ES2325266T3 - Sintesis de prostaglandina. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (VIII): ** ver fórmula** donde A es (CH 2) 2Ph o CH 2OR'''''', donde R'''''' es fenilo, sustituido en la posición meta con CF 3; P es un grupo protector de hidroxilo y - - - - - representa un doble enlace o un enlace sencillo; donde un compuesto de Formula (IX): ** ver fórmula** donde A, P y - - - - - son como se definió anteriormente y X es un grupo saliente, se hace reaccionar para formar un reactivo de cuprato el cual sufre una reacción de adición 1,4 con un compuesto de Fórmula (X): ** ver fórmula** donde P es como se definió más arriba.
Description
Síntesis de prostaglandina.
La presente invención se relaciona con un
proceso novedoso para la síntesis de prostaglandinas y análogos de
prostaglandina. La presente invención se relaciona además con nuevos
intermediarios sintéticos que pueden ser utilizados en la síntesis
de prostaglandinas y análogos de prostaglandina.
Las prostaglandinas y análogos de prostaglandina
PGF_{\alpha} comprenden un anillo ciclopentilo que lleva dos
grupos hidroxilos en una configuración cis y dos cadenas
laterales en una configuración trans. Las cadenas laterales
pueden contener dobles enlaces y una variedad de sustituyentes.
Tienen un cierto número de usos terapéuticos, por ejemplo para el
tratamiento de glaucoma, e hipertensión ocular o para inducir y
acelerar un parto.
Una variedad de métodos para sintetizar
prostaglandinas y análogos de prostaglandina PGF_{\alpha} son
conocidos y están descritos por ejemplo en Chem. Rev. (1993, vol.
93, pages 1533-1564), WO 02/096868, WO 02/090324
and Chinese Journal of Medicinal Chemistry (1998, vol. 36, pages
213-217).
Los presentes inventores han buscado proveer un
método alternativo para sintetizar prostaglandinas y análogos de
prostaglandina PGF_{\alpha}. Idealmente la ruta sintética será
aplicable en general a una gran variedad de compuestos de
prostaglandina y proveerá altos rendimientos.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos
de prostaglandina que tienen la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es seleccionado del grupo
consistente de C_{1}-C_{6} alquilo;
C_{7}-C_{16} aralquilo donde el grupo arilo
está opcionalmente sustituido con uno o tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente de
C_{1}-C_{6} alquilo, halo y CF_{3}; y
(CH_{2})_{n}OR' donde n va de 1 a 3 y R' representa un
grupo arilo C_{6}-C_{10} el cual es
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del
grupo consistente de C_{1}-C_{6} alquilo, halo y
CF_{3}; B es seleccionado de OR'' y NHR'' donde R'' es
C_{1}-C_{6} alquilo; y
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace o un enlace
sencillo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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El esquema 1 muestra la síntesis de
prostaglandinas de la fórmula (I) comenzando con una alil
ciclopentenona (X) y un alqueno sustituido (IX) (P es un grupo
protector hidroxilo):
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Esquema
1
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\newpage
Esquema 1
(continuación)
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(a) la adición 1,4 de un reactivo de cuprato
formado a partir del compuesto de fórmula (IX); (b) reducción
estereoselectiva; (c) protección de un grupo protector hidroxilo;
(d) deshidroxilación; (e) reducción; (f) ruptura diol; (g) reacción
de Wittig: (h) esterificación o amidación; (i) desprotección.
JP 59-044336 y
JP57-171965 describen métodos para sintetizar
prostaglandinas donde un compuesto de fórmula (VIIa) donde A es
CR^{1}R^{2}OR^{3}, donde R^{1} es C_{1-10}
alquilo, R^{2} es H o metilo y R^{3} es H o un grupo
hidroxiprotector, se hace reaccionar con un compuesto de azufre. Los
métodos no son adecuados para formar prostaglandinas tales como
Latanoprost, Bimatoprost y Travoprost donde las cadenas laterales no
contienen azufre.
En un aspecto la presente invención proporciona
un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es
(CH_{2})_{2}Ph o CH_{2}OR''' donde R''' es fenilo,
sustituido en la posición meta con CF_{3}; P es un grupo
protector hidroxilo y \underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace o un enlace sencillo; donde
un compuesto de fórmula
(IX):
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió
anteriormente y X es un grupo saliente, que se hace reaccionar para
formar un reactivo de cuprato el cual sufre una reacción de adición
1,4 con un compuesto de fórmula
(X):
donde P es como se definió
anteriormente.
De manera adecuada, P es un grupo protector
tetrahidropiranilo (THP) o silil éter. Preferiblemente P es un
grupo protector THP. De manera adecuada X es un halógeno
preferiblemente yodo.
Las técnicas para formar reactivos de cuprato
adecuados a partir de los compuestos de la fórmula (IX) son bien
conocidos para la persona experimentada en la técnica. Por ejemplo,
los compuestos donde X es yodo pueden hacerse reaccionar con un
alcano litiado, por ejemplo, n-BuLi, en un solvente
tal como tetrahidrofurano (THF) o tert-butil metil
éter (TBME) a -78º durante una hora. Subsecuentemente, se adicionan
cianuro de cobre y metil litio a la mezcla de reacción, y la
temperatura se eleva hasta 0º durante 45 minutos. El reactivo de
cuprato es formado en la mezcla de reacción. La ciclopentenona de la
fórmula (X) puede ser adicionada a la mezcla de reacción
preferiblemente a -78ºC, y el reactivo de cuprato sufrirá la adición
1,4 al compuesto (X) formando el compuesto (VIII).
Los métodos para sintetizar compuestos de
fórmula (IX) donde \underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace sencillo se describen en WO
02/90324.
Las ciclopentenonas de fórmula (X) pueden
hacerse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles
tales como cloruro de alilmagnesio y
2-furaldehido:
La ciclopentenona racémica puede ser resuelta
utilizando técnicas estándar y el alcohol debería ser protegido.
Otros métodos para formar ciclopentenonas de formula (X) son
descritos en EP 115680.
En una modalidad preferida de la invención, A es
(CH_{2})_{2}Ph, \underline{\text{- - - -
-}} representa un doble enlace, P es THP y X es I:
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió
anteriormente.
En una modalidad preferida la presente invención
provee un compuesto de fórmula (VIII) donde A es
(CH_{2})_{2}Ph, \underline{\text{- - - -
-}} representa un doble enlace y P es THP:
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional la invención proporciona
un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula
(VIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es
(CH_{2})_{2}Ph o CH_{2}OR''', donde R''' es fenilo,
sustituido en la posición meta con CF_{3}; P es un grupo
protector hidroxilo y \underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace o un enlace sencillo; donde
un compuesto de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió
anteriormente, sufre reducción
selectiva.
De forma adecuada, P es un grupo protector
tetrahidropiranilo (THP) o silil éter. Preferiblemente P es un
grupo protector THP.
Los reactivos de reducción selectiva adecuados
son bien conocidos para la persona experimentada. Preferiblemente
la acetona es reducida selectivamente utilizando
L-Selectride en tetraihidrofurano (THF) como
solvente a -78ºC.
En una modalidad preferida, A es
(CH_{2})_{2}Ph, \underline{\text{- - - -
-}} representa un doble enlace y P es THP:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En un aspecto adicional, la presente invención
provee compuestos de fórmula (VIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió
anteriormente.
En una modalidad preferida la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (VIIa) donde A es
(CH_{2})_{2}Ph, \underline{\text{- - - - -}} representa un doble enlace y P es THP:
(CH_{2})_{2}Ph, \underline{\text{- - - - -}} representa un doble enlace y P es THP:
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional la invención provee un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (VIIb):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A (CH_{2})_{2}Ph o
CH_{2}OR''' dónde R''' es fenilo, sustituido en la posición meta
con CF_{3}; P es un grupo protector hidroxilo y
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace o un enlace
sencillo;
donde un compuesto de fórmula (VIIa):
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió
anteriormente, es protegido con un grupo protector de
hidroxilo.
De manera adecuada, P es un grupo protector
tetrahidropiranilo (THP) o silil éter. Preferiblemente P es un
grupo protector THP.
Los métodos para proteger grupos hidroxilo son
bien conocidos para la persona experimentada. Si P es THP, el grupo
hidroxilo puede ser protegido por reacción con
2,3-dihidro-4h-piran
(DHP) y p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) a
temperatura ambiente en un solvente diclorometano (DCM).
En una modalidad preferida, A es
(CH_{2})_{2}Ph, \underline{\text{- - - -
-}} representa un doble enlace y P es THP:
\newpage
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (VIIb):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió
anteriormente.
En una modalidad preferida la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (VIIb) donde A es
(CH_{2})_{2}Ph, \underline{\text{- - - - -}} representa un doble enlace y P es THP:
(CH_{2})_{2}Ph, \underline{\text{- - - - -}} representa un doble enlace y P es THP:
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional la invención proporciona
un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula
(VIIc):
donde A es
(CH_{2})_{2}Ph o CH_{2}OR''' donde R''' es fenilo,
sustituido en la posición meta con CF_{3} y
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace o un enlace
sencillo;
donde un compuesto de fórmula
(VIIa):
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió
anteriormente, está
desprotegido.
De manera adecuada P es un grupo protector
tetrahidropiranilo (THP) o silil éter. Preferiblemente P es un
grupo protector THP.
Los métodos para desproteger grupos hidroxilo
protegidos son bien conocidos para la persona experimentada. Si P
es THP, los grupos hidroxilo pueden ser removidos por reacción con
p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) en un
solvente metanol.
En una modalidad preferida, A es
(CH_{2})_{2}Ph y \underline{\text{- - - -
-}} representa un doble enlace:
En un aspecto adicional, la presente invención
provee compuestos de fórmula (VIIc):
donde A y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió
anteriormente.
En una modalidad preferida la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (VIIc) donde A es
(CH_{2})_{2}Ph y \underline{\text{- - - - -}} representa un doble enlace:
(CH_{2})_{2}Ph y \underline{\text{- - - - -}} representa un doble enlace:
En un aspecto adicional la invención provee un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (VIa),
(VIb), (VIc), (Va), (Vb) o (Vc):
donde A es seleccionado del grupo
consistente de C_{1}-C_{6} alquilo;
C_{7}-C_{16} aralquilo donde el grupo arilo
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente de
C_{1}-C_{6} alquilo, halo y CF_{3}; y
(CH_{2})_{n}OR' donde n es de 1 a 3 y R' representa un
grupo arilo C_{6}-C_{10} el cual está
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo consistente de C_{1}-C_{6} alquilo,
halo y CF_{3}; y P es un grupo protector de
hidroxilo;
donde un compuesto de fórmula (VIIa), un
compuesto de fórmula (VIIb) o un compuesto de fórmula (VIIc):
donde A y P son como se definió
anteriormente y \underline{\text{- - - - -}}
es un enlace doble o sencillo, sufre
dihidroxilación.
Si hay más de un doble enlace en el compuesto de
fórmula (VIIa), (VIIb) o (VIIc), entonces es el doble enlace
terminal el que sufre la deshidroxilación.
\newpage
De manera adecuada, P es un grupo protector
tetrahidropiranilo (THP) o silil éter. Preferiblemente P es un
grupo protector THP.
Métodos adecuados para deshidroxilar dobles
enlaces son bien conocidos para la persona experimentada. Un
reactivo preferido es N-metil
morfolin-N-óxido (NMO) en la presencia de cantidades
catalíticas de tetróxido de osmio. El solvente es preferiblemente
una mezcla 4:1 de tetrahidrofurano (THF) y agua. La reacción se
lleva de manera adecuada a cabo de -10 a -4ºC.
En una modalidad preferida, A es
(CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace, y (VIIa) se hace reaccionar para dar (VIa):
En una segunda modalidad preferida, A es
(CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace y (VIIB) se hace reaccionar para dar (VIB):
En una tercera modalidad preferida, A es
(CH_{2})_{2}Ph, \underline{\text{- - - -
-}} representa un doble enlace y (VIIc) se hace
reaccionar para dar (VIc):
En un aspecto adicional, la presente invención
provee compuestos de fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (Va), (Vb) y
(Vc):
donde A y P son como se definió
anteriormente.
En una modalidad preferida la invención provee
compuestos de fórmula (VIa), (VIb), (Va) y (Vb) donde A es
(CH_{2})_{2}Ph y P es THP, y compuestos de fórmula (VIc)
y (Vc) donde A es (CH_{2})_{2}Ph:
\vskip1.000000\baselineskip
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En un aspecto adicional la invención proporciona
un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (Va),
(Vb) o (Vc):
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donde A es seleccionado del grupo
consistente de C_{1}-C_{6} alquilo;
C_{7}-C_{16} aralquilo donde el grupo arilo
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente de
C_{1}-C_{6} alquilo, halo y CF_{3}; y
(CH_{2})_{n} OR' donde n va de uno a tres y R' representa
un grupo arilo C_{6}-C_{10} el cual está
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo consistente de C_{1}-C_{6} alquilo,
halo y CF_{3}; y P es un grupo protector de hidroxilo; donde un
compuesto de fórmula (VIa), un compuesto de fórmula (VIb) o un
compuesto de fórmula
(VIc):
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donde A y P son como se definió
anteriormente, sufre reducción del doble
enlace.
De manera adecuada, P es un grupo protector
tetrahidropiranilo (THP) o silil éter. Preferiblemente P es un
grupo protector THP.
Métodos adecuados para reducir dobles enlaces
son bien conocidos para la persona experimentada. En un método
preferido, el doble enlace es hidrogenado, por ejemplo haciendo
pasar gas hidrógeno a una presión de 40 psi en la mezcla de
reacción la cual comprende un catalizador de Pd al 5% sobre carbono
en un solvente etanol.
\newpage
En una modalidad preferida, A es
(CH_{2})_{2}Ph, P es THP y (VIa) se hace reaccionar para
dar (Va):
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En una segunda modalidad, A es
(CH_{2})_{2}Ph, P es THP y (VIb) se hace reaccionar para
dar (Vb):
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En una tercera modalidad preferida, A es
(CH_{2})_{2}Ph, y (VIc) se hace reaccionar para dar
(Vc):
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En un aspecto adicional la invención provee un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmulas (IVa),
(IVb) o (IVc):
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donde A es seleccionado del grupo
consistente de C_{1}-C_{6} alquilo;
C_{7}-C_{16} aralquilo donde el grupo arilo
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente de
C_{1}-C_{6} alquilo, halo y CF_{3} y (CH2).OR'
donde n va de uno a tres y R' representa un grupo arilo
C_{6}-C_{10} el cual está opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo
consistente de C_{1}-C_{6} alquilo, halo y
CF_{3}; P es un grupo protector hidroxilo y
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
doble o un enlace
sencillo.
\newpage
Donde un compuesto de la fórmula (VIa), (Va),
(VIb), (Vb), (VIc) o (Vc):
donde A y P son como se definió
anteriormente, sufre una ruptura
diol.
De manera adecuada, P es un grupo protector
tetrahidropiranilo (THP) o silil éter. Preferiblemente P es un
grupo protector THP.
Métodos adecuados para la ruptura diol son bien
conocidos para la persona experimentada. Un método preferido
utiliza dos equivalentes de peryodato de sodio y sílica en una
relación 1:1. Un solvente adecuado es una mezcla de agua y
diclorometano.
En una modalidad preferida, A es
(CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
sencillo y (Va) se hace reaccionar para dar (IVa):
En una segunda modalidad preferida, A es
(CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
sencillo y (Vb) se hace reaccionar para dar (IVb):
En una tercera modalidad preferida, A es
(CH_{2})_{2}Ph, \underline{\text{- - - -
-}} representa un enlace sencillo y (Vc) se hace
reaccionar para dar (IVc):
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (IVb), donde A es
(CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} es un enlace
sencillo:
Compuestos de fórmula (IVa), (IVb) o (IVc):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es seleccionado del grupo
consistente de C_{1}-C_{6} alquilo;
C_{7}-C_{16} aralquilo donde el grupo arilo
está opcionalmente sustituido con uno o tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente de
C_{1}-C_{6} alquilo, halo y CF_{3}; y
(CH_{2})_{n}OR' donde n es de uno a tres y R' representa
un grupo arilo C_{6}-C_{10} el cual está
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo consistente de C_{1}-C_{6} alquilo,
halo y CF_{3}; P es un grupo protector de hidroxilo y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un doble enlace o un enlace sencillo; puede hacerse reaccionar con
reactivos de Wittig para dar compuestos de las fórmulas (IIIa),
(IIIb) y
(IIIc):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} es como se definió más
atrás.
Reactivos de Wittig adecuados serán bien
conocidos para la persona experimentada en la técnica. Un reactivo
de Wittig preferido es bromuro de (4-Carboxibutil)
trifenilfosfonio y este se hace reaccionar con el compuesto de
fórmula (IVa), (IVb) o (IVc) y t-butóxido de potasio
en tetrahidrofurano (THF) como solvente a 0ºC.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (IVa),
donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
sencillo que se hace reaccionar para dar un compuesto de fórmula
(IIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En un segundo ejemplo, un compuesto de fórmula
(IVb) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
sencillo se hace reaccionar para dar un compuesto de fórmula
(IIIb):
En un tercer ejemplo, un compuesto de fórmula
(IVc) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, y
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
sencillo se hace reaccionar para dar un compuesto de fórmula
(IIIc):
Compuestos de las fórmulas (IIIa), (IIIb) o
(IIIc):
donde A se selecciona del grupo
consistente de C_{1}-C_{6} alquilo;
C_{7}-C_{16} aralquilo donde el grupo arilo
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente de
C_{1}-C_{6} alquilo, halo y CF_{3}; y
(CH_{2})_{n}OR' donde n es de uno a tres y R' representa
un grupo arilo de C_{6}-C_{10} que está
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo consistente de C_{1}-C_{6} alquilo,
halo y CF_{3}; P es un grupo protector de hidroxilo y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un doble enlace o un enlace sencillo; puede ser esterificado o
amidado para dar compuestos de las fórmulas (IIa), (IIb) y
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió más
arriba y B es seleccionado de OR'' y NHR'' donde R'' es
C_{1}-C_{6}
alquilo.
Reactivos de esterificación/amidación adecuados
son bien conocidos para la persona experta en la técnica. Un
reactivo de esterificación preferido es
2-yodopropano (yoduro de isopropilo) y la mezcla de
reacción comprende adicionalmente una base tal como
1,8-diasabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). La acetona es un solvente adecuado. Un reactivo de amidación
preferido es etilamina (EtNH_{2}) y la mezcla de reacción de
manera adecuada comprende adicionalmente clorhidrato de
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC-HCl). La amidación también puede alcanzarse a
través de un proceso de etapas múltiples donde el compuesto de la
fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc) se esterifica inicialmente antes de
su exposición a un reactivo de amidación tal como la etilamina.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (IIIa)
donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
sencillo, se esterifica para dar un compuesto de fórmula (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo ejemplo, un compuesto de fórmula
(IIIa) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace es amidado, para dar un compuesto de fórmula (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un tercer ejemplo, un compuesto de fórmula
(IIIc) donde A es (CH_{2})_{2}Ph y
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
sencillo se esterifica para dar un compuesto de fórmula (I) el cual
es conocido comúnmente como Latanoprost:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula (Ia) o (IIb):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A se selecciona del grupo
consistente de C_{1}-C_{6} alquilo;
C_{7}-C_{16} aralquilo donde el grupo arilo
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente de
C_{1}-C_{6} alquilo, halo y CF_{3}; y
(CH_{2})_{n}OR' donde n es de uno a tres y R' representa
un grupo arilo C_{6}-C_{10} el cual está
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo consistente de C_{1}-C_{6} alquilo,
halo y CF_{3}; P es un grupo protector de hidroxilo,
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace o un enlace sencillo y B es seleccionado de entre OR'' y
NHR'' donde R'' es C_{1}-C_{6} alquilo; puede
ser desprotegido para dar compuestos de fórmula
(I):
donde A, B y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió
anteriormente.
Los reactivos de desprotección adecuados son
bien conocidos para una persona experimentada en la técnica. Un
reactivo preferido es p-toluenosulfonato de
piridinio (PPTS) en un solvente metanol.
Por ejemplo, un compuesto de formula (IIa) donde
A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
sencillo y B es O^{i}Pr, puede ser desprotegido para dar un
compuesto de fórmula (I) el cual es conocido comúnmente como
Latanoprost:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo ejemplo, un compuesto de fórmula
(IIa) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace y B es NHEt puede ser desprotegido para dar un compuesto de
fórmula (I) el cual es conocido comúnmente como Bimatoprost:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
La presente invención provee adicionalmente
métodos para sintetizar Latanoprost como se muestra en el esquema
2:
Esquema
2
\newpage
Esquema 2
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(a) adición 1,4 de un reactivo de
cuprato formado a partir del compuesto de fórmula (IX); (b)
reducción estereoselectiva; (c) protección con un grupo protector
de hidroxilo; (d) dihidroxilación; (e) reducción; (f) ruptura diol;
(g) reacción de Wittig: (h) esterificación; (i)
desprotección.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
La presente invención provee adicionalmente
métodos para sintetizar Bimatoprost como se muestra en el esquema
3:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
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\newpage
Esquema 3
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(a) adición 1,4 de un reactivo
cuprato formado a partir del compuesto de fórmula (IX); (b)
reducción estereoselectiva; (c) protección con un grupo protector
de hidroxilo; (d) dihidroxilación; (f) ruptura diol; (g) reacción de
Wittig: (h) amidación; (i)
desprotección.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
La presente invención provee además métodos para
sintetizar Travoprost como se muestra en el esquema 4:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 4
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
(a) adición 1,4 de un reactivo de
cuprato formado a partir del compuesto de la fórmula (IX); (b)
reducción estereoselectiva; (c) protección con un grupo protector
de hidroxilo; (d) dihidroxilación; (f) ruptura diol; (g) reacción
de Wittig: (h) esterificación; (i)
desprotección.
\newpage
La invención será descrita ahora con referencia
a ejemplos que no pretenden ser limitantes de la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(a)
Un matraz de fondo redondo de tres bocas
equipado con un agitador mecánico, un embudo de goteo, un baño de
enfriamiento y una sonda de temperatura interna fue cargado con
AlCl_{3} (217.48 g, 1.63 mol, 1.1 equivalentes) y
CH_{2}Cl_{2} (11) bajo atmósfera de de N_{2}. La mezcla de
reacción fue enfriada utilizando un baño de hielo/sal/metanol
mientras que se iniciaba la agitación. Una vez que la temperatura
fue \leq -10ºC, se añadió lentamente una solución de cloruro de
3-fenilpropionil (Aldrich, 250 g, 1.48 mol, 1
equivalente) y bis(trimetilsilil) acetileno (GFS Chemicals,
278 g, 1.63 mol, 1.1 equivalente) en CH_{2}Cl_{2} (11)
lentamente a través de un embudo de adición manteniendo la
temperatura \leq 0ºC a lo largo de la adición. Al terminar la
adición, el baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla se dejó
calentar hasta temperatura ambiente con agitación. Después de
aproximadamente 0.5 horas, la reacción fue monitorizada por TLC
hasta su terminación. Al terminar la reacción (cerca de 20 minutos,
la mezcla fue vertida lentamente a un regulador de fosfato (pH
aproximadamente 7,41) con agitación. La capa orgánica fue separada y
la capa acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2} (500 ml). Las
capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con NaCl acuoso al 10% (2
x 750 ml), secadas sobre MgSO_{4} anhidro (500 g), filtradas y el
solvente fue removido in vacuo para producir un aceite
oscuro. El aceite fue secado adicionalmente bajo alto vacío a
temperatura ambiente por aproximadamente
18 horas.
18 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(b)
Un matraz de fondo redondo 121 de tres bocas
equipado con un agitador mecánico y un embudo de goteo fue cargado
con el aceite producido en la etapa (a) (316 g, 1.37 mol, 1
equivalente) y metanol (31). A esto se añadió
Na_{2}B_{4}O_{7}.10H_{2}O 0.01 M (11.44 g en 31 de H_{2}O)
lentamente a través de un embudo de adición con agitación. La
mezcla fue agitada a temperatura ambiente. El progreso de la
reacción fue monitorizado por TLC. Al terminar la reacción (cerca
de 30 minutos), el pH de la mezcla de reacción fue ajustado a
aproximadamente 3 (papel de pH) utilizando HCl 1 N (82.6 ml). El
solvente fue removido in vacuo y la capa acuosa fue extraída
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 500 ml). Las capas orgánicas fueron
combinadas, lavados con solución de salmuera (500 ml), secadas
sobre MgSO_{4} anhidro, filtradas y el solvente fue removido in
vacuo para dar un aceite viscoso oscuro. El aceite fue pasado a
través de un tapón de sílica gel (550 g) usando EtOAc/Heptano 2.5%
(v/v,5 L) como eluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(c)
Un matraz de fondo redondo 51 de tres bocas
equipado con un agitador mecánico, un embudo de goteo y una sonda
interna de temperatura fue cargado con el aceite producido en la
etapa (b) (121.36 g, 0.77 mol, 1 equivalente), NaI (117.42 g, 0.78
mol, 1.02 mol), n-Bu_{4}NI (28.4 g, 0.077 mol, 10 mol%) y
MTBE (1213 ml). Se inició la agitación. A esto se añadió lentamente
H_{2}SO_{4} 4 M (384 g) a través de un embudo de adición con
agitación. Después de aproximadamente 0.5 horas, se agregó una
cantidad adicional de H_{2}SO_{4} 4 M (174 g). La terminación
de la reacción fue monitorizada por TLC. Al terminar la reacción
(cerca de 4.5 horas), la mezcla de reacción fue transferida a un
embudo de separación 41. La capa orgánica fue separada y la capa
acuosa fue extraída con MTBE (500 ml). Las capas orgánicas fueron
combinadas y lavadas con NaHCO_{3} acuoso al 5% (2 x 750 ml),
salmuera saturada 750 ml, se secaron sobre MgSO_{4} (300 g), se
filtró y el solvente fue removido in vacuo para producir un
aceite rojo viscoso marrón. El aceite fue pasado a través de un paño
de sílica gel (600 g) utilizando EtOAc/heptano al 2.5% (v/v, 6 L)
para dar un aceite viscoso, el cual fue secado adicionalmente bajo
alto vacío durante 18 horas aproximadamente a temperatura
ambiente.
\newpage
Etapa
(d)
Un matraz de fondo redondo 11 de tres bocas fue
equipado con un baño de enfriamiento, un agitador magnético, una
entrada de N_{2} y una sonda de temperatura interna y fue cargado
con el aceite producido en la etapa (c) (35 g, 0.12 mol, 1
equivalente), tolueno seco (350 ml) y
R-2-metil-CBS-oxasoborolidina
(Callery Chemicals, 24.47 ml, 20 mol%, solución 1 M en tolueno). La
mezcla fue enfriada en un baño de acetona y hielo seco a -78ºC
(temperatura interna) con agitación, y se añadió una solución de
catecolborano (Callery Chemicals, 29.34 g, 0.25 mol, 2
equivalentes) en tolueno seco (260 ml) a lo largo de un período de 8
a 9 horas a través de una bomba de jeringa. Al completar la
adición, el matraz de reacción fue dejado en el baño y se dejó que
la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta temperatura
ambiente durante la noche. El análisis por TLC mostró que la
reacción estaba completa. La mezcla fue enfriada a \leq 10ºC (baño
de sal/hielo) y se añadió metanol lentamente (150 ml). La mezcla se
dejó calentar hasta temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC) y
se añadió solución de NaOH 4 N (165 ml). La solución bifásica fue
dejada en agitación a temperatura ambiente por aproximadamente 45
minutos y luego se transfirió a un embudo de separación. La capa
orgánica fue separada y la capa acuosa fue retrolavada con tolueno
(100 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con HCl 4
N (2 x 150 ml), solución saturada de salmuera (250 ml), se secó
sobre MgSO_{4} (100 g), se filtró y el solvente fue removido
in vacuo para dar un aceite viscoso que solidificó por reposo
a temperatura ambiente. El producto crudo fue purificado por
cromatografía en sílica gel (250 g) usando
EtOAc-heptano al 5% (v/v). El producto fue obtenido
como un sólido (30 g), el cual fue triturado adicionalmente con
heptano (60 ml) a temperatura ambiente para dar un sólido
blancuzco. El sólido fue filtrado por succión y secado bajo alto
vacío a temperatura ambiente durante 16 horas aproximadamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo hidoroxi del producto de la etapa (d)
fue protegido usando
3,4-dihidro-2H-pirano
y técnicas estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(a)
Un matraz de fondo redondo 22 L de tres bocas
equipado con un agitador mecánico superior, una sonda de
temperatura, y un embudo de adición fue purgado con nitrógeno y
cargado con una solución 2 M de cloruro de alilmagnesio en THF (81,
16 mol). El matraz fue enfriado en un baño de hielo para llevar la
temperatura interna a 5ºC. Se agregó una solución de
2-furaldehido (1.2 kg, 12.5 mol) en THF anhidro (21)
a la solución de Grignard a lo largo de 4.75 horas manteniendo la
temperatura interna por debajo de 12ºC. El análisis por TLC después
de 15 minutos indicó que la reacción estaba completa. La reacción
fue detenida mediante la adición secuencial de NH_{4}Cl saturado
(4 L), agua (2 L), y HCl concentrado (1.4 L). Las capas fueron
separadas, y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3
L). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (800
g de NaCl disueltos en 3 L de agua, y concentradas en un evaporador
rotatorio para dar el producto de adición como un aceite coloreado
oscuro (2.1 kg), el cual fue usado sin posterior purificación. El
espectro ^{1}H RMN coincidió con la estructura.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(b)
Un matraz de fondo redondo de 22 L de tres bocas
equipado con un agitador mecánico superior, una sonda de
temperatura y una manta de calentamiento fue cargado con una
solución regulada con un pH de 4.80. Una solución del producto de
la etapa (a) (500 g, 2.9 mol) en 1.4-dioxano (1.5 L)
fue añadida en una porción, y la mezcla fue calentada hasta
alrededor de 95ºC a lo largo de un período de 5.5 horas. La mezcla
de reacción fue agitada a esta temperatura durante cerca de 60
horas, al cabo de lo cual el análisis por TLC indicó casi un
completo consumo del producto de la etapa (a). La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 50ºC, y se agregó NaCl sólido (6 kg) con
agitación. La solución resultante fue extraída con acetato de etilo
(1 x 3 L y 1 x 2 L), y las fases orgánicas combinadas fueron
secadas sobre MgSO_{4}. El agente desecante fue eliminado por
filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El
aceite residual
fue co-evaporado con tolueno (250 ml) y secado bajo alto vacío para dar un aceite viscoso marrón rojizo (456 g).
fue co-evaporado con tolueno (250 ml) y secado bajo alto vacío para dar un aceite viscoso marrón rojizo (456 g).
Etapa
(c)
Un matraz de fondo redondo de 5L de tres bocas
equipado con un agitador mecánico superior, y una entrada de
nitrógeno fue cargado con la mezcla de enona anterior (456 g),
tolueno (3.5 L), trietilamina (367.3 g, 3.6 mol), y
tribromoacetaldeído anhidro (92.65 g, 0.33 mol). La mezcla
resultante fue dejada en agitación a temperatura ambiente durante
21 horas y se diluyó con agua (3 L). Las capas fueron separadas, y
la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 0.75 L). Las
capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de salmuera
al 25% p/v (2 L) y secadas sobre MgSO_{4}. El agente desecante
fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado bajo
presión reducida para dar un aceite viscoso oscuro (415 g). El
aceite fue sometido a cromatografía sobre sílica gel (1 kg)
eluyendo con acetato de etilo-heptano 15:85 (7 L),
acetato de etilo-heptano 30:70 (2 L) y acetato de
etilo-heptano 50:50 (5 L) para dar una enona en
forma de un aceite (199 g, 50% de rendimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(d)
La enona preparada en la etapa (c) fue resuelta
por cromatografía quiral de Lecho Móvil Simulado (SMB). El
enantiómero R deseado fue obtenido con una pureza óptica
>99%.
Para formar la ciclopentenona (2), el alcohol
del enantiómero R formado en la etapa (d) fue protegido utilizando
3,4-dihidro-2H-pirano
y técnicas estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 250 ml seco de
tres bocas equipado con una barra de agitación magnética, una sonda
de temperatura y una septa de goma fue purgado con nitrógeno. El
matraz fue cargado con una solución de yoduro de vinilo (1) (8.43
g, 22.65 mmol) en tertbutil metil éter (TBME, 40 ml) y se enfrió en
un baño de acetona-hielo seco. Una solución de
n-butillitio en hexanos (2.517 M, 9.5 ml, 23.8 mmol)
fue añadida y la mezcla fue agitada a -78ºC por dos horas.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas seco de
1L equipado con una barra de agitación magnética, una sonda de
temperatura y una septa de goma, fue purgado con nitrógeno y cargado
con cianuro cuproso sólido (2.12 g, 23.78 mmol). Se añadió TBME
anhidro (60 ml) y el matraz fue enfriado a -78ºC en un baño de
acetona-hielo seco. Se añadió lentamente una
solución de metillitio en THF-cumeno (1 M, 23.78 ml,
23.78 mmol) a la suspensión en agitación. Después de que la adición
fue completa, el matraz fue colocado en un baño de hielo y el
contenido se agitó durante 30 minutos dando una solución clara. La
solución de cuprato fue enfriada de nuevo a -78ºC, y la solución de
vinil litio fue añadida desde el matraz de 250 ml a través de una
cánula. La solución amarilla resultante fue calentada rápidamente a
-40ºC, agitada por 20 minutos y reenfriada a -78ºC. Se añadió una
solución de ciclopentenona (2) (2.52 g, 11.34 mmol) en TBME anhidro
(30 ml) mediante una cánula, y la mezcla fue agitada a -78ºC
durante 30 minutos. El matraz de reacción fue retirado del baño de
enfriamiento, y la reacción fue detenida por la adición cuidadosa
de NH_{4}Cl saturado (15 ml). Las capas fueron separadas y la capa
orgánica fue lavada con NH_{4}OH- NH_{4}Cl 1:9 (2 x 200 ml).
Los lavados acuosos combinados fueron retro extraídos con TBME (100
ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera
saturada (100 ml) secadas (Na_{2}SO_{4}), filtradas y
concentradas para dar un aceite amarillo pálido (22.80 g). El aceite
fue sometido a cromatografía sobre sílica gel (200 g) eluyendo con
acetato de etilo-heptano 1:9 (11) y acetato de
etilo-heptano 1.5:8.5 (31) para dar el producto
puro (3) (4.15 g, 78.6% de rendimiento). ^{1}HRMN coincidió con la
estructura.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas seco de
250 ml equipado con una barra de agitación magnética, una sonda de
temperatura y un embudo de adición, fue purgado con nitrógeno. El
matraz fue cargado con una solución de L-Selectrida
en THF ( 1 M, 16.25 ml, 16.25 mmol) y enfriado a -78ºC en un baño de
acetona-hielo seco. Se añadió lentamente una
solución de (3) (3.80 g, 8.13 mmol) en THF anhidro (60 ml) desde el
embudo de adición a lo largo de 35 minutos, y la mezcla fue agitada
a -78ºC por 4.5 horas. El análisis por TLC indicó que la reacción
estaba terminada. El baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla
fue detenida por la adición de peróxido de hidrógeno al 30% (2.2
ml, 19.4 mmol) seguido por NH_{4}Cl saturado (50 ml). Se añadió
acetato de etilo (200 ml) y las capas fueron separadas. La capa
acuosa fue extraída con acetato de etilo (200 ml). Las capas
orgánicas combinadas fueron lavadas con bisulfito de sodio al 10%
(50 ml), secadas (Na_{2}SO_{4}), filtradas y concentradas para
dar el producto crudo (5.05 g). Este material fue sometido a
cromatografía sobre sílica gel (75 g), eluyendo con acetato de
etilo-heptano 1:9 y acetato de
etilo-heptano 3:7 para dar el producto puro (4)
(3.25 g, 85.1% de rendimiento). ^{1}HRMN coincidió con la
estructura.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de alqueno (4) (2.5 g, 5.3 mmol) en
THF (20 ml) fue enfriada a -9ºC y se añadió una solución de
monohidrato de N-metilmorfolin óxido (NMO, 1.6 g,
11.7 mmol) en agua (4 ml). Se añadió lentamente una solución de
tetróxido de osmio (60 mg, 0.236 mmol) en agua (1.5 ml) mientras se
mantenía la temperatura de reacción por debajo de -7ºC. Después de
completar la adición, la mezcla de reacción fue agitada a -7 a -5ºC
por 4 horas. La reacción fue detenida mediante la adición de
bisulfito de sodio sólido (1.5 g), la mezcla agitada durante 5
minutos y filtrada a través de un lecho de celita. La torta de
filtración fue lavada con acetato de etilo, y el filtrado combinado
fue lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua. La capa
orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada y concentrada para
dar el producto crudo en forma de un aceite marrón oscuro. Este
aceite fue sometido a cromatografía sobre sílica gel (50 g) eluyendo
con metanol-diclorometano 1:99 y
metanol-diclorometano 5:95 para dar el triol puro
(7) como un aceite amarillo (2.3 g, 86.8% de rendimiento).
^{1}HRMN coincidió con la estructura.
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Una solución de alqueno (5) (11.37 g. 20.17
mmol) en THF (100 ml) fue enfriada a -9ºC y se añadió una solución
de monohidrato de N-metilmorfolina óxido (NMO, 6.84
g, 50.42 mmol) en agua (20 ml). Se añadió una solución de tetróxido
de osmio (256 mg, 1.010 mmol) en agua (6.42 ml) lentamente mientras
se mantenía la temperatura de reacción por debajo de -6.5ºC.
Después de que la adición fue terminada, la mezcla de reacción se
agitó entre -10 a -7.8ºC por 4 horas. La reacción fue detenida
mediante la adición de bisulfito de sodio sólido (6.84 g), la
mezcla se agitó durante 5 minutos, y se filtró a través de un lecho
de celita. La torta de filtración fue lavada con acetato de etilo
(200 ml), y los filtrados combinados fueron lavados con solución
saturada de bicarbonato de sodio y agua. La capa orgánica fue
secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada y concentrada para dar el
producto crudo en forma de un aceite marrón oscuro. El aceite fue
sometido a cromatografía sobre sílica gel (140 g) eluyendo con
acetato de etilo-heptano 70:30, acetato de etilo y
metanol-acetato de etilo 2:98 para dar el diol puro
(8) (8.70 g, 72.1% de rendimiento). El espectro de ^{1}HRMN
coincidió con la estructura.
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Una solución de alqueno (7) (2.3 g, 4.6 mmol) en
etanol (200 ml) y paladio al 5% sobre carbono activado (contiene
50-60% en peso de agua, 300 mg) fue agitado bajo 40
psi de hidrógeno durante 4 horas. Se añadió una carga fresca de
catalizador (200 mg) y la hidrogenación se continuó durante 8 horas.
El análisis por ^{1}HRMN indicó una reducción completa del doble
enlace. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un lecho de
celita y el filtrado fue concentrado para dar el triol (10) en
forma de un aceite (2.1 g, 91.3% de rendimiento).
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Una solución de alqueno (8) (9.32 g, 15.59 mmol)
en acetato de etilo (200 ml) y paladio al 5% sobre carbono activado
(contiene 50-60% de agua, 1.0 g) fue agitado bajo 45
psi de hidrógeno durante 18 horas. Se agregó una carga fresca de
catalizador (0.5 g) y la hidrogenación continuó durante 2 días. Se
añadió una segunda carga de catalizador fresco (0.5 g) y la
hidrogenación continuó por un día. El análisis de ^{1}HRMN indicó
que el doble enlace no estaba completamente reducido. La mezcla de
reacción fue filtrada, concentrada hasta sequedad, el residuo fue
disuelto en etanol (200 ml), y se hidrogenó sobre paladio al 5%
sobre carbono activado (0.5 g, 40 psi de hidrógeno) durante 24
horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un lecho de
celita y el filtrado fue concentrado para dar el diol (11) en forma
de un aceite incoloro (8.40 g, 89.8% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de peryodato de sodio (1.90 g, 8.14
mmol) sílica gel (2.00 g) y agua (2 ml) fue agitada hasta que se
obtuvo un polvo libre flotante. Este polvo fue añadido en una
porción a una solución de triol (10) (2.10 g, 4.14 mmol) en
diclorometano (25 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente
durante 2 horas. Los sólidos fueron removidos por filtración a
través de un corto lecho de Na_{2}SO_{4} (5 g) y el filtrado fue
concentrado hasta sequedad. El producto crudo fue sometido a
cromatografía sobre sílica gel (30 g) eluyendo con acetato de
etilo-heptano 20:80 para dar el producto (13) a
manera de un aceite el cual solidificó lentamente por almacenamiento
(1.65g, 83,8% de rendimiento). ^{1}HRMN coincidió con la
estructura.
Una mezcla de peryodato de sodio (5.00 g, 23.38
mmol), sílica gel (5.00 g) y agua (5 ml) fueron agitados hasta que
se obtuvo un polvo flotante libre. El polvo fue añadido en una
porción a una solución de diol (11) (7.00 g, 11.69 mmol) en
diclorometano (50 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente
durante 3 horas. Los solidos fueron removidos por filtración a
través de un paño corto de Na_{2}SO_{4} (10 g) y el filtrado fue
concentrado hasta sequedad. El producto crudo fue sometido a
cromatografía sobre sílica gel (55 g) eluyendo con acetato de
etilo-heptano 15:85 para dar el aldehído (2.25 g,
33.9% de rendimiento). El espectro de ^{1}HRMN coincidió con la
estructura.
Una mezcla de peryodato de sodio (155.0 g,
724.6 mmol), sílica gel (275 g) y agua (175 ml) fue agitada hasta
que se obtuvo un polvo flotante libre. Este polvo fue añadido en
porciones a una solución del triol crudo (7) (230 g, 369 mmol) en
diclorometano (1.5 L) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente
durante 4 horas. Se añadió sulfato de sodio anhidro sólido (500 g)
y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. Los sólidos fueron
recolectados por filtración al vacío, y el filtrado fue pasado a
través de un tapón de sílica gel (750 g). El tapón fue lavado
sucesivamente con diclorometano (2 L) y acetato de etilo (2.5 L) y
los filtrados combinados fueron concentrados hasta sequedad. El
residuo fue disuelto en tolueno (0.5 L) y concentrado hasta sequedad
para dar el lactol crudo (23) (180 g). ^{1}HRMN coincidió con la
estructura.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas seco de
250 ml equipado con una barra de agitación magnética, una sonda de
temperatura y una septa de goma, fue purgado con nitrógeno. El
matraz fue cargado con bromuro de
4-carboxibutilfosfonio sólido (3.67 g, 8.27 mmol) y
THF anhidro (20 ml) y se enfrió a menos 12ºC en un baño de
hielo-metanol. Se agregó una solución de
tert-butóxido de potasio (1.86 g, 16.54 mmol) en THF
anhidro (20 ml) mediante una jeringa manteniendo la temperatura
interna por debajo de -9ºC. La suspensión
naranja-rojo resultante fue agitada durante 1 hora
entre -9ºC y -12ºC. Se agregó una solución del lactol (13) (1.60 g,
3.39 mmol) en THF anhidro (20 ml) mediante una jeringa manteniendo
la temperatura por debajo de -6ºC. La suspensión resultante fue
agitada en frío durante 2 horas y detenida mediante la adición de
agua (50 ml). El THF fue retirado bajo presión reducida y se agregó
TBME (100 ml) al residuo. Las capas fueron separadas y la capa
orgánica fue lavada con solución acuosa de cloruro de sodio al 6%
(60 ml). Las capas acuosas combinadas fueron acidificadas a pH 4.0
con ácido cítrico acuoso al 5%, y se extrajeron con acetato de
etilo (2 x 100 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo
fueron lavados con agua (100 ml), secados (Na_{2}SO_{4}),
filtrados y concentrados hasta dar un jarabe incoloro (1.90 g) el
cual fue utilizado más adelante sin posterior purificación.
^{1}HRMN mostró que este jarabe es una mezcla de ácido (16) y sal
de Wittig sin reaccionar.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas seco de
250 ml equipado con una barra de agitación, una sonda de temperatura
y una septa de goma, fue purgado con nitrógeno. El matraz fue
cargado con bromuro de 4-carboxibutilfosfonio
sólido (3.51 g, 7.93 mmol) y THF anhidro (100 ml) y enfriado a -10ºC
en un baño hielo-metanol. Se agregó una solución de
tert-butóxido de potasio (1.78 g, 15.85 mmol) en THF
(10 ml) mediante una jeringa. La suspensión
naranja-roja resultante fue agitada durante 1 hora a
0ºC, enfriada a -10ºC y se agregó una solución de aldehído (14)
(2.25 g, 3.96 mmol) en THF anhidro (15 ml) mediante una jeringa. La
suspensión resultante fue agitada en frío durante 2 horas, y
detenida mediante la adición de agua (50 ml). El THF fue removido
bajo presión reducida y la mezcla fue lavada con TBME (2 x 70 ml).
Las capas orgánicas combinadas fueron extraídas con agua (50 ml).
Las capas acuosas combinadas fueron acidificadas a pH 3.0 con ácido
cítrico acuoso al 5%, y extraídas con acetato de etilo (2 x 100
ml). Los extractos de acetato de etilo combinados fueron secados
(Na_{2}SO_{4}), filtrados y concentrados para dar el ácido
crudo (17) (3.30 g) el cual fue utilizado más adelante sin posterior
purificación.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas seco de
5L equipado con un agitador superior, una sonda de temperatura y
una septa de goma, fue purgado con nitrógeno. El matraz fue cargado
con bromuro de 4-carboxibutilfosfonio sólido (360.8
g, 814.4 mmol) y THF anhidro (1.2 L) y enfriado a -10ºC en un baño
de hielo-sal. Se agregó una solución
tert-butóxido de potasio (182.4 g, 1628.5 mmol) en
THF anhidro (0.5 L) mediante una cánula manteniendo la temperatura
interna por debajo de 0ºC. La suspensión
naranja-roja resultante fue agitada durante 2 horas
por debajo de 0ºC. Se añadió una solución del lactol (23) (180 g,
369 mmol) en THF anhidro (0.4 ml) mediante una cánula manteniendo
la temperatura por debajo de 0ºC. La suspensión resultante fue
agitada en frío durante 1 hora, y detenida mediante la adición
cuidadosa de agua (0.6 L). El solvente fue removido bajo presión
reducida y se añadió agua (1.4 L) al residuo. El pH de la mezcla
acuosa fue ajustado a entre 4 y 4.5 mediante la adición de ácido
cítrico acuoso al 40% (300 ml) y extraída con acetato de etilo (1 x
1.5 L y 1 x 0.6 L). Los extractos de acetato de etilo combinados
fueron lavados con salmuera saturada (0.5 L), secados
(Na_{2}SO_{4}), filtrados, y el filtrado fue concentrado hasta
sequedad. El residuo fue triturado con acetona (1.0 L), filtrado y
la torta de filtración fue lavada con acetona (2 x 0.6 L). Los
filtrados contenían el ácido crudo (26), el cual fue utilizado más
adelante sin posterior purificación.
\newpage
El producto de olefinación crudo del ejemplo 6a
(1.84 g) fue disuelto en acetona (20 ml), y la solución fue
enfriada en un baño de hielo. La solución fue tratada con
1,8-diazabiciclo[5.4.0]
undec-7-eno (DBU, 2.02 g, 19.86
mmol), y 2-yodopropano (3.38 g, 13.24 mmol), y se
dejó en agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y
el residuo fue sometido a partición entre acetato de etilo (100 ml)
y ácido cítrico acuoso al 5% (50 ml). Las capas fueron separadas, la
capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado
(20 ml) y secada (Na_{2}SO_{4}). El agente de secado fue
eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado hasta
sequedad. El residuo fue sometido a cromatografía sobre sílica gel
(30 g) eluyendo con acetato de etilo-heptano 15:85
para dar el éster puro (19) (1.41 g, 69.2% de rendimiento desde el
lactol (13)). ^{1}HRMN coincidió con la estructura.
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El producto de olefinación crudo del ejemplo 6b
(3.30 g) fue disuelto en acetona (30 ml), y la solución fue
enfriada en un baño de hielo. La solución fue tratada con
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU, 2.85 g, 18.72 mmol) y 2-yodopropano (4.77 g,
28.06 mmol), y se dejó en agitación a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno durante 64 horas. Se formó un precipitado
voluminoso. La mezcla de reacción fue concentrada y el residuo fue
sometido a partición entre acetato de etilo (170 ml) y ácido
cítrico acuoso al 5% (75 ml). Las capas fueron separadas, la capa
orgánica fue lavada con agua (75 ml), bicarbonato de sodio acuoso
saturado (75 ml) y secadas (Na_{2}SO_{4}). El agente de secado
fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado hasta
sequedad. El residuo fue sometido a cromatografía sobre sílica gel
(30 g) eluyendo con acetato de etilo-heptano 15:85
para dar el éster puro (20) (2.18 g, 80.7% de rendimiento a partir
del aldehído (14)). El espectro de ^{1}HRMN coincidió con la
estructura.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los filtrados combinados que contienen el ácido
(26) del ejemplo 6c fueron transferidos a un matraz de fondo
redondo de tres bocas seco de 5 L equipado con un agitador superior,
una sonda de temperatura y un embudo de adición. El contenido del
embudo fue enfriado a 5ºC en un baño de hielo y combinado con
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU, 225.0 g, 1480.6 mmol), manteniendo la temperatura por debajo
de 10ºC. Se añadió lentamente yodometano (315.1 g, 2221.2 mmol) a
menos de 15ºC, y la mezcla fue agitada durante la noche a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Una segunda
porción de yodometano (105.0 g, 740.4 mmol) fue agregada y la mezcla
se agitó durante 5 horas. Las sales precipitadas fueron eliminadas
por filtración, y el filtrado fue concentrado hasta sequedad. El
residuo fue sometido a partición entre acetato de etilo (2.5 L) y
ácido cítrico acuoso al 10% (0.6 L). Las capas fueron separadas, y
la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (0.6 L). Las capas
orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera al 20% (0.6 L),
bicarbonato de sodio acuoso saturado (0.5 L), y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). El agente de secado fue eliminado por filtración
y el filtrado fue concentrado hasta sequedad. El residuo fue
sometido a cromatografía sobre sílica gel (2 kg) eluyendo con
acetato de etilo-heptano 15:85 seguido por acetato
de etilo-heptano 25:75 para dar el éster puro (48)
(86.8 g) y una fracción de producto ligeramente contaminada (58.5
g, 69.3% de rendimiento total a partir del lactol (23)). ^{1}HRMN
coincidió con la estructura.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster (19) (1.41 g, 2.35 mmol)
en metanol (20 ml) se añadió p-toluenosulfonato de
piridinio (PPTS, 30 mg, 0.12 mmol), y la mezcla fue calentada en un
baño de aceite que fue mantenido a 52ºC durante 4 horas. La TLC
indicó que todo el material de partida había sido consumido. Se
añadió bicarbonato de sodio sólido (50 mg) a la mezcla de reacción
y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue
sometido a cromatografía sobre sílica gel (30 g) eluyendo con
acetato de etilo-heptano 30:70 (11), acetato de
etilo-heptano 50:50 (11), y acetato de
etilo-heptano 65:35 (1.5 L) para dar Latanoprost
(21) como un aceite incoloro (910 mg, 90.0% de rendimiento).
^{1}HRMN coincidió con la estructura.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster (20) (2.15 g, 3.15 mmol)
en metanol (40 ml) se añadió p-toluenosulfonato de
piridinio (PPTS, 10 mg, 0.04 mmol), y la mezcla fue calentada en un
baño de aceite que fue mantenido a 45ºC durante 6 horas. La TLC
indicó que todo el material de partida había sido consumido. Se
agregó bicarbonato de sodio sólido (200 mg) a la mezcla de reacción
y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue
sometido a partición entre acetato de etilo (150 ml) y agua. Las
capas fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con
bicarbonato de sodio saturado (25 ml), y agua (25 ml). El solvente
fue eliminado y el residuo fue sometido a cromatografía sobre
sílica gel (40 g) eluyendo con acetato de
etilo-heptano 35:65 (11) y acetato de
etilo-heptano 50:50 (11) para dar Latanoprost (21)
como un aceite incoloro (1.14 g, 83.7% de rendimiento). El espectro
de ^{1}HRMN coincidió con la estructura.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster (48) (86.7 g, 152.6
mmol) en metanol (600 ml) se añadió
p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS, 1.0 g, 4.0
mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la
noche, y luego a 40ºC durante 4 horas. La TLC indicó que todo el
material de partida se había sido consumido. El solvente fue
removido bajo presión reducida y el residuo fue sometido a
partición entre acetato de etilo (1.0 L) y solución saturada de
bicarbonato de sodio (300 ml). Las capas fueron separadas, y la capa
acuosa fue extraída con acetato de etilo (0.2 L). Las capas
orgánicas combinadas fueron concentradas hasta sequedad, el residuo
disuelto en metanol y concentrado hasta sequedad dando el éster
crudo (49) (62.4 g) en forma de un aceite. El ^{1}HRMN coincidió
con la estructura.
Un recipiente de vidrio de pared gruesa de 2 L
equipado con una barra de agitación magnética fue cargado con una
solución de éster (49) (85.2 g, 212.7 mmol) en metanol (0.4 L) y
solución acuosa al 70% de etilamina (0.4 L). El recipiente fue
sellado, calentado y agitado en un baño de aceite mantenido a 90ºC
durante 45 horas. El análisis por TLC mostró el consumo del éster
(49). Los volátiles fueron removidos bajo presión reducida y el
residuo fue sometido a partición entre acetato de etilo (1.5 L) y
salmuera saturada (0.7 L). Las capas fueron separadas, y la capa
acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 0.5 L). Las capas
orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}), filtradas,
y concentradas hasta sequedad. El residuo fue sometido a
cromatografía sobre sílica gel (1 kg) eluyendo sucesivamente con
acetato de etilo-heptano 80:20 (4 L), acetato de
etilo (12 L), metanol-acetato de etilo 1:99 (16 L),
y metanol-acetato de etilo 2:99 (16 L). El producto
resultante (55.6 g) fue triturado con tert-butil
metil éter para dar el Bimatoprost (22) como un sólido blanco (47.2
g). ^{1}H y ^{13}C RMN coincidieron con la estructura.
Claims (47)
1. Un proceso para la preparación de un
compuesto de Fórmula (VIII):
donde A es
(CH_{2})_{2}Ph o CH_{2}OR''', donde R''' es fenilo,
sustituido en la posición meta con CF_{3}; P es un grupo
protector de hidroxilo y \underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace o un enlace
sencillo;
donde un compuesto de Formula
(IX):
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió
anteriormente y X es un grupo saliente, se hace reaccionar para
formar un reactivo de cuprato el cual sufre una reacción de adición
1,4 con un compuesto de Fórmula
(X):
donde P es como se definió más
arriba.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, donde P es un grupo protector tetrahidropiranilo (THP).
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
o la reivindicación 2, donde X es yodo.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, donde A es (CH_{2})_{2}Ph,
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace, P es THP y X es 1.
5. Un compuesto de fórmula (VIII):
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definieron
en la reivindicación
1.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, donde A es (CH_{2})_{2}Ph,
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace y P es THP.
7. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (VIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es
(CH_{2})_{2}Ph, o CH_{2}OR''', donde R''' es fenilo,
sustituido en la posición meta con CF_{3}; P es un grupo
protector de hidroxilo y \underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace o un enlace
sencillo;
donde un compuesto de fórmula (VIII):
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió
anteriormente, sufre reducción
selectiva.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
7, donde P es un grupo protector tetrahidropiranilo (THP).
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
7, donde A es (CH_{2})_{2}Ph,
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace y P es THP.
10. Un compuesto de fórmula (VIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió en
la reivindicación
7.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, donde A es (CH_{2})_{2}Ph,
\underline{\text{- - - - -}} representa
un doble enlace y P es THP.
12. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (VIIb):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es
(CH_{2})_{2}Ph o CH_{2}OR''' donde R''' es fenilo,
sustituido en la posición meta con CF_{3}; P es un grupo
protector hidroxilo y \underline{\text{- - - - -}}
representa un doble enlace o un enlace
sencillo;
donde un compuesto de fórmula (VIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió
anteriormente, es protegido con un grupo protector de
hidroxilo.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
12, donde P es un grupo protector tetrahidropiranilo (THP).
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
12, donde A es (CH_{2})_{2}Ph,
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace y P es THP.
15. Un compuesto de fórmula (VIIb):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, P y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió en
la reivindicación
12.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15 donde A es (CH_{2})_{2}Ph,
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace y P es THP.
17. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (VIIc):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es
(CH_{2})_{2}Ph o CH_{2}OR''', donde R''' es fenilo,
sustituido en la posición meta con CF_{3} y
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace o un enlace
sencillo;
donde un compuesto de fórmula (VIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió
anteriormente y P es un grupo protector, está
desprotegido.
18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
17, donde P es un grupo protector tetrahidropiranilo (THP).
19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
17 o reivindicación 18, donde A es (CH_{2})_{2}Ph y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un doble enlace.
20. Un compuesto de fórmula (VIIc):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definió en
la reivindicación
17.
\newpage
21. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 20 donde A es (CH_{2})_{2}Ph y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un doble
enlace.
enlace.
22. Un proceso para la preparación de un
compuesto de las fórmulas (VIa), (VIb), (VIc), (Va), (Vb) o
(Vc):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es seleccionado del grupo
consistente de C_{1}-C_{6} alquilo;
C_{7}-C_{16} aralquilo donde el grupo arilo
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente de
C_{1}-C_{6} alquilo, halo y CF_{3}; y
(CH_{2})_{n}OR' donde n va de 1 a 3 y R' representa un
grupo arilo C_{6}-C_{10} el cual está
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo consistente de C_{1}-C_{6} alquilo,
halo y CF_{3}; y P es un grupo protector de
hidroxilo;
donde un compuesto de fórmula (VIIa), un
compuesto de fórmula (VIIb) o un compuesto de fórmula (VIIc):
\vskip1.000000\baselineskip
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donde A y P son como se definió
arriba y \underline{\text{- - - - -}} es
un enlace doble o sencillo, sufre
dihidroxilación.
23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
22, donde P es un grupo protector tetrahidropiranilo (THP).
24. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
22, donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace y el compuesto (VIIa) se hace reaccionar para dar el
compuesto (VIa).
25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
22, donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THF,
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace y el compuesto (VIIb) se hace reaccionar para dar el
compuesto (VIb).
26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
22, donde A es (CH_{2})_{2}Ph,
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace y el compuesto (VIIc) se hace reaccionar para dar el
compuesto (VIc).
\newpage
27. Un compuesto de las fórmulas (VIa), (VIb),
(VIc), (Va), (Vb) o (Vc):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A y P son como se definió en
la reivindicación
22.
28. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 27, donde A es (CH_{2})_{2}Ph y P es
THP.
29. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (Va), (Vb) o (Vc):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es seleccionado del grupo
consistente de C_{1}-C_{6} alquilo;
C_{7}-C_{16} aralquilo donde el grupo alquilo
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente de
C_{1}-C_{6} alquilo, halo y CF_{3}; y
(CH_{2})_{n}OR' donde n va de 1 a 3 y R' representa un
grupo arilo C_{6}-C_{10} el cual está
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo consistente de C_{1}-C_{6} alquilo,
halo y CF_{3}; y P es un grupo protector de
hidroxilo;
donde un compuesto de fórmula (VIa), un
compuesto de fórmula (VIb) o un compuesto de fórmula (VIc):
donde A y P son como se definió
anteriormente, sufre reducción del doble
enlace.
30. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
29, donde P es un grupo protector tetrahidropiranilo (THP).
31. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
29 donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y el compuesto
(VIa) se hace reaccionar para dar el compuesto (Va).
32. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
29, donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y el compuesto
(VIb) se hace reaccionar para dar el compuesto (Vb).
33. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
29, donde A es (CH_{2})_{2}Ph, y el compuesto (VIc) se
hace reaccionar para dar el compuesto (Vc).
34. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmulas (IVa), (IVb) o (IVc):
donde A es seleccionado del grupo
consistente de C_{1}-C_{6} alquilo;
C_{7}-C_{16} aralquilo donde el grupo arilo
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente de
C_{1}-C_{6} alquilo, halo y CF_{3}; y
(CH_{2})_{n}OR' donde n va de 1 a 3 y R' representa un grupo arilo C_{6}-C_{10} el cual está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de C_{1}-C_{6} alquilo, halo y CF_{3}; P es un grupo protector de hidroxilo y \underline{\text{- - - - -}} representa un doble enlace o un enlace sencillo;
(CH_{2})_{n}OR' donde n va de 1 a 3 y R' representa un grupo arilo C_{6}-C_{10} el cual está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de C_{1}-C_{6} alquilo, halo y CF_{3}; P es un grupo protector de hidroxilo y \underline{\text{- - - - -}} representa un doble enlace o un enlace sencillo;
donde un compuesto de las fórmulas (VIa), (Va),
(VIb), (Vb), (VIc) o (Vc):
\vskip1.000000\baselineskip
donde A y P son como se definió
anteriormente, sufre ruptura de
diol.
35. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
34, donde P es un grupo protector tetrahidropiranilo (THP.
36. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
34, donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
sencillo y el compuesto (Va) se hace reaccionar para dar el
compuesto (IVa).
37. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
34, donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
sencillo, y el compuesto (Vb) se hace reaccionar para dar el
compuesto (IVb).
38. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
34, donde A es (CH_{2})_{2}Ph,
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
sencillo y el compuesto (Vc) se hace reaccionar para dar el
compuesto (IVc).
39. Un compuesto de fórmula (IVb) donde A es
(CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} es un enlace
sencillo:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
40. Un proceso para la preparación de un
compuesto de prostaglandina que tiene la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es seleccionado del grupo
consistente de C_{1}-C_{6} alquilo;
C_{7}-C_{16} aralquilo donde el grupo arilo
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente de
C_{1}-C_{6} alquilo, halo y CF_{3}; y
(CH_{2})_{n}OR' donde n va de 1 a 3 y R' representa un
grupo arilo C_{6}-C_{10} el cual está
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo consistente de C_{1}-C_{6} alquilo,
halo y CF_{3}; B es seleccionado de OR'' y NHR'' donde R'' es
C_{1}-C_{6} alquilo; y
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace o un enlace sencillo; comprendiendo un proceso de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1-4,
7-9, 12-14, 17-19,
22-26 y
29-38.
41. Un proceso para sintetizar Latanoprost que
comprende las etapas de:
a) una reacción de adición 1,4 de acuerdo con la
reivindicación 4,
b) una reducción selectiva de acuerdo con la
reivindicación 9,
c) una dihidroxilación de acuerdo con la
reivindicación 24,
d) una reducción de acuerdo con la
reivindicación 31,
e) una ruptura de diol de acuerdo con la
reivindicación 36,
f) una reacción de Wittig donde un compuesto de
fórmula (IVa) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un enlace sencillo, se hace reaccionar para dar un compuesto de
fórmula (IIIa) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un enlace sencillo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
g) una esterificación donde un
compuesto de fórmula (IIIa) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P
es THP y \underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace sencillo, se hace reaccionar para dar un
compuesto de fórmula (IIa) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P
es THP y \underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace sencillo y B es
O^{i}Pr:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\newpage
h) una desprotección donde un compuesto de
fórmula (IIa) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un enlace sencillo y B es O^{i}Pr, se hace reaccionar para dar
Latanoprost:
42. Un proceso para sintetizar Latanoprost que
comprende las etapas de:
a) una reacción de adición 1,4 de acuerdo con la
reivindicación 4,
b) una reducción selectiva de acuerdo con la
reivindicación 9,
c) una etapa de protección de acuerdo con la
reivindicación 14,
d) una dihidroxilación de acuerdo con la
reivindicación 25,
e) una reducción de acuerdo con la
reivindicación 32,
f) una ruptura de diol de acuerdo con la
reivindicación 37,
g) una reacción de Wittig donde un compuesto de
fórmula (IVb) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un enlace sencillo, se hace reaccionar para dar un compuesto de
fórmula (IIIb) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un enlace sencillo:
\vskip1.000000\baselineskip
h) una esterificación donde un
compuesto de fórmula (IIIb) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P
es THP y \underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace sencillo se hace reaccionar para dar un
compuesto de fórmula (IIb), donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P
es THP, \underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace sencillo y B es
O^{i}Pr:
\vskip1.000000\baselineskip
y
i) una desprotección donde un compuesto de
fórmula (IIb) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa
un enlace sencillo y B es O^{i}Pr se hace reaccionar para dar
Latanoprost:
\vskip1.000000\baselineskip
43. Un proceso para sintetizar Latanoprost que
comprende las etapas de:
a) una reacción de adición 1,4 de acuerdo con la
reivindicación 4,
b) una reducción selectiva de acuerdo con la
reivindicación 9,
c) una etapa de desprotección de acuerdo con la
reivindicación 19,
d) una dihidroxilación de acuerdo con la
reivindicación 26,
e) una reducción de acuerdo con la
reivindicación 33,
f) una ruptura de diol de acuerdo con la
reivindicación 38,
g) una reacción de Wittig donde un compuesto de
fórmula (IVc) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, y
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
sencillo, se hace reaccionar para dar un compuesto de fórmula (IIIc)
donde A es (CH_{2})_{2}Ph, y
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
sencillo:
y
h) una esterificación donde un
compuesto de fórmula (IIIc) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un enlace sencillo, se hace reaccionar para dar un compuesto de
fórmula (I) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa
un enlace sencillo y B es
O^{i}PR:
44. Un proceso para sintetizar Bimatoprost que
comprende las etapas de:
a) una reacción de adición 1,4 de acuerdo con la
reivindicación 4,
b) una reducción selectiva de acuerdo con la
reivindicación 9,
c) una dihidroxilación de acuerdo con la
reivindicación 24,
d) una ruptura de diol de acuerdo con la
reivindicación 34, donde el compuesto (VIa) donde A es
(CH_{2})_{2}Ph y P es THP, se hace reaccionar para dar
el compuesto (IVa) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa
un doble enlace,
e) una reacción de Wittig donde un compuesto de
fórmula (IVa) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un doble enlace, se hace reaccionar para dar un compuesto de fórmula
(IIIa) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un doble enlace:
f) una amidación donde un compuesto
de fórmula (IIIa) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa
un doble enlace, se hace reaccionar para dar un compuesto de fórmula
(IIa) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace y B es
NHEt:
y
g) una desprotección donde un compuesto de
fórmula (IIa) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa
un doble enlace y B es NHEt, se hace reaccionar para dar
Bimatoprost:
45. Un proceso para sintetizar Bimatoprost que
comprende las etapas de:
a) una reacción de adición 1,4 de acuerdo con la
reivindicación 4,
b) una reducción selectiva de acuerdo con la
reivindicación 9,
c) una etapa de protección de acuerdo con la
reivindicación 14,
d) una dihidroxilación de acuerdo con la
reivindicación 25,
e) una ruptura de diol de acuerdo con la
reivindicación 34, donde el compuesto (VIb) donde A es
(CH_{2})_{2}Ph y P es THP, se hace reaccionar para dar
un compuesto (IVb) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un doble enlace,
f) una reacción de Wittig donde un compuesto de
fórmula (IVb) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un doble enlace, se hace reaccionar para dar un compuesto de fórmula
(IIIb) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un doble enlace:
g) una amidación donde un compuesto
de fórmula (IIIb) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP y
\underline{\text{- - - - -}} representa
un doble enlace, se hace reaccionar para dar un compuesto de fórmula
(IIb) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
sencillo y B es
NHEt:
y
h) una desprotección donde un compuesto de
fórmula (IIb) donde A es (CH_{2})_{2}Ph, P es THP,
\underline{\text{- - - - -}} representa
un enlace doble y B es NHEt se hace reaccionar para dar
Bimatoprost:
46. Un proceso para sintetizar Bimatoprost que
comprende las etapas de:
a) una reacción de adición 1,4 de acuerdo con la
reivindicación 4,
b) una reducción selectiva de acuerdo con la
reivindicación 9,
c) una etapa de desprotección de acuerdo con la
reivindicación 19,
d) una dihidroxilación de acuerdo con la
reivindicación 26,
e) una ruptura de diol de acuerdo con la
reivindicación 34, donde el compuesto (VIc) donde A es
(CH_{2})_{2}Ph, se hace reaccionar para dar el compuesto
(IVc) donde A es (CH_{2})_{2}Ph y
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace,
f) una reacción de Wittig donde un compuesto de
fórmula (IVc) donde A es (CH_{2})_{2}Ph y
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace, se hace reaccionar para dar un compuesto de fórmula (IIIc)
donde A es (CH_{2})_{2}Ph y
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace:
y
g) una amidación donde un compuesto de fórmula
(IIIc) donde A es (CH_{2})_{2}Ph y
\underline{\text{- - - - -}} representa un doble
enlace, se hace reaccionar para dar Bimatoprost:
47. Un proceso para sintetizar Travoprost que
comprende un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, 7-8,
12-13, 17-18, 22-23,
29-30 y 34-35.
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