ES2325432B1 - Utilizacion de dosis bajas de igf-i en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores, antioxidantes y anabolizantes. - Google Patents
Utilizacion de dosis bajas de igf-i en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores, antioxidantes y anabolizantes. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2325432B1 ES2325432B1 ES200502798A ES200502798A ES2325432B1 ES 2325432 B1 ES2325432 B1 ES 2325432B1 ES 200502798 A ES200502798 A ES 200502798A ES 200502798 A ES200502798 A ES 200502798A ES 2325432 B1 ES2325432 B1 ES 2325432B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- igf
- antioxidant
- low doses
- effects
- coj
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/06—Anabolic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Utilización de dosis bajas de
IGF-I en el envejecimiento por sus efectos
neuroprotectores, antioxidantes y anabolizantes.
La presente invención se refiere a la
administración de IGF-I en dosis bajas en el
envejecimiento por sus efectos neuroprotectores, antioxidantes y
anabolizantes, y a su uso en la elaboración de productos con efecto
neuroprotector, antioxidante y anabolizante. En particular, la
aplicación de la presente invención se refiere a mamíferos,
incluyendo obviamente al ser humano. El tratamiento sustitutivo o
compensatorio con IGF-I incrementa las
concentraciones de testosterona libre y normaliza la capacidad
total antioxidante en suero así como el grado de peroxidación
lipídica y la actividad específica de la enzima superóxido
dismutasa (SOD) en corteza cerebral y en hipocampo. La
administración de IGF-I también se observan efectos
beneficiosos en hígado en lo que respecta a la peroxidación
lipídica, a la actividad de enzimas antioxidantes, y a la función
mitocondrialen general.
Description
Utilización de dosis bajas de
IGF-I en el envejecimiento por sus efectos
neuroprotectores, antioxidantes y anabolizantes.
La presente invención se engloba en el sector de
las preparaciones de uso médico relacionadas con la actividad
terapéutica de compuestos o composiciones.
IGF-I es una hormona peptídica
que se sintetiza, sobre todo, en el hígado por el estímulo de la
GH. En condiciones fisiológicas, se establece entre la hipófisis y
el hígado mecanismos de retracción negativa como los de cualquier
glándula endocrina. Ese IGF-I circulante media la
mayoría de los efectos sistémicos tradicionalmente atribuidos a la
GH (Physiol. Rew., 1990, 70: 591-613).
Esta hormona peptídica de síntesis hepática
IGF-I es capaz de unirse a 4 receptores
distintos (receptor de la insulina; receptor IGF tipo I; el receptor
IGF híbrido y el receptor IGF tipo II). La biodisponibilidad de
IGF-I está estrictamente regulada por al menos doce
proteínas transportadoras (binding proteins,
BP-IGF), que modulan su vida media,
biodisponibilidad y accesibilidad a los tejidos (Physiol. Rew.,
1990, 70: 591-613; Cytokine Growth Factor Rev.,
1997, 8: 45-62).
Es bien conocido que la deficiencia de insulina
constituye la diabetes, o la de hormonas tiroideas el
hipotiroidismo, y que el tratamiento sustitutivo resuelve el cuadro
clínico. Estas situaciones de deficiencia nos permiten conocer, con
matices, los múltiples efectos fisiológicos de cada una de estas
hormonas. Es reciente el conocimiento que tenemos de las
situaciones de deficiencia de IGF-I, en las cuales
el tratamiento sustitutivo podría ser una estrategia terapéutica
eficaz.
De las situaciones de deficiencia de
IGF-I, la mejor conocida es el Síndrome de Laron o
Enanismo de Laron (N. Engl. J. Med., 1996, 334:
463-465), caracterizada por una alteración genética
que condiciona la ausencia de receptores para la GH en hígado, con
la correspondiente deficiencia de IGF-I, mientras
que existen niveles normales o incluso altos de GH. La deficiencia
de IGF-I causa el enanismo y falta de desarrollo de
estos niños. El tratamiento sustitutivo con IGF-I
normaliza el crecimiento y el desarrollo (J. Pediatr. Endocrinol.
Metab., 1995, 8: 149-158).
Otra condición de deficiencia de
IGF-I, en este caso en la edad adulta, es la
cirrosis hepática: el hígado en la medida que se fibrosa, pierde
receptores para la GH y las amplias zonas de necrosis, o de
parénquima mal irrigado, comprometen progresivamente la capacidad
biosintética del hígado. El IGF-I es una de las
muchas proteínas hepáticas que ven comprometida su síntesis en la
cirrosis hepática (Clin. Sci. Mol. Med., 1974, 47:
359-366).
Sin embargo, no se estableció que la cirrosis
era una situación de "deficiencia de IGF-I"
hasta que se vinculó esa deficiente síntesis de
IGF-I con la desnutrición progresiva que
experimenta el paciente cirrótico. Tras intuir esta relación se
caracterizó la cirrosis hepática avanzada como una condición de
deficiencia de IGF-I y se propuso la terapia
sustitutiva como una estrategia terapéutica. En efecto, ese
tratamiento a dosis bajas, indujo efectos hepatoprotectores y
antifibrogénicos y múltiples acciones sistémicas, anabolizantes y
antioxidantes; mejorando el estado nutricional, la absorción
intestinal de aminoácidos y azúcares, la osteopenia y el
hipogonadismo (Gastroenterology, 1997, 113:
1180-1187 y 1682-1691; J. Hepatol.,
1997, 26: 191-202; J. Hepatol., 1998, 28:
122-131; J. Physiol. Biochem., 2000, 56:
91-99; Hepatology, 2000, 31:
592-600; Liver, 2001, 37: 215-219;
Int. J. Biochem. Cell Biol., 2002, 34: 242-252; J.
Physiol. Biochem., 2003, 59: 115-118; WJ
Gastroenterology, 2004, 10: 2529-2534; BMC
Gastroenterology, 2004, 4: 12-20; BMC
Gastroenterology, 2005, 5: 7-14; BBA, 2001, 1536:
185-195; J. Hepatol., 2005, 14:
118-125).
Además de la importancia del hígado como
glándula endocrina, de estos resultados se dedujo el relevante
papel de la GH en el organismo adulto. Cabe resaltar que es precisa
la adecuada función del eje
GH-IGF-I para el buen estado
funcional de múltiples órganos y tejidos por los efectos
anabolizantes y antioxidantes de esta hormona de síntesis hepática.
Estos y otros datos propician abordar una tercera condición de
deficiencia de IGF-: el envejecimiento.
Efectivamente, con la edad el eje
GH-IGF-I experimenta un declive (J.
Endrocrinol. Invest., 2005, 28: 94-98 y
99-108): 1) disminuye la amplitud, el pulso y la
fracción de GH; 2) paralelamente, acontece una progresiva
disminución de las concentraciones de IGF-I; 3)
Estudios en ratones deficientes en GH ponen de manifiesto una
aceleración en el proceso de involución asociado al
envejecimiento.
Por lo tanto, se pueden distinguir tres premisas
de interés:
- \bullet
- En el envejecimiento, existe una disminución de IGF-I y de GH.
- \bullet
- El estrés oxidativo es un mecanismo causal del envejecimiento tisular y de la muerte celular (Clin. Chem., 1995, 41: 1819-1828).
- \bullet
- La administración de IGF-I en una situación de deficiencia de dicha hormona, como es la cirrosis hepática, puede causar un efecto antioxidante.
\vskip1.000000\baselineskip
Por otra parte, la amplia difusión de receptores
para IGF-I en el cerebro y en la médula espinal
permiten suponer que estos efectos pudieran ser similares en el SNC
(Endocrinology, 1988, 1123: 2089-99). Además,
existen antecedentes demostrando efectos neuroprotectores y
neurotróficos de esta hormona (Brain Res., 2003, 991:
34-45; Prog. Neurobiol., 2003, 70:
443-462 Brain Res. Mol. Brain Res., 2004, 131:
33-50; Neuroreport, 2004, 15:
2251-4; Brain Res., 2004, 1009:
213-218; Eur. J. Pharmacol., 2004, 490:
25-31; J. Neurosci. Res., 2004, 76:
98-103; Eur. J. Neurosci., 2005, 21:
1489-1502).
Una revisión extensa de la bibliografía pone de
manifiesto cierta polémica en lo que respecta a la implicación de
IGF-I en el envejecimiento (Mech. Ageing Dev., 2004,
125: 397-403; Mech. Ageing Dev., 2005,
126:305-307; Endocrinology, 2005, 146:
2920-2932). Aunque en los últimos años se ha
incrementado la proporción de publicaciones que sugieren que los
mecanismos genéticos y endocrinos identificados y bastante
estudiados en roedores, incluyendo el papel de
IGF-I, pueden ser similares a los de otras especies
de mamíferos, incluyendo al ser humano (Horm. Res., 2004, 62:
104-109; Cell. Mol. Life Sci., 2005, 62:
320-343; Endocrinology, 2005, 146:
3718-3723), aún no se ha reconciliado la importancia
de IGF-I, sobre todo en lo que se refiere al
desarrollo, funcionamiento y mantenimiento del sistema nervioso
central (Neurobiol. Aging, 2003, 24: 573-581; Growth
Horm. IGF Res., 2004, 14: S39-S43; Neurobiol.
Aging, 2005, 26: 929-937; Cereb. Cortex, 2005, 15:
571-577) con el efecto observado en roedores
transgénicos o mutantes sobre la longevidad, en los que la
disrupción de la señalización vía IGF-I condiciona
una mayor longevidad (Trends Genet., 2002, 18:
295-231; Nature, 2003, 421: 182-187;
Biogerontology, 2003, 4: 1-8). No obstante,
diversos autores critican el uso de dichos modelos genéticamente
alterados basándose en que los mismos presentan múltiples
deficiencias endocrinas adicionales e incluso anomalías en el
desarrollo (J. Gerontol. B–Biol., 2002, B177-B188;
Trends Genet., 2002, 18: 295-301; Biogerontology,
2003, 4: 1-8). La presente invención demuestra,
usando como modelo roedores no modificados genéticamente, que la
administración de IGF-I en dosis bajas a mamíferos
adultos que muestran síntomas característicos de envejecimiento
induce efectos beneficiosos que difícilmente pueden promover una
aceleración en el proceso de envejecimiento.
En lo que respecta a la literatura
"patente", existen múltiples documentos en los que se comentan
efectos beneficiosos de IGF-I y en los que se
reivindica el uso de dicha hormona, en general o de alguna de sus
isoformas, para el tratamiento de de pérdida de masa muscular (por
ejemplo WO8803409, WO9401101, WO9910013), de afecciones cardiacas
(por ejemplo WO03066082), y principalmente de desórdenes neuronales
(por ejemplo WO9014838, WO9308826, WO9302695, WO9801128,
WO0136483). Sin embargo, son escasos los documentos en los que se
relaciona IGF-I y envejecimiento (por ejemplo
WO9401101, WO03000861, WO2004085996), y, aunque en algunos
(EP1349559, WO2005039546) de ellos se aborda un objetivo que puede
entenderse próximo al descrito en la presente invención, la forma
de hacerlo es diferente: por ejemplo, mientras que en el documento
WO2005039546 se administran compuestos que inciden en los niveles de
IGF-I, en la presente invención se refiere la
administración directa de IGF-I, evitando efectos
colaterales que pueda tener la administración de precursores o
inductores.
La presente invención se refiere a la
administración del factor de crecimiento semejante a la insulina
tipo I (IGF-I) en dosis bajas en el envejecimiento
por sus efectos neuroprotectores, antioxidantes y anabolizantes. En
particular, se refiere a la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de IGF-I. Dicha
administración comprende la administración vía oral, percutánea,
subcutánea, intramuscular, intraarticular, o intravenosa. En el caso
de administración vía oral, se contempla la posibilidad de hacerlo
a través de alimentos enriquecidos, por ejemplo, leche natural,
leche artificial, o calostro (calostrum).
La presente invención también se refiere al uso
de IGF-I en la elaboración de productos con efecto
neuroprotector, antioxidante y anabolizante. En particular, se
refiere a su uso en la elaboración de productos que sean
medicamentos o composiciones farmacéuticas que comprendan una
cantidad terapéuticamente efectiva de IGF-I. En lo
que a la administración de dicho producto en cuya elaboración se
emplea IGF-I, la administración puede ser por vía
oral, percutánmea, subcutánea, intramuscular, intraarticular, o
intravenosa.
En particular, la aplicación de la presente
invención se refiere a mamíferos, incluyendo obviamente al ser
humano. En el envejecimiento se aprecia la deficiencia de la hormona
IGF-I y de la capacidad antioxidante a la vez que
un aumento significativo de la glucemia, la colesterolemia, la
peroxidación lipídica, así como en las concentraciones de
triglicéridos. El tratamiento sustitutivo o compensatorio con
IGF-I incrementa las concentraciones de
testosterona libre y normaliza la capacidad total antioxidante en
suero así como el grado de peroxidación lipídica y la actividad
específica de la enzima superóxido dismutasa (SOD) en corteza
cerebral y en hipocampo. La administración de IGF-I
también se observan efectos beneficiosos en hígado en lo que
respecta a la peroxidación lipídica, a la actividad de enzimas
antioxidantes, y a la función mitocondrial en general.
En resumen, la administración de
IGF-I, a dosis bajas, induce efectos antioxidantes,
neuroprotectores y hepatoprotectores, mejorando la función
mitocondrial.
Tabla 1. Pruebas analíticas en suero.
Concentraciones de glucosa, colesterol, triglicéridos, alanina
transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), fosfatasa alcalina
(FA), y proteínas totales determinados en muestras de suero de
animales jóvenes (COj), animales viejos tratados con
IGF-I (V+IGF-I) y tratados con
solución salina (V). XE\pmSM; *p<0.05 vs COj; ***p<0.001
vs COj; ^{#}p<0.05 vs V.
Tabla 2. Actividad específica de enzimas
antioxidantes en cerebro (córtex e hipocampo), incluyendo catalasa,
superóxido dismutasa (SOD), Glutatión peroxidasa (GPX) y GRD; en
animales jóvenes (COj), animales viejos tratados con
IGF-I (V+IGF-I) y tratados con
solución salina (V). X\pmESM; *p<0.05, **p<0.01,
***p<0.001 vs COj; ^{&}p<0.05, ^{&&}p<0.01
vs V.
Tabla 3. Actividad específica de enzimas
antioxidantes en homogeneizados hepáticos, incluyendo catalasa,
superóxido dismutasa (SOD) y Glutatión peroxidasa (GPX); en animales
jóvenes (COj), animales viejos tratados con IGF-I
(V+IGF-I) y tratados con solución salina (V).
X\pmESM; *p<0.05 vs COj.
Figura 1. Daño oxidativo en cerebro -
Concentraciones de MDA, marcador de peroxidación lipídica, y
contenido de proteínas carboxiladas en córtex cerebral (A y C,
respectivamente) e hipocampo (B y D, respectivamente), en animales
jóvenes (COj), animales viejos tratados con IGF-I
(V+IGF-I) y tratados con solución salina (V). (A) X
\pm ESM; *p<0,05 vs COj; ^{&}p<0,05 vs V; (B) X \pm
ESM; *p<0,05 vs COj; ^{&}p<0,05 vs V; (C) X \pm ESM;
**p<0,01 vs COj; y (D) X f ESM; *p<0,05 vs COj.
Figura 2. Correlación directa y significativa
entre la actividad específica de la enzima superóxido dismutasa
(SOD) con el marcador de peroxidación lipídica MDA.
Figura 3. Daño oxidativo, en función de la
peroxidación lipíca, en tejido hepático. X \pm ESM; ***p<0,001
vs COj; ^{&&}p<0,01 vs V.
Figura 4. Potencial de membrana mitocondrial,
evaluado por citometría de flujo con rodamina 123, en mitocondrias
aisladas en animales jóvenes (COj), animales viejos tratados con
IGF-I (V+IGF-I) y tratados con
solución salina (V), según las diferentes condiciones
(sustratos).
Figura 5. Estudio del potencial de membrana
mitocondrial, evaluado de igual forma que se explica en la figura
4, en animales jóvenes (COj), animales viejos tratados con
IGF-I (V+IGF-I) y tratados con
solución salina (V), según las diferentes condiciones: (A) Estado 4
(X \pm ESM **p<0,01 V vs Controles jóvenes; ^{&}p<0,05
V+IGF-I vs V; p=ns COj vs V+IGF-I),
(B) Estado 3 (X \pm ESM; **p<0,01 V vs COj;
^{&}p<0,05 V+IGF-I vs V; p=ns COj vs
V+IGF-I), y (C) con oligomicina (X \pm ESM;
*p<0,05 V vs Controles jóvenes; ^{&}p<0,05
V+IGF-I vs V; p=ns COj vs
V+IGF-I).
Figura 6. Síntesis de ATP en animales jóvenes
(COj), animales viejos tratados con IGF-I
(V+IGF-I) y tratados con solución salina (V). X
\pm ESM; *p<0,05 V vs otros grupos.
Figura 7. Producción intramitocondrial de
radicales libres (peróxido de hidrógeno). X \pm ESM; ***p<0,001
V vs COj; ^{&&}p<0,01 V+IGF-I vs V;
p=ns COj vs V+IGF-I.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describe un estudio del efecto
del tratamiento con IGF-I en animales viejos, en
concreto usando ratas Wistar macho. No obstante, el presente
modo de realización no pretende ser limitativo en relación con el
alcance de la invención.
Para caracterizar el modelo se estudiaron
controles sanos de edades progresivamente mayores (9, 7, 19, 35, 90
y 103 semanas). Se estudió la evolución de peso corporal o el
incremento de peso; las concentraciones de IGF-I y
testosterona; y el estado total antioxidante en suero. Así, se
estimó que animales con 9 semanas de edad eran demasiado jóvenes,
mientras que las 17 semanas era una edad adecuada para considerarlos
Controles jóvenes (COj), y 103 semanas de edad podían considerarse
de edad suficientemente avanzada, como para evaluar el declive de
hormonas anabolizantes y de la capacidad antioxidante. Para
estudiar los posibles efectos de IGF-I sobre los
animales viejos se realizó (una vez seleccionada la edad de los
controles) el siguiente diseño experimental:
- Controles Jóvenes (COj).
- Animales viejos de 103 semanas de edad que se
distribuyeron por el peso corporal en dos grupos idénticos: uno
recibiría IGF-I a dosis de 2 \mug por 100 g de
peso corporal y por día durante 31 días (V+IGF-I);
y el otro grupo recibiría solución salina (V).
\newpage
Se incluyeron en el estudio 30 ratas
Wistar macho distribuidas en los tres grupos experimentales
descritos. Después del tratamiento, día 32, se sacrificaron todos
los animales.
Se separó el suero por centrifugación tras
extraer la sangre del plexo retrocular; se diseccionó el hígado y
el cerebro y se conservaron muestras por separado de corteza e
hipocampo: a -80º tras la inmersión en N líquido. En 5 animales por
grupo, una parte del hígado fresco se empleó para aislar
mitocondrias y realizar el estudio de función mitocondrial por
citometría de flujo.
Para evaluar el daño oxidativo y las defensas
antioxidantes de los animales viejos (tratados y sin tratar con
IGF-I) se estudiaron los siguientes parámetros, en
homogeneizados de cerebro (corteza e hipocampo) y hepáticos: 1) el
grado de peroxidación lipídica: Maloldialdehido (Clin. Chem., 1995,
41: 1819-1828: 79; Gastroenterology, 1997, 113:
1682-1691); 2) el grado de carboxilación de
proteínas (Protein carboxil content o PCC) (Clin. Chem.,
1995, 41: 1819-1828: 79); y 3) la actividad
específica de las principales enzimas antioxidantes (Clin. Chem.,
1995, 41: 1819-1828: 79; Gastroenterology, 1997,
113: 1682-1691): superóxido dismutasa (SOD),
catalasa y Glutatión peroxidasa (GSHPx).
La función mitocondrial fue evaluada por
citometría de flujo (EPICS XL, Coulter) tal y como se describe en
trabajos previos (Clin. Chem., 1995, 41: 1819-1828:
79; Gastroenterology, 1997, 113: 1682-1691). Se
determinó: 1) el Potencial de membrana mitocondrial (PMM), con los
diferentes substratos, en presencia del fluorocromo rodamina 123
(Rh123); 2) Síntesis de ATP; 3) Producción de radicales libres
intramitocondriales (H_{2}CMXRos).
Las determinaciones hormonales se realizaron por
RIA, el estado antioxidante total y las determinaciones analíticas
en suero según los métodos colorimétricos previamente descritos
(Clin. Chem., 1995, 41: 1819-1828: 79;
Gastroenterology, 1997, 113: 1682-1691; J. Physiol.
Biochem., 2003, 59: 115-118).
El tratamiento con dosis tan bajas como 2 \mug
por 100 g de pc fue capaz de incrementar significativamente las
concentraciones circulantes de IGF-I (en ng/mL,
COj=1030\pm67.01; V=662\pm17.43, p<0.05;
V+IGF-I=958\pm84.91, p<0.05 vs COj y V).
Los animales viejos (V) mostraban un aumento
significativo de la glucemia, colesterolemia y las concentraciones
de triglicéridos (Tabla 1). El tratamiento sustitutivo normalizó la
glucemia y redujo los triglicéridos (grupo V+IGF-I).
Además el tratamiento incrementó las concentraciones de
testosterona libre (en pg/mL, COj=7.35\pm2.91; V=4.01\pm0.68;
11.86\pm3.08, p<0.05 vs V).
Por otra parte, la administración de
IGF-I normalizó la capacidad total antioxidante en
suero que estaba significativamente reducida en los animales viejos
con respecto a los controles jóvenes (en mmol/L,
COj=0.91-\pm0.01; V=0.84\pm0.01, p<0.001;
V+IGF- I=0.88\pm0.02, p<0.01).
El grado de peroxidación lipídica (estimado por
las concentraciones de MDA), así como el Protein Carboxil
Conten (PCC) (Figura 1), estaban significativamente elevados,
tanto en corteza como en hipocampo, en los animales viejos y el
tratamiento fue capaz de normalizarlos.
La actividad específica de la SOD en corteza
cerebral estuvo significativamente incrementada en el grupo V,
mientras los animales viejos tratados con IGF-I
presentaron una actividad similar a los COj (Tabla 2). Esta enzima
se suele comportar como un marcador de agresión oxidativa. En
homogeneizados de hipocampo también se encontró un resultado
similar en la actividad específica de la SOD (Tabla 2), y
efectivamente, se pudo establecer un estrecha correlación directa
con el MDA, marcador de peroxidación lipídica (Fig. 2).
Por otra parte, la actividad Glutatión
peroxidasa se encontró significativamente reducida en los animales
viejos y normalizada en los animales de edad avanzada tratados con
IGF-I (V+IGF-I) (Tabla 2).
En el hígado se observó un incremento en la
peroxidación lipídica que disminuyó sensiblemente con el
tratamiento (Fig. 3). Sin embargo, no se observaron diferencias
entre los tres grupos experimentales en el PCC (nmol/mg de
proteína; COj=3.76\pm0.63; V=4.71\pm1.17;
V+IGF-I=4.73\pm1.31). En la actividad específica
de enzimas antioxidantes en homegeneizados hepáticos (Tabla 3) cabe
destacar la actividad catalana: disminuida significativa en el
grupo V y normalizada con el tratamiento (grupo V+IGF) (en KU/mg
proteína, COj=2.97\pm0.30; V=2.03\pm0.23, p<0.05 vs COj;
V+IGF-I=3.00\pm0.44).
En el estudio por citometría de flujo de
mitocondrias hepáticas aisladas, mostró una disminución
significativa del PMM en las mitocondrias procedentes de animales
viejos con respecto a los COj, en todas las condiciones (Fig. 4).
Mientras, las mitocondrias de animales V+IGF-I
mostraron una evidente mejoría en la función mitocondrial, según
este parámetro (Figura 5).
Así mismo, la síntesis de ATP (Figura 6) se
encontró reducida en las mitocondrias hepáticas procedentes de
animales viejos y alcanzó niveles semejantes a los controles
jóvenes en las de animales de 103 semanas tratados con
IGF-I a dosis bajas durante un mes. En cuanto a la
producción de radicales libres intramitocondriales (Figura 7), se
encontró una producción de ROS significativamente elevada en las
mitocondrias del grupo V, mientras que existían concentraciones
similares a las de los controles jóvenes (COj) en el grupo
V+IGF.
Claims (5)
1. Uso del factor de crecimiento semejante a la
insulina tipo I (IGF-I) en dosis bajas para la
preparación de productos con efectos neuroprotectores, antioxidantes
y anabolizantes frente al envejecimiento.
2. Uso del factor de crecimiento semejante a la
insulina tipo I (IGF-I) en dosis bajas según la
reivindicación anterior en la que dichos productos son medicamentos
o composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva de IGF-I.
3. Uso del factor de crecimiento semejante a la
insulina tipo I (IGF-I) en dosis bajas según las
reivindicaciones anteriores que comprende la administración vía
oral, percutánea, subcutánea, intramuscular, intraarticular, o
intravenosa.
4. Uso del factor de crecimiento semejante a la
insulina tipo I (IGF-I) en dosis bajas según la
reivindicación anterior que comprende la administración por vía oral
a través de alimentos enriquecidos, por ejemplo leche natural,
leche artificial o calostro (colostrum).
5. Uso del factor de crecimiento semejante a la
insulina tipo I (IGF-I) en dosis bajas según la
reivindicación anterior en la que el producto comprende, además, un
excipiente farmacéuticamente compatible con
IGF-I.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200502798A ES2325432B1 (es) | 2006-01-13 | 2006-01-13 | Utilizacion de dosis bajas de igf-i en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores, antioxidantes y anabolizantes. |
| PCT/ES2006/000728 WO2007080201A1 (es) | 2006-01-13 | 2006-12-29 | Utilización de dosis bajas de igf-i en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores, antioxidantes y anabolizantes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200502798A ES2325432B1 (es) | 2006-01-13 | 2006-01-13 | Utilizacion de dosis bajas de igf-i en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores, antioxidantes y anabolizantes. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2325432A1 ES2325432A1 (es) | 2009-09-03 |
| ES2325432B1 true ES2325432B1 (es) | 2010-06-09 |
Family
ID=38256014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200502798A Expired - Fee Related ES2325432B1 (es) | 2006-01-13 | 2006-01-13 | Utilizacion de dosis bajas de igf-i en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores, antioxidantes y anabolizantes. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2325432B1 (es) |
| WO (1) | WO2007080201A1 (es) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996037216A1 (en) * | 1995-05-22 | 1996-11-28 | Genentech, Inc. | Method of administration of igf-i |
| WO2001037855A2 (en) * | 1999-10-27 | 2001-05-31 | Chiron Corporation | Temperature dependent neuronal rescue |
-
2006
- 2006-01-13 ES ES200502798A patent/ES2325432B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-29 WO PCT/ES2006/000728 patent/WO2007080201A1/es not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996037216A1 (en) * | 1995-05-22 | 1996-11-28 | Genentech, Inc. | Method of administration of igf-i |
| WO2001037855A2 (en) * | 1999-10-27 | 2001-05-31 | Chiron Corporation | Temperature dependent neuronal rescue |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CARTER, W.J. "{}Effect of anabolic hormones and insulin-like growth factor-I on muscle mass and strength in elderly persons"{}. CLINICS IN GERIATRIC MEDICINE. 01.11.1995; Vol. 11, n$^{o}$. 4, páginas 735-748; todo el documento, especialmente páginas 740-742. * |
| GARCÍA-FERNÁNDEZ, M. et al. "{}Antioxidant effects of insulin-like growth factor-I (IGF-I) in rats with advanced liver cirrhosis"{}. BMC GASTROENTEROLOGY. 03.03.2005. Vol 5:7, todo el documento. * |
| SONNTAG, W.E. et al. "{}The effects of growth hormone and IGF-I deficiency on cerebrovascular and brain ageing"{}. JOURNAL OF ANATOMY. 01.11.2000. Vol 197, Pt 4, páginas 575-585; todo el documento. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2325432A1 (es) | 2009-09-03 |
| WO2007080201A1 (es) | 2007-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mills et al. | Functions of galanin, spexin and kisspeptin in metabolism, mood and behaviour | |
| Bankir et al. | Vasopressin: physiology, assessment and osmosensation | |
| Velloso | Regulation of muscle mass by growth hormone and IGF‐I | |
| West et al. | Anabolic processes in human skeletal muscle: restoring the identities of growth hormone and testosterone | |
| Diakogiannaki et al. | Nutrient detection by incretin hormone secreting cells | |
| Chaves et al. | The metabolic effects of growth hormone in adipose tissue | |
| Xu et al. | Bioactive compounds in porcine colostrum and milk and their effects on intestinal development in neonatal pigs | |
| Burrin | Is milk-borne insulin-like growth factor-I essential for neonatal development? | |
| BRPI0712052A2 (pt) | polipeptìdeos de fator de crescimento tipo insulina estabilizados | |
| Colon et al. | The enigmatic role of growth hormone in age-related diseases, cognition, and longevity | |
| Zorina et al. | Prospects for the use of intranasally administered insulin and insulin-like growth factor-1 in cerebral ischemia | |
| JP2020172540A (ja) | 脂質動員特性を有する糖タンパク質およびその治療的使用法 | |
| Rege et al. | Brain trauma disrupts hepatic lipid metabolism: blame it on fructose? | |
| Clark et al. | Growth hormone secretagogues stimulate the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and are diabetogenic in the Zucker diabetic fatty rat | |
| Velloso et al. | Growth hormone, hypothalamic inflammation, and Aging | |
| Rathore et al. | Insights on discovery, efficacy, safety and clinical applications of ghrelin receptor agonist capromorelin in veterinary medicine | |
| Guidobono et al. | Eel calcitonin binding site distribution and antinociceptive activity in rats | |
| SCHWARTZ | Enhanced sensitivity to insulin in rats treated with antibodies to rat growth hormone | |
| Zhou et al. | Different doses and routes of administration of methimazole affect thyroid status in methimazole-induced hypothyroidism in rats | |
| ES2325432A1 (es) | Utilizacion de dosis bajas de igf-i en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores, antioxidantes y anabolizantes. | |
| Borges et al. | Granins and catecholamines: functional interaction in chromaffin cells and adipose tissue | |
| Douglas et al. | Study into the role of cholecystokinin in bombesin-stimulated pancreatic growth in rats and hamsters | |
| Xu et al. | Growth hormone-induced nuclear translocation of Stat-3 decreases with age: modulation by caloric restriction | |
| Thiesen et al. | The locally acting glucocorticosteroid budesonide enhances intestinal sugar uptake following intestinal resection in rats | |
| Yoshida et al. | Comparison of centrally injected tryptophan-related substances inducing sedation in acute isolation stress-induced neonatal chicks |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20090903 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2325432B1 Country of ref document: ES |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20260126 |