ES2325832T3 - Procedimiento de preparacion de derivados de taxano aminoacidicos y conjugados polimericos que contienen los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar un taxano sustituido en 2'', que comprende: a) hacer reaccionar un taxano de la fórmula (I) ** ver fórmula** en la que: R1 está seleccionado de entre el grupo constituido por fenilo, t-butoxi, isopropiloxi, propiloxi, -C(CH3)=CH-CH3, 2-nafilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-metil-1-propenilo, ciclopropilo, 3-furanilo, 3-tioetilo y 2propenilo; R2 está seleccionado del grupo constituido por acetilo, -CH3, -CH2CH3 y -CHO; R 3 está seleccionado de entre el grupo constituido por acetilo, H y alquilo C 1-6; R4 está seleccionado de entre H, alquilo C1-6, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2SCH3, -SiEt3, -CH2OP(O)(OCH2 Ph)2, CH3CH2C(O)-, -CH2O(CO)CH2N(CH2CH2)2NCH3, -CH2O(CO)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O) CH(CH 3)NHCOOC(CH 3) 3; y R5 está seleccionado de entre el grupo constituido por fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-trifluorotolueno, 2-furanilo, 2-tienilo, feniletileno, 2-furanil-CH=CH-, (CH3)2CHCH2-, C6H11-CH2-, (CH3)2CH-, PhCH2CH2-, C6H11-CH2CH2-, CH3CH2CH2-, 4-CI-fenil-, 2-fluorofenil-, 3-fluoro-fenil- y 4-CH3-fenil- con un compuesto de fórmula (II) ** ver fórmula** en la que: E es ** ver fórmula** L 1 es un grupo bifuncional; Y1 está seleccionado de entre O, S o NR7; R 6 y R 7 están independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilos C 1-6, alquilos C 3-C 19 ramificados, cicloalquilos C 3-8, alquilos C 1-6 sustituidos, cicloalquilos C 3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C1-6, heteroalquilos C1-6 sustituidos, alcoxi C1-6, fenoxi y heteroalcoxi C1-6; y J1 está seleccionado del grupo constituido por OH y grupos salientes; en condiciones suficientes para formar un intermedio bloqueado de la fórmula (III) ** ver fórmula** y b) desproteger dicho intermedio bloqueado con aproximadamente una cantidad equimolecular de una amina secundaria, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula (IV):** ver fórmula**
Description
Procedimiento de preparación de derivados de
taxano aminoacídicos y conjugados poliméricos que contienen los
mismos.
La presente invención se refiere a
procedimientos de derivatizar selectivamente taxanos, tales como
paclitaxel en la posición 2' de los mismos con aminoácidos y
similares. La invención se refiere también a conjugados poliméricos
elaborados con los mismos.
Diversos alcaloides de plantas, tales como los
derivados de vinca vinblantina y vincristina, camptotecina y
paclitaxel han mostrado efectos anticancerígenos potentes. Tales
alcaloides son, a menudo, poco solubles. Es más, debido a que
el paclitaxel es tan poco soluble, la formulación comercialmente
disponible para inyección o infusión intravenosa incluye el
solubilizador Cremophore. El Cremophore, sin embargo, puede ser
tóxico. Está asociado con liberación idiosincrática de histamina y
con reacciones anafilácticas. Se han buscado por lo tanto
alternativas.
Una solución para mejorar la solubilidad ha sido
proporcionar derivados de aminoacído de los alcaloides
anticancerígenos deseados. Por ejemplo, la patente de los Estados
Unidos nº 4.943.579 divulga ciertos derivados de aminoacído de
camptotecina con solubilidad en agua incrementada. La camptotecina
se convierte primero al cloroacetato usando anhídrido cloroacético,
piridina y DMAP. El cloroacetato se convierte después en yodoacetato
antes de convertirse finalmente en el éster aminoacídico usando una
amina secundaria. La estabilidad del producto final, (una sal del
mismo) se informa sólo en términos de hidrólisis en plasma.
Se han descrito también los derivados de
aminoácido de paclitaxel. Véase, por ejemplo, la patente de los
Estados Unidos nº 4.9560.790 de Stella, y col., que describe
diversos paclitaxeles de aminoácidos protegidos en 2' y en 7'. De
acuerdo con Stella, la reacción del aminoácido alquilado o protegido
se lleva a cabo en presencia de un reactivo condensador,
opcionalmente con un catalizador, preferiblemente a temperatura
ambiente. Los reactivos condensadores mencionados incluyen
carbodiimidas, tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC), mientras
que los catalizadores mencionados incluyen
4-dimetilamino-piridina (DMAP) y
piridina. De forma más importante, los grupos protectores de
aminoácidos empleados incluyen t-BOC, Fmoc o
carbobenciloxi (CBZ). Se observan la degradación del producto final
y la modificación estereoquímica durante la desprotección. El
problema es especialmente grave cuando se sintetiza
2'-gly-paclitaxel. Desproteger el
2'-gly-paclitaxel en condiciones
ácidas hace casi imposible la purificación y la recuperación del
2'-gly-paclitaxel libre debido a la
descomposición.
Se ha sugerido también el uso de ácido fórmico
para desproteger los taxanos aminoacídicos de
2'-t-Boc. Sin embargo, se han
asociados defectos con el procedimiento también. Véase, Mathew, A.,
y col. "Synthesis and Evaluation of Some
Water-Soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol With
Antitumor Activity", J. Med. Chem. 1992, 35,
145-151. Primero, el paclitaxel de
2'-aminoácidos se produce con rendimiento bajo, y se
debe emplear una purificación complicada para su aislamiento.
Además, se observó aún descomposición rápida sustancialmente
completa del derivado de
2'-gly-paclitaxel. Así, son
deseables mejoras adicionales.
Otro procedimiento para proporcionar derivados
de paclitaxel de 2'-aminoácidos incluye usar
aminoácidos protegidos con Fmoc. Se obtienen rendimientos
aceptables de los paclitaxeles de 2'-aminoácidos
después de que se elimine el grupo protector con un exceso de
piperidina. Aunque el derivado de aminoácidos libre se forma en la
mezcla que contiene piperidina, tiene lugar descomposición
sustancial durante purificación y aislamiento. El problema se
observa particularmente en el caso de sintetizar derivado de
2'-gly.
Un refinamiento adicional de la síntesis del
taxano de aminoácidos 2' propuso desbloquear el grupo protector
Fmoc con DMAP más que con piperidina a temperatura elevada. Mientras
que esto ha reducido algo la descomposición del taxano de
2'-aminoácidos libre, se han visto incrementos
adicionales.
Carpino y col. en J. Am. Chem. Soc. 1997, (119)
páginas 9915-9916 y en J. Org. Chem. 1999, (64)
páginas 4324-4338 divulgan el uso de
1,1-dioxobenzo[b]tiofeno-2-ilmetoxicarbonilo
(en el presente documento "Bsmoc") como una alternativa a Fmoc
en síntesis de péptidos. La desprotección de los aminoácidos de
Bsmoc permite la desoxidación concurrente de los productos de
eliminación beta. No hay discusión o sugerencia de usar el reactivo
en un procedimiento para unir un aminoácido o péptido a los
derivados de taxano, o de que la desprotección de taxanos de
2-Bsmoc-aminoácidos con aminas
secundarias pudiera reducir o incluso superar los problemas
asociados con el uso de otros aminoácidos protegidos y reactivos de
desprotección.
En vista de lo anterior, existe la necesidad de
mejorar los procedimientos empleados para elaborar ésteres de
aminoácidos estables de taxanos. La presente invención se refiere a
esta necesidad.
\newpage
En un aspecto de la invención, se proporciona un
procedimiento de preparar taxanos sustituidos en 2', tales como
paclitaxel. El procedimiento incluye:
a) hacer reaccionar un taxano de la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{1} está seleccionado de entre fenilo,
t-butoxi, isopropiloxi, propiloxi,
-C(CH_{3})=CH-CH_{3},
2-nafilo, 4-hidroxifenilo,
4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo,
2-metil-1-propenilo,
ciclopropilo, 3-furanilo, 3-tioetilo
y 2-propenilo;
R_{2} es uno de acetilo, -CH_{3},
-CH_{2}CH_{3} y -CHO;
R_{3} está seleccionado de entre acetilo, H y
alquilo C_{1-6};
R_{4} está seleccionado de entre H, alquilo
C_{1-6},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}SCH_{3}, -SiEt_{3},
-CH_{2}OP(O)(OCH_{2}
Ph)_{2}, CH_{3}CH_{2}C(O)-, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}NCH_{3}, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -C(O)CH(CH_{3})NHCOOC(CH_{3})_{3}; y
Ph)_{2}, CH_{3}CH_{2}C(O)-, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}NCH_{3}, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -C(O)CH(CH_{3})NHCOOC(CH_{3})_{3}; y
R_{5} está seleccionado de entre fenilo,
4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo,
4-fluorofenilo, 4-trifluorotolueno,
2-furanilo, 2-tienilo, feniletileno,
2-furanil-CH=CH-,
(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-,
C_{6}H_{11}-CH_{2}-,
(CH_{3})_{2}CH-, PhCH_{2}CH_{2}-,
C_{6}H_{11}-CH_{2}CH_{2}-,
CH_{3}CH_{2}CH_{2}-,
4-CI-fenil-,
2-fluorofenil-,
3-fluoro-fenil- y
4-CH_{3}-fenil- con un compuesto
de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
E es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
L_{1} es un grupo bifuncional;
Y_{1} está seleccionado de entre O, S o
NR_{7};
R_{6} y R_{7} están independientemente
seleccionados de entre hidrógeno, alquilos
C_{1-6}, alquilos
C_{3}-C_{19} ramificados, cicloalquilos
C_{3-8}, alquilos sustituidos
C_{1-6}, cicloalquilos C_{3-8}
sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos
C_{1-6}, hetero-alquilos
C_{1-6} sustituidos, alcoxi
C_{1-6}, fenoxi y heteroalcoxi
C_{1-6}; y
\newpage
J_{1} es OH o un grupo saliente; en
condiciones suficientes para formar un intermedio bloqueado de la
fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) desproteger el intermedio
bloqueado con aproximadamente una cantidad equimolecular de una
amina secundaria, tal como piperidina o
4-piperidinopiperidina, en condiciones suficientes
para formar un compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención incluye hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (IV), in situ, si se
desea, con un polímero activado de fórmula (Va):
R_{8}-(L_{2})_{d}-C(=Y_{2})-J_{2}
o
(Vb)
J_{2}-C(=Y_{2})-(L_{2})_{d}-R_{8}-(L_{2})_{d}-C(=Y_{2})-J_{2}
para formar un conjugado polimérico de fórmula
(VIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o fórmula
(VIb):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R_{8} es un residuo de un polímero
sustancialmente no antigénico;
L_{2} es un engarce bifuncional seleccionado
de entre los mismos miembros del grupo que comprende L_{1};
Y_{2} está seleccionado de entre O, S y
R_{7a} donde R_{7a} se selecciona del mismo grupo que define
R_{7};
d es cero o uno; y
J_{2} es OH o un grupo saliente.
En aspectos preferidos de esta realización, los
polímeros activados son bien mono- o bien bis
PEG-CO_{2}H.
Los conjugados poliméricos se pueden usar en el
tratamiento de diversas afecciones sensibles a taxano conocidas por
los expertos en la técnica.
A objeto de la presente invención,
"condiciones suaves" se entenderán para incluir, entre otras
cosas, temperaturas alrededor de la temperatura ambiente, tiempos
de reacción cortos de aproximadamente 1-2 horas, y
exceso no molar de agentes desprotectores.
A objeto de la presente invención, el término
"residuo" se entenderá que quiere decir aquella parte de un
compuesto, a la que se refiere, que queda después de que ha sufrido
una reacción de sustitución en la que se ha unido la parte
transportadora del profármaco polimérico.
A objeto de la presente invención, el término
"residuo polimérico" o "residuo de PEG" se entenderá que
quiere decir cada uno aquella parte del polímero o PEG que queda
después de que ha sufrido una reacción con un compuesto
biológicamente activo.
A objeto de la presente invención, el término
"alquilo" se entenderá que incluye, alquilos
C_{1-12} lineales, ramificados, sustituidos, por
ejemplo, halosustituidos, alcoxisustituidos, nitrosustituidos,
cicloalquilos C_{3-8} o cicloalquilos
sustituidos.
A objeto de la presente invención, el término
"sustituido" se entenderá que incluye añadir o reemplazar uno
o más átomos contenidos dentro de un grupo funcional o un compuesto
con uno o más átomos diferentes.
A objeto de la presente invención, los alquilos
sustituidos incluyen carboxialquilos, aminoalquilos, dialquilaminos,
hidroxialquilos y mecaptoalquenilos; los alquenilos sustituidos
incluyen carboxialquenilos, aminoalquenilos, dialquenilaminos,
hidroxialquenilos y mercaptoalquenilos; los alquinilos sustituidos
incluyen carboxialquinilos, aminoalquinilos, dialquenilaminos,
hidroxialquinilos y mercaptoalquinilos; los cicloalquilos
sustituidos incluyen restos tales como
4-clorociclohexilo; los arilos incluyen restos tales
como naftilo; los arilos sustituidos incluyen restos tales como
3-bromofenilo; los aralquilos incluyen restos tales
como toluilo; los heteroarilos incluyen restos tales como
etiltiofeno; los heteroalquilos sustituidos incluyen restos tales
como 3-metoxi-tiofeno; alcoxi
incluye restos tales como metoxi; y fenoxi incluye restos tales como
3-nitrofenoxi. Halo- se entenderá que incluye
fluoro, cloro, yodo y bromo.
El término "cantidades suficientes" a
objeto la presente invención querrá decir una cantidad que
proporciona un efecto terapéutico tal como se entiende tal efecto
por expertos en la técnica.
A objeto de la presente invención, "no
antigénico de forma efectiva" y "sustancialmente no
antigénico" se entenderá que incluyen todos los materiales
poliméricos entendidos en la técnica como que son sustancialmente
no tóxicos y que no facilitan una respuesta inmune apreciable en
mamíferos.
A objeto de la presente invención, un "número
entero positivo" se entenderá que quiere decir un número entero
positivo, preferiblemente de aproximadamente 1 a 6 y más
preferiblemente 1 ó 2.
Como un resultado de la presente invención, se
proporciona procedimientos mejorados para preparar ésteres de
aminoácidos de taxanos. Los compuestos con el procedimiento de la
presente invención encuentran utilidad, por ejemplo como agentes
farmacológicos y como intermedios importantes en la formación de
conjugados poliméricos de 2'-taxano. El uso de
Bsmoc y los grupos de aminoprotectores relacionados permiten al
trabajador formar productos finales de taxano sustituidos en 2'
estables en alto rendimiento y de manera económica. El uso de
aminoácidos protegidos con Bsmoc permite al trabajador elaborar
taxanos de aminoácidos protegidos en 2' en rendimientos
relativamente altos con purificación mínima requiriéndose. Sin que
los autores de la presente invención deseen unirse a ninguna
teoría, los productos deseados se obtienen con degradación mínima
debido a que la desprotección de Bsmoc del aminoácido taxano se
puede lograr en condiciones suaves con aproximadamente una cantidad
equimolar, más que en con una cantidad en exceso, de la base amina
secundaria. Estas condiciones permiten al taxano de aminoácidos
libre deseado aislarse y recuperarse en rendimientos cuantitativos y
permite descomposición mínima.
Una ventaja adicional de usar los procedimientos
basados en Bsmoc de la presente invención es el hecho de que la
reacción de desprotección actúa simultáneamente como una reacción de
desoxidación para eliminar el producto de eliminación beta. Así, la
purificación e incluso la PEGilación in situ son bastante
económicas cuando se comparan con las técnicas de la técnica
previa. Serán patentes ventajas distintas y adicionales para los
expertos en la técnica en vista de la siguiente descripción y de las
reivindicaciones adjuntas.
Las figuras 1-2 ilustran
esquemáticamente procedimientos de formar compuestos de la presente
invención que se describen en la descripción detallada y los
ejemplos.
En ciertos aspectos preferidos de la invención,
se proporcionan procedimientos de preparar taxanos sustituidos en
2'. Aunque hay diversos taxanos que han manifestado diversas
propiedades terapéuticas, los taxanos preferidos incluyen aquellos
de fórmula (I):
en la
que:
R_{1} está seleccionado de entre fenilo,
t-butoxi, isopropiloxi, propiloxi,
-C(CH_{3})=CH-CH_{3},
2-nafilo, 4-hidroxifenilo,
4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo,
2-metil-1-propenilo,
ciclopropilo, 3-furanilo, 3-tioetilo
y 2-propenilo;
R_{2} es uno de acetilo, -CH_{3},
-CH_{2}CH_{3} y -CHO;
R_{3} está seleccionado de entre acetilo, H y
alquilo C_{1-6};
R_{4} está seleccionado de entre H, alquilo
C_{1-6},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}SCH_{3}, -SiEt_{3},
-CH_{2}OP(O)(OCH_{2}
Ph)_{2}, CH_{3}CH_{2}C(O)-, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}NCH_{3}, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -C(O)CH(CH_{3})NHCOOC(CH_{3})_{3}; y
Ph)_{2}, CH_{3}CH_{2}C(O)-, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}NCH_{3}, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -C(O)CH(CH_{3})NHCOOC(CH_{3})_{3}; y
R_{5} está seleccionado de entre fenilo,
4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo,
4-fluorofenilo, 4-trifluorotolueno,
2-furanilo, 2-tienilo, feniletileno,
2-furanil-CH=CH-,
(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-,
C_{6}H_{11}-CH_{2}-,
(CH_{3})_{2}CH-, PhCH_{2}CH_{2}-,
C_{6}H_{11}-CH_{2}CH_{2}-,
CH_{3}CH_{2}CH_{2}-,
4-CI-fenil-,
2-fluorofenil-,
3-fluoro-fenil- y
4-CH_{3}-fenil-.
En aspectos más preferidos de la invención, el
taxano es paclitaxel que tiene la estructura:
Una de las claves del procedimiento de la
presente invención es el uso de Bsmoc, por ejemplo
1,1-dioxobenzo-[b]tiofeno-2-ilmetiloxicarbonilo,
y reactivos protectores relacionados así como aminoácidos
bloqueados que incluyen el mismo. Tales reactivos son de fórmula
(II)
en la
que:
E es
L_{1} es un grupo bifuncional;
Y_{1} está seleccionado de entre O, S o
NR_{7};
R_{6} y R_{7} están independientemente
seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilos
C_{1-6}, alquilos
C_{3}-C_{19} ramificados, cicloalquilos
C_{3-8}, alquilos sustituidos
C_{1-6}, cicloalquilos C_{3-8}
sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos
C_{1-6}, hetero-alquilos
C_{1-6} sustituidos, alcoxi
C_{1-6}, fenoxi y heteroalcoxi
C_{1-6}; y
J_{1} está seleccionado del grupo constituido
por OH y grupos salientes.
Entre los aminoácidos protegidos, el más
preferible es
que está disponible de
Morre-Tec Industries, Inc. of Union, Nueva Jersey.
En realizaciones alternativas,
la
parte de fórmula (II) y
la
de fórmula (I) incluyen residuos de
aminoácido. Tales residuos se pueden seleccionar de entre
aminoácidos L y aminoácidos D que se dan en la naturaleza. Tales
aminoácidos incluyen alanina, valina, leucina, isoleucina, glicina,
serina, treonina, metionina, cisteína, fenilalanina, tirosina,
triptófano, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina,
histidina y
prolina.
En un aspecto aún adicional de esta
realización,
puede ser un residuo peptídico que
comprende de 2 a 10 aminoácidos. Cuando L_{1} incluye un péptido,
el péptido varía en tamaño, por ejemplo, de 2 a 10 residuos de
aminoácidos. En una realización preferida, el péptido es
Gly-Phe-Leu. Alternativamente, se
puede añadir glicina al tripéptido anteriormente mencionado después
de leucina para formar un péptido de 4
residuos.
Los residuos aminoácidos son preferiblemente de
la fórmula
en la que X' es O, S o NR_{15},
Y_{3} es O, S, o NR_{16} y R_{14}, R_{15} y R_{16} están
independientemente seleccionados del mismo grupo que aquel que
define R_{6} pero cada uno es preferiblemente H o alquilo
inferior; y f es un número entero positivo de 1 a 10, y es
preferiblemente 1. Se contempla también que derivados o análogos de
los aminoácidos que se dan en la naturaleza, así como diversos
aminoácidos (D o L) que no se dan en la naturaleza conocidos en la
técnica, hidrófobos o no hidrófobos, estén dentro del alcance de la
invención. Simplemente a modo de ejemplo, los análogos y derivados
de aminoácidos incluyen: ácido 2-aminoadípico, ácido
3-aminoadípico, beta-alanina, ácido
beta-aminopropiónico, ácido
2-aminobutírico, ácido
4-amino-butírico, ácido
piperidínico, ácido 6-aminocaproico, ácido
2-aminoheptanoico, ácido
2-aminoisobutírico, ácido
3-aminoisobutírico, ácido
2-aminopimélico, ácido
2,4-diaminobutírico, desmosina, ácido
2,2-aminopimélico, ácido
2,3-diaminopropiónico,
n-etilglicina, N-etilasparragina,
3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina,
isodesmosina, alo-isoleucina,
N-metilglicina, sarcosina,
N-metilisoleucina,
6-N-metil-lisina,
N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, y
otros demasiado numerosos para mencionarlos, que se enumeran en 63
Fed. Reg., 29620,
29622.
Los péptidos cortos son, por ejemplo, péptidos
que varían de 2 a 10, o más, restos de aminoácidos, como se
mencionan anteriormente. Dentro de las diversas fórmulas expuestas
anteriormente, se describen L_{1} y L_{2} como que son engarces
bifuncionales independientemente seleccionados. Una lista de grupos
adecuados incluye
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
R_{10-12} están
independientemente seleccionados del grupo constituido por
hidrógeno, alquilos C_{1-6}, alquilos
C_{3-12} ramificados, cicloalquilos
C_{3-8}, alquilos sustituidos
C_{1-6}, cicloalquilos C_{3-8}
sustituidos, arilos sustituidos, arilos, aralquilos, heteroalquilos
C_{1-6}, heteroalquilos C_{1-6}
sustituidos, alcoxi C_{1-6}, fenoxi y heteroalcoxi
C_{1-6};
R_{13} está independientemente seleccionado
del grupo constituido por hidrógeno, alquilos
C_{1-6}, alquilos ramificados
C_{3-12}, cicloalquilos C_{3-8},
alquilos sustituidos C_{1-6}, cicloalquilos
sustituidos C_{3-8}, arilos sustituidos de
arilos, aralquilos, heteroalquilos C_{1-6},
heteroalquilos C_{1-6} sustituidos, alcoxi
C_{1-6}, fenoxi y heteroalcoxi
C_{1-6}, NO_{2}, haloalquilo y halógeno; y
n y q son números enteros positivos
seleccionados independientemente.
El procedimiento de la presente invención
incluye desproteger el aminoácido o péptido bloqueado en 2' hallado
en el taxano. La desprotección se lleva a cabo preferiblemente con
una amina secundaria tal como piperidina, una amina secundaria que
contiene piperidina o 4-piperidinopiperidina. Tales
reactivos están disponibles comercialmente a partir de
suministradores tales como Aldrich. La desprotección se lleva a cabo
también preferiblemente en condiciones sustancialmente anhidras. Se
debe tener cuidado por lo tanto para asegurarse de que la piperidina
líquida esté seca ya que se cree que la presencia de humedad
contribuye a la descomposición del taxano de aminoácidos 2'
deseado. Para facilidad de llevar a cabo el procedimiento de la
invención, se prefiere especialmente el uso de una amina secundaria
sólida tal como piperidinopiperidina.
Los procedimientos de la presente invención
incluyen adicionalmente hacer reaccionar el taxano y el aminoácido
protegido en presencia de un agente condensador. Una lista de
agentes condensadores adecuados incluye
1,3-diisopropilcarbodiimida (DIPC), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), dialquilcarbodiimida, reactivos de Mukaiyama (por ejemplo:
haluros de
2-halo-1-alquilpiridinio)
o anhídrido cíclico de ácido propanofosfónico (PPACA),
N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ), diciclohexilcarbodiimida (DCC) y mezclas de los mismos.
Otros serán patentes para expertos en la técnica. El agente
condensador es preferiblemente clorhidrato de
1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
(EDC).
Los procedimientos de la invención se llevan a
cabo preferiblemente en presencia de una base. Las bases adecuadas
son bases aminas terciarias tales como aquellas en la clase de
dialquilaminopiridina. Las bases preferidas incluyen
dimetilaminopiridina (DMAP) y dietilaminopiridina. Más preferible es
dimetilaminopiridina (DMAP).
Los procedimientos de la invención se llevan a
cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0 a
aproximadamente 30ºC, y más preferiblemente a una temperatura de
aproximadamente 10 a aproximadamente 25ºC.
Una de las claves para la presente invención es
la desprotección del taxano de aminoácidos protegidos en 2'. Como
se estableció anteriormente, se prefiere que se usen cantidades
aproximadamente equimoleculares de una amina secundaria (con
respecto al taxano de aminoácidos protegido).
En aspectos alternativos de la invención, los
procedimientos de la invención incluyen adicionalmente hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un polímero
sustancialmente no antigénico activado de fórmula (Va) o (Vb) en
condiciones suficientes para formar un conjugado polimérico que
corresponde a la fórmula (VIa) y (VIb) respectivamente. Los
polímeros sustancialmente no antigénicos preferidos comprenden un
residuo de óxido de polialquileno tal como un residuo de
polietilenoglicol.
R_{8} preferiblemente incluye un residuo de
polímero soluble en agua que es preferiblemente sustancialmente no
antigénico tal como un óxido de polialquileno (PAO) y, más
preferiblemente, un polietilenoglicol tal como PEG. Para propósitos
de ilustración, la parte de residuo de polietilenoglicol (PEG) de
R_{8} se puede selecciona de entre:
en los que x es el grado de
polimerización, R_{18} está seleccionado de entre hidrógeno,
alquilos C_{1-6}, alquilos
C_{3-12} ramificados, cicloalquilos
C_{3-8}, alquilos C_{1-6}
sustituidos, cicloalquilos C_{3-8} sustituidos,
arilos sustituidos de arilos, aralquilos, heteroalquilos
C_{1-6}, heteroalquilos C_{1-6}
sustituidos, alcoxi C_{1-6}, fenoxi y heteroalcoxi
C_{1-6} y J es un grupo encapsulador es decir un
grupo que se encuentra en el extremo del polímero y, en algunos
aspectos, se puede seleccionar de cualquiera de NH_{2}, OH, SH,
CO_{2}H, alquilos C_{3-8}, alquilos ramificados
C_{3-12} u otros grupos activadores de PEG
terminal, como tales grupos se entienden por expertos en la técnica.
En una realización particularmente preferida, R_{8} se selecciona
de
entre
y
PEG está representado generalmente por la
estructura:
y R_{8} comprende preferiblemente
un residuo correspondiente del
mismo.
El grado de polimerización para el polímero (x)
puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 2.300. Esto
representa el número de unidades que se repiten en la cadena
polimérica y es dependiente del peso molecular del polímero.
También son útiles los polietilenoglicoles, derivados de PEG
ramificados tales como aquellos descritos en la patente de cesión
común de los Estados Unidos nº 5.643.575 (la patente 575), "PEG en
estrella" y PEG de múltiples brazos tales como aquellos
descritos en el catálogo de 2001 de Shearwater Corporation
"Polyethylene Glycol and Derivatives for Biomedical
Application".
La ramificación proporcionada por la patente 575
permite ramificación secundaria o terciaria a partir del grupo
bicina como un modo de incrementar la carga del polímero en una
molécula biológicamente activa o una encima a partir de un punto
único de anclaje. Se entenderá que el polímero soluble en agua se
puede funcionalizar por unión a los grupos de enlace bifuncionales
si se requiere sin experimentación indebida.
Aunque PAO y PEG pueden variar sustancialmente
en peso molecular promedio en peso, preferiblemente, R_{8} tiene
un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 20.000 a
aproximadamente 100.000 Da en la mayoría de los aspectos de la
invención.
Las sustancias poliméricas incluidas en el
presente documento son preferiblemente solubles en agua a
temperatura ambiente. Una lista de tales polímeros incluye
homopolímeros de óxido de polialquileno tales como polietilenoglicol
(PEG) o polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados,
copolímeros de los mismos y copolímeros en bloque de los mismos,
dado que la solubilidad en agua de los copolímeros en bloque se
mantiene.
En una realización adicional, y como una
alternativa a los polímeros basados en PAO, R_{8} está
seleccionado de entre uno o más materiales efectivamente no
antigénicos tales como dextrano, alcoholes polivinílicos, polímeros
basados en carbohidratos, hidroxopropilmetacrilamida (HPMA), óxidos
de polialquilenos, y/o copolímeros de los mismos. Véase también
patente de cesión común de los Estados Unidos nº 6.153.655.
Se entenderá por los expertos en la técnica que
el mismo tipo de activación se emplea como se describe en el
presente documento para PAO tales como PEG. Los expertos en la
técnica se darán cuenta adicionalmente de que la lista precedente
es meramente ilustrativa y de que se contemplan todos los materiales
poliméricos que tienen las cualidades descritas en el presente
documento y de se contemplan también que otros derivados de óxidos
de polialquilenos tales como los polipropilenoglicoles.
\vskip1.000000\baselineskip
En aquellos aspectos donde J_{1} o
J_{2} es un grupo saliente, los restos adecuados incluyen,
sin limitarse a ellos, grupos tales como
N-hidroxibenzotriazolilo, halógeno,
N-hidroxi-ftamidilo,
p-nitrofenoxi, imidazolilo,
N-hidroxisuccinimidilo; tiazolidiniltiona,
O-acilureas o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
otros grupos salientes adecuados
serán patentes para los expertos en la
técnica.
A objeto de la presente invención, los grupos
salientes se entenderán como aquellos grupos que son capaces de
reaccionar con un nucleófilo hallado en el objetivo deseado, es
decir el 2'-OH de un taxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos sirven para proporcionar
apreciación adicional de la invención.
Los números subrayados y en negrita enumerados
en los ejemplos corresponden a aquellos mostrados en las figuras
1-2.
Procedimientos Generales. Todas las
reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno seco o
argón. Los reactivos comerciales se usaron sin purificación
adicional. Todos los compuestos de PEG se secaron a vacío o
mediante destilación azeotrópica a partir de tolueno antes de usar.
Los espectros de ^{1}H y de ^{13}C se obtuvieron usando un
espectrofotómetro de RMN 300 de Varian Mercury® y cloroformo
deuterado como el disolvente a menos que se especifique otra cosa.
Los cambios químicos (\delta) se comunican en partes por millón
(ppm) hacia abajo con respecto a tetrametilsilano (TMS).
Procedimiento de HPLC. La mezcla de
reacción y la pureza de los intermedios y productos finales se
sometieron a seguimiento mediante un instrumento de HPLC Beckman
Coulter System Gold® empleando una columna en fase reversa de
ZOBAX® 300 SB C-8 (150 x 4,6 mm) o una columna en
fase reversa de Phenomenex Jupiter® 300A C18 (150 x 4,6 mm) con un
detector UV de multilongitud de onda, usando un gradiente del
10-90% de acetonitrilo en ácido trifluoroacético
(TFA) al 0,5% a una velocidad de flujo de 1 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 3. Se añadió clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDC, 0,336 g, 1,75 mmol) a una solución de 1 (1,00 g, 1,17 mmol),
2 (0,375 g, 1,34 mmol) y dimetilaminopiridina (DMAP, 0,043 g, 0,35
mmol) en cloruro de metileno (DCM, 100 ml) enfriada a 10ºC y la
solución se agitó de forma continua a 10ºC durante 50 minutos antes
de calentarse a temperatura ambiente y de agitarse durante otros 30
minutos. La mezcla de reacción se lavó con HCl 0,1 M (2 x 50 ml),
agua (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se
evaporó a presión reducida dando 3 (1,20 g, 1,05 mmol, al 90%). RMN
^{13}C (67,8 MHz, CDCl_{3}) \delta 203,49, 170,95, 169,70,
168,72, 167,51, 166,98, 166,80, 155,31, 142,33, 138,82, 136,80,
136,53, 133,64, 133,57, 132,73, 131,87, 130,50, 129,78, 128,97,
128,53, 127,13, 126,82, 126,58, 125,31, 121,43, 84,36, 81,05, 79,05,
76,39, 75,57, 75,00, 74,85, 72,04, 58,47, 57,17, 52,91, 45,68,
43,18, 42,75, 35,57, 26,84, 22,74, 20,91, 14,89, 9,69. RMN ^{1}H
(300,07 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,68
(s, 3H), 1,83 (s, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 1H),
2,43 (s, 1H), 2,56 (s, H), 3,79 (d, J = 6,3 Hz, H), 4,04 (m,
H), 4,12 (d, J = 5,7 Hz, H), 4,19 (d, J = 8,1 Hz, H),
4,30 (d, J = 8,4 Hz, H), 4,42 (m, H), 4,96 (d, J =
9,6 Hz, H), 5,06 (s, H), 5,56 (m, H), 5,66 (d, J = 4,2 Hz,
H), 6,00 (m, H), 6,22 (t, J = 8,4 Hz, H), 6,29 (s, H), 7,08
(s, H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, H), 7,30-7,70
(m, 16H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, H), 8,13 (d, J = 7,5
Hz, H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 4. Se añadió piperidina (6,3
\mul, 0,0642 mmol) a una solución de 3 (0,070 g, 0,0642 mmol) en
DCM (5 ml) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La
solución se concentró a aproximadamente 1 ml mediante evaporación
rotatoria y se añadió hexano (10 ml) precipitando el producto. La
mezcla resultante se centrifugó y el sobrenadante se decantó. El
lavado de hexano se repitió dos veces y el residuo final se secó en
desecador sobre pentóxido de fósforo dando 4 (0,030 g, 0,0327 mmol,
al 51%). RMN ^{13}C (67,8 MHz, CDCl_{3}) \delta 203,51,
173,24, 171,02, 169,64, 167,76, 166,93, 166,81, 142,41, 136,67,
133,55, 133,46, 132,77, 131,92, 130,09, 129,06, 129,00, 128,62,
128,44, 126,97, 126,38, 84,39, 81,06, 79,08, 76,42, 75,55, 75,08,
74,27, 72,07, 71,93, 58,52, 54,72, 52,78, 45,63, 43,65, 43,21,
35,62, 26,87, 26,02, 22,78, 22,19, 20,91, 14,88, 9,70. RMN ^{1}H
(67,8 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,14 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,68 (s,
3H),1,95 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,58 (s, H), 3,82 (d,
J = 6,6 Hz, H), 4,20 (d, J = 8,7 Hz, H), 4,31 (d,
J = 8,4 Hz, H), 4,47 (m, H), 4,97 (d, J = 9,3 Hz, H),
5,55 (d, J = 3,3 Hz, H), 5,68 (d, J = 6,9 Hz, H),
6,00 (d, J = 3,3 Hz, H), 6,25 (t, J = 8,4 Hz, H), 6,30
(s, H), 6,96 (s, H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, H),
7,30-7,70 (m, 16H), 7,73 (d, J = 4,2 Hz, H),
8,13 (d, J = 6,9 Hz, H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 7. Se añadió
4-piperidinopiperidina (0,281 g, 0,167 mmol) a una
solución de 3 (2,10 g, 1,85 mmol) en DCM (200 ml) y se agitó
durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadieron después a la
mezcla de reacción 6 (15,0 g, 0,375 mmol) y DMAP (0,186 g, 1,52
mmol) y la agitación se continuó durante 12 horas. La solución se
lavó con HCl 0,1 M (2 x 200 ml) y agua (200 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró, el disolvente se evaporó a presión
reducida y el residuo cristalizó a partir de
dimetilformamida/alcohol isopropílico (DMF/IPA = 1:4, 300 ml) dando
7 (12,88 g, 0,284 mmol, al 82%). RMN ^{1}H (67,8 MHz, CDCl_{3})
\delta 203,00, 170,35, 169,16, 168,89, 167,15, 166,64, 166,20,
156,02, 141,93, 136,31, 133,12, 132,27, 131,35, 129,64, 128,74,
128,55, 128,19, 128,04, 126,81, 126,27, 83,90, 80,56, 78,45, 75,89,
75,08, 74,56, 74,12, 63,90, 57,98, 52,58, 45,27, 42,78, 35,30,
35,16, 26,42, 22,33, 21,69, 20,51, 14,43, 9,28.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 9. Se sigue el procedimiento
del compuesto 7, excepto en que PEG-COOH (8) (15,0
g, 0,375 mmol) se usa con 2 equivalentes de ECD en lugar de 6
formando un conjugado de 9 de PEG unido a amida. La estructura de
(9) está confirmada por RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
(Comparativo)
Se llevó a cabo un procedimiento alternativo de
fabricar compuesto 11 con referencia al esquema de reacción 3
proporcionado más adelante. Se añadió EDC sólido (2,5 g, 13,0 mmol)
a una solución de Fmoc-glicina (1,95 g, 6,44 mmol),
DMAP (3,1 g, 25,4 mmol), y 1 (5,0 g, 5,88 mmol) en DCM anhidro (500
ml) enfriada a -8ºC durante 30 minutos en una parte y la mezcla de
reacción se agitó a -8ºC durante 30 minutos. La reacción se dejó
calentarse hasta temperatura ambiente y se agitó continuamente
durante 6 horas. La solución se lavó con HCl 0,1 N (300 ml) y agua
(300 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó dando 11 (6,3 g, 5,56
mmol, al 95%). RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d,
J = 7,3 Hz, 1H), 7,73 (t, J = Hz, 2H),
7,45-7,61 (m, 2H), 7,28-7,43 (m,
4H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,23 (t, J =
8,9 Hz, 1H), 5,97 (d y d, J_{1} = 8,9 Hz, J_{2} =
3,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
5,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
4,28-4,45 (m, 2H), 4,14 ((d y d, J_{1} =
30,0 Hz, J_{2} = 8,6 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 6,9 Hz,
1H), 2,50-2,59 (m, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,20 (s, 1H),
1,91 (s, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,21 (s, 1H), 1,12 (s, 1H); RMN ^{13}C
(67,8 MHz, CDCl_{3}) \delta 203,7, 171,2, 169,8, 169,2, 167,6,
167,2, 166,9, 156,2, 143,6, 142,4, 141,2, 136,6, 133,6, 133,5,
132,8, 132,0, 130,2, 129,1, 128,7, 127,7, 127,1, 127,0, 126,5,
124,9, 120,0, 84,4, 81,0, 79,0, 75,5, 75,0, 74,8, 72,1, 67,3, 58,5,
52,8, 46,9, 45,6, 43,1, 35,5, 26,8, 22,7, 22,1, 20,8, 14,8, 9,6.
\newpage
Compuesto 4. Se sometió a reflujo durante
1 hora una solución de 11 (0,843 g, 0,744 mmol) y DMAP (2,727 g,
22,32 mmol) en cloroformo anhidro (150 ml). La reacción se sometió a
seguimiento por HPLC y se encontró taxol libre a aproximadamente el
70% formado junto con el compuesto 4. La reacción tuvo que
abandonarse debido a descomposición sustancial del producto
deseado.
Esquema
3
Preparación de
Gly-Paclitaxel usando grupo protector
Fmoc
Claims (23)
1. Un procedimiento para preparar un taxano
sustituido en 2', que comprende:
a) hacer reaccionar un taxano de la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{1} está seleccionado de entre el grupo
constituido por fenilo, t-butoxi, isopropiloxi,
propiloxi, -C(CH_{3})=CH-CH_{3},
2-nafilo, 4-hidroxifenilo,
4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo,
2-metil-1-propenilo,
ciclopropilo, 3-furanilo,
3-tioetilo y 2-propenilo;
R_{2} está seleccionado del grupo constituido
por acetilo, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3} y -CHO;
R_{3} está seleccionado de entre el grupo
constituido por acetilo, H y alquilo C_{1-6};
R_{4} está seleccionado de entre H, alquilo
C_{1-6},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}SCH_{3}, -SiEt_{3},
-CH_{2}OP(O)(OCH_{2}
Ph)_{2}, CH_{3}CH_{2}C(O)-, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}NCH_{3}, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -C(O)CH(CH_{3})NHCOOC(CH_{3})_{3}; y
Ph)_{2}, CH_{3}CH_{2}C(O)-, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{2})_{2}NCH_{3}, -CH_{2}O(CO)CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -C(O)CH(CH_{3})NHCOOC(CH_{3})_{3}; y
R_{5} está seleccionado de entre el grupo
constituido por fenilo, 4-metoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo, 4-fluorofenilo,
4-trifluorotolueno, 2-furanilo,
2-tienilo, feniletileno,
2-furanil-CH=CH-,
(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-,
C_{6}H_{11}-CH_{2}-,
(CH_{3})_{2}CH-, PhCH_{2}CH_{2}-,
C_{6}H_{11}-CH_{2}CH_{2}-,
CH_{3}CH_{2}CH_{2}-,
4-CI-fenil-,
2-fluorofenil-,
3-fluoro-fenil- y
4-CH_{3}-fenil- con un compuesto
de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
E es
\vskip1.000000\baselineskip
L_{1} es un grupo bifuncional;
Y_{1} está seleccionado de entre O, S o
NR_{7};
R_{6} y R_{7} están independientemente
seleccionados de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilos
C_{1-6}, alquilos C_{3}-C_{19}
ramificados, cicloalquilos C_{3-8}, alquilos
C_{1-6} sustituidos, cicloalquilos
C_{3-8} sustituidos, arilos, arilos sustituidos,
aralquilos, heteroalquilos C_{1-6}, heteroalquilos
C_{1-6} sustituidos, alcoxi
C_{1-6}, fenoxi y heteroalcoxi
C_{1-6}; y
\newpage
J_{1} está seleccionado del grupo constituido
por OH y grupos salientes; en condiciones suficientes para formar
un intermedio bloqueado de la fórmula (III)
y
b) desproteger dicho intermedio bloqueado con
aproximadamente una cantidad equimolecular de una amina secundaria,
en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula
(IV):
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que dicho taxano comprende la fórmula
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en
el que
de dicho compuesto de fórmula (I)
comprende una residuo de
aminoácido.
\newpage
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que dicho compuesto de fórmula (II) es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de una gente
condensador.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en
el que dicho agente condensador está seleccionado del grupo
constituido por 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIPC),
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), dialquilcarbodiimida, reactivos de Mukaiyama (por ejemplo,
haluros de
2-halo-1-alquilpiridinio)
o anhídrido cíclico de ácido propanofosfónico (PPACA),
N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ), diciclohexilcarbodiimida (DCC) y mezclas de los mismos.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en
el que dicho agente condensador es clorhidrato de
1-(3-dimetilamino
propil)-3-etilcarbodiimida
(EDC).
8. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de una base.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en
el que dicha base es una base de amina terciaria.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que dicha base de amina terciaria es una
dialquilaminopiridina.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que dicha dialquilaminopiridina está seleccionada del grupo
constituido por dimetilaminopiridina (DMAP) y
dietilaminopiridina.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que dicha dialquilaminopiridina es dimetilaminopiridina
(DMAP).
(DMAP).
13. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que dicha reacción se llevó a cabo a una temperatura desde
aproximadamente 0 hasta aproximadamente 30ºC.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en
el que dicha reacción se llevó a cabo a una temperatura desde
aproximadamente 10 hasta aproximadamente 25ºC.
15. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que dicha amina secundaria es una piperidina.
16. El procedimiento de la reivindicación 15, en
el que dicha piperidina es piperidino piperidina.
17. El procedimiento de la reivindicación 5, en
el que dicho agente condensador es clomidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
dicha amina secundaria es dimetilaminopiridina (DMAP) y dicho
desbloqueo se lleva a cabo con piperidinopiperidina.
18. El procedimiento de la reivindicación 2, en
el que dicho compuesto de fórmula (II) es
\vskip1.000000\baselineskip
dicha etapa de reacción 1a) se
lleva a cabo en presencia de un agente condensador que comprende
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
dicha amina secundaria es dimetilaminopiridina (DMAP) y dicha etapa
de desprotección 1b) se lleva a cabo con
piperidinopiperidina.
19. El procedimiento de la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente hacer reaccionar dicho compuesto de
fórmula (IV) con un polímero sustancialmente no antigénico activado
bajo condiciones suficientes para formar un conjugado polimérico
del mismo.
20. El procedimiento de la reivindicación 19, en
el que dicho polímero sustancialmente no antigénico comprende un
residuo de polietilenoglicol.
\newpage
21. El procedimiento de la reivindicación 19, en
el que dicho conjugado polimérico está seleccionado del grupo
constituido por la fórmula (VIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y fórmula
(VIb):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R_{8} es un residuo de un polímero
sustancialmente no antigénico;
L_{2} es un engarce bifuncional;
Y_{2} está seleccionado de entre O, S y
R_{7a,} donde R_{7a} se selecciona del grupo constituido por
hidróigeno, alquilos C_{1-6}; alquilos
C_{3-19} ramificados; cicloalquilos
C_{3-8}, alquilos C_{1-6}
sustituidos, cicloalquilos C_{3-8} sustituidos,
arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos
C_{1-6}, hetero-alquilos
C_{1-6} sustituidos, alcoxi
C_{1-6}, fenoxi y heteroalcoxi
C_{1-6};
d es cero o uno; y
J_{2} es OH o un grupo saliente.
22. El procedimiento de la reivindicación 19, en
el que dicho polietilenoglicol tiene un peso molecular promedio en
peso de aproximadamente 20.000 Da a aproximadamente 100.000 Da.
23. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que
\vskip1.000000\baselineskip
es un residuo aminoácido
seleccionado del grupo constituido por aminoácidos L y aminoácidos D
existentes en estado
natural.
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