o una sal de cloruro es preferente, ya que la forma salina es más soluble y por tanto aumentará la biodisponibilidad del esfingolípido. Se utiliza preferentemente una sal de HCl. El uso de una sal farmacéuticamente aceptable no está limitado a preparaciones farmacéuticas, sino que incluye el uso en productos alimenticios o suplementos alimenticios.
Un "precursor" se define en el presente documento como un derivado del compuesto activo con similar, menor o sin actividad y que puede ser transformado en el compuesto activo, por ejemplo, mediante el tracto digestivo u otros sistemas digestivos en el cuerpo. Dichos precursores se pueden obtener mediante modificación química o enzimática de la molécula activa.
"Individuo", tal como se utiliza en el presente documento incluye, sin constituir limitación, mamíferos, incluyendo, por ejemplo, un humano, primate no humano, ratón, cerdo, vaca, cabra, gato, conejo, rata, cobaya, hámster, caballo, mono, oveja u otro mamífero no humano; y animales no mamíferos, incluyendo, por ejemplo, un vertebrado no mamífero, tal como un ave (por ejemplo, un pollo o pato) o un pez y un invertebrado.
Los esfingolípidos son lípidos de los cuales algunos se encuentran en alimentos en bajas concentraciones y forman un constituyente menor pero importante de las células de las plantas, animales y hombres. Debido a que varios esfingolípidos se encuentran naturalmente en el cuerpo de hombres y animales, serán fácilmente aceptados por adición a los compuestos alimenticios o como agentes farmacéuticos.
Los esfingolípidos están generalmente compuestos por una base esfingoide grande (esfingosina, esfinganina, fitoesfingosina, o un compuesto relacionado) como el grupo central de la molécula o "cadena principal" ("backbone") (ver entre otros Karlsson. 1970. Chem. Phys. Lipids, 5:6-43), que comprende un ácido graso de cadena larga unido a una amida y un grupo principal. Hay cientos de clases de esfingolípidos conocidas con diferentes grupos principales (por ejemplo colinofosfato, glucosa, galactosa, polisacáridos) y con diferentes ácidos grasos y bases esfingoides (ver entre otros Merrill & Sweeley. 1996. Nueva bioquímica: Bioquímica de Lípidos, Lipoproteínas y Membranas ("New Comprehensive Biochemistry: Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes"), (Vance, D.E. & Vance, J.E., eds.), pp. 309-338, Elsevier Science, Amsterdam).
Los esfingolípidos más simples, como la esfingosina y la esfinganina normalmente se encuentran en los alimentos a muy bajas concentraciones. Las fuentes más ricas de esfingolípidos son productos lácteos, huevos, carne y frijoles de soja. Los esfingolípidos más abundantes en nuestros alimentos son la esfingomielina (leche y huevos) y la ceramida (carne). La leche entera contiene esfingomielina predominantemente, pero también contiene glucosilceramida, lactosilceramida y gangliósidos. La patata, manzana, tomate, espinaca, pepino y arroz especialmente contienen cerebrosidas en bajas concentraciones (ver, por ejemplo Stryer L., Biochemistry, [W.H.Freeman and Co., NY, USA], 1988, p.287 and Ryu J, Kim JS, Kang SS., Cerebrosidas de Logan Arillus ("Cerebrosides from Logan Arillus"). Arch Pharm Res. 2003 Feb;26(2):138-42; Kawatake S, Nakamura K, Inagaki M, Higuchi R: Aislamiento y determinación de la estructura de seis glucocerebrosidas de la estrella de mar Luidia maculata ("Isolation and structure determination of six glucocerebrosides from starfish Luidia maculata"). Chem Pharm Bull (Tokio) 2002 Aug;50(8):1091-6).
Se conoce que la esfingosina y los análogos de la esfingosina inhiben el crecimiento y la metástasis de las células tumorales humanas y animales (ver por ejemplo EP 0.381.514). Es también conocido que la administración de esfingomielina a los alimentos de rata puede disminuir significativamente las posibilidades de aparición de cáncer de colon maligno inducido químicamente (ver Schmeltz, E., y otros).
Los esfingolípidos son también utilizados en composiciones farmacéuticas para proteger la piel y/o pelo contra efectos dañinos de la contaminación del aire (ver por ejemplo US 5.869.034).
La acción antimicrobiana de la esfingosina como un componente de la piel contra las bacterias tales como Staphylococcus aureus, Candida albicans y Propionibacterium acnesis es conocida de la dermatología (Bibel y otros 1992. J. Invest. Dermatol. 98(3):269-73; Bibel y otros 1995. Clin Exp Dermatol 20(5):395-400) y se describen en estos documentos la aplicación de pomadas tópicas que comprenden esfingosina.
Los presentes inventores han encontrado que los esfingolípidos pueden ser utilizados para disminuir los niveles de colesterol y triglicéridos en un individuo cuando este esfingolípido se administra a dicho individuo, por ejemplo, como un suplemento alimenticio o un medicamento.
La presente invención en un primer aspecto se refiere al uso de un esfingolípido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la fórmula general:
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en la que
Z es R_{3} o -CH(OH)-R_{3};
A es sulfato, sulfonato, fosfato, fosfonato o -C(O)O-;
R_{1} es H, hidroxilo, alditol, aldosa, un alcohol, alquilo C_{1}-C_{6} o aminoácido;
R_{2} es H o una cadena alquílica (C_{1}-C_{30}) saturada o insaturada;
R_{3} es una cadena alquílica (C_{1}-C_{30}) saturada o insaturada;
Q_{1} es un grupo amino primario (-NH_{2}), un grupo amino secundario (-NH-) o un grupo amida (-NH-CO-); y t es 0 ó 1,
para la fabricación de un alimento o producto farmacéutico para la reducción de los niveles de colesterol y triglicéridos en el plasma o suero de un individuo en el que dicho alimento o producto farmacéutico es enriquecido con dicho esfingolípido o esfingolípidos.
R_{1} puede ser seleccionado entre los radicales de aldosa tales como radicales de acesulfame, alosa, altrosa, arabinosa, eritosa, fructosa, fucosa, galactosa, glucosa, idosa, isomaltosa, lixosa, maltosa, manosa, melecitosa, sicosa, rafinosa, ramnosa, ribosa, sacarosa, sorbosa, estachiosa, sucrosa, tagatosa, talosa, triosa, trealosa, turanosa, xilosa y xilulosa y oros mono-, di- o polisacáridos.
R_{1} es preferentemente seleccionado de radicales de aminoácidos tales como alanina, arginina, asparginas, aspartato, carnitina, citrulina, cisteína, cistina, GABA, glutamato, glutamina, glutationa, glicina, histidina, hidroxiprolina, isoleucina, leucina, licina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, serina, taurina, treonina, triptofano, tirosina y valina o combinaciones de los mismos.
R_{1} más preferentemente se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo o un grupo que contiene hidroxilo (por ejemplo hidroxialquilo), un radical alditol o un radical poliol, tales como radicales de adonitol, arabitol, dulcitol, eritritol, etilénglicol, glicerol, inositol, lactitol, maltitol, manitol, propilénglicol, ribitol, sorbitol, treitol y xilitol y de metanol, etanol, etanodiol, isopropanol, n-propanol, 1,3-propanodiol y otros polialcoholes.
Aún más preferentemente, R_{1} se selecciona del grupo que comprende radicales de alcoholes tales como colina, etanolamina, etanol, glicerol, inositol, tirosina y aún más preferentemente de fracciones de alcohol de fosfogliceridos o fosfogliceridos-alcohol, tales como la colina, serina, etanolamina, glicerol o inositol.
R_{1} es más preferentemente un grupo hidroxilo.
(A) Puede tener algún contraión deseado para la formación de una sal de un esfingolípido según la fórmula (I).
Es posible que el grupo amino tal como puede estar presente en la forma de Q_{1} en un esfingolípido según la fórmula (I) se modifique, por ejemplo, mediante metilación simple o múltiple, alquilación, acilación de acetilación o mediante la modificación de una amida de ácido fórmico.
También los grupos hidroxilo libres en la fórmula (I), específicamente los que están en R_{3} pueden ser modificados en formas conocidas por el experto en la materia.
Además, todos los posibles racematos y (dia)estereoisómeros de un esfingolípido según la fórmula (I) pueden ser utilizados en la presente invención. Es posible utilizar compuestos según la fórmula (I) en la que Q_{1} se sustituye, por ejemplo, por H, un hidroxilo, un carboxilo, o un grupo ciano. Preferentemente es un compuesto en el que Q_{1} es el grupo amino.
R_{2} es H o una cadena alquílica (C_{1}-C_{30}) saturada o insaturada y R_{3} es una cadena alquílica (C_{1}-C_{30}) saturada o insaturada.
El término alquilo, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cadena lineal saturada o insaturada, ramificada o cíclica, un hidrocarburo C_{1}-C_{30}, opcionalmente sustituido, primario, secundario o terciario y comprende específicamente metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3 dimetilbutilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo y heneicosilo e isómeros de los mismos.
El grupo o cadena alquílica C_{1}-C_{30} puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de la colección que comprende hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, sulfonato, fosfonato o fosfato, ya sea protegido o no protegido en la medida que se desee. Estos sustitutos son conocidos por el experto en la materia, por ejemplo de Greene y otros, Grupos protectores en síntesis orgánica ("Protective groups in organic síntesis"), John Wiley & Sons, 2da Edición, 1991. Realizaciones preferentes de cadenas alquílicas C_{1}-C_{30} constituyen las cadenas alquílicas C_{8}-C_{24}.
Un compuesto de la fórmula (I) es un esfingolípido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Aún más preferentemente, en un compuesto según la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R_{1} es un grupo hidroxilo, t es 0, R_{2} es hidrógeno, R_{3} es un alquilo (C_{1}-C_{30}) saturado o insaturado, Q_{1}-R_{2} unidos es un grupo amino. Más preferentemente, por lo tanto, un esfingolípido utilizado en las realizaciones de la presente invención es un esfingolípido con la fórmula general (II):
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en la que Z es R_{3} o CH(OH)-R_{3} y R_{3} es una cadena alquílica (C_{1}-C_{30}) saturada o insaturada.
En la realización más preferente de la presente invención, se utiliza una fitoesfingosina, esfingosina, esfinganina, ceramida, cerebrosida y/o esfingomielina, ya que estos compuestos muestran una excelente reducción del colesterol y triglicéridos del plasma.
Además de la esfingomielina, fitoesfingosina, esfingosina, esfinganina, ceramida y cerebrosida, se describen en este documento también los derivados de éstos compuestos. Por ejemplo, en lugar de un grupo principal hidroxilo puede ser utilizado como R_{1}, en un compuesto según la fórmula (I), fosfato de colina, fosfato de etanolamina, fosfato de serina, fosfato de inositol, fosfato de glicerol, grupo principal de glucosa o galactosa. Básicamente, todos los grupos principales dentro de la definición de R_{1} antes mencionada pueden ser utilizados para la derivación de la fitoesfingosina, esfingosina y esfinganina. Se describe en el presente documento un derivado tal como la lisoesfingomielina.
También es posible utilizar combinaciones de esfingolípidos según la fórmula (I) y/o (II) y/o (III) en aspectos de la presente invención.
En principio, los esfingolípidos según la fórmula (I) y/o (II) y/o (III) de todas las posibles fuentes son adecuados para el uso en aspectos y realizaciones de la presente invención. Por ejemplo, un esfingolípido adecuado, tal como la esfingosina, puede obtenerse de plantas tales como el maíz (Wright y otros., Arch Biochem.Biophys. 415(2), 184-192 y las referencias contenidas), de animales (fibroblastos de piel) o de microorganismos tales como levaduras (tales como la Pichia ciferii). Los esfingolípidos pueden aislarse de estos organismos o pueden utilizarse en una forma menos pura, es decir, como una fracción enriquecida, o en el caso de microorganismos tales como la levadura tomando el organismo o los organismos completos o fracciones de los mismos. Además, los esfingolípidos pueden aislarse de otras fuentes adecuadas, tales como de la leche, huevo, soja, levadura, bacterias, algas, plantas, carne, cerebro, etc. o pueden ser preparados química o enzimáticamente, para el uso en una composición farmacéutica o aditivo de alimentos según la presente invención.
Para la aplicación en un producto alimenticio o un suplemento alimenticio según la presente invención, un esfingolípido preferentemente se deriva de una fuente de grado alimenticio. La levadura de pan, levadura cervecera, y huevos y ciertos tipos de bacterias, hongos (filamentosos), esponjas y algas en particular son ejemplos de fuentes de grado alimenticio adecuadas, y no exclusivamente esas especies de bacterias, levaduras y hongos que son reconocidas generalmente como seguras (GRAS). Las fuentes bacterianas de esfingolípidos son, por ejemplo, conocidas a partir de US 6.204.006.
Los esfingolípidos pueden derivarse de las fuentes antes mencionadas mediante métodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo mediante extracción con solventes (orgánicos), separación cromatográfica, precipitación, cristalización, y/o hidrólisis enzimática o química. La producción de una fracción de esfingolípido enriquecida (específicamente de esfingomielina enriquecida) de leche es conocida, por ejemplo, de WO94/18289. Los esfingolípidos pueden derivarse de concentrados de grasa de varios productos animales tales como productos de leche, productos de huevo, productos de la sangre tales como los conocidos de US 5.677.472.
Los métodos para la preparación de esfingolípidos y derivados de esfingolípidos son conocidos entre otros a partir de EP 0 940 409, WO 98/03529, WO 99/50433 y US 6.204.006 y el técnico será capaz de preparar derivados mediante éstos y otros métodos. D. Shapiro en Química de los esfingolípidos ("Chemestry of sphingolipids"), Hermann, Paris (1969) describe varias vías para obtener esfingosina. Los métodos para la producción de ciertos derivados de fitoesfingolípidos son conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, se conoce de US 6.204.006 y US 5.618.706 derivar tetracetil fitoesfingosina (TASPS) de fuentes microbianas (es decir, Pichia ciferii) y someter este TAPS a hidrólisis para obtener fitoesfingosina.
Un esfingolípido según la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede también sintetizarse mediante métodos tales como, por ejemplo, conocidos de las patentes norteamericanas 5.232.837 y 5.110.987, o mediante modificaciones estándar de estos métodos.
Un aspecto conocido en relación con la administración de esfingolípidos, ya sea en alimentos o en composiciones farmacéuticas, es que ellos pueden ser metabolizados. Esto es particularmente relevante para la aplicación de esfingolípidos en el tracto digestivo. Éste aspecto puede ser dirigido administrando un esfingolípido según la fórmula (I), más preferentemente según la fórmula (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o combinado, como un denominado compuesto precursor, que comprende ciertos sustituyentes que como resultado del compuesto no puede ser metabolizado o es metabolizado sólo a bajas velocidades. Estos precursores son preferentemente resistentes a la hidrólisis en las partes superiores del tracto digestivo (por ejemplo, la boca, el estómago) y son, por ejemplo, divididos relativamente fácil en las partes bajas del tracto digestivo (por ejemplo el intestino, el colon), si el esfingolípido tuviera su función especialmente ahí. También es posible que la activación ocurra cuando el compuesto sea absorbido por el tracto digestivo, por ejemplo, en el suero o en el hígado. Como resultado, la cantidad de compuesto se eleva en estas ubicaciones donde el esfingolípido tiene su acción. Por ejemplo, puede utilizarse un esfingolípido precursor que puede ser dividido o activado in vivo por una enzima adecuada de modo que el esfingolípido que se libera puede reducir los niveles de colesterol y triglicéridos en el individuo. Los precursores de esfingolípidos han sido descritos en WO 99/41266.
Es posible modificar un precursor de un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III) mediante una conversión enzimática o química in situ, es decir en el cuerpo, a un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III), que puede utilizarse en las realizaciones de la presente invención. Dichos precursores de un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III) son, por lo tanto, adecuados también para el uso según la presente invención. Una condición es que el precursor se convierta en el cuerpo, por ejemplo, preferentemente en el intestino en un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III) mediante conversión enzimática, en cuyo caso hay una activación in situ. Por lo tanto, es posible por ejemplo, administrar junto con, por ejemplo, esfingomielina, la enzima esfingomielina deacilasa, que puede convertir la esfingomielina a lisoesfingomielina. Otra posibilidad es utilizar esfingomielinasa para convertir la esfingomielina en ceramida. En su momento, la ceramida puede ser cortada por la ceramidasa en una estructura de base esfingoide y un ácido graso. Otros ejemplos de enzimas, por ejemplo, pueden ser encontradas en Sueyoshi y otros, 1997, J Lipid Res 38:1923-7. Sin embargo, preferentemente el esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III) no es utilizado como precursor sino en su forma "activa" en un producto alimenticio o un suplemento alimenticio o una preparación farmacéutica.
Un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede suministrársele a un individuo que lo necesite por razones terapéuticas o profilácticas. Un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede suministrarse a un individuo que lo necesite en forma de un producto alimenticio o suplemento alimenticio o en forma de una preparación farmacéutica, siendo capaces todas estas formas de administración de disminuir los niveles de colesterol y triglicéridos en un individuo. En particular, se disminuyeron los niveles de colesterol y triglicéridos en el plasma de la sangre y/o suero de dichos individuos.
La presente invención, por lo tanto, también se refiere a un segundo uso médico para disminuir los niveles de colesterol y triglicéridos en el plasma y/o suero de individuos (saludables) que comprende suministrar a dichos individuos una dieta con niveles aumentados de un esfingolípido según la fórmula (I), más preferentemente según la fórmula (II), todavía más preferentemente según la fórmula (III), lo más preferente fitoesfingosina, esfingosina, esfinganina, ceramida, cerebrosida o esfingomielina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Dicha dieta comprende el uso de productos alimenticios o suplementos alimenticios, tal como se describen en el presente documento y los productos alimenticios y/o suplementos alimenticios descritos más adelante en este documento pueden adecuadamente representar nutracéuticos como los conocidos en la técnica.
Según la visión actual, un contenido de colesterol en el suero de 3-6 mM y contenidos de triglicéridos menores de 2 mM son normales para un individuo humano sano. Los niveles incrementados no provocan por sí mismos una enfermedad, pero es aceptado generalmente que mayores niveles son un factor de riesgo. En los Ejemplos se muestra que el incremento de los mismos puede ser disminuido en un 50-60% mediante una dieta, según la presente invención. Dicha disminución sería suficiente para llevar los elevados niveles de colesterol y/o triglicéridos por debajo de niveles que no provoquen un riesgo incrementado para la salud.
Un esfingolípido según la fórmula (I), más preferentemente según la fórmula (II), aún más preferentemente según la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse en un producto alimenticio o suplemento alimenticio. Un suplemento se define como una composición que puede consumirse además de los alimentos normales consumidos y que comprende elementos o componentes que no están o están sólo en cantidades menores, presentes en la dieta normal y de los que se desea un consumo suficiente o aumentado. La composición de un producto alimenticio no difiere necesariamente mucho de un suplemento alimenticio.
Un producto alimenticio o un suplemento alimenticio, tal como se ha dado a conocer en este documento, comprende una cantidad de esfingolípidos según la fórmula (I), (II) o (III) que es mayor que la cantidad que pudiera existir o encontrarse normalmente o sin la intervención humana en dicho producto alimenticio o suplemento alimenticio. Esta cantidad elevada de esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III) puede originarse a través de la adición específica de dicho esfingolípido a la composición alimenticia que normalmente no comprende dicho esfingolípido en dichas cantidades elevadas, es decir, mediante el enriquecimiento del producto alimenticio con dicho esfingolípido. Alternativamente, se puede utilizar la ingeniería genética para producir productos alimenticios que comprenden dichos esfingolípidos en una cantidad elevada, por ejemplo, mediante la ingeniería de las rutas biosintéticas para la producción de dichos esfingolípidos en una planta o levadura u otros microorganismos utilizados para la producción de un producto alimenticio, de tal manera que dicho esfingolípido se produce en dicho organismo en una cantidad
elevada.
Debido a que las cantidades de esfingolípidos, tales como fitoesfingosina, esfingosina, (liso-) esfingomielina o esfinganina pueden diferir considerablemente entre varios productos alimenticios, no hay un valor general para la cantidad que se considera una cantidad elevada o del producto alimenticio enriquecido. En general, la leche, que contiene normalmente cantidades relativamente altas de esfingomielina, se considera que comprende una cantidad elevada a concentraciones absolutas mayores que, por ejemplo, la patata que no contiene o contiene cantidades minúsculas de esfingomielina.
Un producto alimenticio o un suplemento alimenticio enriquecido con esfingolípidos, tal como se describió anteriormente, puede adecuadamente comprender de 0,1 a 99,9% en peso de un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III). En una realización preferente dicho producto alimenticio o suplemento alimenticio comprende de 0,05 a 50% en peso, preferentemente de 0,05 a 10% en peso, más preferentemente de 0,05 a 5% en peso de un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III) o sales aceptables de los mismos.
Para preparar un producto alimenticio o suplemento alimenticio que comprende una cantidad elevada de un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III) adecuado para consumo humano o animal, los valores nutricionales, textura, sabor u olor deben ser mejorados añadiendo varios compuestos a dicho producto o suplemento. El experto en la materia es muy consciente de las diferentes fuentes de proteínas, carbohidratos y grasas que pueden utilizarse en los productos alimenticios o suplementos alimenticios según la presente invención y de los posibles edulcorantes, vitaminas, minerales, electrolitos, agentes colorantes, aromatizantes, agentes saborizantes, especias, rellenos, emulsionantes, estabilizadores, preservantes, antioxidantes, fibras alimenticias y otros componentes para productos alimenticios que pueden añadirse para mejorar su valor nutricional, sabor o textura. La selección de estos componentes es una cuestión de formulación, diseño y preferencia. La cantidad de dichos componentes y sustancias que pueden añadirse es conocida por el experto en la materia, en la que la selección, por ejemplo, puede ser guiada por las dosis diarias recomendadas (dosis RDA) para niños y adultos y animales.
Las porciones para la ingestión de un producto alimenticio o suplemento alimenticio pueden variar en tamaño y no están limitadas a los valores correspondientes a las dosis recomendadas. El termino "suplemento alimenticio" en este documento no pretende limitar a un peso o dosis específica.
Una composición de un producto alimenticio o suplemento alimenticio, tal como se describió anteriormente, puede en principio tomar cualquier forma adecuada para el consumo de un hombre o animal. En una realización, la composición está en forma de un polvo seco que puede ser suspendido, dispersado, emulsificado o disuelto en un líquido acuoso, tales como agua, café, té, leche, yogurt, caldo o zumo de frutas y bebidas alcohólicas. Con este fin, el polvo puede ser suministrado en forma de dosis única.
En una realización preferente alternativa, se comprimió una composición en forma de polvo seco. Para este fin, una composición para un suplemento alimenticio según la presente invención puede suministrarse adecuadamente con rellenos, tales como microcelulosa cristalina (MCC) y manitol, aglutinantes, tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), y lubricantes tales como ácido esteárico u otros excipientes.
Puede proporcionarse una composición de un producto alimenticio o suplemento alimenticio como se describió anteriormente en forma de un preparado líquido en el que los sólidos son suspendidos, dispersados o emulsificados en un líquido acuoso. Dicha composición puede ser mezclada directamente a un producto alimenticio o puede, por ejemplo, ser extruída y procesada como granos u otras formas.
En una realización alternativa, un producto alimenticio o un suplemento alimenticio puede tomar la forma de un producto alimenticio sólido, semisólido o líquido tales como una barra, galleta o un sándwich, pastas, salsas, mantequilla, margarinas, productos lácteos y similares. Preferentemente, un esfingolípido para disminuir el colesterol y triglicéridos, según la presente invención, se aplica en un producto lácteo tales como, por ejemplo, mantequilla o margarina, natilla, yogurt, queso, pasta, bebida, pudín u otros postres. El esfingolípido puede además utilizarse en mantequillas o grasas para freír u hornear porque son relativamente estables y no se degradan a altas temperaturas. Esta característica además permite utilizar un esfingolípido en productos alimenticios o suplementos alimenticios sometidos a tratamientos posteriores de esterilización o pasteurización. Los productos dietéticos también constituyen realizaciones preferentes de productos alimenticios o suplementos alimenticios, según la presente
invención.
Si un producto alimenticio según la presente invención se utiliza como alimentación animal, el producto alimenticio, por ejemplo, puede prepararse en forma de un polvo, un grano, gofre, avena, bloque, pulpa, pasta, hojuela, cocido, una suspensión o un sirope.
Para la administración a humanos la sustancia alimenticia de la presente invención puede prepararse muy adecuadamente en la forma de un suplemento alimenticio.
La presente invención además se refiere a un método para la preparación de un producto alimenticio o un suplemento alimenticio según la invención, que comprende enriquecer un producto alimenticio o suplemento alimenticio con un esfingolípido según la fórmula (I) y/o (II) y/o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización, la presente invención da a conocer un método para la preparación de un producto alimenticio o suplemento alimenticio enriquecido con un esfingolípido que comprende procesar un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un producto alimenticio o suplemento alimenticio, preferentemente con una cantidad de 0,01 a 99,9% en peso, más preferentemente con una cantidad de 0,05 a 50% en peso, aún más preferentemente con una cantidad de 0,05 a 10% en peso y lo más preferente con una cantidad de 0,05 a 5% en peso. La cantidad de esfingolípido procesado en un producto alimenticio según la presente invención depende del tipo de esfingolípido y su uso y la persona experta es capaz de determinar esta cantidad en el contexto del presente documento.
En un método para la preparación de un producto alimenticio según la presente invención el producto alimenticio puede prepararse primero por separado y, a continuación, unirlo al esfingolípido para proporcionar un producto alimenticio según la presente invención en el que dicho esfingolípido se incorpora al producto alimenticio. El producto alimenticio puede ser preparado por separado mediante métodos convencionales tales como mezcla, horneado, frito, cocido o hervido y puede, si es necesario, enfriarse antes de la unión con el esfingolípido. Según otra realización adecuada, el esfingolípido se incorpora como un componente en el producto alimenticio durante la preparación del mismo.
La presente invención también se refiere a un segundo uso médico para el tratamiento de individuos que sufren de niveles altos de colesterol y triglicéridos del plasma, comprendiendo dicho método administrar a individuos que necesitan el mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica, comprendiendo dicha composición un esfingolípido según la fórmula (I), más preferentemente según la fórmula (II), aún más preferentemente según la fórmula (III), lo más preferente fitoesfingosina, esfingosina, esfinganina, cerebrosida, ceramida o esfingomielina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un portador aceptable farmacéuticamente y opcionalmente uno o más excipientes.
Las dosis para lograr los efectos de disminución de colesterol y triglicéridos de la composición farmacéutica, producto alimenticio o suplemento alimenticio descritos en este documento se pueden determinar fácilmente por la persona experta. Para propósitos de la presente invención, una dosis efectiva será de aproximadamente 0,05-5% del peso del alimento seco en el individuo al que se le administra, esto significa que para un ser humano adulto la dosis diaria estará entre aproximadamente 0,01 y 10 gramos de esfingolípido.
Preferentemente, una composición farmacéutica como se describió anteriormente está destinada a la aplicación oral. Las composiciones para la aplicación oral usualmente comprenderán un diluyente inerte o un portador comestible. Las composiciones pueden ser envasadas, por ejemplo, en cápsulas de gelatina o comprimidas en forma de tabletas. Para la aplicación oral terapéutica, el compuesto activo puede ser administrado con excipientes y, por ejemplo, utilizado en forma de polvos, sobres, tabletas, píldoras, pastillas o cápsulas. Aglutinantes aceptables farmacéuticamente y/o adyuvantes pueden también estar comprendidos como constituyentes de la composición farmacéutica.
Los polvos, sobres, tabletas, píldoras, pastillas, cápsulas y muchos otros comprenden cada uno de los siguientes componentes o compuestos similares: un relleno, tal como celulosa microcristalina (MCC) o manitol; un aglutinante tal como la hidroxipropilcelulosa (HPC), goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; un desintegrante tal como alginato o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un edulcorante tal como sucrosa o sacarosa; o una sustancia saborizante tales como menta o ácido metil salicílico.
Cuando la dosificación está en forma de cápsula, la cápsula puede comprender aparte de los componentes mencionados anteriormente un portador líquido tal como un aceite. La forma de dosificación puede además estar provista de recubrimientos de azúcar, laca u otros agentes. Los componentes de la composición farmacéutica son preferentemente seleccionados de tal manera que no reducen el trabajo deseado del esfingolípido.
Un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede también administrarse, por ejemplo, en forma de un elixir, una suspensión, un sirope, gofre o goma de mascar.
En una composición farmacéutica, tal como se describió anteriormente, un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza en una cantidad desde 0,01 a 99,9% en peso, preferentemente desde 0,01 a 10% en peso, y más preferentemente desde 0,05 a 1% en peso.
Una composición farmacéutica según la presente invención está destinada a reducir tanto los niveles de colesterol como los de triglicéridos en un individuo, preferentemente los niveles del plasma del individuo.
La presente invención además se refiere a un método para la preparación de una composición farmacéutica para reducir los niveles de colesterol y triglicéridos en un individuo, comprendiendo procesar o incorporar un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como una sustancia activa, junto con un portador aceptable farmacéuticamente en una composición farmacéutica.
La preparación de una composición farmacéutica puede realizarse muy adecuadamente mezclando todos los ingredientes por separado tales como rellenos, aglutinantes, lubricantes, y opcionalmente otros excipientes junto con un esfingolípido según la fórmula (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y procesar la mezcla obtenida en una composición farmacéutica.
La presente invención se ilustrará mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
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Ejemplos
Ejemplo
Efecto de los esfingolípidos en ratones APOE*3Leiden transgénicos alimentados con una dieta "Tipo occidental"
En este experimento se utilizaron ratones a los que se les incorporó por transgénesis el gen humano llamado mutación Leiden de la alipoproteína E3 (ratones transgénicos APOE*3 Leiden). Debido a su cambio transgénico estos ratones denominados APOE*3 Leiden tienen un perfil de lipoproteína humanizado y son extremadamente adecuados para el estudio del efecto de los compuestos en el metabolismo de la lipoproteína (Van Vlijmen y otros 1996. J Clin Invest. 97:1184-1192; Van Vlijmen y otros 1998. Arzneimittelforschung 1998; 48:396-402.).
El diseño del estudio fue como sigue: ratones hembras se alimentaron durante 5 semanas con la dieta "tipo occidental" (Nishina y otros. 1990. J lípido Res. 31:859-869) que contiene colesterol 0,25% (peso/peso). Específicamente, la dieta contenía 15% (todo peso/peso) de manteca de cacao, 0,25% de colesterol, 1% de aceite de maíz, 40,5% de sucrosa, 20% de caseína ácida, 10% de almidón de maíz y 5,95% de celulosa, como ingredientes principales. Esta dieta incrementó su nivel de colesterol en plasma hasta alrededor de 15 mmol/L. Posteriormente, los ratones fueron distribuidos al azar sobre la base de su nivel de colesterol en plasma en grupos de 6 ratones cada uno. A estos grupos se les dio la misma dieta, pero conteniendo además:
Grupo 1
Sin adición
Grupo 2
0,1% (peso/peso) de fitoesfingosina
Grupo 3
0,1% (peso/peso) de esfingosina
Grupo 4
0,1% (peso/peso) de esfinganina
Grupo 5
0,1% (peso/peso) de cerebrosida
Grupo 6
0,1% (peso/peso) de ceramida IV
Grupo 7
0,1% (peso/peso) de esfingomielina
La fitoesfingosina, ceramida IV y cerebrosida (=glucosil ceramida) se obtuvieron de Cosmoferm BV (Delft, Países Bajos). La esfingomielina de huevo se obtuvo de Larodan Fine Chemicals AB (Estocolmo, Suecia) y las esfingosina y esfinganina se obtuvieron de Avanti Polar Lipids Inc, (Alabaster, AL, USA). Durante el experimento, se monitorearon el peso corporal y la ingestión de alimentos. A las tres semanas después del cambio de dieta, se tomó sangre para determinar los niveles de colesterol y triglicéridos en el plasma. Además, se determinó el patrón de lipoproteínas del plasma grupo a grupo en muestras mezcladas mediante fplc. A continuación, se cambió la concentración de los aditivos a 0,2%, y se continuó la alimentación durante otras 3 semanas. A las tres semanas después del cambio de dieta, se tomó nuevamente sangre para determinar los niveles de colesterol y triglicéridos del plasma y se determinó el patrón de lipoproteínas del plasma grupo a grupo en muestras mezcladas mediante fplc. Los aditivos dietéticos, a continuación se cambiaron a 0,4% (peso/peso), y se ejecutó el mismo ciclo de alimentación y muestreo de sangre.
En los grupos 2-7, tanto el colesterol como los triglicéridos del plasma se redujeron, como se muestra en detalle en las figuras 1-6 y en las tablas 1-2.
El análisis del patrón de lipoproteínas en el plasma de los ratones de los grupos 2-7 mediante fplc mostró que la disminución en el colesterol y los triglicéridos fue debido a una disminución en las fracciones de VLDL y IDL/LDL y no en la fracción de HDL (ver figura 7 y 8)
La actividad de la alanina aminotransferasa (ALAT) del plasma se disminuyó en todos los grupos, indicando que el funcionamiento del hígado no se afectó (Tabla 3).
En experimentos por separado, dos grupos de 6 ratones APOE*3 Leiden se alimentaron con la dieta tipo occidental descrita anteriormente conteniendo 1,0% (peso/peso) de fitoesfingosina. Al final del período de tratamiento, el colesterol del plasma se redujo en un 58% (p=0,007) y los triglicéridos del plasma se redujeron en un 64% (p=0,01) con respecto al grupo de control. Se determinó mediante análisis por fplc que la disminución del colesterol y triglicéridos se debió completamente a la disminución en las fracciones de VLDL y IDL/LDL.
No se encontraron diferencias significativas en el peso corporal de los ratones, la alimentación ingerida por día o en el peso de los hígados de los ratones como resultado de la presencia en los alimentos de los 6 esfingolípidos ensayados.
TABLA 1 Niveles de colesterol del plasma
5
TABLA 2 Niveles de triglicéridos del plasma
6
TABLA 3 Niveles de ALAT del plasma
7

Claims (9)

1. Utilización de un esfingolípido o una combinación de esfingolípidos seleccionados a partir de la fórmula general (I), (II) y (III):
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
Z es R_{3} o -CH(OH)-R_{3};
A es sulfato, sulfonato, fosfato, fosfonato o -C(O)O-;
R_{1} es H, hidroxil, alditol, aldosa, un alcohol, alquilo C_{1}-C_{6} o aminoácido;
R_{2} es H o una cadena alquílica (C_{1}-C_{30}) saturada o insaturada;
R_{3} es una cadena alquílica (C_{1}-C_{30}) saturada o insaturada;
Q_{1} es un grupo amino primario (-NH_{2}), grupo amino secundario (-NH-) o grupo amida (-NH-CO-); y
t es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para la fabricación de un producto alimenticio o farmacéutico para disminuir el colesterol y triglicéridos en el plasma y/o suero en el que dicho producto alimenticio o farmacéutico es enriquecido con dicho esfingolípido o esfingolípidos.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el producto alimenticio o farmacéutico es para el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares en humanos.
3. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho esfingolípido es fitoesfingosina, esfingosina, esfinganina, ceramida, cerebrosida y/o esfingomielina.
4. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho esfingolípido es fitoesfingosina, esfinganina o esfingosina.
5. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho esfingolípido es esfingomielina.
6. Producto alimenticio o suplemento alimenticio enriquecido con un esfingolípido de fórmula general (I) y/o (II):
9
en la que Z, A, R_{1}, R_{2}, Q_{1} y t son como se definieron en la reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Producto alimenticio o suplemento alimenticio, según la reivindicación 6, en el que el esfingolípido o los esfingolípidos están presentes en una cantidad de 0,01 a 99,9% en peso, más preferentemente en una cantidad de 0,05 a 50% en peso, aún mas preferentemente en una cantidad de 0,05 a 10% en peso, y lo más preferente una cantidad de 0,05 a 5% en peso.
8. Producto alimenticio o suplemento alimenticio, según la reivindicación 6 ó 7, en el que dicho producto alimenticio o suplemento alimenticio es un producto lácteo.
9. Composición enriquecida con un esfingolípido o una combinación de esfingolípidos seleccionados de la fórmula general (I), (II) y/o (III):
10
en la que
Z es R_{3} o -CH(OH)-R_{3};
A es sulfato, sulfonato, fosfato, fosfonato o -C(O)O-;
R_{1} es H, hidroxilo, alditol, aldosa, un alcohol, alquilo C_{1}-C_{6} o aminoácido;
R_{2} es H o una cadena alquílica (C_{1}-C_{30}) saturada o insaturada;
R_{3} es una cadena alquílica (C_{1}-C_{30}) saturada o insaturada;
Q_{1} es un grupo amino primario (-NH_{2}), grupo amino secundario (-NH-) o grupo amida (-NH-CO-); y
t es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
para la utilización en la disminución del colesterol y los triglicéridos en el plasma y/o suero.
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