ES2325832T3 - Procedimiento de preparacion de derivados de taxano aminoacidicos y conjugados polimericos que contienen los mismos. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de derivados de taxano aminoacidicos y conjugados polimericos que contienen los mismos. Download PDF

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ES2325832T3 ES03797886T ES03797886T ES2325832T3 ES 2325832 T3 ES2325832 T3 ES 2325832T3 ES 03797886 T ES03797886 T ES 03797886T ES 03797886 T ES03797886 T ES 03797886T ES 2325832 T3 ES2325832 T3 ES 2325832T3
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Abstract

Un procedimiento para preparar un taxano sustituido en 2'', que comprende: a) hacer reaccionar un taxano de la fórmula (I) ** ver fórmula** en la que: R1 está seleccionado de entre el grupo constituido por fenilo, t-butoxi, isopropiloxi, propiloxi, -C(CH3)=CH-CH3, 2-nafilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-metil-1-propenilo, ciclopropilo, 3-furanilo, 3-tioetilo y 2propenilo; R2 está seleccionado del grupo constituido por acetilo, -CH3, -CH2CH3 y -CHO; R 3 está seleccionado de entre el grupo constituido por acetilo, H y alquilo C 1-6; R4 está seleccionado de entre H, alquilo C1-6, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2SCH3, -SiEt3, -CH2OP(O)(OCH2 Ph)2, CH3CH2C(O)-, -CH2O(CO)CH2N(CH2CH2)2NCH3, -CH2O(CO)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O) CH(CH 3)NHCOOC(CH 3) 3; y R5 está seleccionado de entre el grupo constituido por fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-trifluorotolueno, 2-furanilo, 2-tienilo, feniletileno, 2-furanil-CH=CH-, (CH3)2CHCH2-, C6H11-CH2-, (CH3)2CH-, PhCH2CH2-, C6H11-CH2CH2-, CH3CH2CH2-, 4-CI-fenil-, 2-fluorofenil-, 3-fluoro-fenil- y 4-CH3-fenil- con un compuesto de fórmula (II) ** ver fórmula** en la que: E es ** ver fórmula** L 1 es un grupo bifuncional; Y1 está seleccionado de entre O, S o NR7; R 6 y R 7 están independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilos C 1-6, alquilos C 3-C 19 ramificados, cicloalquilos C 3-8, alquilos C 1-6 sustituidos, cicloalquilos C 3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C1-6, heteroalquilos C1-6 sustituidos, alcoxi C1-6, fenoxi y heteroalcoxi C1-6; y J1 está seleccionado del grupo constituido por OH y grupos salientes; en condiciones suficientes para formar un intermedio bloqueado de la fórmula (III) ** ver fórmula** y b) desproteger dicho intermedio bloqueado con aproximadamente una cantidad equimolecular de una amina secundaria, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula (IV):** ver fórmula**

Description

Procedimiento de preparación de derivados de taxano aminoacídicos y conjugados poliméricos que contienen los mismos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos de derivatizar selectivamente taxanos, tales como paclitaxel en la posición 2' de los mismos con aminoácidos y similares. La invención se refiere también a conjugados poliméricos elaborados con los mismos.
Antecedentes de la invención
Diversos alcaloides de plantas, tales como los derivados de vinca vinblantina y vincristina, camptotecina y paclitaxel han mostrado efectos anticancerígenos potentes. Tales alcaloides son, a menudo, poco solubles. Es más, debido a que el paclitaxel es tan poco soluble, la formulación comercialmente disponible para inyección o infusión intravenosa incluye el solubilizador Cremophore. El Cremophore, sin embargo, puede ser tóxico. Está asociado con liberación idiosincrática de histamina y con reacciones anafilácticas. Se han buscado por lo tanto alternativas.
Una solución para mejorar la solubilidad ha sido proporcionar derivados de aminoacído de los alcaloides anticancerígenos deseados. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos nº 4.943.579 divulga ciertos derivados de aminoacído de camptotecina con solubilidad en agua incrementada. La camptotecina se convierte primero al cloroacetato usando anhídrido cloroacético, piridina y DMAP. El cloroacetato se convierte después en yodoacetato antes de convertirse finalmente en el éster aminoacídico usando una amina secundaria. La estabilidad del producto final, (una sal del mismo) se informa sólo en términos de hidrólisis en plasma.
Se han descrito también los derivados de aminoácido de paclitaxel. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos nº 4.9560.790 de Stella, y col., que describe diversos paclitaxeles de aminoácidos protegidos en 2' y en 7'. De acuerdo con Stella, la reacción del aminoácido alquilado o protegido se lleva a cabo en presencia de un reactivo condensador, opcionalmente con un catalizador, preferiblemente a temperatura ambiente. Los reactivos condensadores mencionados incluyen carbodiimidas, tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC), mientras que los catalizadores mencionados incluyen 4-dimetilamino-piridina (DMAP) y piridina. De forma más importante, los grupos protectores de aminoácidos empleados incluyen t-BOC, Fmoc o carbobenciloxi (CBZ). Se observan la degradación del producto final y la modificación estereoquímica durante la desprotección. El problema es especialmente grave cuando se sintetiza 2'-gly-paclitaxel. Desproteger el 2'-gly-paclitaxel en condiciones ácidas hace casi imposible la purificación y la recuperación del 2'-gly-paclitaxel libre debido a la descomposición.
Se ha sugerido también el uso de ácido fórmico para desproteger los taxanos aminoacídicos de 2'-t-Boc. Sin embargo, se han asociados defectos con el procedimiento también. Véase, Mathew, A., y col. "Synthesis and Evaluation of Some Water-Soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol With Antitumor Activity", J. Med. Chem. 1992, 35, 145-151. Primero, el paclitaxel de 2'-aminoácidos se produce con rendimiento bajo, y se debe emplear una purificación complicada para su aislamiento. Además, se observó aún descomposición rápida sustancialmente completa del derivado de 2'-gly-paclitaxel. Así, son deseables mejoras adicionales.
Otro procedimiento para proporcionar derivados de paclitaxel de 2'-aminoácidos incluye usar aminoácidos protegidos con Fmoc. Se obtienen rendimientos aceptables de los paclitaxeles de 2'-aminoácidos después de que se elimine el grupo protector con un exceso de piperidina. Aunque el derivado de aminoácidos libre se forma en la mezcla que contiene piperidina, tiene lugar descomposición sustancial durante purificación y aislamiento. El problema se observa particularmente en el caso de sintetizar derivado de 2'-gly.
Un refinamiento adicional de la síntesis del taxano de aminoácidos 2' propuso desbloquear el grupo protector Fmoc con DMAP más que con piperidina a temperatura elevada. Mientras que esto ha reducido algo la descomposición del taxano de 2'-aminoácidos libre, se han visto incrementos adicionales.
Carpino y col. en J. Am. Chem. Soc. 1997, (119) páginas 9915-9916 y en J. Org. Chem. 1999, (64) páginas 4324-4338 divulgan el uso de 1,1-dioxobenzo[b]tiofeno-2-ilmetoxicarbonilo (en el presente documento "Bsmoc") como una alternativa a Fmoc en síntesis de péptidos. La desprotección de los aminoácidos de Bsmoc permite la desoxidación concurrente de los productos de eliminación beta. No hay discusión o sugerencia de usar el reactivo en un procedimiento para unir un aminoácido o péptido a los derivados de taxano, o de que la desprotección de taxanos de 2-Bsmoc-aminoácidos con aminas secundarias pudiera reducir o incluso superar los problemas asociados con el uso de otros aminoácidos protegidos y reactivos de desprotección.
En vista de lo anterior, existe la necesidad de mejorar los procedimientos empleados para elaborar ésteres de aminoácidos estables de taxanos. La presente invención se refiere a esta necesidad.
\newpage
Sumario de la invención
En un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de preparar taxanos sustituidos en 2', tales como paclitaxel. El procedimiento incluye:
a) hacer reaccionar un taxano de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R_{1} está seleccionado de entre fenilo, t-butoxi, isopropiloxi, propiloxi, -C(CH_{3})=CH-CH_{3}, 2-nafilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-metil-1-propenilo, ciclopropilo, 3-furanilo, 3-tioetilo y 2-propenilo;
R_{2} es uno de acetilo, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3} y -CHO;
R_{3} está seleccionado de entre acetilo, H y alquilo C_{1-6};
R_{4} está seleccionado de entre H, alquilo C_{1-6}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}SCH_{3}, -SiEt_{3}, -CH_{2}OP(O)(OCH_{2}
Ph)_{2}, CH_{3}CH_{2}C(O)-, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}NCH_{3}, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -C(O)CH(CH_{3})NHCOOC(CH_{3})_{3}; y
R_{5} está seleccionado de entre fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-trifluorotolueno, 2-furanilo, 2-tienilo, feniletileno, 2-furanil-CH=CH-, (CH_{3})_{2}CHCH_{2}-, C_{6}H_{11}-CH_{2}-, (CH_{3})_{2}CH-, PhCH_{2}CH_{2}-, C_{6}H_{11}-CH_{2}CH_{2}-, CH_{3}CH_{2}CH_{2}-, 4-CI-fenil-, 2-fluorofenil-, 3-fluoro-fenil- y 4-CH_{3}-fenil- con un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
E es
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
L_{1} es un grupo bifuncional;
Y_{1} está seleccionado de entre O, S o NR_{7};
R_{6} y R_{7} están independientemente seleccionados de entre hidrógeno, alquilos C_{1-6}, alquilos C_{3}-C_{19} ramificados, cicloalquilos C_{3-8}, alquilos sustituidos C_{1-6}, cicloalquilos C_{3-8} sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C_{1-6}, hetero-alquilos C_{1-6} sustituidos, alcoxi C_{1-6}, fenoxi y heteroalcoxi C_{1-6}; y
\newpage
J_{1} es OH o un grupo saliente; en condiciones suficientes para formar un intermedio bloqueado de la fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
b) desproteger el intermedio bloqueado con aproximadamente una cantidad equimolecular de una amina secundaria, tal como piperidina o 4-piperidinopiperidina, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV), in situ, si se desea, con un polímero activado de fórmula (Va):
R_{8}-(L_{2})_{d}-C(=Y_{2})-J_{2} o
(Vb) J_{2}-C(=Y_{2})-(L_{2})_{d}-R_{8}-(L_{2})_{d}-C(=Y_{2})-J_{2}
para formar un conjugado polimérico de fórmula (VIa):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
o fórmula (VIb):
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
R_{8} es un residuo de un polímero sustancialmente no antigénico;
L_{2} es un engarce bifuncional seleccionado de entre los mismos miembros del grupo que comprende L_{1};
Y_{2} está seleccionado de entre O, S y R_{7a} donde R_{7a} se selecciona del mismo grupo que define R_{7};
d es cero o uno; y
J_{2} es OH o un grupo saliente.
En aspectos preferidos de esta realización, los polímeros activados son bien mono- o bien bis PEG-CO_{2}H.
Los conjugados poliméricos se pueden usar en el tratamiento de diversas afecciones sensibles a taxano conocidas por los expertos en la técnica.
A objeto de la presente invención, "condiciones suaves" se entenderán para incluir, entre otras cosas, temperaturas alrededor de la temperatura ambiente, tiempos de reacción cortos de aproximadamente 1-2 horas, y exceso no molar de agentes desprotectores.
A objeto de la presente invención, el término "residuo" se entenderá que quiere decir aquella parte de un compuesto, a la que se refiere, que queda después de que ha sufrido una reacción de sustitución en la que se ha unido la parte transportadora del profármaco polimérico.
A objeto de la presente invención, el término "residuo polimérico" o "residuo de PEG" se entenderá que quiere decir cada uno aquella parte del polímero o PEG que queda después de que ha sufrido una reacción con un compuesto biológicamente activo.
A objeto de la presente invención, el término "alquilo" se entenderá que incluye, alquilos C_{1-12} lineales, ramificados, sustituidos, por ejemplo, halosustituidos, alcoxisustituidos, nitrosustituidos, cicloalquilos C_{3-8} o cicloalquilos sustituidos.
A objeto de la presente invención, el término "sustituido" se entenderá que incluye añadir o reemplazar uno o más átomos contenidos dentro de un grupo funcional o un compuesto con uno o más átomos diferentes.
A objeto de la presente invención, los alquilos sustituidos incluyen carboxialquilos, aminoalquilos, dialquilaminos, hidroxialquilos y mecaptoalquenilos; los alquenilos sustituidos incluyen carboxialquenilos, aminoalquenilos, dialquenilaminos, hidroxialquenilos y mercaptoalquenilos; los alquinilos sustituidos incluyen carboxialquinilos, aminoalquinilos, dialquenilaminos, hidroxialquinilos y mercaptoalquinilos; los cicloalquilos sustituidos incluyen restos tales como 4-clorociclohexilo; los arilos incluyen restos tales como naftilo; los arilos sustituidos incluyen restos tales como 3-bromofenilo; los aralquilos incluyen restos tales como toluilo; los heteroarilos incluyen restos tales como etiltiofeno; los heteroalquilos sustituidos incluyen restos tales como 3-metoxi-tiofeno; alcoxi incluye restos tales como metoxi; y fenoxi incluye restos tales como 3-nitrofenoxi. Halo- se entenderá que incluye fluoro, cloro, yodo y bromo.
El término "cantidades suficientes" a objeto la presente invención querrá decir una cantidad que proporciona un efecto terapéutico tal como se entiende tal efecto por expertos en la técnica.
A objeto de la presente invención, "no antigénico de forma efectiva" y "sustancialmente no antigénico" se entenderá que incluyen todos los materiales poliméricos entendidos en la técnica como que son sustancialmente no tóxicos y que no facilitan una respuesta inmune apreciable en mamíferos.
A objeto de la presente invención, un "número entero positivo" se entenderá que quiere decir un número entero positivo, preferiblemente de aproximadamente 1 a 6 y más preferiblemente 1 ó 2.
Como un resultado de la presente invención, se proporciona procedimientos mejorados para preparar ésteres de aminoácidos de taxanos. Los compuestos con el procedimiento de la presente invención encuentran utilidad, por ejemplo como agentes farmacológicos y como intermedios importantes en la formación de conjugados poliméricos de 2'-taxano. El uso de Bsmoc y los grupos de aminoprotectores relacionados permiten al trabajador formar productos finales de taxano sustituidos en 2' estables en alto rendimiento y de manera económica. El uso de aminoácidos protegidos con Bsmoc permite al trabajador elaborar taxanos de aminoácidos protegidos en 2' en rendimientos relativamente altos con purificación mínima requiriéndose. Sin que los autores de la presente invención deseen unirse a ninguna teoría, los productos deseados se obtienen con degradación mínima debido a que la desprotección de Bsmoc del aminoácido taxano se puede lograr en condiciones suaves con aproximadamente una cantidad equimolar, más que en con una cantidad en exceso, de la base amina secundaria. Estas condiciones permiten al taxano de aminoácidos libre deseado aislarse y recuperarse en rendimientos cuantitativos y permite descomposición mínima.
Una ventaja adicional de usar los procedimientos basados en Bsmoc de la presente invención es el hecho de que la reacción de desprotección actúa simultáneamente como una reacción de desoxidación para eliminar el producto de eliminación beta. Así, la purificación e incluso la PEGilación in situ son bastante económicas cuando se comparan con las técnicas de la técnica previa. Serán patentes ventajas distintas y adicionales para los expertos en la técnica en vista de la siguiente descripción y de las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción del dibujo
Las figuras 1-2 ilustran esquemáticamente procedimientos de formar compuestos de la presente invención que se describen en la descripción detallada y los ejemplos.
Descripción detallada de la invención
En ciertos aspectos preferidos de la invención, se proporcionan procedimientos de preparar taxanos sustituidos en 2'. Aunque hay diversos taxanos que han manifestado diversas propiedades terapéuticas, los taxanos preferidos incluyen aquellos de fórmula (I):
8
en la que:
R_{1} está seleccionado de entre fenilo, t-butoxi, isopropiloxi, propiloxi, -C(CH_{3})=CH-CH_{3}, 2-nafilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-metil-1-propenilo, ciclopropilo, 3-furanilo, 3-tioetilo y 2-propenilo;
R_{2} es uno de acetilo, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3} y -CHO;
R_{3} está seleccionado de entre acetilo, H y alquilo C_{1-6};
R_{4} está seleccionado de entre H, alquilo C_{1-6}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}SCH_{3}, -SiEt_{3}, -CH_{2}OP(O)(OCH_{2}
Ph)_{2}, CH_{3}CH_{2}C(O)-, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}NCH_{3}, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -C(O)CH(CH_{3})NHCOOC(CH_{3})_{3}; y
R_{5} está seleccionado de entre fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-trifluorotolueno, 2-furanilo, 2-tienilo, feniletileno, 2-furanil-CH=CH-, (CH_{3})_{2}CHCH_{2}-, C_{6}H_{11}-CH_{2}-, (CH_{3})_{2}CH-, PhCH_{2}CH_{2}-, C_{6}H_{11}-CH_{2}CH_{2}-, CH_{3}CH_{2}CH_{2}-, 4-CI-fenil-, 2-fluorofenil-, 3-fluoro-fenil- y 4-CH_{3}-fenil-.
En aspectos más preferidos de la invención, el taxano es paclitaxel que tiene la estructura:
9
Una de las claves del procedimiento de la presente invención es el uso de Bsmoc, por ejemplo 1,1-dioxobenzo-[b]tiofeno-2-ilmetiloxicarbonilo, y reactivos protectores relacionados así como aminoácidos bloqueados que incluyen el mismo. Tales reactivos son de fórmula (II)
10
en la que:
E es
11
L_{1} es un grupo bifuncional;
Y_{1} está seleccionado de entre O, S o NR_{7};
R_{6} y R_{7} están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilos C_{1-6}, alquilos C_{3}-C_{19} ramificados, cicloalquilos C_{3-8}, alquilos sustituidos C_{1-6}, cicloalquilos C_{3-8} sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C_{1-6}, hetero-alquilos C_{1-6} sustituidos, alcoxi C_{1-6}, fenoxi y heteroalcoxi C_{1-6}; y
J_{1} está seleccionado del grupo constituido por OH y grupos salientes.
Entre los aminoácidos protegidos, el más preferible es
12
que está disponible de Morre-Tec Industries, Inc. of Union, Nueva Jersey. En realizaciones alternativas, la
13
parte de fórmula (II) y la
14
de fórmula (I) incluyen residuos de aminoácido. Tales residuos se pueden seleccionar de entre aminoácidos L y aminoácidos D que se dan en la naturaleza. Tales aminoácidos incluyen alanina, valina, leucina, isoleucina, glicina, serina, treonina, metionina, cisteína, fenilalanina, tirosina, triptófano, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina y prolina.
En un aspecto aún adicional de esta realización,
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puede ser un residuo peptídico que comprende de 2 a 10 aminoácidos. Cuando L_{1} incluye un péptido, el péptido varía en tamaño, por ejemplo, de 2 a 10 residuos de aminoácidos. En una realización preferida, el péptido es Gly-Phe-Leu. Alternativamente, se puede añadir glicina al tripéptido anteriormente mencionado después de leucina para formar un péptido de 4 residuos.
Los residuos aminoácidos son preferiblemente de la fórmula
16
en la que X' es O, S o NR_{15}, Y_{3} es O, S, o NR_{16} y R_{14}, R_{15} y R_{16} están independientemente seleccionados del mismo grupo que aquel que define R_{6} pero cada uno es preferiblemente H o alquilo inferior; y f es un número entero positivo de 1 a 10, y es preferiblemente 1. Se contempla también que derivados o análogos de los aminoácidos que se dan en la naturaleza, así como diversos aminoácidos (D o L) que no se dan en la naturaleza conocidos en la técnica, hidrófobos o no hidrófobos, estén dentro del alcance de la invención. Simplemente a modo de ejemplo, los análogos y derivados de aminoácidos incluyen: ácido 2-aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, beta-alanina, ácido beta-aminopropiónico, ácido 2-aminobutírico, ácido 4-amino-butírico, ácido piperidínico, ácido 6-aminocaproico, ácido 2-aminoheptanoico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminoisobutírico, ácido 2-aminopimélico, ácido 2,4-diaminobutírico, desmosina, ácido 2,2-aminopimélico, ácido 2,3-diaminopropiónico, n-etilglicina, N-etilasparragina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmosina, alo-isoleucina, N-metilglicina, sarcosina, N-metilisoleucina, 6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, y otros demasiado numerosos para mencionarlos, que se enumeran en 63 Fed. Reg., 29620, 29622.
Los péptidos cortos son, por ejemplo, péptidos que varían de 2 a 10, o más, restos de aminoácidos, como se mencionan anteriormente. Dentro de las diversas fórmulas expuestas anteriormente, se describen L_{1} y L_{2} como que son engarces bifuncionales independientemente seleccionados. Una lista de grupos adecuados incluye
18
y
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
R_{10-12} están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilos C_{1-6}, alquilos C_{3-12} ramificados, cicloalquilos C_{3-8}, alquilos sustituidos C_{1-6}, cicloalquilos C_{3-8} sustituidos, arilos sustituidos, arilos, aralquilos, heteroalquilos C_{1-6}, heteroalquilos C_{1-6} sustituidos, alcoxi C_{1-6}, fenoxi y heteroalcoxi C_{1-6};
R_{13} está independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilos C_{1-6}, alquilos ramificados C_{3-12}, cicloalquilos C_{3-8}, alquilos sustituidos C_{1-6}, cicloalquilos sustituidos C_{3-8}, arilos sustituidos de arilos, aralquilos, heteroalquilos C_{1-6}, heteroalquilos C_{1-6} sustituidos, alcoxi C_{1-6}, fenoxi y heteroalcoxi C_{1-6}, NO_{2}, haloalquilo y halógeno; y
n y q son números enteros positivos seleccionados independientemente.
Reactivos de desprotección de amina secundaria
El procedimiento de la presente invención incluye desproteger el aminoácido o péptido bloqueado en 2' hallado en el taxano. La desprotección se lleva a cabo preferiblemente con una amina secundaria tal como piperidina, una amina secundaria que contiene piperidina o 4-piperidinopiperidina. Tales reactivos están disponibles comercialmente a partir de suministradores tales como Aldrich. La desprotección se lleva a cabo también preferiblemente en condiciones sustancialmente anhidras. Se debe tener cuidado por lo tanto para asegurarse de que la piperidina líquida esté seca ya que se cree que la presencia de humedad contribuye a la descomposición del taxano de aminoácidos 2' deseado. Para facilidad de llevar a cabo el procedimiento de la invención, se prefiere especialmente el uso de una amina secundaria sólida tal como piperidinopiperidina.
Condiciones de reacción a) Agentes Condensadores
Los procedimientos de la presente invención incluyen adicionalmente hacer reaccionar el taxano y el aminoácido protegido en presencia de un agente condensador. Una lista de agentes condensadores adecuados incluye 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIPC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), dialquilcarbodiimida, reactivos de Mukaiyama (por ejemplo: haluros de 2-halo-1-alquilpiridinio) o anhídrido cíclico de ácido propanofosfónico (PPACA), N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), diciclohexilcarbodiimida (DCC) y mezclas de los mismos. Otros serán patentes para expertos en la técnica. El agente condensador es preferiblemente clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDC).
b) Bases
Los procedimientos de la invención se llevan a cabo preferiblemente en presencia de una base. Las bases adecuadas son bases aminas terciarias tales como aquellas en la clase de dialquilaminopiridina. Las bases preferidas incluyen dimetilaminopiridina (DMAP) y dietilaminopiridina. Más preferible es dimetilaminopiridina (DMAP).
c) Temperatura de Reacción
Los procedimientos de la invención se llevan a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 30ºC, y más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 10 a aproximadamente 25ºC.
d) La Etapa de Desprotección
Una de las claves para la presente invención es la desprotección del taxano de aminoácidos protegidos en 2'. Como se estableció anteriormente, se prefiere que se usen cantidades aproximadamente equimoleculares de una amina secundaria (con respecto al taxano de aminoácidos protegido).
Unión polimérica
En aspectos alternativos de la invención, los procedimientos de la invención incluyen adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un polímero sustancialmente no antigénico activado de fórmula (Va) o (Vb) en condiciones suficientes para formar un conjugado polimérico que corresponde a la fórmula (VIa) y (VIb) respectivamente. Los polímeros sustancialmente no antigénicos preferidos comprenden un residuo de óxido de polialquileno tal como un residuo de polietilenoglicol.
R_{8} preferiblemente incluye un residuo de polímero soluble en agua que es preferiblemente sustancialmente no antigénico tal como un óxido de polialquileno (PAO) y, más preferiblemente, un polietilenoglicol tal como PEG. Para propósitos de ilustración, la parte de residuo de polietilenoglicol (PEG) de R_{8} se puede selecciona de entre:
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en los que x es el grado de polimerización, R_{18} está seleccionado de entre hidrógeno, alquilos C_{1-6}, alquilos C_{3-12} ramificados, cicloalquilos C_{3-8}, alquilos C_{1-6} sustituidos, cicloalquilos C_{3-8} sustituidos, arilos sustituidos de arilos, aralquilos, heteroalquilos C_{1-6}, heteroalquilos C_{1-6} sustituidos, alcoxi C_{1-6}, fenoxi y heteroalcoxi C_{1-6} y J es un grupo encapsulador es decir un grupo que se encuentra en el extremo del polímero y, en algunos aspectos, se puede seleccionar de cualquiera de NH_{2}, OH, SH, CO_{2}H, alquilos C_{3-8}, alquilos ramificados C_{3-12} u otros grupos activadores de PEG terminal, como tales grupos se entienden por expertos en la técnica. En una realización particularmente preferida, R_{8} se selecciona de entre
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y
22
PEG está representado generalmente por la estructura:
23
y R_{8} comprende preferiblemente un residuo correspondiente del mismo.
El grado de polimerización para el polímero (x) puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 2.300. Esto representa el número de unidades que se repiten en la cadena polimérica y es dependiente del peso molecular del polímero. También son útiles los polietilenoglicoles, derivados de PEG ramificados tales como aquellos descritos en la patente de cesión común de los Estados Unidos nº 5.643.575 (la patente 575), "PEG en estrella" y PEG de múltiples brazos tales como aquellos descritos en el catálogo de 2001 de Shearwater Corporation "Polyethylene Glycol and Derivatives for Biomedical Application".
La ramificación proporcionada por la patente 575 permite ramificación secundaria o terciaria a partir del grupo bicina como un modo de incrementar la carga del polímero en una molécula biológicamente activa o una encima a partir de un punto único de anclaje. Se entenderá que el polímero soluble en agua se puede funcionalizar por unión a los grupos de enlace bifuncionales si se requiere sin experimentación indebida.
Aunque PAO y PEG pueden variar sustancialmente en peso molecular promedio en peso, preferiblemente, R_{8} tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 20.000 a aproximadamente 100.000 Da en la mayoría de los aspectos de la invención.
Las sustancias poliméricas incluidas en el presente documento son preferiblemente solubles en agua a temperatura ambiente. Una lista de tales polímeros incluye homopolímeros de óxido de polialquileno tales como polietilenoglicol (PEG) o polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros en bloque de los mismos, dado que la solubilidad en agua de los copolímeros en bloque se mantiene.
En una realización adicional, y como una alternativa a los polímeros basados en PAO, R_{8} está seleccionado de entre uno o más materiales efectivamente no antigénicos tales como dextrano, alcoholes polivinílicos, polímeros basados en carbohidratos, hidroxopropilmetacrilamida (HPMA), óxidos de polialquilenos, y/o copolímeros de los mismos. Véase también patente de cesión común de los Estados Unidos nº 6.153.655.
Se entenderá por los expertos en la técnica que el mismo tipo de activación se emplea como se describe en el presente documento para PAO tales como PEG. Los expertos en la técnica se darán cuenta adicionalmente de que la lista precedente es meramente ilustrativa y de que se contemplan todos los materiales poliméricos que tienen las cualidades descritas en el presente documento y de se contemplan también que otros derivados de óxidos de polialquilenos tales como los polipropilenoglicoles.
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Grupos Salientes
En aquellos aspectos donde J_{1} o J_{2} es un grupo saliente, los restos adecuados incluyen, sin limitarse a ellos, grupos tales como N-hidroxibenzotriazolilo, halógeno, N-hidroxi-ftamidilo, p-nitrofenoxi, imidazolilo, N-hidroxisuccinimidilo; tiazolidiniltiona, O-acilureas o
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otros grupos salientes adecuados serán patentes para los expertos en la técnica.
A objeto de la presente invención, los grupos salientes se entenderán como aquellos grupos que son capaces de reaccionar con un nucleófilo hallado en el objetivo deseado, es decir el 2'-OH de un taxano.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para proporcionar apreciación adicional de la invención.
Los números subrayados y en negrita enumerados en los ejemplos corresponden a aquellos mostrados en las figuras 1-2.
Procedimientos Generales. Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno seco o argón. Los reactivos comerciales se usaron sin purificación adicional. Todos los compuestos de PEG se secaron a vacío o mediante destilación azeotrópica a partir de tolueno antes de usar. Los espectros de ^{1}H y de ^{13}C se obtuvieron usando un espectrofotómetro de RMN 300 de Varian Mercury® y cloroformo deuterado como el disolvente a menos que se especifique otra cosa. Los cambios químicos (\delta) se comunican en partes por millón (ppm) hacia abajo con respecto a tetrametilsilano (TMS).
Procedimiento de HPLC. La mezcla de reacción y la pureza de los intermedios y productos finales se sometieron a seguimiento mediante un instrumento de HPLC Beckman Coulter System Gold® empleando una columna en fase reversa de ZOBAX® 300 SB C-8 (150 x 4,6 mm) o una columna en fase reversa de Phenomenex Jupiter® 300A C18 (150 x 4,6 mm) con un detector UV de multilongitud de onda, usando un gradiente del 10-90% de acetonitrilo en ácido trifluoroacético (TFA) al 0,5% a una velocidad de flujo de 1 ml/min.
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Ejemplo 1
Compuesto 3. Se añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC, 0,336 g, 1,75 mmol) a una solución de 1 (1,00 g, 1,17 mmol), 2 (0,375 g, 1,34 mmol) y dimetilaminopiridina (DMAP, 0,043 g, 0,35 mmol) en cloruro de metileno (DCM, 100 ml) enfriada a 10ºC y la solución se agitó de forma continua a 10ºC durante 50 minutos antes de calentarse a temperatura ambiente y de agitarse durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con HCl 0,1 M (2 x 50 ml), agua (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida dando 3 (1,20 g, 1,05 mmol, al 90%). RMN ^{13}C (67,8 MHz, CDCl_{3}) \delta 203,49, 170,95, 169,70, 168,72, 167,51, 166,98, 166,80, 155,31, 142,33, 138,82, 136,80, 136,53, 133,64, 133,57, 132,73, 131,87, 130,50, 129,78, 128,97, 128,53, 127,13, 126,82, 126,58, 125,31, 121,43, 84,36, 81,05, 79,05, 76,39, 75,57, 75,00, 74,85, 72,04, 58,47, 57,17, 52,91, 45,68, 43,18, 42,75, 35,57, 26,84, 22,74, 20,91, 14,89, 9,69. RMN ^{1}H (300,07 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,83 (s, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,56 (s, H), 3,79 (d, J = 6,3 Hz, H), 4,04 (m, H), 4,12 (d, J = 5,7 Hz, H), 4,19 (d, J = 8,1 Hz, H), 4,30 (d, J = 8,4 Hz, H), 4,42 (m, H), 4,96 (d, J = 9,6 Hz, H), 5,06 (s, H), 5,56 (m, H), 5,66 (d, J = 4,2 Hz, H), 6,00 (m, H), 6,22 (t, J = 8,4 Hz, H), 6,29 (s, H), 7,08 (s, H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, H), 7,30-7,70 (m, 16H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, H).
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Ejemplo 2
Compuesto 4. Se añadió piperidina (6,3 \mul, 0,0642 mmol) a una solución de 3 (0,070 g, 0,0642 mmol) en DCM (5 ml) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró a aproximadamente 1 ml mediante evaporación rotatoria y se añadió hexano (10 ml) precipitando el producto. La mezcla resultante se centrifugó y el sobrenadante se decantó. El lavado de hexano se repitió dos veces y el residuo final se secó en desecador sobre pentóxido de fósforo dando 4 (0,030 g, 0,0327 mmol, al 51%). RMN ^{13}C (67,8 MHz, CDCl_{3}) \delta 203,51, 173,24, 171,02, 169,64, 167,76, 166,93, 166,81, 142,41, 136,67, 133,55, 133,46, 132,77, 131,92, 130,09, 129,06, 129,00, 128,62, 128,44, 126,97, 126,38, 84,39, 81,06, 79,08, 76,42, 75,55, 75,08, 74,27, 72,07, 71,93, 58,52, 54,72, 52,78, 45,63, 43,65, 43,21, 35,62, 26,87, 26,02, 22,78, 22,19, 20,91, 14,88, 9,70. RMN ^{1}H (67,8 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,14 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,68 (s, 3H),1,95 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,58 (s, H), 3,82 (d, J = 6,6 Hz, H), 4,20 (d, J = 8,7 Hz, H), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, H), 4,47 (m, H), 4,97 (d, J = 9,3 Hz, H), 5,55 (d, J = 3,3 Hz, H), 5,68 (d, J = 6,9 Hz, H), 6,00 (d, J = 3,3 Hz, H), 6,25 (t, J = 8,4 Hz, H), 6,30 (s, H), 6,96 (s, H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, H), 7,30-7,70 (m, 16H), 7,73 (d, J = 4,2 Hz, H), 8,13 (d, J = 6,9 Hz, H).
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Ejemplo 3
Compuesto 7. Se añadió 4-piperidinopiperidina (0,281 g, 0,167 mmol) a una solución de 3 (2,10 g, 1,85 mmol) en DCM (200 ml) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadieron después a la mezcla de reacción 6 (15,0 g, 0,375 mmol) y DMAP (0,186 g, 1,52 mmol) y la agitación se continuó durante 12 horas. La solución se lavó con HCl 0,1 M (2 x 200 ml) y agua (200 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo cristalizó a partir de dimetilformamida/alcohol isopropílico (DMF/IPA = 1:4, 300 ml) dando 7 (12,88 g, 0,284 mmol, al 82%). RMN ^{1}H (67,8 MHz, CDCl_{3}) \delta 203,00, 170,35, 169,16, 168,89, 167,15, 166,64, 166,20, 156,02, 141,93, 136,31, 133,12, 132,27, 131,35, 129,64, 128,74, 128,55, 128,19, 128,04, 126,81, 126,27, 83,90, 80,56, 78,45, 75,89, 75,08, 74,56, 74,12, 63,90, 57,98, 52,58, 45,27, 42,78, 35,30, 35,16, 26,42, 22,33, 21,69, 20,51, 14,43, 9,28.
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Ejemplo 4
Compuesto 9. Se sigue el procedimiento del compuesto 7, excepto en que PEG-COOH (8) (15,0 g, 0,375 mmol) se usa con 2 equivalentes de ECD en lugar de 6 formando un conjugado de 9 de PEG unido a amida. La estructura de (9) está confirmada por RMN.
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Ejemplo 5
(Comparativo)
Se llevó a cabo un procedimiento alternativo de fabricar compuesto 11 con referencia al esquema de reacción 3 proporcionado más adelante. Se añadió EDC sólido (2,5 g, 13,0 mmol) a una solución de Fmoc-glicina (1,95 g, 6,44 mmol), DMAP (3,1 g, 25,4 mmol), y 1 (5,0 g, 5,88 mmol) en DCM anhidro (500 ml) enfriada a -8ºC durante 30 minutos en una parte y la mezcla de reacción se agitó a -8ºC durante 30 minutos. La reacción se dejó calentarse hasta temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 6 horas. La solución se lavó con HCl 0,1 N (300 ml) y agua (300 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó dando 11 (6,3 g, 5,56 mmol, al 95%). RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,73 (t, J = Hz, 2H), 7,45-7,61 (m, 2H), 7,28-7,43 (m, 4H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,23 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 5,97 (d y d, J_{1} = 8,9 Hz, J_{2} = 3,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,28-4,45 (m, 2H), 4,14 ((d y d, J_{1} = 30,0 Hz, J_{2} = 8,6 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,50-2,59 (m, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,91 (s, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,21 (s, 1H), 1,12 (s, 1H); RMN ^{13}C (67,8 MHz, CDCl_{3}) \delta 203,7, 171,2, 169,8, 169,2, 167,6, 167,2, 166,9, 156,2, 143,6, 142,4, 141,2, 136,6, 133,6, 133,5, 132,8, 132,0, 130,2, 129,1, 128,7, 127,7, 127,1, 127,0, 126,5, 124,9, 120,0, 84,4, 81,0, 79,0, 75,5, 75,0, 74,8, 72,1, 67,3, 58,5, 52,8, 46,9, 45,6, 43,1, 35,5, 26,8, 22,7, 22,1, 20,8, 14,8, 9,6.
\newpage
Compuesto 4. Se sometió a reflujo durante 1 hora una solución de 11 (0,843 g, 0,744 mmol) y DMAP (2,727 g, 22,32 mmol) en cloroformo anhidro (150 ml). La reacción se sometió a seguimiento por HPLC y se encontró taxol libre a aproximadamente el 70% formado junto con el compuesto 4. La reacción tuvo que abandonarse debido a descomposición sustancial del producto deseado.
Esquema 3
Preparación de Gly-Paclitaxel usando grupo protector Fmoc
25

Claims (23)

1. Un procedimiento para preparar un taxano sustituido en 2', que comprende:
a) hacer reaccionar un taxano de la fórmula (I)
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26
en la que:
R_{1} está seleccionado de entre el grupo constituido por fenilo, t-butoxi, isopropiloxi, propiloxi, -C(CH_{3})=CH-CH_{3}, 2-nafilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-metil-1-propenilo, ciclopropilo, 3-furanilo, 3-tioetilo y 2-propenilo;
R_{2} está seleccionado del grupo constituido por acetilo, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3} y -CHO;
R_{3} está seleccionado de entre el grupo constituido por acetilo, H y alquilo C_{1-6};
R_{4} está seleccionado de entre H, alquilo C_{1-6}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}SCH_{3}, -SiEt_{3}, -CH_{2}OP(O)(OCH_{2}
Ph)_{2}, CH_{3}CH_{2}C(O)-, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}NCH_{3}, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -C(O)CH(CH_{3})NHCOOC(CH_{3})_{3}; y
R_{5} está seleccionado de entre el grupo constituido por fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-trifluorotolueno, 2-furanilo, 2-tienilo, feniletileno, 2-furanil-CH=CH-, (CH_{3})_{2}CHCH_{2}-, C_{6}H_{11}-CH_{2}-, (CH_{3})_{2}CH-, PhCH_{2}CH_{2}-, C_{6}H_{11}-CH_{2}CH_{2}-, CH_{3}CH_{2}CH_{2}-, 4-CI-fenil-, 2-fluorofenil-, 3-fluoro-fenil- y 4-CH_{3}-fenil- con un compuesto de fórmula (II)
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27
en la que:
E es
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28
L_{1} es un grupo bifuncional;
Y_{1} está seleccionado de entre O, S o NR_{7};
R_{6} y R_{7} están independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilos C_{1-6}, alquilos C_{3}-C_{19} ramificados, cicloalquilos C_{3-8}, alquilos C_{1-6} sustituidos, cicloalquilos C_{3-8} sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C_{1-6}, heteroalquilos C_{1-6} sustituidos, alcoxi C_{1-6}, fenoxi y heteroalcoxi C_{1-6}; y
\newpage
J_{1} está seleccionado del grupo constituido por OH y grupos salientes; en condiciones suficientes para formar un intermedio bloqueado de la fórmula (III)
29
y
b) desproteger dicho intermedio bloqueado con aproximadamente una cantidad equimolecular de una amina secundaria, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula (IV):
30
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho taxano comprende la fórmula
31
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que
32
de dicho compuesto de fórmula (I) comprende una residuo de aminoácido.
\newpage
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula (II) es
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33 
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5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de una gente condensador.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que dicho agente condensador está seleccionado del grupo constituido por 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIPC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), dialquilcarbodiimida, reactivos de Mukaiyama (por ejemplo, haluros de 2-halo-1-alquilpiridinio) o anhídrido cíclico de ácido propanofosfónico (PPACA), N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), diciclohexilcarbodiimida (DCC) y mezclas de los mismos.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que dicho agente condensador es clorhidrato de 1-(3-dimetilamino propil)-3-etilcarbodiimida (EDC).
8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de una base.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que dicha base es una base de amina terciaria.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que dicha base de amina terciaria es una dialquilaminopiridina.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicha dialquilaminopiridina está seleccionada del grupo constituido por dimetilaminopiridina (DMAP) y dietilaminopiridina.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que dicha dialquilaminopiridina es dimetilaminopiridina
(DMAP).
13. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha reacción se llevó a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 30ºC.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que dicha reacción se llevó a cabo a una temperatura desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 25ºC.
15. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha amina secundaria es una piperidina.
16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha piperidina es piperidino piperidina.
17. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que dicho agente condensador es clomidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, dicha amina secundaria es dimetilaminopiridina (DMAP) y dicho desbloqueo se lleva a cabo con piperidinopiperidina.
18. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que dicho compuesto de fórmula (II) es
34 
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dicha etapa de reacción 1a) se lleva a cabo en presencia de un agente condensador que comprende 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, dicha amina secundaria es dimetilaminopiridina (DMAP) y dicha etapa de desprotección 1b) se lleva a cabo con piperidinopiperidina.
19. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un polímero sustancialmente no antigénico activado bajo condiciones suficientes para formar un conjugado polimérico del mismo.
20. El procedimiento de la reivindicación 19, en el que dicho polímero sustancialmente no antigénico comprende un residuo de polietilenoglicol.
\newpage
21. El procedimiento de la reivindicación 19, en el que dicho conjugado polimérico está seleccionado del grupo constituido por la fórmula (VIa):
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35 
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y fórmula (VIb):
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36 
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en las que
R_{8} es un residuo de un polímero sustancialmente no antigénico;
L_{2} es un engarce bifuncional;
Y_{2} está seleccionado de entre O, S y R_{7a,} donde R_{7a} se selecciona del grupo constituido por hidróigeno, alquilos C_{1-6}; alquilos C_{3-19} ramificados; cicloalquilos C_{3-8}, alquilos C_{1-6} sustituidos, cicloalquilos C_{3-8} sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C_{1-6}, hetero-alquilos C_{1-6} sustituidos, alcoxi C_{1-6}, fenoxi y heteroalcoxi C_{1-6};
d es cero o uno; y
J_{2} es OH o un grupo saliente.
22. El procedimiento de la reivindicación 19, en el que dicho polietilenoglicol tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 20.000 Da a aproximadamente 100.000 Da.
23. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que
\vskip1.000000\baselineskip
37
es un residuo aminoácido seleccionado del grupo constituido por aminoácidos L y aminoácidos D existentes en estado natural.
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