ES2325660T3 - Oligomeros nucleobasicos de iap no codificantes y usos de los mismos. - Google Patents

Oligomeros nucleobasicos de iap no codificantes y usos de los mismos. Download PDF

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Abstract

Oligómero nucleobásico sustancialmente puro constituido por la siguiente secuencia: 5''- NGCACCCNGGA- NACCANNN-3'' (SEQ ID NO: 151), en la que "N" es "T" o "U".

Description

Oligómeros nucleobásicos de IAP no codificantes y usos de los mismos.
Antecedentes de la invención
La invención se refiere a oligómeros nucleobásicos de IAP no codificantes y a procedimientos para usarlos para inducir la apoptosis.
Se designa un modo mediante el que mueren las células como apoptosis o muerte celular programada. La apoptosis ocurre a menudo como una parte normal del desarrollo y mantenimiento de tejidos sanos. El proceso puede ocurrir tan rápidamente que sea difícil de detectar.
Es ahora conocido que la ruta apoptótica desempeña un papel crítico en el desarrollo embriónico, patogénesis vírica, cáncer, trastornos autoinmunitarios y enfermedades neurodegenerativas, así como otros eventos. El fallo de una respuesta apoptótica se ha implicado en el desarrollo de cáncer, trastornos autoinmunitarios tales como lupus eritematoso y esclerosis múltiple y en infecciones víricas, incluyendo aquellas asociadas a herpesvirus, poxvirus y adenovirus.
La importancia de la apoptosis en el cáncer se ha aclarado en los últimos años. La identificación de oncogenes promotores del crecimiento a finales de los 70 dio lugar a un enfoque casi universal sobre la proliferación celular, que dominó la investigación en biología del cáncer durante muchos años. El dogma vigente largo tiempo mantenía que las terapias oncológicas se orientaran preferiblemente a células cancerosas en rápida división respecto a células "normales". Esta explicación no era enteramente satisfactoria, puesto que algunos tumores de crecimiento lento se tratan fácilmente, mientras que muchos tipos de tumor en rápida división son extremadamente resistentes a terapias oncológicas. El progreso en el campo del cáncer ha conducido ahora a un nuevo paradigma en biología del cáncer en el que la neoplasia se considera como un fallo de la ejecución de rutas normales de muerte celular programada. Las células normales reciben una realimentación continua de sus vecinas mediante diversos factores de crecimiento, y "se suicidan" si se retiran de este contexto. Las células cancerosas sobrepasan de alguna manera estas instrucciones y continúan una proliferación inapropiada. Se cree ahora que muchas terapias oncológicas, incluyendo radiación y muchas quimioterapias, que se pensaba anteriormente que actuaban causando lesión celular, funcionan realmente desencadenando la apoptosis.
Tanto los tipos de células normales como los tipos de células cancerosas exhiben un amplio intervalo de sensibilidad a desencadenantes apoptóticos, aunque los determinantes de esta resistencia están sólo ahora bajo investigación. Muchos tipos celulares normales experimentan una detención temporal del crecimiento en respuesta a una dosis subletal de radiación o a un producto químico citotóxico, mientras que las células cancerosas en la vecindad experimentan apoptosis. Este efecto diferencial a una dosis dada proporciona la ventana de tratamiento crucial que permite una terapia oncológica exitosa. Por lo tanto, no es sorprendente que la resistencia de las células tumorales ante la apoptosis esté surgiendo como una categoría importante de fallo de tratamiento oncológico.
Se han identificado varias proteínas endógenas potentes que inhiben la apoptosis, incluyendo las familias Bcl-2 e IAP (inhibidora de la apoptosis) en células de mamífero. Ciertos miembros de la última familia inhiben directamente las caspasas efectoras terminales, concretamente casp-3 y casp-7, dedicadas a la ejecución de la muerte celular, así como la caspasa iniciadora mitocondrial clave, casp-9, importante para la mediación de muerte celular inducida por quimioterapia oncológica. Las IAP son los únicos inhibidores de caspasa endógenos conocidos, y por tanto desempeñan un papel clave en la regulación de la apoptosis.
Se ha postulado que las IAP contribuyen al desarrollo de algunos cánceres, y se ha identificado una translocación cromosómica causal postulada que implica una IAP particular (cIAP2/HIAP1) en linfoma MALT. Se ha demostrado una correlación reciente entre XIAP elevada, mal pronóstico y corta supervivencia en pacientes con leucemia mielogenosa aguda. La XIAP se sobreexpresaba en gran medida en muchas líneas celulares tumorales del panel NCI. Por ejemplo, el documento WO 02/26968 describe reguladores negativos de la ruta antiapoptótica de IAP y el documento WO 01/18024 describe la modulación no codificante de XIAP. Además, se describen IRES de XIAP y usos de los mismos en el documento WO 00/05366.
Existe la necesidad de productos terapéuticos oncológicos mejorados y, en particular, de productos terapéuticos que puedan inducir a las células cancerosas a experimentar apoptosis y superar las señales antiapopóticas proporcionadas en dichas células.
Resumen de la invención
En general, la invención se caracteriza por procedimientos y reactivos útiles para inducir la apoptosis en una célula. Los procedimientos y reactivos de la invención son útiles para tratar cánceres y otras enfermedades proliferativas.
La presente invención se caracteriza por oligómeros nucleobásicos, particularmente oligonucleótidos, para uso en la modulación de la función de un polinucleótido que codifica una IAP. Estos oligómeros reducen la cantidad de una IAP producida, permitiendo que una célula que expresa normalmente la IAP experimente apoptosis. Esto se consigue proporcionando oligómeros nucleobásicos que hibridan específicamente con uno o más polinucleótidos que codifican una IAP. La hibridación específica del oligómero nucleobásico con un polinucleótido de IAP (por ejemplo, ARN, ADN) interfiere con la función normal de ese polinucleótido de IAP, reduciendo la cantidad de proteína IAP producida. Esta modulación de la función de un ácido nucleico diana por compuestos que hibridan específicamente con la diana se designa generalmente como "no codificante".
En un aspecto, la invención se caracteriza por un oligómero nucleobásico de hasta 30 nucleobases de longitud, incluyendo el oligómero al menos ocho nucleobases consecutivas de una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO 1-99, 143, 147 151, 163-260, 287, 289 y 300-460. Deseablemente, cuando se administra a una célula, el oligómero inhibe la expresión de una IAP.
En ciertas realizaciones, el oligómero nucleobásico incluye una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 1-99, 143, 147, 151, 163-260, 287, 289 y 300-460. Es deseable que el oligómero nucleobásico consista en (o esencialmente en) una o más de las SEQ ID NO. anteriores. Por ejemplo, el oligómero nucleobásico puede ser un ácido nucleico no codificante de XIAP que incluye una secuencia elegida de las SEQ ID NO 97, 98, 99, 143, 147, 151, 287 y 289, un ácido nucleico no codificante de HIAP1 que incluye una secuencia elegida de las SEQ ID NO 300-389, o un ácido nucleico no codificante de HIAP2 que incluye una secuencia elegida de las SEQ ID NO 390-460. En una realización particularmente deseable, la invención se caracteriza por un oligómero nucleobásico que tiene 11 residuos de ADN flanqueados a cada lado por 4 residuos de 2'-O-metil-ARN, y consiste en una de las siguientes secuencias: 5'-AUUGGTTCCAATGTGUUCU-3' (SEQ ID NO: 155); 5'-ACACGACCGCTAAGAAACA-3' (SEQ ID NO: 16); 5'-ACAGGACTACCACTTGGAA-3' (SEQ ID NO: 157); 5'-UGCCAGTGTTGATGCUGAA-3' (SEQ ID NO: 27); 5'-GCUGAGTCTCCATATUGCC-3' (SEQ ID NO: 141); 5'-UCGGGTATATGGTGTCUGA-3' (SEQ ID NO: 41); 5'-AAGCACTGCACTTGGUCAC-3' (SEQ ID NO: 47); 5'-CCGGCCCAAAACAAAGAAG-3' (SEQ ID NO: 51); 5'-ACCCTGGATACCATTUAGC-3' (SEQ ID NO: 63); 5'-UGUCAGTACATGTTGGCUC-3' (SEQ ID NO: 161) y 5'-UGCACCCTGGATACCAUUU-3' (SEQ ID NO: 151).
Un oligómero nucleobásico de la presente invención puede incluir al menos un ligador modificado (por ejemplo, un ligador de fosforotioato, metilfosfonato, fosfotriéster, fosforoditioato o fosfoselenato), una nucleobase modificada (por ejemplo, una 5-metilcitosina) y/o un resto de azúcar modificado (por ejemplo, un grupo 2'-O-metoxietilo o un grupo 2'-O-metilo). En una realización, el oligómero es un oligómero quimérico (por ejemplo, un oligonucleótido que incluye residuos de ADN ligados conjuntamente por ligadores de fosforotioato o fosfodiéster, flanqueados a cada lado por al menos 1, 2, 3 ó 4 residuos de 2'-O-metil-ARN ligados conjuntamente mediante un ligador de fosforotioato).
En otro aspecto, la invención se caracteriza por un procedimiento de potenciación de la apoptosis en una célula. Este procedimiento incluye la etapa de administrar a la célula un oligómero nucleobásico de la presente invención de modo que se inhiba la expresión de una IAP (por ejemplo, XIAP, HIAP1 o HIAP2). El oligómero nucleobásico puede ser, por ejemplo, un componente de un compuesto no codificante, un ARN bicatenario o una ribozima. Esta etapa de administración puede efectuarse sola o en combinación con una segunda etapa (por ejemplo, administración de un agente quimioterapéutico, un agente modificador de la respuesta biológica y/o un quimiosensibilizador). La célula puede estar in vitro o in vivo. En una realización, la célula es una célula cancerosa (por ejemplo, una célula cancerosa humana) o una célula de origen linfoide o mieloide.
En un aspecto relacionado, la invención se caracteriza por un procedimiento para tratar un animal (por ejemplo un ser humano) que tiene una enfermedad proliferativa (por ejemplo, un cáncer, trastorno linfoproliferativo o síndrome mielodisplásico) o para prevenir el desarrollo de dicha enfermedad mediante la administración al animal de una cantidad eficaz de un oligómero nucleobásico de la presente invención.
El cáncer puede ser, por ejemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia linfocítica crónica, policitemia vera, linfoma, enfermedad de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cáncer testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma broncopulmonar microcítico, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma o retinoblastoma. Cuando se trata un cáncer, puede ser deseable administrar también uno o más agentes quimioterapéuticos, agentes modificadores de la respuesta biológica y/o quimiosensibilizadores. Deseablemente, la administración de uno o más de estos agentes es en el transcurso de cinco días desde la administración del oligómero nucleobásico. Son agentes quimioterapéuticos ejemplares adriamicina (doxorubicina), vinorelbina, etopósido, taxol y cisplatino. Aunque puede usarse cualquier vía de administración que dé como resultado una cantidad eficaz en el sitio deseado, las rutas particularmente deseables son mediante administración intravenosa e intratumoral.
En otro aspecto, la invención se caracteriza por una composición farmacéutica que incluye un oligómero nucleobásico de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Si es deseable, la composición farmacéutica puede incluir además componentes adicionales (por ejemplo, un sistema de dispersión coloidal o un agente quimioterapéutico).
La invención se caracteriza también por una molécula de ARN catalítica capaz de escindir ARNm de XIAP, HIAP1 o HIAP2. En realizaciones deseables, la molécula de ARN catalítica incluye, en sus brazos de unión, al menos 8 nucleobases consecutivas correspondientes a un oligómero nucleobásico de la invención (por ejemplo, una secuencia nucleobásica de una cualquiera de las Tablas 1, 2, 6 y 7). La molécula de ARN está deseablemente en un motivo de cabeza de martillo, pero puede estar también en un motivo de horquilla, virus delta de hepatitis, intrón de grupo 1, ARN de VS o ARN de ARNasa P.
La invención se caracteriza también por un vector de expresión que incluye un ácido nucleico que codifica una o más moléculas de ARN catalíticas de la invención dispuestas para expresión en una célula de mamífero.
La invención se caracteriza también por un procedimiento de tratamiento de un animal que tiene un cáncer o enfermedad linfoproliferativa mediante la administración al animal de una cantidad eficaz de una molécula de ARN catalítica como se describe anteriormente, o un vector de expresión que codifica dicha molécula de ARN catalíti-
ca.
En aún otro aspecto, la invención se caracteriza por una molécula de ARN bicatenaria que tiene entre 21 y 29 nucleobases, en la que están presentes al menos 8 nucleobases consecutivas correspondientes a una secuencia de una cualquiera de las Tablas 1, 2, 6 y 7.
En un aspecto relacionado, la invención se caracteriza también por una molécula de ARN bicatenaria que tiene entre 50 y 70 nucleobases, teniendo la molécula de ARN un primer dominio de entre 21 y 29 nucleobases que incluye al menos 8 nucleobases consecutivas correspondientes a una secuencia de una cualquiera de las Tablas 1, 2, 6 y 7; un segundo dominio complementario del primer dominio y un dominio en bucle situado entre el primer y segundo dominios de tal modo que el primer y segundo dominios sean capaces de generar un dúplex para formar una molécula de ARN bicatenaria. La invención se caracteriza también por un vector de expresión (por ejemplo, un vector adenovírico o vector retrovírico) que codifica dicho ADN bicatenario.
La invención se caracteriza también por un procedimiento de tratamiento de un animal que tiene un cáncer o trastorno linfoproliferativo mediante la administración al animal de una dosis eficaz de una molécula de ARN bicatenaria descrita anteriormente.
Por un "oligómero nucleobásico" se entiende un compuesto que incluye una cadena de al menos 8 nucleobases unidas entre sí por grupos ligadores. Se incluyen en esta definición los oligonucleótidos naturales y no naturales, tanto modificados como no modificados, así como miméticos de oligonucleótidos tales como ácidos nucleicos proteicos, ácidos nucleicos bloqueados y ácidos arabinonucleicos. Pueden emplearse numerosas nucleobases y grupos ligadores en los oligómeros nucleobásicos de la invención, incluyendo los descritos con detalle en la presente memoria en la sección titulada "Oligonucleótidos y otros oligómeros nucleobásicos" a continuación.
"Proteína" o "polipéptido" o "fragmento polipeptídico" significa cualquier cadena de más de dos aminoácidos, independientemente de la modificación postraduccional (por ejemplo, glucosilación o fosforilación) que constituye todo o parte de un polipéptido o péptido de origen natural, o que constituye un polipéptido o péptido de origen no natural.
"Apoptosis" significa el proceso de muerte celular en el que una célula moribunda presenta un conjunto de distintivos bioquímicos bien caracterizados que incluyen burbujeo de la membrana celular, contracción del soma celular, condensación de cromatina y fragmentación de ADN. Las células que mueren por apoptosis incluyen neuronas (por ejemplo, durante el transcurso de enfermedades neurodegenerativas tales como apoplejía, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer), cardiomiocitos (por ejemplo, después de infarto de miocardio o durante el transcurso de insuficiencia cardíaca congestiva) y células cancerosas (por ejemplo, después de exposición a radiación o agentes quimioterapéuticos). El estrés ambiental (por ejemplo, estrés hipóxico) no aliviado puede causar que una célula entre en la fase temprana de la ruta apopótica, que es reversible (concretamente, las células en la etapa temprana de la ruta apoptótica pueden recuperarse). En una fase tardía de la apoptosis (la fase de ejecución), las células no pueden recuperarse y, como resultado, llegan a morir.
Son bien conocidos en la técnica proteínas y compuestos conocidos por estimular e inhibir la apoptosis en una diversa variedad de células. Por ejemplo, la expresión intracelular y activación de la familia de la caspasa (ICE) induce o estimula la muerte celular apopótica, mientras que la expresión de las IAP o de algunos miembros de la familia de Bcl-2 inhibe la muerte celular apopótica. Además, hay factores de supervivencia que inhiben la muerte celular en tipos celulares específicos. Por ejemplo, los factores neurotróficos tales como NGF inhiben la apoptosis
neuronal.
Por "gen de IAP" se entiende un gen que codifica un polipéptido que tiene al menos un dominio BIR y que es capaz de modular (inhibir o potenciar) la apoptosis en una célula o tejido cuando se proporciona mediante otros procedimientos de suministro intracelular o extracelular (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 5.919.912). En realizaciones preferidas, el gen de IAP es un gen que tiene aproximadamente un 50% o más de identidad de secuencia nucleotídica (por ejemplo, al menos 85%, 90% ó 95%) con al menos una de XIAP, HIAP1 o HIAP2 humana o de murino (cada una de las cuales se describe en la patente de EE.UU. nº 6.156.535). Preferiblemente, la región de secuencia en la que se mide la identidad es una región que codifica al menos un dominio BIR y un dominio de dedo de cinc en anillo. Los genes de IAP de mamífero incluyen secuencias nucleotídicas aisladas de cualquier fuente de mamífero. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano.
Por "proteína IAP" o "polipéptido IAP" se entiende un polipéptido, o fragmento del mismo, codificado por un gen de IAP.
Por "actividad biológica de IAP" se entiende cualquier actividad conocida por estar causada in vivo o in vitro por un polipéptido IAP.
Por "potenciar al apoptosis" se entiende aumentar el número de células que experimentan apoptosis en una población celular dada (por ejemplo, células cancerosas, linfocitos, fibroblastos o cualquier otra célula). Se apreciará que el grado de potenciación de la apoptosis proporcionado por un compuesto potenciador de la apoptosis variará en un ensayo dado, pero un experto en la técnica puede determinar el cambio estadísticamente significativo en el nivel de apoptosis que identifica un oligómero nucleobásico que potencia la apoptosis, limitada de otro modo por una IAP. Preferiblemente, "potenciar la apoptosis" significa que el aumento en el número de células que experimentan apoptosis es al menos un 10%, más preferiblemente el aumento es un 25% o incluso un 50%, y lo más preferiblemente el aumento es al menos de una vez, respecto a células no administradas con un oligómero nucleobásico de la invención pero tratadas de otro modo de manera sustancialmente similar. Preferiblemente, la muestra controlada es una muestra de células que normalmente experimentan una apoptosis insuficiente (concretamente, células cancerosas). Se describen en la presente memoria procedimientos para detectar cambios en el nivel de apoptosis (concretamente, potenciación o reducción).
Por un oligómero nucleobásico que "inhibe la expresión" de un gen diana (por ejemplo, una IAP) se entiende aquel que reduce la cantidad de ARNm diana, o proteína codificada por dicho ARNm, en al menos aproximadamente un 5%, más deseablemente en al menos aproximadamente un 10, 25 ó incluso 50%, respecto a un control no tratado. Los procedimientos para medir tanto los niveles de ARNm como de proteína son bien conocidos en la técnica; se describen en la presente memoria procedimientos ejemplares.
"Hibridación" significa enlace de hidrógeno, que puede ser enlace de hidrógeno de Watson-Crick, Hoogsteen o Hoogsteen inverso, entre nucleobases complementarias. Por ejemplo, adenina y timina son nucleobases complementarias que se aparean mediante la formación de puentes de hidrógeno.
Por "enfermedad proliferativa" se entiende una enfermedad que está causada por o es el resultado de niveles inapropiadamente altos de división celular, niveles inapropiadamente bajos de apoptosis, o ambos. Por ejemplo, el cáncer es un ejemplo de una enfermedad proliferativa. Los ejemplos de cánceres incluyen, sin limitación, leucemias (por ejemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monolítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica), policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin, enfermedad no de Hodgkin), macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de la cadena pesada y tumores sólidos tales como sarcomas y carcinomas (por ejemplo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cáncer testicular, carcinoma de pulmón, carcinomas broncopulmonares microcíticos, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma. Los trastornos linfoproliferativos se considera también que son enfermedades proliferativas.
Preferiblemente, un oligómero nucleobásico de la invención es capaz de potenciar la apoptosis y/o reducir los niveles de ARNm o proteína de IAP cuando está presente en una célula que normalmente no experimenta una apoptosis suficiente. Preferiblemente, el aumento es de al menos un 10% respecto a un control, preferiblemente un 25% y lo más preferiblemente 1 vez o más. Preferiblemente, un oligómero nucleobásico de la invención incluye de aproximadamente 8 a 30 nucleobases, en el que al menos 8 nucleobases consecutivas son de una secuencia seleccionada de las SEQ ID NO: 1-99, 143, 147, 151, 163-260, 287, 289 y 300-460. Un oligómero nucleobásico de la invención puede contener también 20, 40, 60, 85, 120 o más nucleobases consecutivas adicionales que son complementarias de un polinucleótido de IAP. El oligómero nucleobásico (o una porción del mismo) puede contener una cadena principal modificada. Son conocidos en la técnica fosforotioato, fosforoditioato y otras cadenas principales modificadas. El oligómero nucleobásico puede contener también uno o más ligadores no naturales.
Por "agente quimioterapéutico" se entiende un agente que se usa para matar células cancerosas o para retardar su crecimiento. En consecuencia, tanto los agentes citotóxicos como citostáticos se considera que son agentes quimioterapéuticos.
Por "agente modificador de la respuesta biológica" se entiende un agente que estimula o restaura la capacidad del sistema inmunitario de combatir la enfermedad. Algunos, pero no todos, los agentes modificadores de la respuesta biológica pueden retardar el crecimiento de células cancerosas y por tanto se considera también que son agentes quimioterapéuticos. Son ejemplos de agentes modificadores de la respuesta biológica los interferones (alfa, beta, gamma), interleucina-2, rituximab y trastuzumab.
Por "quimiosensibilizador" se entiende un agente que hace a las células tumorales más sensibles a los efectos de la quimioterapia.
Por "una cantidad eficaz" se entiende la cantidad de un compuesto (por ejemplo, un oligómero nucleobásico) necesaria para mejorar los síntomas de una enfermedad, inhibir el crecimiento de células diana, reducir el tamaño o número de tumores, inhibir la expresión de una IAP o potenciar la apoptosis de células diana respecto a un paciente no tratado. La cantidad eficaz de compuesto(s) activo(s) usada para practicar la presente invención para el tratamiento terapéutico de proliferación anormal (concretamente cáncer) varía dependiendo del modo de administración, edad, peso corporal y salud general del sujeto. En última instancia, el médico o veterinario a cargo decidirá la cantidad y régimen de dosificación apropiados. Dicha cantidad se designa como una cantidad "eficaz".
Por "trastorno linfoproliferativo" se entiende un trastorno en el que hay una proliferación anormal de células del sistema linfático (por ejemplo, linfocitos T y linfocitos B), e incluye esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso, artritis reumatoide y osteoartritis.
Por "ribozima" se entiende un ARN que tiene actividad enzimática, que posee especificidad de sitio y capacidad de escisión de una molécula de ARN diana. Las ribozimas pueden usarse para reducir la expresión de un polipéptido. Se describen procedimientos para usar ribozimas para reducir la expresión de polipéptido, por ejemplo, por Turner y col., (Adv. Exp. Med. Biol. 465: 303-318,2000) y Norris y col., (Adv. Exp. Med. Biol. 465: 293-301,2000).
Por "gen informador" se entiende un gen que codifica un polipéptido cuya expresión puede ensayarse; dichos polipéptidos incluyen, sin limitación, glucuronidasa (GUS), luciferasa, cloranfenicol transacetilasa (CAT) y beta-galactosidasa.
Por "promotor" se entiende un polinucleótido suficiente para dirigir la transcripción.
Por "ligado operativamente" se entiende que un primer polinucleótido está colocado adyacente a un segundo polinucleótido que dirige la transcripción del primer polinucleótido cuando se unen moléculas apropiadas (por ejemplo, proteínas activadoras transcripcionales) al segundo polinucleótido.
Resultarán evidentes otros rasgos y ventajas de la invención a partir de la siguiente descripción de las realizaciones preferidas de la misma, y a partir de las reivindicaciones.
En consecuencia, la presente invención se refiere a realizaciones como se caracterizan en las reivindicaciones.
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Breve descripción de los dibujos
Las Fig. 1A-1L son gráficas que muestran el efecto de oligonucleótidos de XIAP no codificantes sobre la expresión de proteína XIAP respecto a la proteína total (Fig. 1A, 1C, 1E, 1G, 1I y 1K). Las Fig. 1B, 1D, 1F, 1H, 1J y 1L son los valores de concentración de proteína total para cada transfección oligonucleotídica comparados con los resultados de transfección ficticia, que se usaron para normalizar los resultados de proteína XIAP anteriores.
Las Fig. 2A-2C son gráficos que muestran los efectos de diversos oligonucleótidos de XIAP no codificantes, solos o en combinación, sobre ARN (Fig. 2A) y proteína (Fig. 2B) de XIAP. La Fig. 2C es una gráfica de los valores de concentración de proteína total para cada transfección oligonucleotídica comparados con los resultados de transfección ficticia, que se usaron para normalizar los resultados de proteína XIAP mostrados en la Fig. 2B.
Las Fig. 3 y 4 son gráficas que muestran los efectos de oligonucleótidos de cadena principal mixta (MBO) 4x4 FG8 o E12 en cantidades de 31 nM (Fig. 3) o 63 nM (Fig. 4). Se transfectaron células de carcinoma pulmonar H460 durante 18 horas en 1, 2 ó 3 días consecutivos usando MBO 125 nM y Lipofectamine 2000. Se recogieron muestras para análisis Western en el momento indicado. Se efectuó una densitometría de barrido, y se normalizaron los niveles de proteína XIAP a GAPDH y se compararon con un control ficticio fijado a 100%. Los porcentajes indicados expresan el % de reducción de la expresión de proteína XIAP frente a controles aleatorizados específicos.
Las Fig. 5A-5D son gráficas de los efectos de oligonucleótidos de XIAP no codificantes sobre la viabilidad celular (Fig. 5A, 5C y 5D) y la quimiosensibilización en presencia de adriamicina (Fig. 5B).
La Fig. 6 es una gráfica que muestra la regulación negativa específica mediada por oligonucleótido de ARNm de XIAP en células H460 in vitro. Se exponen los niveles de ARNm de XIAP en células H460 tratadas con Lipofectamine 2000 sola (LFA) o Lipofectamine 2000 con 1,2 \muM de oligonucleótidos F3, G4, C5, AB6, DE4 o D7 o un control oligonucleotídico de polaridad inversa (RP) o aleatorizado (SC) respectivo. Se efectuó una cuantificación por PCR-TI instantánea de la cantidad relativa de ARNm de XIAP a las 6 horas de la transfección. Se presentan todos los datos como la media \pm desviación estándar (DE) de triplicados de un experimento representativo. Se asignó un valor de 1 al nivel de ARNm de XIAP en células no tratadas (control) mantenidas en condiciones experimentales idénticas.
La Fig. 7 es una gráfica que muestra los niveles de ARN de XIAP en células H460 después de transfección con diversos oligonucleótidos de PS-XIAP. Se transfectaron células de cáncer de pulmón humanas H460 durante 6 horas usando 1 \muM de PS-oligonucleótidos y Lipofectamine 2000. Se recogieron entonces las células para análisis
Taqman.
La Fig. 8 es una gráfica que muestra los niveles de ARN de XIAP en células H460 9 horas después de la transfección con MBO 4X4. Se transfectaron células H460 durante 9 horas usando MBO 4x4 a 62,5 nM a 1 \muM y Lipofectamine 2000. Se recogieron entonces las células para análisis Taqman.
La Fig. 9 es una gráfica que muestra la reducción de la expresión de proteína XIAP en células H460 24 horas después de la transfección con MBO 4X4. Se transfectaron células H460 durante 24 horas usando MBO 4x4 1 \muM y Lipofectamine 2000. Se recogieron entonces las células para análisis de transferencia Western. Se efectuó una densitometría de barrido y se normalizaron los niveles de proteína XIAP a actina y se compararon con sus controles aleatorizados específicos (sm, rm), que se fijaron a 100%.
Las Fig. 10A y 10B son ilustraciones esquemáticas que muestran la regulación negativa específica mediada por no codificante de proteína XIAP en células H460 in vitro. Se exponen los niveles de proteína XIAP en células H460 tratadas con Lipofectamine 2000 sola (LFA) o LFA más 1,2 \muM de los oligonucleótidos de XIAP F3, G4 o C5, o sus respectivos controles oligonucleotídicos (RP, SC). Se analizaron los niveles de proteína XIAP mediante transferencia Western (Fig. 10A), y se cuantificó la cantidad de proteína mediante densitometría (Fig. 10B). Se normalizaron los niveles de XIAP a los niveles de actina celular y se compararon con los niveles de control no tratado (CNT).
Las Fig. 11A y 11B son ilustraciones esquemáticas que muestran los efectos mediados por oligonucleótido de XIAP sobre la activación de caspasa. Se muestra el efecto de los oligonucleótidos de XIAP F3, G4 o C5, o sus controles ODN RP y SC respectivos a 1,2 \muM sobre la expresión de pro-caspasa-3, PARP (tanto completa (116 kDa) como procesada (85 kDa)) (Fig. 10A) y los niveles de proteína Bcl-2 y Bax (Fig. 10B) en células H460 transfectadas en comparación con el control. Se analizó la expresión de proteína mediante transferencia Western. Se normalizaron los niveles de proteína Bcl-2 y Bax a los niveles de actina celular y se cuantificaron mediante densitometría. Se presenta la relación de Bcl-2/Bax como la media de dos o tres experimentos independientes, y se fija en 1 la relación en células de control (CNT).
Las Fig. 12A y 12B son ilustraciones esquemáticas que muestran la inducción de apoptosis específica de oligonucleótido de XIAP. Se midió la inducción de la apoptosis en células H460 tratadas con 1,2 \muM de oligonucleótido AS G4 de XIAP, oligonucleótido SC G4 o control no tratado (CNT). La Fig. 12A muestra el porcentaje de células que tienen un contenido de ADN sub-G0/G1 (apoptótico), medido mediante tinción con yoduro de propidio (PI) y citometría de flujo. La Fig. 12B muestra la morfología nuclear de células H460 tratadas con oligonucleótido teñidas con DAPI. Las flechas indican células que tienen una morfología apoptótica característica de condensación o fragmentación de ADN nuclear.
La Fig. 13A es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento con oligonucleótido AS G4 de XIAP sobre la viabilidad de células H460. Se trataron las células con una concentración creciente de LFA sola o complejos de LFA-oligonucleótido con oligonucleótidos AS G4 u oligonucleótidos SC G4, y se determinó la viabilidad celular mediante ensayo MTT después de 24 horas de tratamiento. Los datos representan la media \pm DE de tres experimentos independientes.
La Fig. 13B es una gráfica que muestra el porcentaje de células H460 muertas después del tratamiento con LFA y complejos con oligonucleótidos AS G4 u oligonucleótidos SC G4 a dosis de 0,4 \muM en presencia o ausencia de doxorubicina (DOX), taxol, vinorelbina (VNB) o etopósido (Etop), como se determina mediante el ensayo MTT. Los datos representan la media \pm DE de tres experimentos independientes.
La Fig. 14 es una gráfica que muestra el crecimiento tumoral relativo de H460 en ratones tratados con MBO 2x2 AS de XIAP y vinorelbina. Se efectuó la inyección intratumoral de oligonucleótidos a 50 \mug/g de masa tumoral en ratones SCID-RAG2 que portaban xenoinjertos subcutáneos de células H360. Se combinó este tratamiento con la administración de vinorelbina.
La Fig. 15 es una gráfica que muestra el tamaño medio de tumor de células H460 en ratones tratados sistémicamente con PS-oligonucleótidos AS de XIAP. El suministro sistémico (ip) de PS-oligonucleótidos AS de XIAP en ratones SCID-RAG2 implantados con xenoinjertos subcutáneos de células H460 redujo el tamaño de los tumores respecto al control.
La Fig. 16 es una gráfica que muestra el tamaño de tumor de célula de carcinoma de mama humana (célula LCC) MDA-MB-435/LCC6 en ratones tratados sistémicamente con PS-oligonucleótidos AS de XIAP. El suministro sistémico (i.p.) de PS-oligonucleótidos AS de XIAP en ratones SCID-RAG2 hembra implantados con xenoinjertos de células LCC6 en almohadillas de grasa mamaria redujo el tamaño de los tumores respecto al control.
La Fig. 17 es una ilustración esquemática que muestra los efectos in vivo de oligonucleótidos G4 sobre el crecimiento tumoral y los niveles de proteína XIAP tumoral y la eficacia antitumoral de oligonucleótidos AS G4 u oligonucleótidos SC G4 de XIAP desnudos sobre el crecimiento de xenoinjertos subcutáneos de células H460en ratones SCID-RAG2 macho. Todos los datos se expresan como media \pm DE (n = 6 ratones/grupo).
Las Fig. 18A y 18B son ilustraciones esquemáticas que exponen los niveles de expresión de proteína XIAP en xenoinjertos de tumor H460 implantados en ratones SCID-RAG2 después de 21 días de tratamiento con oligonucleótidos AS G4, oligonucleótidos SC G4 o vehículo solo (control), analizados mediante transferencia Western y cuantificados mediante densitometría. Se normalizaron los niveles de XIAP a los niveles de actina celular. Todos los datos se expresan como media \pm DE (n= 3).
Las Fig. 19A y 19B son microfotografías que muestran los efectos in vivo de oligonucleótidos G4 sobre la histopatología de tumores H460 implantados en ratones SCID-RAG2 después de la dosificación sistémica de 15 mg/kg de oligonucleótidos AS G4 u oligonucleótidos SC G4 de XIAP durante 21 días. La Fig 19A exhibe secciones de tumor teñidas con hematoxilina y toxina. La Fig. 19B muestra la inmunohistoquímica de la expresión de ubiquitina en secciones tumorales. Se muestran microfotografías representativas de tumor. Marcadores de escala internos iguales a 100 \mum.
Las Fig. 20A y 20B son gráficas que muestran una eficacia in vivo aumentada de la vinorelbina (VNB) en combinación con oligonucleótidos de XIAP. Se determinó la eficacia antitumoral de VNB con o sin oligonucleótidos AS G4 u oligonucleótidos SC G4 de XIAP frente a xenoinjertos de tumores H460 en ratones SCID-RAG2. La Fig. 20A exhibe la actividad antitumoral de agentes individuales, mientras que la Fig. 20B exhibe la actividad antitumoral de VNB y oligonucleótidos G4 en combinación. Todos los datos se expresan como medias \pm DE (n = 6 ratones/
grupo).
La Fig. 21 es una gráfica que muestra los efectos de oligonucleótidos de HIAP1 sobre los niveles de ARN de HIAP1.
Las Fig. 22A y 22B son ilustraciones esquemáticas que muestran barridos densitométricos de transferencias Western que muestran los efectos de oligonucleótidos de HIAP1 sobre la capacidad de las células de bloquear la regulación positiva de la proteína HIAP1 inducida por cicloheximida.
La Fig. 23 es una gráfica que muestra los efectos de los oligonucleótidos de HIAP1 sobre la citotoxicidad, medidos mediante la proteína total.
La Fig. 24 es una gráfica que muestra la validación de la especificidad de secuencia del oligonucleótido APO 2 de HIAP1.
La Fig. 25 es una gráfica que muestra el efecto de oligonucleótidos de HIAP1 sobre la quimiosensibilización de glioblastomas SF295 resistentes a medicamentos.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona oligómeros nucleobásicos que inhiben la expresión de una IAP y procedimientos para usarlos para inducir la apoptosis en una célula. Los oligómeros nucleobásicos de la presente invención pueden usarse también para formar composiciones farmacéuticas. La invención se caracteriza también por procedimientos para potenciar la apoptosis en una célula mediante la administración de un oligonucleótido de la invención en combinación con un agente quimioterapéutico tal como un agente citotóxico, agente citostático o agente modificador de la respuesta biológica (por ejemplo, adriamicina, vinorelbina, etopósido, taxol, cisplatino, interferón, interleucina-2, anticuerpos monoclonales). Puede administrarse también un agente quimioterapéutico que puede ser, por ejemplo si es deseable, un quimiosensibilizador (concretamente, un agente que hace a las células en proliferación más sensibles a la quimioterapia). Puede usarse también cualquier combinación de los agentes anteriores para formar una composición farmacéutica. Estas composiciones farmacéuticas pueden usarse para tratar una enfermedad proliferativa, por ejemplo, cáncer o un trastorno linfoproliferativo, o un síntoma de una enfermedad proliferativa. El oligómero nucleobásico de la invención puede usarse también en combinación con radioterapia para el tratamiento de cáncer u otra enfermedad proliferativa.
La activación de la apoptosis en células cancerosas ofrece enfoques novedosos, y potencialmente útiles, para mejorar las respuestas del paciente ante quimioterapia o radioterapia convencional. La XIAP es el miembro más potente de la familia del gen de IAP en términos de su capacidad de inhibir directamente las caspasas y de suprimir la apoptosis. Se investigó el efecto de la regulación negativa de XIAP por oligonucleótidos no codificantes (AS) sobre el crecimiento de carcinomas broncopulmonares no microcíticos (NIH-H460) in vitro e in vivo. En células de cáncer de pulmón humanas H460 cultivadas, se identificó el oligonucleótido AS G4 como el compuesto más potente, que regulaba negativamente de forma eficaz ARNm de XIAP en un 55% y los niveles de proteína hasta un 60%, como se determina mediante PCR-TI instantánea y transferencia Western, respectivamente, e indujo un 60% de muerte celular a concentraciones de 1,2 \muM. En contraposición, el oligonucleótido G4 de control aleatorizado causaba poca pérdida de XIAP y menos de un 10% de muerte celular. El tratamiento con AS G4 inducía la apoptosis, como se revelaba mediante la degradación de las proteínas pro-caspasa-3 y PARP, con condensación y fragmentación de ADN nuclear significativa a concentraciones de 1,2 \muM. Además, los oligonucleótidos AS de XIAP sensibilizaron a células H460 ante los efectos citotóxicos de doxorubicina, taxol, vinorelbina y etopósido. En modelos animales, se demuestra que el AS G4 a 15 mg/kg tenía efectos inhibidores del crecimiento específicos de secuencia significativos sobre tumores H460 humanos en modelos de xenoinjerto de ratones inmunodeficientes SCID/RAG2 mediante administración intraperitoneal sistémica. Se asoció la administración sistémica de de ODN AS con una regulación negativa del 85% de proteína XIAP en xenoinjertos tumorales. La combinación de AS G4 15 mg/kg con vinorelbina 5 mg/kg inhibió significativamente el crecimiento celular, más que cualquier agente solo. Estos estudios indican que la regulación negativa de XIAP es una potente señal en células de carcinoma pulmonar y es capaz de inducir la apoptosis in vitro así como de inhibir el crecimiento tumoral in vivo. Estos estudios apoyan la convención de que las IAP son dianas adecuadas para terapia oncológica en carcinomas broncopulmonares no microcíticos, así como en otros tumores
sólidos.
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Terapia
Puede proporcionarse terapia dondequiera que se efectúe la terapia oncológica: en casa, la consulta del médico, una clínica, un departamento ambulatorio de un hospital o un hospital. El tratamiento empieza generalmente en un hospital, de modo que el médico pueda observar minuciosamente los efectos de la terapia y hacer cualquier ajuste que sea necesario. La duración de la terapia depende de la clase de cáncer que se esté tratando, de la edad y estado del paciente, de la etapa y tipo de la enfermedad del paciente y de cómo responde el cuerpo del paciente al tratamiento. La administración de medicamento puede efectuarse a diferentes intervalos (por ejemplo, diariamente, semanalmente o mensualmente). Puede administrarse la terapia en ciclos discontinuos que incluyen periodos de descanso de modo que el cuerpo del paciente tenga la ocasión de generar nuevas células sanas y recuperar su
fuerza.
Dependiendo del tipo de cáncer y de su etapa de desarrollo, puede usarse la terapia para retardar la extensión del cáncer, para retardar el crecimiento del cáncer o para matar o detener las células que pueden haberse extendido por otras partes del cuerpo desde el tumor original, para aliviar síntomas causados por el cáncer o para prevenir el cáncer original.
Como se usan en la presente memoria, por los términos "cáncer" o "neoplasma" o "células neoplásicas" se entiende una colección de células que se multiplican de manera anormal. El crecimiento canceroso es incontrolado y progresivo, y aparece en condiciones que no desencadenarían, o causarían la terminación de, la multiplicación de células
normales.
Puede administrarse un oligómero nucleobásico de la invención, u otro regulador negativo de la ruta antiapoptótica de IAP, en un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable en forma de dosificación unitaria. Puede emplearse la práctica farmacéutica convencional para proporcionar formulaciones o composiciones adecuadas para administrar los compuestos a pacientes que padecen una enfermedad que está causada por una proliferación celular excesiva. La administración puede empezar antes de que el paciente esté con síntomas. Puede emplearse cualquier vía de administración apropiada, por ejemplo, la administración puede ser administración parenteral, intravenosa, intraarterial, subcutánea, intratumoral, intramuscular, intracraneal, intraorbital, oftálmica, intraventricular, intrahepática, intracapsular, intratecal, intracisternal, intraperitoneal, intranasal, por aerosol, supositorio u oral. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en forma de disoluciones líquidas o suspensiones, para administración oral, las formulaciones pueden estar en forma de comprimidos o cápsulas y, para formulaciones intranasales, en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles.
Se encuentran procedimientos bien conocidos en la técnica para preparar formulaciones, por ejemplo, en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" Ed. A.R. Gennaro, Lippincourt Williams & Wilkins, Filadelfia, PA, 2000. Las formulaciones para administración parenteral pueden contener, por ejemplo, excipientes, agua estéril o disolución salina, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal o naftalenos hidrogenados. Pueden usarse polímeros de lactida, copolímeros de lactida/glicolida o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno biocompatibles biodegradables para controlar la liberación de los compuestos. Otros sistemas de suministro parenteral potencialmente útiles para compuestos moduladores de IAP incluyen partículas copoliméricas de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas. Las formulaciones para inhalación pueden contener excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser disoluciones acuosas que contienen, por ejemplo, polioxietilen-9-lauriléter, glicocolato y desoxicolato, o pueden ser disoluciones oleosas para administración en forma de gotas nasales o en forma de un gel.
Las formulaciones pueden administrarse a pacientes humanos en cantidades terapéuticamente eficaces (por ejemplo, cantidades que evitan, eliminan o reducen una afección patológica) para proporcionar terapia para una enfermedad o afección. La dosificación preferida de un oligómero nucleobásico de la invención es probable que dependa de variables tales como el tipo y extensión de la enfermedad, el estado de salud general del paciente particular, la formulación de los excipientes del compuesto y su vía de administración.
Como se describe anteriormente, si se desea, el tratamiento con un oligómero nucleobásico de la invención puede combinarse con terapias para el tratamiento de enfermedad proliferativa (por ejemplo, radioterapia, cirugía o quimioterapia).
Para cualquiera de los procedimientos de aplicación descritos anteriormente, se administra deseablemente un oligómero nucleobásico de la invención por vía intravenosa o se aplica al sitio del evento apopotótico necesario (por ejemplo, mediante inyección).
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Oligonucleótidos y otros oligómeros nucleobásicos
Al menos dos tipos de oligonucleótidos inducen la escisión de ARN por ARNasa H: los polidesoxinucleótidos con ligadores fosfodiéster (PO) o fosforotioato (PS). Aunque las secuencias de 2'-OMe-ARN exhiben una alta afinidad por dianas de ARN, estas secuencias no son sustratos de ARNasa H. Es un oligonucleótido deseable aquel basado en oligonucleótidos 2'-modificados que contienen huecos oligodesoxinucleotídicos con algunos o todos los ligadores internucleotídicos modificados a fosforotioatos para resistencia a nucleasa. La presencia de modificaciones de metilfosfonato aumenta la afinidad del oligonucleótido por su ARN diana y reduce por tanto la CI_{50}. Esta modificación aumenta también la resistencia a nucleasa del oligonucleótido modificado. Se entiende que los procedimientos y reactivos de la presente invención pueden usarse junto con cualquier tecnología que pueda desarrollarse, incluyendo oligonucleótidos no codificantes múltiples bloqueados covalentemente (CMAS) (Moon y col., Biochem J. 346: 295-303, 2000; publicación PCT nº WO 00/61595), oligonucleótidos no codificantes de tipo cinta (RiAS) (Moon y col., J. Biol. Chem. 275: 4647-4653, 2000; publicación PCT nº WO 00/61595) y oligonucleótidos no codificantes circulares grandes (publicación de solicitud de patente de EE.UU. nº US 2002/0168631
A1).
Como es conocido en la técnica, un nucleósido es una combinación de nucleobase-azúcar. La porción básica del nucleósido es normalmente una base heterocíclica. Las dos clases más comunes de dichas bases heterocíclicas son las purinas y las pirimidinas. Los nucleótidos son nucleósidos que incluyen adicionalmente un grupo fosfato ligado covalentemente a la porción de azúcar del nucleósido. Para aquellos nucleósidos que incluyen un azúcar de pentofuranosilo, el grupo fosfato puede ligarse con el resto hidroxilo en 2', 3' o 5' del azúcar. Al formarse oligonucleótidos, los grupos fosfato ligan covalentemente nucleósidos adyacentes entre sí formando un compuesto polimérico lineal. A su vez, los extremos respectivos de esta estructura polimérica lineal pueden unirse adicionalmente formando una estructura circular; se prefieren generalmente estructurales lineales abiertas. En la estructura oligonucleotídica, los grupos fosfato se designa habitualmente que forman la cadena principal del oligonucleótido. El ligador o cadena principal normal de ARN y ADN es un ligador fosfodiéster 3' a 5'.
Los ejemplos específicos de oligómeros nucleobásicos preferidos útiles en esta invención incluyen oligonucleótidos que contienen cadenas principales modificadas o ligadores internucleosídicos no naturales. Como se define en esta memoria descriptiva, los oligómeros nucleobásicos que tienen cadenas principales modificadas incluyen aquellos que retienen un átomo de fósforo en la cadena principal y aquellos que no tienen un átomo de fósforo en la cadena principal. Con los fines de esta memoria descriptiva, los oligonucleótidos modificados que no tienen un átomo de fósforo en su cadena principal internucleosídica se considera también que son oligómeros nucleobási-
cos.
Los oligómeros nucleobásicos que tienen cadenas principales oligonucleotídicas modificadas incluyen, por ejemplo, fosforotioatos, fosforotioatos quirales, fosforoditioatos, fosfotriésteres, aminoalquilfosfotriésteres, fosfonatos de metilo y otros alquilo incluyendo fosfonatos de 3'-alquileno y fosfonatos quirales, fosfinatos, fosforamidatos incluyendo 3'-aminofosforamidato y aminoalquilfosforamidatos, tionofosforamidatos, tionoalquilfosfonatos, tionoalquilfosfotriésteres y boranofosfatos que tienen ligadores 3'-5' normales, análogos ligados 2'-5' de estos y aquellos que tienen la polaridad invertida, en los que los pares adyacentes de unidades nucleosídicas están ligados 3'-5' a 5'-3' o 2'-5' a 5'-2'. Se incluyen también diversas sales, sales mixtas y formas de ácido libre. Las patentes de Estados Unidos representativas que enseñan la preparación de los ligadores que contienen fósforo anteriores incluyen, pero sin limitación, las patentes de EE.UU. nº 3.687.808, 4.469.863, 4.476.301, 5.023.243, 5.177.196, 5.188.897, 5.264.423, 5.276.019, 5.278.302, 5.286.717, 5.321.131, 5.399.676, 5.405.939, 5.453.496, 5.455.233, 5.466.677, 5.476.925, 5.519.126,
5.536.821, 5.541.306, 5.550.111, 5.563.253, 5.571.799, 5.587.361 y 5.625.050.
Los oligómeros nucleobásicos que tienen cadenas principales oligonucleotídicas modificadas que no incluyen un átomo de fósforo en las mismas tienen cadenas principales que se forman mediante ligadores internucleosídicos de alquilo de cadena corta o cicloalquilo, ligadores internucleosídicos de heteroátomo mixto y alquilo o cicloalquilo o uno o más de ligadores internucleosídicos heteroatómicos de cadena corta o heterocíclicos. Estos incluyen aquellos que tienen ligadores morfolino (formados en parte a partir de la porción de azúcar de un nucleósido); cadenas principales de siloxano; cadenas principales de sulfuro, sulfóxido y sulfona; cadenas principales de formacetilo y tioformacetilo; cadenas principales de metilenformacetilo y tioformacetilo; cadenas principales que contienen alqueno; cadenas principales de sulfamato; cadenas principales de metilenimino y metilenhidrazino; cadenas principales de sulfonato y sulfonamida; cadenas principales de amida y otras que tienen partes componentes de N, O, S y CH_{2} mixtas. Las patentes de Estados Unidos representativas que enseñan la preparación de los oligonucleótidos anteriores incluyen, pero sin limitación, las patentes de EE.UU. nº 5.034.506, 5.166.315, 5.185.444, 5.214.134, 5.216.141, 5.235.033, 5.264.562, 5.264.564, 5.405.938, 5.434.257, 5.466.677, 5.470.967, 5.489.677, 5.541.307, 5.561.225, 5.596.086, 5.602.240,
5.610.289, 5.602.240, 5.608.046, 5.610.289, 5.618.704, 5.623.070, 5.663.312, 5.633.360, 5.677.437 y 5.677.439.
En otros oligómeros nucleobásicos, se reemplazan tanto el azúcar como el ligador internucleosídico, concretamente la cadena principal, por grupos novedosos. Las unidades nucleobásicas se mantienen para hibridación con una IAP. Uno de dichos oligómeros nucleobásicos se designa como un ácido nucleico peptídico (PNA). En compuestos de PNA, la cadena principal de azúcar de un oligonucleótido se reemplaza por una cadena principal que contiene amida, en particular una cadena principal de aminoetilglicina. Las nucleobases se retienen y se unen directa o indirectamente a átomos de nitrógeno azoicos de la porción amida de la cadena principal. Se describen procedimientos para preparar y usar estos oligómeros nucleobásicos, por ejemplo, en "Peptide Nucleic Acids: Protocols and Applications" Ed. P.E. Nielsen, Horizon Press, Norfolk, Reino Unido, 1999. Las patentes de Estados Unidos representativas que enseñan la preparación de PNA incluyen, pero sin limitación, las patentes de EE.UU. nº 5.539.082, 5.714.331 y 5.719.262, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia. Puede encontrarse una enseñanza adicional de compuestos de PNA en Nielsen y col., Science, 1991, 254, 1497-1500.
En realizaciones particulares de la invención, los oligómeros nucleobásicos tienen cadenas principales de fosforotioato y nucleósidos con cadenas principales heteroatómicas, y en particular -CH_{2}-NH-O-CH_{2}-, -CH_{2}-N(CH_{3})-O-CH_{2}- (conocida como cadena principal de metileno (metilimino) o MMI), -CH_{2}-O-N(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(CH_{3})-N(CH_{3})-CH_{2}- y -O-N(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-. En otras realizaciones, los oligonucleótidos tienen las estructuras de cadena principal de morfolino descritas en la patente de EE.UU. nº 5.034.506.
Los oligómeros nucleobásicos pueden contener también uno o más restos de azúcar modificados. Los oligómeros nucleobásicos comprenden uno de los siguientes en la posición 2': OH; F; O-, S- o N-alquilo; O-, S- o N-alquenilo; O-, S- o N-alquinilo; u O-alquil-O-alquilo, en los que los alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser alquilo C_{1} a C_{10} o alquenilo y alquinilo C_{2} a C_{10} sustituidos o no sustituidos. Se prefieren particularmente O[(CH_{2})_{n}O]_{m}CH_{3}, O(CH_{2})_{n}
OCH_{3}, O(CH_{2})_{n}NH_{2}, O(CH_{2})_{n}CH_{3}, O(CH_{2})_{n}ONH_{2} y O(CH_{2})_{n}ON[(CH_{2})_{n}CH_{3})]_{2}, en los que n y m son de 1 a aproximadamente 10. Otros oligómeros nucleobásicos preferidos incluyen uno de los siguientes en la posición 2': alquilo inferior C_{1} a C_{10}, alquilo inferior sustituido, alquilarilo, aralquilo, O-alquilarilo u O-aralquilo, SH, SCH_{3}, OCN, Cl, Br, CN, CF_{3}, OCF_{3}, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, ONO_{2}, NO_{2}, NH_{2}, heterocicloalquilo, heterocicloalquilarilo, aminoalquilamino, polialquilamino, sililo sustituido, un grupo que escinde ARN, un grupo informador, un intercalante, un grupo para mejorar las propiedades farmacocinéticas de un oligómero nucleobásico o un grupo para mejorar las propiedades farmacodinámicas de un oligómero nucleobásico, y otros sustituyentes que tengan propiedades similares. Son modificaciones preferidas 2'-O-metilo y 2'-metoxietoxi (2'-O-CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, también conocido como 2'-O-(2-metoxietilo) o 2'-MOE). Es otra modificación deseable 2'-dimetilaminooxietoxi (concretamente, O(CH_{2})_{2}ON(CH_{3})_{2}), también conocido como 2'-DMAOE. Otras modificaciones incluyen 2'-aminopropoxi (2'-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}) y 2'-fluoro (2'-F). Pueden hacerse modificaciones similares en otras posiciones en un oligonucleótido u otro oligómero nucleobásico, particularmente la posición 3' del azúcar en el nucleótido 3' terminal o en los oligonucleótidos ligados 2'-5' y la posición 5' del nucleótido 5' terminal. Los oligómeros nucleobásicos pueden tener también miméticos de azúcar tales como restos de ciclobutilo en lugar del azúcar de pentofuranosilo. Las patentes de Estados Unidos representativas que enseñan la preparación de dichas estructuras de azúcar modificado incluyen, pero sin limitación, las patentes de EE.UU. nº 4.981.957, 5.118.800, 5.319.080, 5.359.044, 5.393.878, 5.446.137, 5.466.786, 5,514,785, 5.519.134, 5.567.811, 5.576.427, 5.591.722, 5.597.909, 5.610.300, 5.627.053. 5.639.873, 5.646.265, 5.658.873, 5.670.633 y
5.700.920.
Los oligómeros nucleobásicos pueden incluir también modificaciones o sustituciones nucleobásicas. Como se usan en la presente memoria, las nucleobases "no modificadas" o "naturales" incluyen las bases de purina adenina (A) y guanina (G) y las bases de pirimidina timina (T), citosina (C) y uracilo (U). Las nucleobases modificadas incluyen otras nucleobases sintéticas y naturales tales como 5-metilcitosina (5-me-C), 5-hidroximetilcitosina, xantina, hipoxantina, 2-aminoadenina, 6-metilo y otros derivados de alquilo de adenina y guanina; 2-propilo y otros derivados de alquilo de adenina y guanina; 2-tiouracilo, 2-tiotimina y 2-tiocitosina; 5-halouracilo y citosina; 5-propiniluracilo y citosina; 6-azouracilo, citosina y timina; 5-uracilo (seudouracilo); 4-tiouracilo; 8-halo, 8-amino, 8-tiol, 8-tioalquilo, 8-hidroxilo y otras adeninas y guaninas 8-sustituidas; 5-halo (por ejemplo, 5-bromo), 5-trifluorometilo y otros uracilos y citosinas s-sustituidos; 7-metilguanina y 7-metiladenina; 8-azaguanina y 8-azaadenina; 7-desazaguanina y 7-desazaadenina y 3-desazaguanina y 3-desazaadenina. Las nucleobases adicionales incluyen aquellas dados a conocer en la patente de EE.UU. nº 3.687.808, aquellas dados a conocer en "The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering", páginas 858-859, Kroschwitz, J. I., ed. John Wiley & Sons, 1990, aquellas dados a conocer por Englisch y col., "Angewandte Chemie, International Edition", 1991, 30, 613, y aquellas dados a conocer por Sanghvi, Y. S., capítulo 15, "Antisense Research and Applications", páginas 289-02, Crooke, S. T. y Lebleu, B., ed., CRC Press, 1993. Ciertas de estas nucleobases son particularmente útiles para aumentar la afinidad de unión de un oligonucleótido no codificante de la invención. Estos incluyen pirimidinas 5-sustituidas, 6-azapirimidinas y purinas N-2, N-6 y O-6 sustituidas, incluyendo 2-aminopropiladenina, 5 propiniluracilo y 5-propinilcitosina. Las sustituciones de 5-metilcitosina han mostrado que aumentan la estabilidad del dúplex de ácido nucleico en 0,6-1,2ºC (Sanghvi, Y. S., Crooke, S. T. y Lebleu, B., eds., "Antisense Research and Applications", CRC Press, Boca Ratón, 1993, pág. 276-278) y son sustituciones de base deseables, aún más particularmente cuando se combinan con modificaciones de azúcar 2'-O-metoxietilo o 2'-O-metilo. Las patentes de Estados Unidos representativas que enseñan la preparación de ciertas de las nucleobases modificadas anteriormente observadas, así como otras nucleobases modificadas, incluyen las patentes de EE.UU. nº 4.845.205, 5.130.302, 5.134.066, 5.175.273, 5.367.066, 5.432.272, 5.457.187, 5.4559.255, 5.484.908, 5.502.177, 5.525.711, 5,552,540, 5.587.469, 5.594.121, 5.596.091, 5.614.617, 5.681.941 y
5.750.692.
Otra modificación de un oligómero nucleobásico de la invención implica ligar químicamente al oligómero nucleobásico uno o más restos o conjugados que potencien la actividad, distribución celular o captación celular del oligonucleótido. Dichos restos incluyen, pero sin limitación, restos lipídicos tales como un resto de colesterol (Letsinger y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86: 6553-6556, 1989), ácido cólico (Manoharan y col., Bioorg. Med. Chem. Let., 4: 1053-1060, 1994), un tioéter, por ejemplo, hexil-S-tritiltiol (Manoharan y col., Ann. N.Y. Acad. Sci., 660: 306-309,1992; Manoharan y col., Bioorg. Med. Chem. Let., 3: 2765-2770, 1993), un tiocolesterol (Oberhauser y col., Nucl. Acids Res., 20: 533-538: 1992), una cadena alifática, por ejemplo, residuos de dodecanodiol o undecilo (Saison-Behmoaras y col., EMBO J., 10: 111-1118, 1991; Kabanov y col., FEBS Lett., 259: 327-330, 1990; Svinarchuk y col., Biochimie, 75: 49-54, 1993), un fosfolípido, por ejemplo, dihexadecil-rac-glicerol o 1,2-di-O-hexadecil-rac-glicero-3-H-fosfonato de trietilamonio (Manoharan y col., Tetrahedron Lett., 36: 3651-3654,1995; Shea y col., Nucl. Acids Res., 18: 3777-3783, 1990), una cadena de poliamina o polietilenglicol (Manoharan y col., Nucleosides & Nucleotides, 14: 969-973, 1995), o ácido adamantanoacético (Manoharan y col., Tetrahedron Lett., 36: 3651-3654, 1995), un resto de palmitilo (Mishra y col., Biochim. Biophys. Acta, 1264: 229-237, 1995), o un resto de octadecilamina o hexilaminocarboniloxicolesterol (Crooke y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 277: 923-937, 1996. Las patentes de Estados Unidos representativas que enseñan la preparación de dichos conjugados de oligómeros nucleobásicos incluyen las patentes de EE.UU. nº: 4.587.044, 4.605.735, 4.667.025, 4.762.779, 4.789.737, 4.824.941, 4.828.979, 4.835.263, 4.876.335, 4.904.582, 4.948.882, 4.958.013, 5.082.830, 5.109.124, 5.112.963, 5.118.802, 5.138.045, 5.214.136, 5.218.105, 5.245.022,
5.254.469, 5.258.506, 5.262.536, 5.271.250, 5.292.873, 5.317.098, 5.371.241, 5.391.723, 5.414.077, 5.416.203,
5.451.463, 5.486.603, 5.510.475, 5.512.439, 5.512.667, 5.514.785, 5.525.465, 5.541.313, 5.545.730, 5.552.538,
5.565.552, 5.567.810, 5.574.142, 5.578.717, 5.578.718, 5.580.731, 5.585.481, 5.587.371, 5.591.584. 5.595.726,
5.597.696, 5.599.923, 5.599.928, 5.608.046 y 5.688.941.
La presente invención incluye también oligómeros nucleobásicos que son compuestos quiméricos. Los oligómeros nucleobásicos "quiméricos" son oligómeros nucleobásicos, particularmente oligonucleótidos, que contienen dos o más regiones químicamente distintas, cada una constituida por al menos una unidad monomérica, concretamente, un nucleótido en el caso de un oligonucleótido. Estos oligómeros nuclebásicos contienen típicamente al menos una región en que el oligómero nucleobásico está modificado para conferir al oligómero nucleobásico una resistencia aumentada ante la degradación por nucleasa, una captación celular aumentada y/o una afinidad de unión aumentada por el ácido nucleico diana. Una región adicional del oligómero nucleobásico puede servir como sustrato para enzimas capaces de escindir híbridos de ARN:ADN o ARN:ARN. A modo de ejemplo, la ARNasa H es una endonucleasa celular que escinde la cadena de ARN de un dúplex de ARN:ADN. La activación de la ARNasa H, por lo tanto, da como resultado la escisión de la diana de ARN, potenciando en así en gran medida la eficacia de la inhibición de la expresión génica por oligómero nucleobásico. En consecuencia, pueden obtenerse a menudo resultados comparables con oligómeros nucleobásicos más cortos cuando se usan oligómeros nucleobásicos quiméricos, en comparación con desoxioligonucleótidos de fosforotioato que hibridan con la misma región
diana.
Los oligómeros nucleobásicos de la invención pueden formarse como estructuras compuestas de dos o más oligómeros nucleobásicos como se describe anteriormente. Dichos oligómeros nucleobásicos, cuando son oligonucleótidos, se han designado también en la técnica como híbridos o de hueco. Las patentes de Estados Unidos representativas que enseñan la preparación de dichas estructuras híbridas incluyen las patentes de EE.UU. nº 5.013.830, 5.149.797, 5.220.007, 5.256.775, 5.366.878, 5.403.711, 5.491.133, 5.565.350, 5.623.065, 5.652.355, 5.652.356 y
5.700.922.
Los oligómeros nucleobásicos usados según esta invención pueden prepararse conveniente y rutinariamente mediante la técnica bien conocida de síntesis en fase sólida. El equipo para dicha síntesis se vende por varios vendedores incluyendo, por ejemplo, Applied Biosystems (Foster City, Calif.). Puede emplearse adicionalmente o como alternativa cualquier otro medio para dicha síntesis conocido en la técnica. Es bien conocido usar técnicas similares para preparar oligonucleótidos tales como los fosforotioatos y derivados alquilados.
Los oligómeros nucleobásicos de la invención pueden mezclarse, encapsularse, conjugarse o asociarse de otro modo también con otras moléculas, estructuras moleculares o mezclas de compuestos como, por ejemplo, liposomas, moléculas orientadas a receptor, formulaciones orales, rectales, tópicas u otras, para ayudar a la captación, distribución y/o absorción. Las patentes de Estados Unidos representativas que enseñan la preparación de dichas formulaciones de ayuda para la captación, distribución y/o absorción incluyen las patentes de EE.UU. nº 5.108.921, 5.354.844, 5.416.016, 5.459.127, 5.521.291, 5.543.158, 5.547.932, 5.583.020, 5.591.721, 4.426.330, 4.534.899, 5.013.556, 5.108.921,
5.213.804, 5.227.170, 5.264.221, 5.356.633, 5.395.619, 5.416.016, 5.417.978, 5.462.854, 5.469.854, 5.512.295,
5.527.528, 5.534.259, 5.543.152, 5.556.948, 5.580.575 y 5.595.756.
Los oligómeros nucleobásicos de la invención comprenden cualquier sal, éster o sales de dichos ésteres farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro compuesto que, tras la administración a un animal, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) el metabolito biológicamente activo o residuo del mismo. En consecuencia, por ejemplo, la divulgación se extiende también a profármacos y a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, a sales farmacéuticamente aceptables de dichos profármacos y a otros bioequivalentes.
El término "profármaco" indica un agente terapéutico que se prepara en una forma inactiva que se convierte en una forma activa (concretamente medicamento) en el cuerpo o células del mismo mediante la acción de enzimas endógenas u otros productos químicos y/o condiciones. En particular, las versiones de profármaco de los oligonucleótidos de la invención pueden prepararse como derivados de SATE [(S-acetil-2-tioetil)fosfato] según los procedimientos dados a conocer en la publicación PCT nº WO 93/24510 o WO 94/26764.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" designa sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto original y no confieren efectos toxicológicos indeseados al mismo. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Son ejemplos de metales usados como cationes sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Son ejemplos de aminas adecuadas N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína (véase, por ejemplo, Berge y col., J. Pharma Sci., 66: 1-19,1977). Las sales de adición de base de compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de manera convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de manera convencional. Las formas de ácido libre difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a su ácido libre respectivo con los fines de la presente invención. Como se usa en la presente invención, una "sal de adición farmacéutica" incluye una sal farmacéuticamente aceptable de una forma de ácido de uno de los componentes de las composiciones de la invención. Estas incluyen sales de ácido orgánico o inorgánico de las aminas. Son sales de ácido preferidas los clorhidratos, acetatos, salicilatos, nitratos y fosfatos. Son bien conocidas por los expertos en la técnica otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas e incluyen sales básicas de una variedad de ácidos inorgánicos y orgánicos tales como, por ejemplo, con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, con ácidos orgánicos carboxílicos, sulfónicos, sulfa- o fosfoácidos o ácidos sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embónico, ácido nicotínico o ácido isonicotínico; y con aminoácidos tales como los 20 alfa-aminoácidos implicados en la síntesis de proteínas en la naturaleza, por ejemplo, ácido glutámico o ácido aspártico, y también con ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, 2- ó 3-fosfoglicerato, glucosa-6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfámico (con la formación de ciclamatos), o con otros compuestos orgánicos ácidos tales como ácido ascórbico. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos pueden prepararse también con un catión farmacéuticamente aceptable. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y amonio cuaternario. Son también posibles carbonatos o
hidrogenocarbonatos.
Para oligonucleótidos y otros oligómeros nucleobásicos, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen (i) sales formadas con cationes tales como sodio, potasio, amonio, magnesio, calcio, poliaminas tales como espermina y espermidina, etc.; (ii) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; (iii) sales formadas con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido poligalacturónico y similares; y (iv) sales formadas a partir de aniones elementales tales como cloro, bromo y yodo.
La presente invención incluye también composiciones farmacéuticas y formulaciones que incluyen los oligómeros nucleobásicos de la invención. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse de una serie de modos dependiendo de si se desea tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo oftálmica y a membranas mucosas incluyendo suministro vaginal y rectal), pulmonar, por ejemplo, mediante inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo mediante nebulizador; intratecal, intranasal, epidérmica y transdérmica, oral o parenteral. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular.
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Ácidos nucleicos bloqueados
Los ácidos nucleicos bloqueados (LNA) son oligómeros nucleobásicos que pueden emplearse en la presente invención. Los LNA contienen un puente de 2'O,4'-C-metileno que limita la flexibilidad del anillo de ribofuranosa del análogo nucleotídico y lo lleva a la conformación rígida bicíclica de tipo N. Los LNA muestran una resistencia mejorada a ciertas exo- y endonucleasas y activan la ARNasa H, y pueden incorporarse a casi cualquier oligómero nucleobásico. Además, los oligómeros nucleobásicos que contienen LNA pueden prepararse usando protocolos de síntesis de fosforamidita estándar. Pueden encontrarse detalles adicionales respecto a los LNA en la publicación PCT nº WO 99/14226 y la publicación de solicitud de patente de EE.UU. nº US 2002/0094555 A1.
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Ácidos arabinonucleicos
Los ácidos arabinonucleicos (ANA) pueden emplearse también en procedimientos y reactivos de la presente invención. Los ANA son oligómeros nucleobásicos basados en azúcares de D-arabinosa en lugar de los azúcares de D-2'-desoxirribosa naturales. Los análogos de ANA no derivatizados tienen una afinidad de unión similar por ARN que los fosforotioatos. Cuando se derivatiza el azúcar arabinosa con flúor (2' F-ANA), da como resultado una potenciación de la afinidad de unión, y ocurre eficazmente una hidrólisis selectiva del ARN unido en los dúplex ANA/ARN y F-ANA/ARN resultantes. Estos análogos pueden estabilizarse en medios celulares mediante una derivatización en sus extremos con azúcares L sencillos. El uso de ANA en terapia se debate, por ejemplo, en Damha y col., Nucleosides Nucleotides & Nucleic Acids 20: 429-440, 2001.
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Suministro de oligómeros nucleobásicos
Se demuestra en la presente memoria que los oligonucleótidos desnudos son capaces de entrar en células tumorales e inhibir la expresión de LAP. No obstante, puede ser deseable utilizar una formulación que ayude al suministro de oligonucleótidos u otros oligómeros nucleobásicos a células (véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. 5.656.611, 5.753.613, 5.785.992, 6.120.798, 6.221.959, 6.346.613 y 6.353.055).
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Ribozimas
Pueden usarse moléculas de ARN catalíticas o ribozimas que incluyen una secuencia de IAP no codificante de la presente invención para inhibir la expresión de un polinucleótido de IAP in vivo. La inclusión de las secuencias de ribozima en ARN no codificantes confiere actividad de escisión de ARN a los mismos, aumentando así la actividad de los constructos. Se describe el diseño y uso de ribozimas específicas de ARN en Haseloff y col., Nature 334: 585-591. 1988 y la publicación de patente de EE.UU. nº 2003/0003469 A1.
En consecuencia, la invención se caracteriza también por una molécula de ARN catalítica que incluye, en el brazo de unión, un ARN no codificante que tiene entre 8 y 19 nucleobases consecutivas correspondientes a una secuencia de una cualquiera de las Tablas 1, 2, 6 y 7. En realizaciones preferidas de esta invención, la molécula de ácido nucleico catalítica se forma en un motivo de cabeza de martillo u horquilla, pero puede formarse también en un motivo de un virus delta de hepatitis, intrón de grupo I o ARN de ARNasa P (en asociación con una secuencia guía de ARN) o ARN de Neurospora VS. Se describen ejemplos de dichos motivos de cabeza de martillo por Rossi y col., Acids Research and Human Retroviruses, 8: 183, 1992. Se describen ejemplos de motivos de horquilla por Hampel y col., "RNA Catalyst for Cleaving Specific RNA Sequences," presentado el 20 se septiembre de 1989, que es una continuación en parte del documento nº de serie de EE.UU. 07/247.100 presentado el 20 de septiembre de 1988, Hampel y Tritz, Biochemistry, 28: 4929, 1989 y Hampel y col., Nucleic Acids Research, 18: 299, 1990. Se describe un ejemplo de motivo de virus delta de hepatitis por Perrotta y Been, Biochemistry, 31: 16, 1992. Se describe el motivo de ARNasa P por Guerrier-Takada y col., Cell, 35: 849, 1983. Se describe el motivo de ribozima de ARN de Neurospora VS por Collins y col. (Saville y Collins, Cell 61: 685-696, 1990; Saville y Collins, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 8826-8830, 1991; Collins y Olive, Biochemistry 32: 2795-2799, 1993). Estos motivos específicos no son limitantes de la invención, y los expertos en la técnica reconocerán que lo importante en una molécula de ácido nucleico enzimática de esta invención es que tenga un sitio de unión a sustrato específico que sea complementario de una o más de las regiones de ARN del gen diana, y que tenga secuencias nucleotídicas en o alrededor del sitio de unión a sustrato que confieran una actividad de escisión de ARN a la molécula.
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Interferencia de ARN
Los oligómeros nucleobásicos de la presente invención pueden emplearse en ARN bicatenarios para la reducción mediada por interferencia de ARN (ARNi) de la expresión de IAP. La ARNi es un procedimiento para reducir la expresión celular de proteínas específicas de interés (revisado en Tuschl, Chembiochem 2: 239-245, 2001; Sharp, Genes & Devel. 15: 485-490, 2000; Hutvagner y Zamore, Curr. Opin. Genet. Devel. 12: 225-232, 2002; y Hannon, Nature 418: 244-251, 2002). En la ARNi, se desencadena típicamente el silenciamiento génico postranscripcionalmente mediante la presencia de ARN bicatenario (ARNbc) en una célula. Este ARNbc se procesa intracelularmente en trozos más cortos denominados ARN interferentes pequeños (ARNip). La introducción de ARNip en células mediante transfección de ARNbc o mediante expresión de ARNip usando un sistema de expresión basado en plásmido se está usando cada vez más para crear fenotipos de pérdida de función en células de mamífero.
En una realización de la invención, se prepara una molécula de ADN bicatenario (ARNbc) que incluye entre 8 y 19 nucleobases consecutivas de un oligómero nucleobásico de la invención. El ARNbc puede ser dos cadenas distintas de ARN que han formado dúplex, o una cadena sencilla de ARN que ha formado un autodúplex (ARN de horquilla pequeña (hp)). Típicamente, los ARNbc son de aproximadamente 21 ó 22 pares de bases, pero pueden ser más cortos o más largos (hasta de aproximadamente 29 nucleobases) si se desea. El ARNbc puede prepararse usando técnicas estándar (por ejemplo, síntesis química o transcripción in vitro). Los Están disponibles kits, por ejemplo, en Ambion (Austin, TX) y Epicentre (Madison, WI). Se describen procedimientos para expresar ARNbc en células de mamífero en Brummelkamp y col. Science 296: 550-553, 2002; Paddison y col. Genes & Devel. 16; 948-958, 2002. Paul y col. Nature Biotechnol. 20: 505-508, 2002; Sui y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 5515-5520, 2002; Yu y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 6047-6052, 2002; Miyagishi y col. Nature Biotechnol. 20: 497-500, 2002 y Lee y col. Nature Biotechnol. 20: 500-505, 2002.
Los ARN de horquilla pequeña consisten en una estructura de tallo-bucle con salientes 3' UU opcionales. Aunque puede haber variación, los tallos pueden oscilar entre 21 y 31 pb (deseablemente de 25 a 29 pb) y los bucles pueden oscilar entre 4 y 30 pb (deseablemente de 4 a 23 pb). Para la expresión de ARNhp en células, pueden emplearse vectores de plásmido que contienen el promotor H1-RNA o U6 de la polimerasa III, un sitio de clonación para el inserto de ARN con tallo-bucle y una señal de terminación de la transcripción de 4-5 timidinas. Los promotores de polimerasa III tienen generalmente sitios de inicio y terminación bien definidos y sus transcritos carecen de colas de poli(A). La señal de terminación para estos promotores se define por el tramo de politimidina, y el transcrito se escinde típicamente después de la segunda uridina. La escisión en esta posición genera un saliente 3' UU en el ARNhp expresado, que es similar a los salientes 3' de ARNip sintéticos. Se describen procedimientos adicionales para expresar el ARNhp en células de mamífero en las referencias citadas anteriormente.
Los siguientes ejemplos son para ilustrar la invención. No se pretende que limiten la invención en modo
alguno.
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Ejemplo 1
Selección de oligómero nucleobásico
Se seleccionaron 96 y 98 secuencias nucleobásicas de 19 unidades mayoritariamente no superpuestas para XIAP y HIAP1 humanas, respectivamente, basándose en los criterios de selección enumerados a continuación. En el caso de XIAP, se seleccionaron 96 secuencias (siendo cada una de 19 nucleobases de longitud) (SEQ ID NO 1 a 96, Tabla 1) de una región aproximadamente 1 kb cadena arriba del codón de inicio a aproximadamente 1 kb cadena abajo del codón de terminación de la secuencia de ADNc. Esto cubría aproximadamente un 50% de la región de codificación, y las secuencias 5' y 3' UTR inmediatas (concretamente, 96 oligómeros de 19 unidades se extienden 1,8 kb de secuencia, mientras que la región diana es de aproximadamente 3,5 kb de longitud, que comprende una región de codificación de 1,5 kb más 1 kb a cada lado de secuencias UTR).
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TABLA 1
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Obsérvese que en cualquiera de los oligómeros nucleobásico descrito en la presente memoria, cada nucleobase puede ser independientemente un residuo de ADN o residuo de ARN, tal como un residuo de 2'-O-metil- o 2'-O-metoxietil-ARN. Por ejemplo, la secuencia nucleobásica de SEQ ID NO: 3 puede ser, por ejemplo, 5'-CAGATATATATGTAACACT-3', 5'-CAGATATATATGTAACACU-3' o 5'-mCmAGATATATATGTAACAmCmU-3' (en la que mX representa un residuo de 2'-O-metil-X). Son conocidas en la técnica nucleobases modificadas adicionales. Los ligadores pueden ser ligadores fosfodiéster (PO), fosforotioato (PS) o metilfosfonato (MP), o pueden tener una cadena principal mixta (MB). La cadena principal puede ser cualquier cadena principal adecuada que permita la hibridación del oligómero nucleobásico con el polinucleótido de LAP diana. Se describen cadenas principales ejemplares en la presente memoria. En otras realizaciones, los oligómeros nucleobásicos incluyen ligadores protegidos con acridina, componentes de colesterilo o psoraleno, C5-propinilpirimidinas o C5-metilpirimidinas. Las modificaciones adecuadas de los oligómeros nucleobásicos de la invención incluyen aquellas descritas anteriormente, así como aquellas en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. nº US 2002/0128216 A1.
Se proporcionan ejemplos de oligómeros nucleobásicos en la Tabla 2 siguiente (en la que mX representa un residuo de ARN 2'-O-metil-5X).
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Se siguió un enfoque de identificación similar para diseñar oligómeros nucleobásicos contra HIAP1. Inicialmente, se eligieron 98 oligómeros nucleobásicos de 19 unidades (SEQ ID NO: 163-260; Tabla 3). De estos 98 oligómeros nucleobásicos orientados a la secuencia de HIAP1, se seleccionaron 15 (SEQ ID NO: 163-170, 173, 179, 202, 222, 223, 247 y 259) para evaluación posterior. Estos 15 oligómeros nucleobásicos candidatos incluían 4 oligómeros nucleobásicos orientados a la región de codificación (SEQ ID NO: 202, 222, 223 y 247), un oligómero nucleobásico orientado a 3' UTR (SEQ ID NO: 259), 7 oligómeros nucleobásicos orientados a 5' UTR (SEQ ID NO: 166-170, 173 y 179; uno de los 7 oligómeros nucleobásicos se superponía con el codón de inicio), y otros tres oligonucleótidos (SEQ ID NO: 163-165) que se diseñaron para orientarse a un segmento intrónico de 5' UTR.
TABLA 3
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Criterios de selección del oligómero nucleobásico
Se usó el programa informático OLIGO (distribuido anteriormente por National Biosciences Inc.) para seleccionar oligómeros nucleobásicos candidatos basándose en los siguientes criterios:
1) no más de un 75% de contenido de GC y no más de un 75% de contenido de AT;
2) preferiblemente ningún oligómero nucleobásico con 4 o más residuos de G consecutivos (debido a los efectos tóxicos reseñados, aunque se eligió uno como control de toxicidad);
3) sin oligómeros nucleobásicos con la capacidad de formar dímeros estables o estructuras de horquilla; y
4) las secuencias alrededor del sitio de inicio de la traducción son una región preferida.
Además, se predijeron las regiones accesibles del ARNm diana con la ayuda del programa de plegamiento de estructura secundaria del ARN MFOLD (M. Zuker, D.H. Mathews & D.H. Turner, "Algorithms and Thermodynamics for RNA Secondary Structure Prediction: A Practical Guide". En: "RNA Biochemistry and Biotechnology", J. Barciszewski & B.F.C. Clark, eds., NATO ASI Series, Kluwer Academic Publishers, (1999). Se predijeron los plegamientos subóptimos con un valor de energía libre del 5% del plegamiento más estable predicho del ARNm usando una ventana de 200 bases en la que un residuo puede encontrar una base complementaria para formar un enlace de pares de bases. Se reunieron regiones abiertas que no formaban un par de bases con cada plegamiento subóptimo y las zonas que se predijeron consistentemente como abiertas se consideraron más accesibles a la unión a oligómeros nucleobásicos. Se eligieron también oligómeros nucleobásicos adicionales que sólo satisfacían parcialmente algunos de los criterios de selección anteriores como posibles candidatos si reconocían una región abierta predicha del ARNm
diana.
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Ejemplo 2
Síntesis de oligonucleótidos
Se ensayó la capacidad de los oligómeros nucleobásicos de inhibir la expresión de IAP usando oligonucleótidos como oligómeros nucleobásicos ejemplares. Se sintetizaron los oligonucleótidos mediante IDT (Integrated DNA Technologies, EE.UU.) en forma de oligonucleótidos quiméricos de segunda generación, constituidos por un núcleo de residuos de fosfodiéster-ADN flanqueados a cada lado por dos residuos de 2'-O-metil-ARN con un ligador de fosforotioato entre los residuos de ARN flanqueantes. Se proporcionaron los oligonucleótidos a una placa de 96 pocillos, así como a tubos coincidentes, con un mínimo de 12 OD de oligómero nucleobásico, que proporciona un amplio material para transfecciones (más que 100 ensayos en el formato de 96 pocillos) cuando el procedimiento de detección es un procedimiento sensible, tal como PCR cuantitativa TaqMan o un ELISA. Una vez se identificaron los eventos positivos (véase a continuación), se resintetizaron los oligonucleótidos con tres, en lugar de dos, residuos de ARN flanqueantes para aumentar adicionalmente la estabilidad/resistencia a nucleasa. Además, con fines de validación, se sintetizaron controles apropiados (tales como oligonucleótidos aleatorizados, con desapareamiento de 4 bases y polaridad inversa) para algunas de las dianas que proporcionaban la mayor actividad.
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Ejemplo 3
Ensayos de selección y optimización de oligómeros nucleobásicos
Nuestro enfoque para identificar oligómeros nucleobásicos capaces de inhibir la expresión de una IAP era seleccionar en las colecciones de oligonucleótidos anteriormente descritas reducciones específicas (reducción de la expresión) del ARN y/o proteína por el gen de IAP específico diana.
Puede usarse cualquier número de ensayos estándar para detectar los niveles de ARN y proteína en células. Por ejemplo, los niveles de ARN pueden medirse usando análisis de transferencia Northern estándar o técnicas de PCR-TI. Los niveles de proteína pueden medirse, por ejemplo, mediante análisis de transferencia Western estándar o técnicas de inmunoprecipitación. Como alternativa, puede examinarse en las células administradas con un ácido nucleico de IAP la viabilidad celular, según procedimientos descritos, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. nº 5.919.912, 6.156.535 y 6.133.437.
Se usó PCR cuantitativa TaqMan (descrita a continuación) para ensayar los cambios en los niveles de ARNm después de tratamiento con oligonucleótidos. Se empleó ELISA para determinar los niveles de proteína XIAP y transferencia Western para determinar los niveles de proteína HIAP1. Se optimizaron las condiciones de transfección con Lipofectamine plus o Lipofectamine 2000 (Life Technologies, Canadá) en células de carcinoma de vejiga T24 o células de carcinomas broncopulmonares no microcíticos H469, o lipofectina en células de glioblastoma SF-295, usando un oligonucleótido codificante marcado con fluoresceína (5'-mGmAGAAGATGACTGGTAAmCmA-3'; SEQ ID NO: 261) de XIAP que abarca el codón de inicio como control. Se visualizaron los resultados y se calibraron mediante microscopía de epifluorescencia. En el caso de células T24, se optimizaron adicionalmente las transfecciones basándose en la capacidad de un oligonucleótido publicado de regular negativamente la expresión de survivina (Li y col., Nat. Cell Biol. 1: 461-466, 1999) (5'-U/TGTGCTATTCTGTGAA U/TU/T-3' SEQ ID NO: 262). Se optimizaron las condiciones de transfección basándose en los resultados de TaqMan de reducción de la expresión de ARN de survivina detectados con cebadores de PCR y sonda fluorescente, descrito con detalle a continuación. Se encontró que las condiciones óptimas para la captación de oligonucleótido por las células eran oligonucleótido 940 nM y 4 \mul de reactivo PLUS y 0,8 \mul de Lipofectamine en un total de 70 \mul durante 3 horas. Se aplicaron entonces estas condiciones para seleccionar la reducción de la expresión de proteína XIAP usando la colección de oligonucleótidos contra células
T24.
Se estudió la reducción de la expresión de HIAP1 en células SF-295 porque estas células tenían proteína HIAP1 de 70 kDa fácilmente detectable y discernible, mientras que muchas líneas celulares no expresan altos niveles de la proteína, o no son distinguibles de las grandes cantidades de la proteína HIAP2 de tamaño similar de 68 kDa.
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PCR instantánea
Se extrajo ARN de células lisadas en tampón RLT (QIAGEN, Valencia, CA), y se purificaron usando columnas/kits QIAGEN RNeasy. Se efectuó una PCR instantánea en un dispositivo de PCR Perkin-Elmer ABI 7700 Prism. Se transcribió de forma inversa el ARN y se amplificó según el protocolo TaqMan Universal PCR Master Mix de PE Biosystems, usando cebadores y sondas diseñados para reconocer específicamente XIAP, HIAP1, survivina o GAPDH. Para la survivina humana, el cebador de codificación era 5'-TCTGCTTCAAGGAGCTGGAA-3' (SEQ ID NO: 263), el cebador inverso era 5'-GAAAGGAAAGCGCAACCG-3' (SEQ ID NO: 264) y la sonda era 5'-(FAM)AGCCAGATGACGACCCCATAGAGGAACATA(TAMRA)-3' (SEQ ID NO: 265). Para HIAP1 humana, el cebador de codificación era 5'-TGGAGATGATCCATGGGTTCA-3' (SEQ ID NO: 266), el cebador inverso era 5'-GAACTCCTGTCCTTTAATTCTTATCAAGT-3' (SEQ ID NO: 267) y la sonda era 5'-(FAM)CTCACACCTTG
GAAACCACTTGGCATG(TAMRA)-3' (SEQ ID NO: 268). Para XIAP humana, el cebador de codificación era 5'-GGTGATAAAGTAAAGTGCTTTCACTGT-3' (SEQ ID NO: 269), el cebador inverso era 5'-TCAGTAGTTCTTAC
CAGACACTCCTCAA-3' (SEQ ID NO: 270), y la sonda era 5'-(FAM)CAACATGCTAAATGGTATCCAGGGTG
CAAATATC(TAMRA)-3' (SEQ ID NO: 271). Para GAPDH humana, el cebador de codificación era 5'-GAAGGT
GAAGGTCGGAGTC-3' (SEQ ID NO: 272), el cebador inverso era 5'-GAAGATGGTGATGGGATTC-3' (SEQ ID NO: 273) y la sonda era 5'-(JOE)CAAGCTTCCCGTTCTCAGCC(TAMRA)-3' (SEQ ID NO: 274). FAM es 6-carboxifluoresceína, JOE es 6-carboxi-4,5-dicloro-2,7-dimetoxifluorosceína y TAMRA es 6-carboxi-N,N,N',N'-tetrametilrrodamina. FAM y JOE son tintes informadores 5', mientras que TAMRA es un tinte inactivador 3'.
Se efectuó una cuantificación relativa de la expresión génica como se describe en el manual de PE Biosystems usando GAPDH como patrón interno. Se usó el procedimiento de Uc comparativo (umbral de ciclo) para la cuantificación relativa de los niveles de ARNm de IAP en comparación con los niveles de ARNm de GAPDH. Brevemente, se tomaron medidas de fluorescencia instantánea en cada ciclo de PCR y se calculó el valor de umbral de ciclo (Uc) para cada muestra determinando el punto en el que la fluorescencia superaba un límite umbral de 30 veces la desviación estándar de la línea base. Se calculan el valor de línea base media y DE de línea base a partir del valor de línea base del tercer ciclo y parando en el valor de línea base tres ciclos antes de que la señal empiece a crecer exponencialmente. Se diseñaron los cebadores y/o sonda de PCR para IAP específicos para abarcar al menos un límite exón-intrón separado por 1 kb o más del ADN genómico, para reducir la posibilidad de amplificar y detectar la contaminación por ADN genómico. Se verificaron la especificidad de la señal y la posible contaminación del ADN tratando varias muestras de ARN con ADNasa o ARNasa antes de efectuar las etapas de transcripción inversa y reacción
PCR.
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ELISA de XIAP e inmunotransferencias Western de HIAP1
Se efectuó un ensayo ELISA colorimétrico estándar de XIAP usando un anticuerpo policlonal de conejo de XIAP purificado por afinidad como anticuerpo de captura, y se detectó con un anticuerpo monoclonal de XIAP (MBL, Japón) y un anticuerpo de Ig anti-ratón biotinilado y estreptavidina conjugada con peroxidasa de rábano picante y sustrato TMB. Como alternativa, puede usarse un anticuerpo policlonal de XIAP o HIAP1 para medir los niveles de proteína XIAP o HIAP1, respectivamente.
Se detectó HIAP1 en una inmunotransferencia Western usando un anticuerpo policlonal de conejo de HIAP1 anti-rata purificado por afinidad como anticuerpo primario, y se detectó mediante ECL (Amersham) en película de rayos X con un anticuerpo secundario de Ig anti-conejo conjugado con peroxidasa de rábano picante y un sustrato quimioluminiscente. Se genera el anticuerpo policlonal anti-HIAP1 contra una fusión de HIAP1 de rata. Este anticuerpo reacciona de forma cruzada tanto con HIAP1 como HIAP2 humana y de murino.
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Ejemplo 4
Los oligonucleótidos no codificantes de XIAP reducen el ARN de XIAP y la expresión polipeptídica
Se seleccionaron en primer lugar en la colección sintética de XIAP de 96 oligonucleótidos no codificantes reducciones de los niveles de proteína XIAP. Específicamente, se sembraron células T24 (1,5 x 10^{4} células/pocillo) en pocillos de una placa de 96 pocillos el día 1, y se cultivaron en medio de McCoy exento de antibiótico durante 24 horas. El día 2, se transfectaron las células con oligonucleótidos no codificantes de XIAP como se describe anteriormente (los oligonucleótidos se marcan según su posición sembrada, concretamente A1 a H12, e incluyen dos repeticiones, A13 y B13, que contienen sedimentos de ADN liofilizado que se pegan a la membrana de sellado). Brevemente, se diluyeron los oligómeros nucleobásicos en 10 \mul/pocillo de medio de McCoy exento de suero exento de antibiótico y se añadió entonces reactivo PLUS. Se diluyó Lipofectamine en 10 \mul/pocillo de medio de McCoy exento de suero exento de antibiótico y se incubaron ambas mezclas durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se combinaron entonces las mezclas y se incubaron durante 15 minutos a temperatura ambien-
te.
Mientras tanto, se retiró el medio completo de las células y se añadieron 50 \mul/pocillo de medio exento de suero exento de antibiótico a las células. Se añadieron las mezclas de transfección al pocillo y se incubaron las células durante 3 horas. Se añadieron entonces a cada pocillo 30 \mul/pocillo de medio exento de suero exento de antibiótico y 100 \mul/pocillo de medio completo exento de antibiótico que contenía 20% de suero fetal bovino.
El día 3, se midieron los niveles de ARN de XIAP usando técnicas de PCR instantánea, como se describe anteriormente. El día 4, se midieron los niveles de proteína XIAP mediante ELISA (Fig. 1A, 1C, 1E, 1G, 1I y 1K), y se midió bioquímicamente la proteína celular total (Fig. 1B, 1D, 1F, 1H, 1J y 1L; usado para normalizar los niveles de proteína XIAP). Se compararon los resultados con una muestra de transfección ficticia (tratada con el agente de transfección pero sin añadir ADN oligonucleotídico, y procesada entonces como para las otras muestras). Los experimentos del curso temporal determinaron que el momento óptimo para la reducción de la expresión de proteína era de aproximadamente 12 a 24 horas.
Se seleccionaron también en la colección de oligonucleótidos las reducciones de los niveles de ARN usando cebadores de PCR específicos de TaqMan y sondas fluorescentes en el momento óptimo apropiado, usando los cebadores y sondas descritos anteriormente. Los experimentos del curso temporal determinaron que el ARNm se reducía óptimamente a las 6 a 9 horas. Estos resultados concuerdan bien con los resultados de proteína.
La primera selección (aunque efectuado en un punto temporal subóptimo cuando los niveles de XIAP están volviendo a la normalidad, posiblemente debido a un sobrecrecimiento de células no transfectadas) identificó a 16 oligonucleótidos no codificantes (Tabla 1: C2, E2, E3, F3, C4, D4, E4, F4, G4, C5, D5, B6, F6, D7, D8, F8) de los 96 oligómeros nucleobásicos ensayados que mostraron cierta reducción de los niveles de proteína XIAP respecto a la proteína total, comparados con los niveles de transfección ficticia (sin oligómero nucleobásico) (Fig. 1A, 1C, 1E, 1G, 1I y 1K). La proteína total se redujo para cada uno de estos 16 oligómeros nucleobásicos, lo que indica un efecto tóxico o citostático de estos oligómeros nucleobásicos (Fig. 1B, 1D, 1F, 1H, 1J, 1L). Los oligómeros nucleobásicos B9 y C9 mostraron una clara caída de la proteína total, pero no una caída relativa de los niveles de proteína
XIAP.
En los 16 oligómeros nucleobásicos no codificantes que mostraron cierta reducción de los niveles relativos de proteína XIAP comparados con la transfección ficticia, se reensayó, solos o en combinación con un oligómero nucleobásico de control (D2) incluido, su capacidad de reducir la expresión de proteína XIAP en un punto temporal más óptimo (12 horas) basándose en los estudios de curso temporal descritos anteriormente (Fig. 2B). Se examinó también en estos oligómeros nucleobásicos su capacidad de reducir los niveles de ARNm de XIAP a las 12 horas, normalizados frente a los niveles de GAPDH, y se comparó con transfección ficticia. Se determinaron también las concentraciones de proteína total a las 12 horas (Fig. 2C).
Había una buena correlación entre la capacidad de un oligómero nucleobásico de reducir los niveles de proteína XIAP (Fig. 2B) con su capacidad de reducir los niveles de ARNm de XIAP (Fig. 2A). Además, no hay una pérdida grande de proteína total en este punto temporal temprano, y la reducción de ARNm de XIAP y proteína precede a la reducción de proteína total que se observa en puntos temporales posteriores. Los oligómeros nucleobásicos que mostraron más de un 50% de pérdida de los niveles de proteína XIAP o ARNm solos, o en una combinación de dos oligómeros nucleobásicos añadidos a una relación 1:1, se identificaron como los mejores oligómeros nucleobásicos y se validaron adicionalmente. De estos 16 oligonucleótidos, 10 (E2, E3, F3, E4, F4, G4, C5, B6, D7, F8) mostraron una capacidad consistente de reducir los niveles de proteína o ARNm de XIAP en más de un 50%, dependiendo de las condiciones de transfección usadas, o cuando se usaban en combinación (como para C5 y G4). Además, estos 16 oligonucleótidos que demostraron actividad no codificante se agrupaban en cuatro regiones diana diferentes del ARNm de XIAP, con oligómeros nucleobásicos adyacentes mostrando cierta actividad de reducción de la expresión. Se observó poca o ninguna actividad no codificante con oligómeros nucleobásicos que se orientaban a secuencias entre estas regiones o islas de sensibilidad. Presuntamente, estas regiones representan zonas abiertas en el ARNm que son accesibles a oligómeros nucleobásicos dentro de la célula. Dos oligómeros nucleobásicos, E3 y F3, se orientan a XIAP justo cadena arriba del codón de inicio en la región intermedia entre IRES y el sitio de inicio de la traducción, y se superponen parcialmente con el extremo del elemento IRES. C2, D2 y E2 se orientan a una región de XIAP cadena arriba del elemento IRES mínimo, proporcionando una evidencia adicional de que la región IRES mínima es una región altamente estructurada del ARN que no es fácilmente accesible a oligómeros nucleobásicos in vivo. Todos los otros oligómeros nucleobásicos son complementarios de una porción de la región de codificación, incluyendo un agrupamiento de actividad en las posiciones 856-916 de la secuencia de XIAP (E4, F4 y G4) y zonas separadas menores, como se demuestra por los oligómeros nucleobásicos C5 y D5, por
ejemplo.
Se volvió a seleccionar en una porción de los 96 oligómeros nucleobásicos exhibidos en la Tabla 1 su capacidad de reducir la expresión de ARNm de XIAP en células NCI-H460 a las 9 horas después de la transfección. Los datos se resumen en la Tabla 4 siguiente.
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TABLA 4
12
13 
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Se determinó también si los MBO 4x4 (todos residuos de PS-ADN flanqueados a ambos lados por cuatro residuos de 2'-O-metil-ARN) eran capaces de reducir la expresión de proteína XIAP en células H460. Como se muestra en las Fig. 3 y 4, los MB 4x4 de E12 y otro oligonucleótido, FG8, eran eficaces en cantidades tan bajas como 31 nM.
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Ejemplo 5
Los oligómeros nucleobásicos no codificantes de XIAP aumentan la citotoxicidad y la quimiosensibilización
Se investigó si los oligómeros nucleobásicos no codificantes de XIAP podían quimiosensibilizar las células T24 altamente resistentes a medicamentos ante agentes quimioterapéuticos tradicionales, tales como adriamicina o cisplatino. Se eligieron oligonucleótidos no codificantes para representar algunas de las diferentes regiones diana de XIAP y se ensayaron sus efectos citotóxicos, solos o en combinación con otros oligonucleótidos o medicamentos. Se ensayó en 5 oligonucleótidos no codificantes de XIAP su capacidad de matar o quimiosensibilizar células de carcinoma de vejiga T24, y se compararon con los efectos de tres oligonucleótidos de control aleatorizados correspon-
dientes.
Se transfectaron células T24 con oligonucleótidos no codificantes de XIAP, oligonucleótidos aleatorizados, sin oligonucleótidos (transfección ficticia) o se dejaron sin tratar. Se ensayó en las células la viabilidad 20 horas después de la transfección (con la excepción del control no tratado) usando el ensayo con tinte de tetrazolio WST-1 en el que se reduce el tinte de tetrazolio WST-1 a un producto de formazano coloreado en células metabólicamente activas (Fig. 5A).
Se examinó la aparición de citotoxicidad inducida por el oligonucleótido E4 mediante inspección visual de células T24 que se dejaron sin tratar, se transfectaron ficticiamente o se transfectaron con oligonucleótidos E4, E4 aleatorizado, E4 de polaridad inversa o E4 con desapareamiento. 20 horas después de la transfección, se examinó en las células la morfología (Fig. 5D). Sólo la célula transfectada con oligonucleótidos E4 no codificantes mostró señales de
toxicidad.
Para examinar los efectos de los oligómeros nucleobásicos sobre la quimiosensibilización de las células T24 ante cisplatino o adriamicina, se ensayó en los oligonucleótidos su capacidad de matar adicionalmente células T24 en presencia de una dosis fija de adriamicina (0,5 \mug/ml). Se transfectaron en primer lugar las células con un oligonucleótido, se añadió entonces adriamicina durante otras 20 horas. Se midió la viabilidad mediante WST-1 al final del tratamiento con medicamento de 20 horas (Fig. 5B). Se muestran los resultados en la Fig. 5C como porcentaje de viabilidad comparado con el tratamiento de oligómero nucleobásico solo.
Los 5 oligómeros nucleobásicos ensayados (F3, E4, G4, C5, D7), así como combinaciones de E4+C5 y G4+C5, mataron las células T24, dejando sólo un 10-15% de células supervivientes después de 24 horas, en comparación con las células transfectadas ficticiamente (sin oligonucleótido) o con células transfectadas con los tres controles aleatorizados correspondientes a F3 (5'-mCmAmGAGATTTCATTTAAmCm-GmU-3'; SEQ ID NO: 275), E4 (5'-mCmUmACGCTCGCCATCGTmUmCmA-3'; SEQ ID NO: 276) y C5 (5'-mUmGmCCCAAGAATACTAGmUmC
mA-3'; SEQ ID NO: 277) (Fig. 5A y 5C). Por lo tanto, la toxicidad es específica de secuencia de aquellos oligómeros nucleobásicos que reducen los niveles de XIAP, y no una toxicidad no específica de secuencia debida a los oligómeros nucleobásicos de esta química en general. Esta citotoxicidad puede ser el resultado del efecto combinado de reducción de la expresión de proteína XIAP (y la pérdida esperada de protección antiapoptótica proporcionada por XIAP) y la citotoxicidad de la transfección misma.
La adición de una dosis fija de adriamicina o cisplatino al final del periodo de transfección de 3 horas daba como resultado un descenso adicional de la supervivencia para algunos de los oligonucleótidos ensayados, una caída adicional de supervivencia del 40% después de 20 horas para los oligómeros nucleobásicos F3, D7 y la combinación G4+C5 (Fig. 5B), en comparación con sus valores tratados con oligonucleótido correspondientes (Fig. 5C). Se comparan los valores de la Fig. 5B (oligonucleótido más medicamento) con los valores del oligonucleótido solo en la Fig. 5C, que se fija a 100% para cada ODN. Sólo se muestran los resultados para quimiosensibilización a adriamicina; se obtuvieron resultados similares cuando las células se quimiosensibilizaron con cisplatino. A las dosis fijas usadas, las transfecciones ficticia y de control aleatorizado no mostraron una pérdida aumentada de supervivencia cuando se trataron con adriamicina (Fig. 5B). Se observa quimiosensibilización sólo cuando los niveles de XIAP se reducen por un oligonucleótido no codificante específico.
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Ejemplo 6
Efectos reguladores negativos de oligonucleótidos no codificantes sobre ARNm de XIAP en células H460
Usando PCR instantánea, se examinaron en oligonucleótidos no codificantes (MBO 2x2, compuestos por dos residuos flanqueantes de 2'-O-metil-ARN a cada extremo con ligadores de fosforotioato y un núcleo central de 15 residuos de ADN de fosfodiéster) sus efectos sobre ARNm de XIAP en células H460. En esta configuración, los oligómeros nucleobásicos F3, G4, C5, AB6 y DE4 redujeron el nivel de ARNm en un 50-70%, en comparación con control no tratado, mientras que los oligómeros nucleobásicos AS D7 redujeron el nivel de ARNm un 30% (Fig. 6). En contraposición, los oligómeros nucleobásicos de control y el agente transfectante solo (LFA) redujeron cada uno el nivel de ARNm sólo menos de un 20% del control no tratado (Fig. 6). Se seleccionaron los oligómeros nucleobásicos F3, G4 y C5 para un estudio adicional in vitro e in vivo. Se exhibe la reducción de la expresión de ARNm de XIAP adicional observada por análisis TaqMan en las Fig. 7 y 8.
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Ejemplo 7
Efectos reguladores negativos de oligonucleótidos no codificantes sobre la proteína XIAP
Se caracterizó la potencia de los oligómeros nucleobásicos F3, G4 y C5 en configuración de oligonucleótido sobre la expresión de proteína XIAP mediante análisis de transferencia Western (Fig. 9, 10A y 10B). Los oligonucleótidos AS G4 exhibían el efecto regulador negativo más fuerte sobre la proteína XIAP, reduciendo los niveles de proteína XIAP en un 62% a las 24 h después del final de la transfección a una concentración de 1,2 \muM (Fig. 10A y 10B). Los oligonucleótidos AS F3 a 1,2 \muM reducían el nivel de proteína XIAP en un 50%, mientras que los oligonucleótidos AS C5 no mostraban efectos específicos de secuencia en comparación con su control (Fig. 10B). En estudios adicionales, los oligonucleótidos AS E12 y FG8 reducían significativamente los niveles de proteína XIAP
(Fig. 9).
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Ejemplo 8
Inducción de la apoptosis por oligonucleótidos AS de XIAP
Habiendo demostrado que los oligómeros nucleobásicos AS de XIAP eran capaces de reducir la viabilidad de células H460 y células de carcinoma de vejiga T24, se determinó si la muerte celular observada era debida a la inducción de la apoptosis. Como se muestra en la Fig. 11A, las células H460 tratadas con oligonucleótidos AS F3 o G4 a 1,2 \muM activaron y degradaron la proteína procaspasa-3 con una reducción de 40% ó 60% de los niveles de proteína, respectivamente, en comparación con células de control no tratadas. La PARP era también su fragmento generado por caspasa-3 predicho (Fig. 11A). En contraposición, los controles oligonucleotídicos SC F3 y G4 a 1,2 \muM no tenían ningún efecto sobre la caspasa-3 o la expresión de proteína PARP (Fig. 11A). La relación de Bcl-2:Bax no cambiaba en células H460 tratadas con oligonucleótidos AS F3 y G4 y sus controles respectivos a 1,2 \muM. Se usó citometría de flujo para detectar el contenido de ADN hipodiploide en células H460 tratadas con oligonucleótidos AS G4 y se tiñeron con PI (Fig. 12A). Cuando se trataron células H460 con oligonucleótidos AS G4 u oligonucleótidos de control aleatorizados a 1,2 \muM, el contenido de ADN hipodiploide de las células fue de 40,8 y 22,1%, respectivamente, en comparación con 16,6% para células de control no tratadas. Se usó tinción con DAPI para detectar los cambios morfológicos nucleares de las células H460 tratadas con oligonucleótidos AS G4 u oligonucleótidos de control aleatorizados a 1,2 \muM. Como se muestra en la Fig. 12B, las células tratadas con oligonucleótidos AS G4 experimentaron cambios morfológicos característicos de la apoptosis, incluyendo condensación de cromatina y fragmentación de ADN nuclear. Pocas células mostraron estos cambios morfológicos en células de control tratadas con SC
G4.
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Ejemplo 9
Inhibición del crecimiento celular y sensibilización de células H460 ante agentes anticancerosos mediante oligonucleótidos AS
Para analizar los efectos biológicos de los oligómeros nucleobásicos asociados a la regulación negativa de la expresión de XIAP y a la apoptosis, se investigó el crecimiento de células H460 tratadas con oligonucleótidos AS G4 mediante un ensayo MTT. 48 horas después de la transfección, los oligonucleótidos AS G4 habían reducido el crecimiento de células H460 de manera dependiente de la dosis, exhibiendo una reducción del 55% respecto a los niveles de control no tratado a 1,2 \muM (Fig. 13A). En contraposición, el efecto inhibidor del crecimiento de oligonucleótidos SC G4, o agente transfectante solo, era comparativamente bajo, sólo menos de 10% de su control no tratado.
Para investigar si la regulación negativa de la expresión de XIAP tiene el potencial de sensibilizar a células H460 ante la quimioterapia, se efectuaron tratamientos de combinación usando oligonucleótidos AS G4 y uno de los siguientes medicamentos anticancerosos: doxorubicina (DOX), taxol, vinorelbina (VNB) y etopósido (Etop). La Fig. 13B demuestra que cada una de las combinaciones daba como resultado al menos un efecto citotóxico aditivo sobre la muerte celular, en comparación con el tratamiento con cualquier oligonucleótido AS G4 o medicamento anticanceroso solo.
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Ejemplo 10
Eficacia antitumoral de oligonucleótidos AS G4 sobre xenoinjertos tumorales de H460 y LCC6
Se determinó en primer lugar si la inyección intratumoral de MBO 2x2 no codificantes de XIAP en ratones SCID-RAG2 que portan xenoinjertos subcutáneos de carcinoma pulmonar humano H460 reducían la cantidad de crecimiento tumoral. El tratamiento empezó 14 días después de la inoculación de células tumorales (inyección s.c. en el hombro de 10^{6} células) mediante la inyección de MBO (50 \mug de oligonucleótidos de 2'-O-metil-ARN por g de tumor) en la masa tumoral palpable tres veces por semana durante dos semanas. Se inyectó vinorelbina (VNB; también designada como navelbina (NVB) (15 mg/kg i.p.) los días 17 y 24. Se midió el tamaño tumoral con calibres tres veces por semana. Al final del periodo de tratamiento (día 24), el crecimiento tumoral relativo medio de los ratones tratados con una combinación de MBO AS C5 + G4 y VNB era un \sim70% reducida en comparación con los tratados con MBO de control aleatorizado y VNB. Los tratamientos con MBO AS C5 y VNB daban como resultado una reducción de \sim60% del tamaño tumoral, en comparación con el control aleatorizado (Fig. 14).
\newpage
Se diseñaron estudios de PS-oligonucleótidos sistémicos iniciales sin agentes quimioterapéuticos. Se inocularon ratones SCID-RAG2 con células de carcinoma de pulmón humano H460 (inyección s.c. en el hombro de 10^{6} células) y se iniciaron los tratamientos con PS-oligonucleótidos AS G4 y F3, así como un control aleatorizado, tres días después de la inoculación del tumor. Se administraron i.p. inyecciones de oligómeros nucleobásicos a 12,5 mg/kg tres veces por semana durante 3 semanas. Al final del periodo de tratamiento, los tamaños de tumor medios en los grupos tratados con oligonucleótidos AS G4 o F3 eran un \sim50% menores que en el grupo tratado con un oligonucleótido de control aleatorizado (Fig. 15). Se ensayó el mismo protocolo de tratamiento en ratones SCID-RAG2 hembra inoculados ortotópicamente con células de carcinoma de mama humanas MDA-MB-435/LCC6. Dos semanas después del último tratamiento (día 35) los volúmenes tumorales de ratones tratados con oligonucleótidos AS F3, C5 o G4 eran un 70%, 60% y 45% menores, respectivamente, que los controles de vehículo (Fig.
16).
Se realizó un examen adicional de los efectos antitumorales de oligonucleótidos AS G4 en ratones SCID-RAG2 que portan xenoinjertos de tumores broncopulmonares no microcíticos humanos H460 implantados subcutáneamente. Los tumores de control tratados con disolución salina crecieron reproduciblemente a un tamaño de 0,75 cm^{3} en aproximadamente 24 días (Fig. 17). Los tratamientos con oligonucleótido se iniciaron 3 días después de la inoculación de las células tumorales. Se administraron oligonucleótidos AS G4 (5 a 15 mg/kg) usando un esquema de tratamiento de inyecciones i.p. administradas una vez al día los días 3-7, 10-14 y 17-21. El tratamiento con 5 ó 15 mg/kg de oligonucleótidos AS G4 retardó en gran medida el crecimiento tumoral: el día 24 los tamaños tumorales medios eran de 0,75, 0,45 y 0,29 cm^{3} en los grupos de control, tratado con 5 y 15 mg/kg, respectivamente (Fig. 18A). Había una inhibición del crecimiento tumoral dependiente de la dosis. El tamaño tumoral en ratones tratados con oligonucleótidos AS G4 15 mg/kg era significativamente menor que en grupos de control, y representaba un 39% del tamaño tumoral medio de control. En contraposición, la administración de oligonucleótidos SC G4 a 15 mg/kg no proporcionó actividad terapéutica (Fig. 17). Ninguno de los ratones tratados con oligonucleótidos presentaba signos de toxicidad, y ambas dosis de oligonucleótidos fueron bien toleradas. Se seleccionó una dosis de 15 mg/kg para los futuros regímenes de tratamiento de combinación con medicamentos anticance-
rosos.
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Ejemplo 11
La expresión de XIAP se reduce en tumores H460 tratados con oligonucleótidos AS G4
Para correlacionar los efectos inhibidores del crecimiento tumoral de oligonucleótidos AS G4 con la expresión de proteína XIAP, se examinaron los cambios en la expresión de XIAP al final del tratamiento in vivo con 15 mg/kg de oligonucleótidos AS y SC G4. El día 21, o 24 después de la inoculación del tumor cuando los tumores alcanzaron 1 cm^{3} de tamaño (Fig. 17), se recogieron los tumores y se usaron lisados de los homogeneizados tumorales para análisis de transferencia Western. Se usaron anticuerpos de XIAP y \beta-actina contra la proteína humana, permitiendo la determinación de los niveles de XIAP humana obtenida a partir de especímenes de células tumorales sin contaminación de XIAP derivada de células de ratón. Los niveles de proteína XIAP en tumores tratados con oligonucleótidos AS G4 se redujeron significativamente a aproximadamente un 85% de los tumores de control (P <0,005) (Fig. 18A y 18B). Los tumores tratados con oligonucleótidos SC G4 se redujeron en tamaño a un 24% de los tumores de control. Estos resultados indicaban que la inhibición del crecimiento tumoral de H460 por oligonucleótidos AS G4 se correlacionaba con la regulación negativa de la expresión de proteína XIAP.
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Ejemplo 12
Histopatología de especímenes tumorales
Para evaluar si la administración de oligonucleótido AS de XIAP da como resultado la muerte directa de la célula tumoral, se examinó la histología de los tumores después del tratamiento tanto por morfología como por inmunotinción por ubiquitina (Fig. 19A y 19B). El día 21 o 24 después de la inoculación tumoral, se extirparon los tumores tratados con 15 mg/kg de oligonucleótidos AS G4, oligonucleótidos SC o control salino, se seccionaron y se tiñeron con hematoxilina y eosina. Los resultados demuestran que los tumores en animal administrados con el tratamiento de oligonucleótidos AS de XIAP dado contenían un número aumentado de células muertas, identificadas morfológicamente por su forma amorfa y material nuclear condensado (Fig. 19A).
La degradación de proteínas es dependiente en gran medida del proteosoma de ubiquitina; se ha observado una expresión aumentada de ubiquitina durante la apoptosis. Por tanto, se examinó la expresión de ubiquitina en las secciones tumorales usadas para tinción con hematoxilina y toxina. Como se muestra en la Fig. 19B, los tumores en ratones administrados con oligonucleótidos AS de XIAP exhibían una tinción inmunohistoquímica más intensa, respecto a tumores en ratones tratados con control u ODN SD. Estos datos indican que hay más ubiquitina y/o proteína ubiquitinada en células tumorales tratadas con oligonucleótido nucleobásico AS de XIAP que en los tumores de
control.
\newpage
Ejemplo 13
Tratamiento combinado de oligonucleótidos AS G4 con vinorelbina
Para evaluar si los tratamientos combinados de oligómeros nucleobásicos AS G4 y vinorelbina (VNB), un agente quimioterapéutico usado para el tratamiento de cáncer de pulmón, pueden dar como resultado efectos cooperativos, se comparó la eficacia terapéutica de VNB en presencia y ausencia de oligonucleótidos AS G4 u oligonucleótidos SC G4. Se iniciaron los regímenes de tratamiento el día 3 después de inoculación tumoral. La Fig. 20A muestra los resultados de la eficacia in vivo para dosis de 5 mg/kg y 10 mg/kg de VNB administradas a ratones que portan tumor H460 y comparados con controles salinos. Cada uno de los dos regímenes inducía una supresión del crecimiento tumoral significativa de manera dependiente de la dosis, sin mostrar señales significativas de toxicidad indeseable (concretamente, pérdida de masa corporal). Cuando se combinó la administración de oligonucleótidos AS G4 (15 mg/kg) con VNB (5 mg/kg) para el tratamiento de tumores de H460, se observó un retardo aún más pronunciado del crecimiento tumoral de H460 en comparación con cualquier tratamiento administrado solo (Fig. 20B). De nuevo, los ratones no mostraron señales significativas de toxicidad (concretamente, pérdida de masa corporal). Se compararon los tamaños medios de tumor en ratones tratados con VNB 5 mg/kg en presencia o ausencia de oligonucleótidos AS o SC G4 el día 29 (Fig. 20A y 20B). El tamaño medio de tumor en el grupo de VNB y oligonucleótidos AS G4 era de 0,22 \pm 0,03 cm^{3}, que era significativamente menor que en animales tratados con VNB 5 mg/kg solo o con una combinación de VNB-oligonucleótidos SC G4 (0,59 \pm 0,04 y 0,48 \pm 0,05 cm^{3}, respectiva-
mente).
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Procedimientos
Se obtuvieron los resultados obtenidos en los ejemplos 5-13 usando los siguientes procedimientos.
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Síntesis oligonucleotídica
Se sintetizó una colección de más de 96 oligonucleótidos no codificantes quiméricos no superpuestos o de cadena principal mixta (MBO) de 19 unidades en forma de oligonucleótidos MBO 2x2, compuestos por dos residuos flanqueantes de 2'-O-metil-ARN a cada extremo con ligadores fosforotioato, y un núcleo central de 15 residuos de ADN fosfodiéster. Se desaló cada producto final mediante cromatografía Sephadex G-25 (IDT Inc., Coralville, IA). Esta configuración quimérica en alas, y la mezcla de ligadores fosforotioato y fosfodiéster (designada como PS/PO 2x2), proporcionó una estabilidad adecuada, reduciendo también la toxicidad no específica asociada a los residuos de fosforotioato. Se sintetizaron oligonucleótidos no codificantes no quiméricos (ADN) completamente fosforotioados para estudios in vivo e in vitro por Trilink Biotech y se purificaron mediante HPLC-
FI.
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Selección de oligonucleótidos no codificantes
Se evaluaron células de carcinoma de vejiga T24, transfectadas con 1-1,2 \mul de complejos de oligonucleótido-lipofectina durante 24-48 horas, para determinar la capacidad de cada oligonucleótido de reducir la expresión de proteína XIAP. Se reconfirmaron los eventos positivos mediante su capacidad de reducir la expresión de (i) los niveles de proteína XIAP a las 12-18 horas de la transfección mediante análisis Western y (ii) los niveles de ARNm de XIAP a las 6-9 horas de transfección mediante PCR-FI cuantitativa (véase a continuación) en células de carcinoma de vejiga T24 y células de carcinoma de pulmón H460. Se identificaron los oligonucleótidos candidatos y se ensayaron adicionalmente. Los oligonucleótidos quiméricos PS/PO 2x2 identificados mostraron una capacidad dependiente de la dosis de reducir los niveles de ARNm de XIAP a las 6-9 horas en el intervalo de concentraciones de 400-1200 nM. Se muestran los oligonucleótidos ejemplares en la Tabla 5.
TABLA 5
14 
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Línea celular tumoral y modelo de xenoinjerto animal
Se obtuvo la línea celular de carcinomas broncopulmonares no microcíticos humanos (de tipo de célula grande) NCI-H460 (H460) de la ATCC y se mantuvo en RPMI 1640 suplementado con FCS al 10% a 37ºC en atmósfera humidificada que contenía 5% de CO_{2}. Se usaron las células en fase de crecimiento exponencial, hasta un máximo de 25 pasadas in vitro. Se obtuvieron ratones SCID-RAG2 macho (7-9 semanas de edad, 23-26 g) de la colonia de cría de la British Columbia Cancer Agency Joint Animal Facility y se mantuvieron en entornos asépticos. Se estableció un modelo tumoral de células NCI-H460 en ratones SCID-RAG2 mediante la implantación subcutánea de 1x10^{6} células NCI-H460 en la espalda de los ratones.
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Tratamiento de células con medicamentos no codificantes y anticancerosos
Un día antes de la transfección, se sembraron células H460 en placas de cultivo de tejido de 6 ó 96 pocillos. Se suministraron oligonucleótidos no codificantes de fosforotioato a células con Lipofectamine 2000 (Life Technologies) en forma de complejos de liposomaoligonucleótido. Después de una transfección de 4,5 ó 6 h, se reemplazó el medio de transfección por medio RPMI que contenía 10% de FBS, y se incubaron las células durante otras 24 ó
48 h.
\newpage
PCR-FI cuantitativa instantánea
Se aisló inmediatamente el ARN total de células H460 tratadas con complejos de liposoma-oligonucleótido durante 6 horas usando columnas RNeasy mini spin y tratamiento con ADNasa (QIAGEN, Valencia, CA). Se midió el ADNm de XIAP específico usando un procedimiento de PCR-FI cuantitativa instantánea. Se diseñaron los cebadores de codificación e inverso de XIAP (600 nM) y la sonda (200 nM) (5'-_GGTGATAAAGTAAAGTGCTTTCACTGT-3' (SEQ ID NO 293), 6FAM- CAACATGCTAAATGGTTCCAGGGTGCAAATATC-TAMRA (SEQ ID NO: 294) y 5'-TCAGTAGTTCTTACCAGACACTCCTCAA-3' (SEQ ID NO: 295) para abarcar el exón 3-4 y las conexiones 4-5. Uno de los cebadores, así como la sonda, se diseñaron para superponerse a un límite de intrón-exón para bloquear la detección de cualquier contaminación con ADN genómico posible. Se transcribió de forma inversa el ARN y se amplificó por PCR usando el kit de PCR-FI TaqMan EZ (PE/ABI, Foster City, CA) en el sistema de detección de secuencia ABI Prism 7700 (PE/ABI). Las condiciones de ciclado térmico para la etapa de FI fueron 50ºC durante 2 min, 60ºC durante 30 min y 95ºC durante 5 min, seguido de 45 ciclos de PCR (a 94ºC durante 20 s y a 60ºC durante 1 min por ciclo). Se calculó el nivel de ARNm de XIAP de cada muestra respecto a células de control no tratadas. Se determinaron los niveles de ARNm de XIAP mediante el procedimiento de umbral de ciclo (Uc) usando un umbral de 30 veces la DE de la línea base, y se normalizaron los niveles de XIAP al contenido de GAPDH, usando los cebadores suministrados por PE/ABI y sonda.
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Análisis de transferencia Western
Se lisaron las muestras de células o tejido tumoral con tampón de lisis enfriado con hielo (Tris 50 mM, NaCl 150 mM, EDTA 2,5 mM, 0,1% de SDS, 0,5% de desoxicolato de sodio, 1% de NP-40, 0,02% de azida de sodio) que contiene inhibidores de proteasa (comprimidos inhibidores de proteasa Complete-Mini; Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim, Alemania). Después de incubación durante 30 min en hielo, se centrifugaron las muestras a 10.000 rpm durante 15 min y se almacenaron a -20ºC. Se determinó el contenido de proteína en los extractos lisados usando un ensayo Bio-Rad compatible con detergente (Bio-Rad Labs, Hercules, CA). Se separaron cantidades iguales de proteína (40 \mug/carril) en geles de SDS-poliacrilamida al 12% o geles prefabricados de SDS-poliacrilamida de 4-15% de gradiente (Bio-Rad) y se transfirieron a membranas de nitrocelulosa. Se usaron anticuerpos primarios contra XIAP, Bcl-2 (DAKO, Glostrup, Dinamarca), Bax (Sigma, St. Louis, MO), \beta-actina (Sigma), caspasa-3 (BD PharMingen, San Diego, CA) y PARP (BD PharMingen). El anticuerpo secundario era la IgG anti-ratón o anticonejo conjugada con rábano picante apropiada (Promega, Madison, WI). Se detectaron las proteínas mediante quimioluminiscencia potenciada (ECL; Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, Inglaterra) y se visualizaron después de exposición a película de autorradiografía. Se efectuó una densitometría de barrido (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA) para cuantificar las intensidades de banda mediante integración del volumen/área, Se normalizó la cantidad de XIAP, caspasa-3, Bcl-2 y Bax en las células a sus niveles de \beta-actina del carril respectivo, tras la eliminación de reactivos y redetección.
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Medida del crecimiento celular y viabilidad o muerte
Se determinó la inhibición del crecimiento de células H460 mediante el ensayo colorimétrico de viabilidad celular/proliferación con MTT. Brevemente, se trataron células con complejos de liposoma-oligonucleótido durante 4,5 h, se incubaron entonces durante otras 48 h a 37ºC en medio sin reactivo de transfección u oligonucleótidos en presencia o ausencia de medicamentos oncológicos. Se añadió MTT (25 \mug/pocillo) a cada pocillo, y se incubaron las placas durante 3 h a 37ºC. Después de la etapa de incubación, se disolvió el producto de formazano coloreado mediante la adición de 200 \mul de DMSO. Se leyeron las placas usando el lector de placas de microvaloración (Dynex Technologies Inc., Chantilly, VA) a una longitud de onda de 570 nm. Se normalizó el porcentaje de células supervivientes en pocillos tratados con oligonucleótidos a los controles no tratados. Se efectuaron todos los ensayos por triplicado.
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Ensayos apoptóticos de citometría de flujo
Se trataron las células con complejos de liposoma-oligonucleótido durante 4,5 h, y se incubaron durante otras 48 h en el medio sin reactivo de transfección a 37ºC. Después de la incubación, se recogieron las células, se lavaron dos veces con tampón de muestra (0,5% de glucosa en PBS sin Ca^{++} ni Mg^{++}) y se fijaron en etanol frío al 70ºC a 4ºC durante al menos 18 horas. Se centrifugaron las muestras a 3.000 rpm durante 10 min y se resuspendieron entonces en tampón de muestra que contenía 50 \mug/ml de yoduro de propidio (PI) y 400 U/ml de ARNasa A. Se incubaron las muestras durante 30 min a temperatura ambiente y 30 min en hielo, seguido de análisis de citometría de flujo. Se usó el software EXPO (Applied Cytometry Systems, Sacramento, CA) para generar histogramas, que se usaron para determinar la distribución de fase del ciclo celular después de la exclusión de los desechos. Se consideró la fracción celular sub G1/G0 como representativa de células apoptóticas.
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Morfología nuclear
Se trataron células con complejos de liposoma-oligonucleótido durante 4,5 h, y se incubaron durante otras 48 h a 37ºC en el medio sin reactivo de transfección u oligonucleótidos. Se recogieron las células y se tiñeron con 0,10 \mug/ml de DAPI (4',6-diamidino-2,2-fenilindol) durante 30 min a temperatura ambiente. Se dispusieron las células en un portaobjetos de vidrio, se citocentrifugaron y se observaron con un microscopio Leica y una lente objetivo de 40 aumentos con iluminación fluorescente UV. Se capturaron imágenes digitales usando el software Imagedatabase V. 4.01 (Leica, Alemania).
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Actividad antitumoral in vivo
Se realizaron experimentos de eficacia en ratones inmunodeficientes RAG2 macho que portaban tumores NCI-H460 o ratones RAG2 hembra que portaban tumores LCC6. Se comenzaron los tratamientos el día 3 después de la inoculación tumoral. Se administraron por vía i.p. diariamente solución salina (controles), oligonucleótidos AS G4 (5 ó 15 mg/kg), u oligonucleótidos SC G4 (5 ó 15 mg/kg) para cinco dosis por semana durante un régimen de tres semanas. Se administró por vía i.v. vinorelbina (VNB, 5 ó 10 mg/kg) por la vena de la cola, sola o en combinación con oligonucleótidos, los días 3, 7, 11 y 17 después de la inoculación tumoral. Cuando se administraron los oligonucleótidos en combinación con VNB, se efectuó el tratamiento con medicamento 4 horas después del tratamiento con ODN.
Se observaron diariamente los ratones. Se usaron medidas del peso corporal y señales de estrés (por ejemplo, letargo, piel arrugada, ataxia) para detectar posibles toxicidades. Se sacrificaron los animales con tumor ulcerado o volúmenes tumorales de 1 cm^{3} o mayores. Se convirtieron las medidas con calibre digital de los tumores en el tamaño medio de tumor (cm^{3}) usando la fórmula: ½ [longitud (cm)] x [anchura (cm)]^{2}. Se usó el tamaño medio de tumor por ratón para calcular el tamaño medio de grupo \pm DE (n= 6 ratones) a partir de al menos dos experimentos independientes por grupo.
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Procesamiento tumoral y de tejido
Se recogieron tumores de ratón los días 21 ó 24 después de la inoculación tumoral y el tratamiento. Se fijó una porción del tumor en formalina. Se seccionaron los tejidos embebidos en parafina y se sometieron a histopatología macroscópica usando tinción con hematoxilina y eosina e inmunohistoquímica para la expresión de ubiquitina. Se homogeneizó la otra porción del tumor en tampón de lisis para análisis de transferencia Western (véase
anteriormente).
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Análisis estadísticos
Se usó la prueba de t de Student para medir la significación estadística entre dos grupos de tratamiento. Se realizaron múltiples comparaciones usando ANOVA unilateral y una prueba retrospectiva que comparaba diferentes grupos de tratamiento según los criterios de la prueba Shellé (Statistica publicación 4.5, StatSoft Inc., Tulsa, OK). Los datos se consideraron significativos para un valor de P <0,05.
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Ejemplo 14
Los oligonucleótidos de HIAP1 no codificantes reducen la expresión de ARN y polipéptido de HIAP1
Se seleccionó en una colección de 15 oligómeros nucleobásicos no codificantes de HIAP1 en forma de oligonucleótidos la reducción de la expresión de proteína mediante análisis de transferencia Western y la reducción de la expresión de ARN mediante TaqMan, usando los cebadores y muestras descritos en el ejemplo 3 anterior, en dos condiciones diferentes. Los niveles de ARN de HIAP1 pueden detectarse usando análisis de transferencia Northern estándar o técnicas de PCR-FI. Se administraron los oligonucleótidos no codificantes a células en condiciones basales o en condiciones de inducción por cicloheximida (24 horas de tratamiento con dosis subtóxicas). La cicloheximida (CHX) puede conducir a una inducción de 10 a 220 veces del ARNm de HIAP1 dependiendo de la línea celular tratada. Esto a su vez conduce a un aumento de la proteína HIAP1, como se observa en transferencia Western (banda de 70 kDa). Este efecto de la CHX es mediante dos mecanismos de acción distintos. En primer lugar, la CHX activa NFkB, un inductor transcripcional conocido de HIAP1, bloqueando la síntesis de novo de una proteína lábil, lkB, que es un inhibidor de NFkB. Este efecto se imita por la puromicina, otro inhibidor de la síntesis de proteína, y por TNF-alfa, que induce una cascada de señalización que conduce a la fosforilación, ubiquitinación y degradación de IkB. Sólo la CHX conduce a una estabilización adicional del ARNm de HIAP1, como se observa como la velocidad de desaparición reducida del mensaje de HIAP1 en presencia de actinomicina D, para bloquear la transcripción de novo, y CHX, en contraposición con actinomicina D y puromicina o TNF-alfa
combinados.
Se transfectaron células de glioblastoma SF295 con lipofectina y oligonucleótido (survivina aleatorizada, sin oligonucleótido, APO 1 a APO 15 no codificantes) o se dejaron sin tratar. Se aisló ARN de las células 6 horas después de la transfección y se midió el nivel de ARNm de HIAP1 mediante PCR cuantitativa (análisis TaqMan), se normalizó a ARNm de GAPDH, con el valor de transfección de oligonucleótido de survivina aleatorizado fijado en 1,0. Se muestran los resultados de este experimento, una compilación de tres experimentos separados, en la Fig. 21. El oligonucleótido de survivina aleatorizado, la transfección ficticia y las células no tratadas (no transfectadas) mostraron todos niveles de ARNm de HIAP1 similares. De los 15 oligonucleótidos no codificantes, 7 (APO 1, 2, 7, 8, 9, 12, 15) mostraron una reducción de casi un 50% cuando se compararon con la transfección ficticia o la transfección con oligonucleótido de control aleatorizado de survivina (5'-mUmAmAGCTGTTCTATGTGmUmUmC-3'; SEQ ID NO: 296) (Fig. 21). Algunos de los oligonucleótidos conducían a una inducción de ARNm de HIAP1, que puede ser una respuesta al estrés ante un oligonucleótido tóxico no específico. Un oligonucleótido no codificante puede seguir siendo eficaz para reducir la expresión de los niveles de proteína HIAP1 incluso si el mensaje aumenta si el oligonucleótido es capaz de interferir con el proceso de traducción.
Se examinó también el efecto de oligómeros nucleobásicos no codificantes de HIAP1 sobre la expresión de proteína y ARNm de HIAP1 en células inducidas a expresar HIAP1. Se transfectaron células SF295 con oligonucleótidos o se transfectaron de forma ficticia. Se trataron entonces las células transfectaads con 10 \mug/ml de cicloheximida durante 24 horas para inducir ARNm de HIAP1 de 70 kDa y proteína. Se midieron los niveles de proteína mediante análisis de transferencia Western con un anticuerpo policlonal anti-HIAP1, y se normalizaron frente a la proteína actina en una redetección de las mismas transferencias. Se muestran los resultados de los barridos de transferencia Western en la Fig. 22A. Se representaron los resultados del barrido densitométrico frente a los resultados ficticios (fijados a 100%) en la Fig. 22B. Se traza una línea al 50% para identificar fácilmente los oligonucleótidos no codificantes más eficaces. El proceso de transfección mismo (por ejemplo, ficticia o survivina aleatorizada) induce la proteína HIAP1 en comparación con las muestras no tratadas, como se muestra en la inmunotransferencia
Western.
De los 15 oligómeros nucleobásicos ensayados, 6 de ellos (APO 1, 2, 7, 8, 12 y 15) mostraron una alta actividad, o tuvieron una actividad significativa en ambos ensayos de proteína y ARNm, y no causaron un aumento inducido por el estrés de ARNm de HIAP1, tales como el observado con APO 4, 6, 11, 13, 14 (Fig. 21), y por los oligonucleótidos de control de APO 2 (desapareamiento o polaridad inversa, véase el texto inferior y las Fig. 23 y 24). Obsérvese que APO 6 mostraba también evidencias de toxicidad como se observa por la reducción general de proteína total
(Fig. 23).
Para investigar adicionalmente la eficacia de los oligonucleótidos no codificantes de HIAP1 en condiciones de inducción de cicloheximida, se midieron los cambios de ARNm de HIAP1 mediante PCR instantánea TaqMan 6 horas después de la transfección con APO2, que se orienta a una repetición Alu en un intrón de HIAP1 y da como resultado el mayor bloque de regulación positiva de ARNm y proteína HIAP1 inducida por CHX. Los controles para este experimento fueron tres oligonucleótidos de APO2: una secuencia aleatorizada (misma composición de bases, pero orden aleatorio, 5'-AAGGGCGGCGGAGTGAGAC-3'; SEQ ID NO: 297), una polaridad inversa (misma composición de bases, mismo orden de secuencia pero en la dirección opuesta, 5'-AGAGGACGGAGTCGGAGGC-3'; SEQ ID NO: 298), y una secuencia de desapareamiento (que contiene cuatro desaparamientos de bases de 19 bases, 5'-CGGAGCGTGAGGATGGAGA-3'; SEQ ID NO: 299).
La transfección del APO 2 no codificante en células dio como resultado una reducción del 50% del ARNm en comparación con un control de survivina aleatorizado y se ajustaba perfectamente a los resultados de proteína, mientras que el control aleatorziado para APO 2 (H1 sc apo 2 en la Fig. 24) no cambiaba en absoluto los niveles de ARNm de HIAP1 (repetido aquí dos veces, y en dos experimentos diferentes). Sin embargo, el ODN de control desapareado (H1 mm apo 2) y el oligonucleótido de control de polaridad inversa (H1 RV apo 2) mostraron una inducción de 6 a 7 veces del ARNm de HIAP1 a las 6 horas. Estos oligonucleótidos no se orientaban ya a HIAP1, como se esperaba, pero pueden seguir orientándose a repeticiones Alu debido a la degeneración y a la naturaleza repetitiva de estas secuencias. Por lo tanto, es posible que estos dos controles sean tóxicos para la célula y causen una respuesta de estrés que conduzca a la inducción de HIAP1. Este efecto puede aparecer también con el oligonucleótido no codificante APO 2, pero en este caso, APO 2 causa también la degradación del ARNm de HIAP1 inducido, lo que da como resultado una reducción relativa del ARNm de HIAP1, en comparación con un control de survivina aleatorizado, así como reducir las cantidades relativas de inducción de proteína HIAP1 después de transfección y tratamiento con CHX, en comparación con oligonucleótido de control de survivina aleatorizado.
Los 6 oligómeros nucleobásicos no codificantes de HIAP1 incluyen dos oligonucleótidos eficaces contra una secuencia intrónica (APO 1 y APO 2, demostrando APO 2 la mejor actividad). Estos oligonucleótidos podrían usarse terapéuticamente para el tratamiento de cáncer o trastornos autoinmunitarios. Los oligonucleótidos contra una secuencia intrónica se orientarían probablemente sólo a pre-ARNm (diana de muy corta vida) y no a la forma madura procesada de HIAP1. Típicamente, los intrones no son dianas para no codificantes excepto cuando se quiere alterar el corte y empalme orientándose a los límites de intrón-exón o al punto de ramificación. Estos dan habitualmente como resultado saltar un exón en lugar de la degradación mediada por ARNasa del mensaje. Ambos mecanismos serían probablemente favorables para la potenciación de la apoptosis, ya que el salto daría como resultado la pérdida del exón que codifica los dos importantes primeros dominios BIR de HIAP1. El ODN no codificante APO 2 se orienta también a un intrón de survivina durante 18 bases consecutivas de 19, pero no se observó pérdida de proteína survivina; sólo se redujo la HIAP1 después del tratamiento con oligonucleótidos, demostrando la especificidad del oligonucleótido no codificante de HIAP1. Estos oligonucleótidos no codificantes inciden con secuencias Alu en el intrón de HIAP1 y potencialmente en muchos otros genes, e inducen a las células cancerosas a morir (véase a continuación), lo que puede ser como resultado de la regulación negativa de HIAP1 y algunos otros genes críticos, y por tanto son de valor terapéutico si no son demasiado tóxicos para células normales.
Las células cancerosas tienen según los informes más transcritos que contienen Alu y por lo tanto pueden ser más sensibles a la inducción de la apoptosis con un oligómero nucleobásico orientado a Alu. Además, este efecto mortal de los oligómeros nucleobásicos APO 1 y APO2 puede ser debido al efecto combinado de orientarse simultáneamente a secuencias Alu e HIAP1. Este efecto dual daría como resultado un modo eficaz de prevenir la respuesta de estrés normal de inducción de HIAP1 por la ruta de NFkB cuando la célula se expone a ciertos agentes tóxicos. Esta respuesta de estrés es parte muy probablemente del programa antiapoptótico de la célula cancerosa. Al bloquear la expresión de HIAP1, se contrarresta esta respuesta de estrés antiapoptótico y se precipita la muerte de la célula
cancerosa.
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Ejemplo 15
Los oligonucleótidos de HIAP1 no codificantes aumentan la citotoxicidad y quimiosensibilización
Se evaluó también el efecto de los oligómeros nucleobásicos no codificantes de HIAP1 sobre la quimiosensibilización de células SF295. Se transfectaron células con uno de los tres oligonucleótidos no codificantes diferentes (APO 7, APO 15 y SC APO 2 (control)). 24 horas después de la transfección con los oligonucleótidos, se incubaron las células con adriamicina durante 24 horas adicionales antes de ensayar la supervivencia celular ensayando
WST-1.
Se muestran en la Fig. 25 las curvas de supervivencia a WST-1 para células SF295 transfectadas con los oligonucleótidos de HIAP1 anteriormente descritos y tratadas entonces con concentraciones crecientes de adriamicina. Los dos oligonucleótidos que dieron como resultado una reducción del ARNm de HIAP1 mostraron también una reducción de la supervivencia cuando se trataron con adriamicina en comparación con células tratadas con un oligonucleótido que no reducía los niveles de ARNm de HIAP1. Por lo tanto, reducir los niveles de HIAP1 mediante no codificantes, u otros medios, puede quimiosensibilizar una línea celular de glioblastoma que sea altamente resistente a la acción citotóxica de muchos medicamentos quimioterapéuticos.
Se muestran en la Tabla 6 89 secuencias no codificantes de HIAP1 adicionales que pueden emplearse en los procedimientos de la invención. Las secuencias que son 100% idénticas entre HIAP1 humana e HIAP2 humana o que tienen uno o dos desapareamientos están en negrita.
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(Tabla pasa a página siguiente)
15
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Se analizaron también en HIAP2 humana las secuencias adecuadas para uso como oligómeros nucleobásicos no codificantes. Se muestran en la Tabla 7 las secuencias identificadas.
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TABLA 7
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.
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<170> FastSEQ para Windows versión 4.0
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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ncngccangg anggannnc 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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caagnngnna acggaannn 
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naggcngaga ggnagcnnc 
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ngnnnncngn acccggaag 
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<213> Secuencia artificial
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19 
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<213> Secuencia artificial
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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ggacaggggn aggaacnnc 
\hfill
19 
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 4, 5, 6, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18
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<223> n = T o U
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gcannnncgn nanncanng 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 203
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<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 2, 9, 13, 16, 18
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<223> n = T o U
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cngaaaagna agnaancng 
\hfill
19 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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19 
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 5, 7, 9, 11, 17
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<223> n = T o U
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ccacncngnc nccaggncc 
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19 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<213> Secuencia artificial
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19 
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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19 
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19 
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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gncngngncn ncngnnnaa 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<223> n = T o U
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gagagnnncn gaanacagn 
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<213> Secuencia artificial
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<223> n = T o U
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<223> n = T o U
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aaanaaangc ncananaac 
\hfill
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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19 
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<223> n = T o U
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gnncnnccac nggnaganc 
\hfill
19 
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 2, 3, 5, 6, 8, 11, 13
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<223> n = T o U
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cnncnngnag ncnccgcaa 
\hfill
19 
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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\hfill
19 
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 8, 9, 14
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<223> n = T o U
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<400> 255
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aaccaaanna gganaaaag 
\hfill
19 
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 2, 4, 5, 8, 10, 13, 14, 15, 19
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<223> n = T o U
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 256
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
angnncanan ggnnnagan 
\hfill
19 
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 1, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 17
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<223> n = T o U
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<400> 257
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
naagnnnnac nncacnnac 
\hfill
19 
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 2, 4, 5, 11, 13, 14, 17
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n = T o U
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 258
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
angnncccgg nannagnac 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 259
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 5, 10, 13, 14, 16, 18, 19
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n = T o U
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 259
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gggcncaagn aanncncnn 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 260
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 9, 13, 14
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n = T o U
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gcccaggang ganncaaac 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 261
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Híbrido ADN/ARN.
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\hskip-.1em\dddseqskip
gagaagatga ctggtaaca 
\hfill
19 
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Híbrido ADN/ARN.
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1, 17, 18
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n = T o U
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 262
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ngtgctattc tgtgaann 
\hfill
18 
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 263
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens.
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tctgcttcaa ggagctggaa 
\hfill
20 
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 264
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> basada en Homo sapiens.
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 264
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\vskip0.400000\baselineskip
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gaaaggaaag cgcaaccg 
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18 
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens.
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agccagatga cgaccccata gaggaacata 
\hfill
30 
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<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> basada en Homo sapiens.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 266
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tggagatgat ccatgggttc a 
\hfill
21 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 267
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 267
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaactcctgt cctttaattc ttatcaagt 
\hfill
29 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 268
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens.
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 268
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctcacacctt ggaaaccact tggcatg 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 269
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> basada en Homo sapiens.
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\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
ggtgataaag taaagtgctt tcactgt 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tcagtagttc ttaccagaca ctcctcaa 
\hfill
28 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
caacatgcta aatggtatcc agggtgcaaa tatc 
\hfill
34 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 272
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<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
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<223> basada en Homo sapiens.
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gaaggtgaag gtcggagtc 
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens.
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gaagatggtg atgggattc 
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19 
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<211> 20
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<212> ADN
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caagcttccc gttctcagcc 
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<212> ADN
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase es parte de un desoxirribonucleótido o ribonucleótido.
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cagagatttc atttaacgu 
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un desoxirribonucleótido o ribonucleótido
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cuacgctcgc catcgtuca 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase es parte de un desoxirribonucleótido o ribonucleótido
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ugcccaagaa tactaguca 
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<223> n = T o U
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19 
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<212> ADN
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 2, 4, 5, 7, 9, 10, 16
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<223> n = T o U
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ancnncncnn gaaaanagg 
\hfill
19 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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gganaaaagn ncncnncna 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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\hfill
19 
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<221> misc_feature
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gcngagncnc cananngcc 
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19 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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ggcncnnngc ccacngaan 
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19 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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\hskip-.1em\dddseqskip
accanncngg anaccagaa 
\hfill
19 
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<211> 19
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<212> ADN
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 5, 6, 8, 12
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<223> n = T o U
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 285
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
accanncngg anaccagaa 
\hfill
19 
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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aagaccanag gncnnacca 
\hfill
19 
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
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<213> Secuencia artificial
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 4, 5, 8, 13, 15, 17
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<223> n = T o U
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 287
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gggnnccncg ggnanangg 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 3, 5, 7, 12, 15, 16
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<223> n = T o U
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ggnananggc gnccnnggg 
\hfill
19 
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 3, 5, 7, 10, 11, 18
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<223> n = T o U
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 289
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
ggnancnccn ncaccagna 
\hfill
19 
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 2, 9, 10, 13, 15, 17
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n = T o U
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 290
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
angaccacnn ccncnangg 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 291
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 3, 4, 8, 9, 14, 16, 17
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n = T o U
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 291
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ganncacnnc gaanannaa 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 292
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 3, 4, 6, 11, 12, 16, 17
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n = T o U
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 292
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aannanaacg nncacnnag 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 293
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens.
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\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
ggtgataaag taaagtgctt tcactgt 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 294
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> basada en Homo sapiens.
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<400> 294
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskip
caacatgcta aatggttcca gggtgcaaat atc 
\hfill
33 
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 295
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<223> basada en Homo sapiens.
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tcagtagttc ttaccagaca ctcctcaa 
\hfill
28 
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Híbrido de ADN/ARN.
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<400> 296
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uaagctgttc tatgtguuc 
\hfill
19 
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens.
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aagggcggcg gagtgagac 
\hfill
19 
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens.
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agaggacgga gtcggaggc 
\hfill
19 
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens.
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cggagcgtga ggatggaga 
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19 
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<223> n = T o U
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19 
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<223> n = T o U
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ngnaaaccng cngcccaga 
\hfill
19 
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 6, 9, 10, 11, 12, 15, 18, 19
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<223> n = T o U
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agaagncgnn nnccnccnn 
\hfill
19 
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 7, 8, 13, 17
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<223> n = T o U
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ccgagannag acnaagncc 
\hfill
19 
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 14, 15
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<223> n = T o U
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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acnnnnccnn nannnccac 
\hfill
19 
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 305
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<223> n = T o U
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 305
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ncccaaacac aggnacnan 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 3, 4, 6, 13
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<223> n = T o U
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canncncagc ggnaacagc 
\hfill
19 
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<223> n = T o U
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accancannc ncanccnca 
\hfill
19 
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 3, 5, 10, 11, 18
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<223> n = T o U
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 308
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aangnaaccn ncaaccanc 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 309
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 1, 2, 3, 5, 7, 8, 11, 15, 17
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<223> n = T o U
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 309
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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nnngnannca ncacngnc 
\hfill
18 
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 310
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1, 6, 8, 11, 12
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<223> n = T o U
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 310
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ncacancnca nnaccaac 
\hfill
18 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 311
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 6
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<223> n = T o U
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccaggnggca ggagaaaca 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 312
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1, 8, 9, 13, 16, 17, 18
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n = T o U
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 312
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ngcagacnnc aangcnnng 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 313
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1, 9, 13, 15, 19
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n = T o U
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 313
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
naagcaagnc acngnggcn 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 314
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 2, 6, 10, 13, 16
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n = T o U
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 314
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cngagncgan aanacnagc 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 315
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 3, 9, 10, 13
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n = T o U
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 315
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
acnagccann agnaaagag 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 316
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 15, 16, 18
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n = T o U
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 316
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
caacagcaga gaccnngnc 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 317
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 2, 7, 11, 12
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n = T o U
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 317
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
anagcanacc nngaaccag 
\hfill
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 318
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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ngnannngnn nccannncc 
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<212> ADN
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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acngnaaacn cnancnnng 
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19 
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<213> Secuencia artificial
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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cnnaagnggg cnaaannac 
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19 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 3, 4, 7, 9, 12, 18
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<213> Secuencia artificial
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<221> misc_feature
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<222> 6, 7, 9, 11, 12, 14, 15
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<223> n = T o U
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<223> n = T o U
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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ccgcagcann nccnnnaac 
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gngacagacc ngaaacanc 
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gggcannnnc nnagagaag 
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agnacccnng annanaccc 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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gaaangnacg aacagnacc 
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19 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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ngaaaaacnc anaannccc 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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cnanaanncn cnccagnng 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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cncccnnagg nacacanac 
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<213> Secuencia artificial
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acaagcagng acacnacnc 
\hfill
19 
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<223> basada en Homo sapiens. Cada nucleobase puede ser parte de un ribonucleótido, desoxirribonucleótido o análogo nucleotídico
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<222> 2, 6, 9, 14, 17
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<223> n = T o U
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gnaacnccng aaangangc 
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19 
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<223> n = T o U
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caacaaancc agnaacncc 
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19 
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<222> 6, 10, 12, 15
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caccanaacn cngangaac 
\hfill
19

Claims (27)

1. Oligómero nucleobásico sustancialmente puro constituido por la siguiente secuencia: 5'- NGCACCCNGGANACCANNN-3' (SEQ ID NO: 151), en la que "N" es "T" o "U".
2. Oligómero nucleobásico de la reivindicación 1, en el que dicho oligómero nucleobásico es un oligonucleótido.
3. Oligómero nucleobásico de la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho oligonucleótido comprende al menos un ligador modificado.
4. Oligómero nucleobásico de la reivindicación 3, en el que dicho ligador modificado es un ligador fosforotioato.
5. Oligómero nucleobásico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho oligómero nucleobásico comprende al menos un resto de azúcar modificado.
6. Oligómero nucleobásico de la reivindicación 5, en el que dicho resto de azúcar modificado es un grupo 2'-O-metilo o un grupo 2'-O-metoxietilo.
7. Oligómero nucleobásico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicho oligómero nucleobásico comprende al menos una nucleobase modificada.
8. Oligómero nucleobásico de la reivindicación 7, en el que dicha nucleobase modificada es 5-metilcitosina.
9. Oligómero nucleobásico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que dicho oligómero nucleobásico es un oligómero nucleobásico quimérico.
10. Oligómero nucleobásico de la reivindicación 9, en el que dicho oligómero nucleobásico comprende residuos de ADN ligados conjuntamente por ligadores de fosforotioato, estando flanqueados dichos residuos de ADN a cada lado por al menos un residuo de 2'-O-metil- o 2'-O-metoxietil-ARN.
11. Oligómero nucleobásico de la reivindicación 10, en el que dichos residuos de ADN están flanqueados a cada lado por al menos tres residuos de 2'-O-metil- o 2'-O-metoxietil-ARN.
12. Oligómero nucleobásico de la reivindicación 11, en el que dichos residuos de ADN están flanqueados a cada lado por cuatro residuos de 2'-O-metil- o 2'-O-metoxietil-ARN.
13. Oligómero nucleobásico de una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en el que dichos residuos de ARN están ligados conjuntamente mediante ligadores de fosforotioato, y dichos residuos de ARN están ligados a dichos residuos de ADN mediante ligadores de fosforotioato.
14. Oligómero nucleobásico de la reivindicación 9, en el que dicho oligómero nucleobásico comprende residuos de ADN ligados conjuntamente por ligadores de fosfodiéster, estando flanqueados dichos residuos de ADN a cada lado por al menos dos residuos de 2'-O-metil- o 2'-O-metoxietil-ARN ligados conjuntamente por ligadores de fosforotioato.
15. Oligómero nucleobásico de la reivindicación 14, en el que dichos residuos de ADN están flanqueados a cada lado por al menos tres residuos de 2'-O-metil- o 2'-O-metoxietil-ARN.
16. Oligómero nucleobásico que comprende 11 residuos de ADN flanqueados a cada lado por cuatro residuos de 2'-O-metil-ARN, en el que dicho oligómero nucleobásico consiste en la secuencia 5'-UGCACCCTGGATACCAUUU-3' (SEQ ID NO: 151), estando ligados conjuntamente dichos residuos mediante ligadores de fosforotioato.
17. Oligómero nucleobásico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que dicho oligómero nucleobásico inhibe la expresión de una IAP en dicha célula.
18. Uso de un oligómero nucleobásico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
19. Uso de la reivindicación 18, en el que dicho oligómero nucleobásico se formula para administración intravenosa o intratumoral.
20. Uso de la reivindicación 18 ó 19, en el que el cáncer es leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monolítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia linfocítica crónica, policitemia vera, linfoma, enfermedad de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cáncer testicular, carcinoma de pulmón, carcinomas broncopulmonares microcíticos, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma o retinoblastoma.
21. Composición farmacéutica que comprende un oligómero nucleobásico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y un portador farmacéuticamente aceptable.
22. Composición farmacéutica de la reivindicación 21, para uso en combinación con un agente quimioterapéutico.
23. Composición farmacéutica de la reivindicación 22, en la que el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo constituido por adriamicina, vinorelbina, etopósido, taxol y cisplatino.
24. Composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 21-23 para uso en combinación con un agente modificador de la respuesta biológica, en la que el agente modificador de la respuesta biológica es interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina-2, rituximab o trastuzumab.
25. Composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 21-24, que comprende adicionalmente un sistema de dispersión coloidal.
26. Oligómero nucleobásico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para el tratamiento de cáncer.
27. Composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 21-25 para el tratamiento de cáncer.
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