ES2326002T3 - 9a-carbamoil y tiocarbamoil azalidos con actividad antipaludica. - Google Patents
9a-carbamoil y tiocarbamoil azalidos con actividad antipaludica. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que: R1 es hidrógeno, o junto con R2 es un doble enlace; R 2 es un azúcar cladinosa de fórmula (II), hidrógeno, hidroxilo o grupo de fórmula (III) en la que Y es un anillo aromático monocíclico sin sustituir o sustituido con uno o más grupos que se seleccionan de halógeno, OH, OMe, NO2, y NH2; o ** ver fórmula** R 2 junto con R 3 es una cetona, o junto con R 1 es un doble enlace; R 3 es hidrógeno o junto con R2 es una cetona, o junto con R 4 es un éter; R 4 es hidroxilo o OMe, o junto con R 3 es un éter; R 5 es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, -(CH2)m-Ar, en el que Ar es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que tiene hasta 10 átomos de carbono, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N y O, sin sustituir o sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6, alquilo C 1-6, o alcoxi C 1-6, y m es 0-3; o R 5 es un grupo arílico sustituido de fórmula (IV), ** ver fórmula** en la que R 6 es H, alquilo C1-4 o halógeno, o, R 6 es un grupo arílico sustituido de fórmula (V), ** ver fórmula** en la que R 7 es cloro, amino, fenilamino, 2-piridilamino, 3,4-dimetilisoxazolil-5-amino, o 5-metilisoxazolil-3-amino; R 8 es hidrógeno o grupo protector de hidroxilo; y X es oxígeno o azufre; o una de sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del paludismo.
Description
9a-carbamoil y tiocarbamoil
azálidos con actividad antipalúdica.
La presente invención se refiere al uso de
9a-carbamoil y tiocarbamoil azálidos y sus derivados
farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento y prevención del
paludismo.
La invención está dirigida al uso de
antipalúdicos que no se han usado hasta ahora para tratar el
paludismo, a los cuales los parásitos del paludismo no han
desarrollado resistencia.
El paludismo es una infección grave. Están
infectados con paludismo de 200 a 300 millones de personas, y de
dos a tres millones de personas mueren por paludismo cada año. La
enfermedad está causada por un parásito (un protozoo del género
Plasmodia), que se transmite por la hembra del mosquito
Anopheles. Hay cuatro parásitos que pueden afectar a los
seres humanos, Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, y
P. malariae. Se distingue entre fiebre terciana maligna
(causada por Plasmodium falciparum), fiebre terciana (causada
por Plasmodium vivax o Plasmodium ovale) y fiebre
cuartana (producida por Plasmodium malariae). La fiebre
terciana maligna es la forma más grave de la enfermedad, y se
caracteriza por síntomas constitucionales graves, y algunas veces
causa la muerte.
El paludismo se caracteriza por ataques de
escalofríos, fiebre y sudoración, que se producen a intervalos que
dependen del tiempo que se necesita para el desarrollo de una nueva
generación de parásitos en el cuerpo. Después de la recuperación
del ataque agudo, la enfermedad tiende a hacerse crónica, con
recaídas ocasionales. La enfermedad es prevalente en áreas
tropicales y subtropicales del mundo, que incluyen la región
amazónica de Brasil, África oriental y meridional, y sureste
asiático. La emergencia de un parásito del paludismo resistente a
la cloroquina, que es un fármaco muy usado como panacea del
paludismo, se ha convertido en un serio problema, y por lo tanto,
hay una necesidad urgente de desarrollar un remedio eficaz. También
han fallado intentos de desarrollar una vacuna contra el paludismo.
Esto hace que haya una necesidad urgente de encontrar un enfoque
alternativo basado en fármacos para tratar el paludismo.
Se han desarrollado fármacos de diversas clases
químicas, tales como cloroquina, mefloquina, halofantrina y
artemisinina, atovaquona/proguanilo (Malarone^{TM}), doxiciclina y
primaquina, para el tratamiento del paludismo. Sin embargo, aunque
los fármacos son marginalmente satisfactorios contra algunas cepas
de paludismo, la mayor parte de las cepas del paludismo parecen
haber desarrollado resistencia no sólo a fármacos individuales,
sino también a múltiples combinaciones de fármacos. Fármacos que
funcionaron inicialmente, se volvieron totalmente ineficaces
después de un periodo de tiempo. Un periodo de remisión inicial a
menudo va seguido de un periodo durante el cual nada parece ser
eficaz contra la enfermedad. Esto se conoce como resistencia a
múltiples fármacos, y permanece como un problema en los esfuerzos
por desarrollar fármacos antipalúdicos. Un parásito del paludismo
que responde inicialmente al tratamiento con uno o más fármacos se
convierte en resistente al tratamiento no sólo cuando se utilizan
los fármacos usados previamente, sino muchos otros fármacos
antipalúdicos. Esto recalca más la necesidad urgente de encontrar
nuevos compuestos que muestren una buena eficacia contra el
paludismo, y una toxicidad
mínima.
mínima.
En los últimos años, varios informes indicaron
que los macrólidos tienen capacidad para un uso profiláctico y
terapéutico contra el paludismo. Se estudió la midecamicina en 1989
en dos modelos infecciosos que usaron Plasmodium berghei y
Plasmodium yoelii nigeriensis (ratón), y Plasmodium
cynomolgi (macaco de la India) [S. K. Puri y G. P. Duti,
Chemotherap. 35 (1989) 187]. En ambos modelos de ratón, la
midecamicinina fue activa. Las dosis para la infección por
Plasmodium berghei fueron significativamente menores que para
Plasmodium yoelii nigeriensis. En el modelo de mono, no se
observó eficacia. En otra investigación, el modelo animal se expuso
a azitromicina [S. K. Puri y N. Singh, Exp. Parasitol.
94 (2000) 8]. La pauta de dosificación de
25-50 mg/kg refleja la misma dosis usada para el
tratamiento antibacteriano. La azitromicina funcionaba en la
administración profiláctica y terapéutica y, a diferencia de la
midecamicinina, la azitromicina también era activa en el modelo de
mono.
La eficacia de la azitromicina en el tratamiento
de las infecciones de paludismo se estudió en Gambia [S. T. Sadiq
et al, Lancet 1995 30, 346,881]. También se examinaron los
indicios de profilaxis de paludismo o los efectos terapéuticos en
niños sometidos a terapia para tracoma (la azitromicina es muy
eficaz contra C. trachomatis). Una clara mejora de los
diversos indicadores de infección de paludismo sugirió un beneficio
terapéutico significativo de la azitromicina. La eficacia
profiláctica de la azitromicina se confirmó en Kenia [S. L.
Anderson et al., Ann. Intern. Med. 123, 771]. Se consiguió
una protección significativa en voluntarios adultos con una mejor
profilaxis obtenida por medio del uso de un programa de
administración diario de 250 mg frente a una pauta semanal de 1000
mg. Además, en un ensayo doble ciego, controlado con un placebo,
con azitromicina en Irian Jaya en Indonesia [W. R. Taylor et al.,
Clin. Infect. Dis. 28 (1999) 522], la eficacia profiláctica en
pacientes no inmunes tratados con azitromicina fue de 71,6% para
Plasmodium falciparum y de 98,9% para Plasmodium vivax
en comparación con los testigos.
Los documentos EP 1253153 y WO 98/56802
describen procedimientos para la preparación de derivados de
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina,
que son útiles para el tratamiento de infecciones por bacterias o
protozoos. El documento WO 00/57866 describe el uso de derivados de
azitromicina para el tratamiento de infecciones oculares provocadas
por, entre otros, el paludismo.
Los documentos WO 00/66603, EP 0657464, WO
04/43985, WO 02/68438 y WO 04/101591 describen
9a-carbamoil y tiocarbamoil azálidos para uso en el
tratamiento de una infección bacteriana.
Se ha encontrado que los
9a-carbamoil y tiocarbamoil azálidos tienen
actividad antipalúdica. Estos compuestos pueden usarse por lo tanto
en el tratamiento y la prevención del paludismo.
La presente invención está dirigida al uso de
9a-carbamoil y tiocarbamoil azálidos representados
por la fórmula general (I),
en la
que:
R^{1} es hidrógeno o, junto con R^{2}, es un
doble enlace;
R^{2} es un azúcar cladinosa de fórmula (II),
hidrógeno, hidroxilo o grupo de fórmula (III) en la que Y es un
anillo aromático monocíclico sin sustituir o sustituido con uno o
más grupos que se seleccionan de halógeno, OH, OMe, NO_{2}, y
NH_{2}; o
R^{2} junto con R^{3} es una cetona, o junto
con R^{1} es un doble enlace;
R^{3} es hidrógeno o junto con R^{2} es una
cetona, o junto con R^{4} es un éter;
R^{4} es hidroxilo o OMe, o junto con R^{3}
es un éter;
R^{5} es alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
-(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar es un
anillo aromático monocíclico o bicíclico que tiene hasta 10 átomos
de carbono, que contiene 0-3 heteroátomos
seleccionados de N y O, sin sustituir o sustituido con uno o más de
halógeno, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, o
alcoxi C_{1-6}, y m es 0-3; o
R^{5} es un grupo arílico sustituido de
fórmula (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{6} es H, alquilo C_{1-4}
o halógeno, o,
R^{5} es un grupo arílico sustituido de
fórmula (V),
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{7} es cloro, amino, fenilamino,
2-piridilamino,
3,4-dimetilisoxazolil-5-amino,
o
5-metilisoxazolil-3-amino;
R^{8} es hidrógeno o grupo protector de
hidroxilo; y
X es oxígeno o azufre,
o una de sus sales, solvatos o ésteres
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del paludismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el uso comprende usar
un compuesto de fórmula (I), en la que
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidroxilo, o un azúcar cladinosa de
fórmula (II);
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es hidroxilo;
R^{5} es isopropilo, bencilo,
3-clorofenilo o 1-naftilo; o
\newpage
R^{5} es un grupo arílico sustituido de
fórmula (IV),
en la
que
R^{6} es 2-cloro, o,
R^{5} es un grupo arílico sustituido de
fórmula (V),
en la
que
R^{7} es fenilamino,
2-piridilamino, o
5-metilisoxazolil-3-amino;
R^{8} es hidrógeno o acetilo; y
X es oxígeno o azufre;
o una de sus sales, solvatos o ésteres
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particularmente preferidos
incluyen:
Los compuestos azálidos descritos por la Fórmula
I pueden prepararse por los métodos descritos en los documentos US
5.629.296, EP 1175429, EP 0657464, EP 1414835 (WO 2002/068438 A2),
WO 2004/043985, WO 2004/101591, cada descripción de los cuales está
incorporada en la presente invención como referencia en su
totalidad. Particularmente, los compuestos pueden prepararse de
acuerdo con el procedimiento descrito en el documento EP 1414835, en
las páginas 4-5, y procedimientos análogos a esta
síntesis. Por ejemplo, en vez de hacer reaccionar el producto
intermedio azálido con el fenilsulfonilisocianato descrito en el
documento EP 1414835 como fórmula general 3:
\vskip1.000000\baselineskip
el azálido puede hacerse reaccionar
en su lugar con un compuesto descrito
por:
\vskip1.000000\baselineskip
Para la síntesis de los compuestos descritos en
la Fórmula I. Pueden hacerse otras modificaciones de la reacción de
síntesis, basadas en las prácticas habituales de la química
orgánica. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I se forman por
reacción del azálido sin sustituir en el nitrógeno 9a apropiado con
el isocianato o tioisocianato sustituido en R_{5} apropiado,
usando las condiciones de reacción descritas en los documentos US
5.629.296, EP 1175429, EP 0657464, EP 1414835, WO 2004/043985 y/o WO
2004/101591.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
puede ser deseable usar derivados protegidos de productos
intermedios usados en la preparación de los compuestos de fórmula I.
La protección y desprotección de los grupos funcionales puede
llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Los grupos
hidroxilo o amino pueden protegerse con cualquier grupo protector
de hidroxilo o amino (por ejemplo, como se describe en Green y
Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and
Sons, New York, 1999). Los grupos protectores pueden retirarse por
técnicas convencionales. Por ejemplo, los grupos de acilo (tales
como grupos de alcanoílo, alcoxicarbonilo y ariloílo) pueden
retirarse por solvólisis (por ejemplo, por hidrólisis en
condiciones ácidas o alcalinas). Los grupos de arilmetoxicarbonilo
(por ejemplo, benciloxicarbonilo) pueden escindirse por
hidrogenólisis en presencia de un catalizador tal como paladio sobre
carbono.
La síntesis del compuesto objetivo se completa
retirando cualquier grupo protector que esté presente en el
penúltimo producto intermedio usando técnicas habituales, que son
bien conocidas por los expertos en la técnica. El producto
desprotegido final se purifica luego, cuando sea necesario, usando
técnicas habituales tales como cromatografía en gel de sílice, HPLC
sobre gel de sílice, y similares, o mediante recristalización.
El término "sales" puede incluir sales de
adición de ácidos o sales de adición de bases libres. Los ejemplos
de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a,
sales derivadas de ácidos inorgánicos atóxicos, tales como ácidos
nítrico, fosfórico, sulfúrico o bromhídrico, yodhídrico,
fluorhídrico, fosforoso, así como sales derivadas de ácidos
orgánicos atóxicos, tales como los ácidos alifáticos mono- y
dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos
hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos
sulfónicos alifáticos y aromáticos, y ácidos acético, maleico,
succínico o cítrico. Ejemplos no limitantes de tales sales incluyen
napadisilato, besilato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito,
bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrógeno-fosfato,
dihidrógeno-fosfato, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato,
caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,
metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato,
toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato,
metanosulfonato, y similares. También se contemplan sales de
aminoácidos tales como arginato y similares, y gluconato,
galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S. M. et al.
"Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977;
66:1).
Las sales de adición de ácidos de dichos
compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base
libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, para preparar
la sal de la manera convencional. La forma de base libre se puede
regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base, y
aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de
base libre se diferencian algo de sus respectivas formas de sal en
ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en
disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a
su respectiva base libre para los fines de la presente
invención.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales
alcalinos y alcalinotérreos, o aminas orgánicas. Los ejemplos de
metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio,
y similares. Son ejemplos de aminas adecuadas
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina,
N-metilglucamina y procaína.
Las sales de adición de bases de dichos
compuestos de carácter ácido se preparan poniendo en contacto la
forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base
deseada, para preparar la sal de la manera convencional. La forma
de ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de
sal con un ácido, y aislando el ácido libre.
La frase "farmacéuticamente aceptable",
como se usa a propósito de las composiciones de la invención, se
refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de tales
composiciones que son fisiológicamente tolerables y, de forma
típica, no producen reacciones adversas cuando se administran a un
mamífero (por ejemplo, un ser humano). Preferiblemente, como se usa
en la presente invención, la expresión "farmacéuticamente
aceptable" quiere decir aprobado por una agencia reguladora del
gobierno federal o de un estado, o indicado en la Farmacopea de
Estados Unidos u otras farmacopeas reconocidas, generalmente para
uso en mamíferos, y más particularmente en seres humanos.
La expresión "derivado farmacéuticamente
aceptable", como se usa en la presente invención, quiere decir
cualquier sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable,
por ejemplo, éster, de un compuesto de la invención, que después de
la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o
indirectamente) un compuesto de la invención, o un metabolito
activo o resto del mismo. Tales derivados pueden reconocerse por los
expertos en la técnica, sin una experimentación excesiva. Sin
embargo, se hace referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal
Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles
and Practice, que se incorpora en la presente invención como
referencia, hasta el punto de enseñar tales derivados. Los derivados
farmacéuticamente aceptables preferidos son sales, solvatos,
ésteres, carbamatos, y ésteres de fosfato. Los derivados
farmacéuticamente aceptables particularmente preferidos son sales,
solvatos y ésteres. Los derivados farmacéuticamente aceptables más
preferidos son sales y ésteres.
Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse
con uno o más vehículos. El término "vehículo", aplicado a
composiciones farmacéuticas de la invención, se refiere a un
diluyente, excipiente o vehículo con el que se administra un
compuesto activo. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos
estériles, tales como agua, disoluciones salinas, disoluciones
acuosas de dextrosa, disoluciones acuosas de glicerol, y aceites,
que incluyen los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético,
tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral,
aceite de sésamo, y similares. Se describen vehículos farmacéuticos
adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W.
Martin, 18ª edición. Se prefieren particularmente para la presente
invención los vehículos adecuados para una liberación inmediata, es
decir, la liberación de la mayor parte o de todo el principio
activo durante un breve periodo de tiempo, tal como 60 minutos o
menos, y que hacen posible la absorción rápida del fármaco.
La presente invención incluye también
profármacos de los compuestos de Fórmula I, es decir, compuestos que
liberan un fármaco original activo conforme a la Fórmula I in
vivo, cuando se administran a un mamífero. Los profármacos de
un compuesto de Fórmula I se preparan modificando grupos funcionales
presentes en el compuesto de Fórmula I, de tal manera que las
modificaciones pueden escindirse in vivo para liberar el
compuesto original. Los profármacos incluyen compuestos de Fórmula
I en los que un grupo hidroxi, amino, o carboxi de un compuesto de
Fórmula I se une a cualquier grupo que pueda escindirse in
vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o carboxi libre,
respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no están
limitados a, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato,
y benzoato) de compuestos de fórmula I, o cualquier otro derivado
que tras llevarse al pH fisiológico o a través de la acción
enzimática se convierte en el fármaco original activo.
La presente invención también incluye solvatos
de los compuestos de Fórmula I o sus sales. Los solvatos preferidos
son los hidratos.
Los compuestos de Fórmula I tienen uno o más
centros quirales y, dependiendo de la naturaleza de los
sustituyentes individuales, pueden tener también isómeros
geométricos. Los isómeros que se diferencian en la disposición de
sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los
estereoisómeros que no son imágenes especulares unos de otros se
denominan "diastereoisómeros", y los que son imágenes
especulares no superponibles unos de otros se denominan
"enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro quiral, es
posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse
por la configuración absoluta de su centro asimétrico, y se describe
por las reglas de secuencia R y S de Cahn y Prelog, o por la manera
en que la molécula gira el plano de la luz polarizada, y se designa
como dextrógiro o levógiro (es decir, como isómero (+) o (-)
respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como un
enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla
que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina
una "mezcla racémica". La presente invención incluye todos los
isómeros individuales de compuestos de fórmula I. La descripción o
nombre de un compuesto particular en la memoria descriptiva y
reivindicaciones pretende incluir tanto los enantiómeros
individuales como sus mezclas, racémicas o de otra manera (es
decir, enriquecidas en uno o más isómeros). Los métodos para la
determinación de la estereoquímica y la resolución de
estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
La presente invención también incluye
estereoisómeros del tipo sin-anti, y sus mezclas,
que se encuentran cuando está presente una oxima o grupo similar.
El grupo de mayor prioridad según las reglas Cahn Ingold Prelog
unido a uno de los átomos terminales del doble enlace de la oxima,
se compara con el grupo hidroxilo de la oxima. El estereoisómero se
designa como Z (zusammen = juntos) o sin si el hidroxilo de
la oxima está en el mismo lado de un plano de referencia que pasa a
través del doble enlace C=N que el grupo de mayor prioridad; el otro
estereoisómero se designa como E (entgegen = opuestos) o
anti.
Dependiendo del tipo de formulación, además de
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de
Fórmula I, contendrán excipientes o diluyentes sólidos o líquidos
para uso farmacéutico, y posiblemente otros aditivos usados
normalmente en la preparación de formulaciones farmacéuticas, tales
como espesantes, agentes agregantes, lubricantes, agentes
disgregantes, aromatizantes y colorantes.
El término "alquilo", como se usa en la
presente invención, como un grupo o como parte de un grupo, se
refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que
contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo,
alquilo C_{1-6} quiere decir una cadena alquílica
lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; los
ejemplos de tal grupo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo,
3-metilbutilo, hexilo y
2,3-dimetilbutilo, y similares. De manera similar,
el término alquilo C_{1-4} quiere decir una
cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de
carbono.
El término "alquenilo", como se usa en la
presente invención, como un grupo o como una parte de un grupo, se
refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene
el número indicado de átomos de carbono, y que contiene al menos un
doble enlace. Por ejemplo, la expresión "alquenilo
C_{2-4}" quiere decir un grupo alquenilo
lineal o ramificado que contiene al menos 2, y como máximo 4, átomos
de carbono, y que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos
de "alquenilo", como se usa en la presente invención, incluyen,
pero no están limitados a, etenilo, 2-propenilo,
3-butenilo, 2-butenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-metilbut-2-etenilo.
Se apreciará que en los grupos de la forma
-O-alquenilo C_{2-6},
preferiblemente el doble enlace no es adyacente al átomo de
oxígeno.
El término "alcoxi", como se usa en la
presente invención, se refiere a un grupo alquílico
C_{1-5} de cadena lineal o ramificada, como se ha
definido previamente, unido al resto molecular original por medio de
un átomo de oxígeno que contiene el número indicado de átomos de
carbono. Por ejemplo, alcoxi C_{1-4} quiere decir
un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como
máximo 4, átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi", como se
usa en la presente invención, incluyen, pero no están limitados a,
metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi,
butoxi, but-2-oxi,
2-metilprop-1-oxi y
2-metilprop-2-oxi.
Los términos "haloalquilo" y
"haloalcoxi" se refieren a grupos "alquilo" y
"alcoxi" como se han definido anteriormente, sustituidos con
uno o más halógenos, en los que el halógeno es un átomo de flúor,
cloro, bromo, o yodo.
El término "tratar" o "tratamiento"
del paludismo incluye
- (1)
- prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del paludismo que se desarrollan en un mamífero que ha estado en contacto con el parásito.
- (2)
- inhibir el paludismo, es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo del paludismo o una recaída del mismo, o al menos un síntoma clínico o subclínico del mismo, o
- (3)
- aliviar o atenuar uno o más de los síntomas clínicos o subclínicos del paludismo.
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El efecto beneficioso en un sujeto que ha de
tratarse es estadísticamente significativo o al menos perceptible
para el paciente o para el médico.
El "tratamiento profiláctico" del paludismo
incluye el tratamiento de sujetos que están en riesgo de desarrollar
el paludismo. Éste incluye el tratamiento de sujetos que se han
expuesto a mosquitos portadores del paludismo, el tratamiento de
sujetos que pretenden viajar a un país donde el paludismo es
endémico, y el tratamiento de sujetos que tienen riesgo por otras
razones de exposición a mosquitos portadores del paludismo.
Un ejemplo de "aliviar" un síntoma
subclínico es la observación en un individuo tratado de la
disminución del número de células inmunitarias que segregan
citocinas o linfocinas proinflamatorias, o una disminución en el
ARNm que codifica tales linfocinas o citocinas.
"Tratamiento de mantenimiento" es un
tratamiento durante una fase del paludismo que sigue a la fase
aguda, en la que se logra la remisión del parásito (total o
parcial) de uno o más síntomas de la enfermedad, hasta la siguiente
manifestación de la enfermedad. Los parásitos Plasmodium
vivax y P. ovale tienen fases latentes en el hígado que
pueden permanecer asintomáticas durante años. El tratamiento de
mantenimiento para estas cepas es particularmente importante. Las
características distintivas de la fase aguda incluyen síntomas como
escalofríos, y fiebre.
"Paciente que responde" se refiere a un
paciente que ha respondido previamente a un tratamiento para una
enfermedad inflamatoria no infecciosa, que implica la administración
de un agente activo particular (o una combinación de agentes
activos) en cantidad o cantidades particulares.
"Sujeto" se refiere a un animal, que es
preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano o
un animal doméstico. Lo más preferiblemente, el sujeto es un ser
humano. Como se usa en la presente invención, el término paciente se
usa como sinónimo de sujeto.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz"
quiere decir la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un mamífero para el tratamiento de un estado, trastorno o afección,
es suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la
enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, condición física y
respuesta del mamífero que ha de tratarse.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque es posible que, para usar en los métodos
de la invención, un compuesto de Fórmula I puede administrarse como
el fármaco, es preferible presentar el principio activo en una
formulación farmacéutica, por ejemplo, en la que el agente está
mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado
con respecto a la ruta de administración pretendida y a la práctica
farmacéutica convencional.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se
refiere a entidades moleculares y composiciones que se consideran
generalmente como seguras. En particular, los vehículos
farmacéuticamente aceptables usados en las composiciones
farmacéuticas de esta invención son fisiológicamente tolerables, y
no producen típicamente una reacción alérgica o adversa similar
(por ejemplo, trastornos gástricos, mareos, y similares) cuando se
administran a un paciente. Preferiblemente, como se usa en la
presente invención, la expresión "farmacéuticamente aceptable"
quiere decir aprobado por una agencia reguladora del gobierno
federal o de un estado, o indicado en la Farmacopea de Estados
Unidos u otra farmacopea reconocida generalmente, para uso en
mamíferos, y más particularmente en seres humanos.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable"
quiere decir un excipiente que es útil en la preparación de una
composición farmacéutica que generalmente es segura, atóxica y que
no es indeseable biológicamente ni de otra manera, e incluye un
excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso
farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente
aceptable", como se usa en la presente solicitud, incluye tanto
uno como más de uno de tales excipientes.
El término "vehículo" se refiere a un
diluyente, excipiente y/o vehículo con el que se administra un
compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden contener combinaciones de más de un vehículo. Tales
vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como
agua, disoluciones salinas, disoluciones acuosas de dextrosa,
disoluciones acuosas de glicerol, y aceites, incluyendo los de
petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite
de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, y
similares. Preferiblemente se emplean como vehículos agua o
disoluciones salinas acuosas y disoluciones acuosas de dextrosa y
glicerol, particularmente para disoluciones inyectables. Se
describen vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's
Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin, 18ª edición.
Los compuestos de la invención pueden formularse
para la administración en cualquier forma útil para uso en medicina
humana o veterinaria y, por lo tanto, la invención incluye dentro de
su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de la invención adaptado para uso en medicina humana o veterinaria.
Tales composiciones pueden presentarse para usar de un modo
convencional con la ayuda de uno o más vehículos adecuados. Los
vehículos aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en la
técnica farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.
R. Gennaro edit. 1985). La elección del vehículo farmacéutico puede
seleccionarse con respecto a la vía pretendida de administración y
la práctica farmacéutica convencional. Las composiciones
farmacéuticas pueden comprender, además del vehículo, cualquier
aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de
suspensión, agente(s) de revestimiento y/o agente(s)
solubilizante(s) adecuado(s).
Se apreciará que las composiciones farmacéuticas
para uso de acuerdo con la presente invención pueden estar en forma
de suspensiones, cápsulas o comprimidos para administración por vía
oral, parenteral, transdérmica, inhalación, sublingual, tópica,
mediante implantes, nasal o entérica (u otra administración por la
mucosa), que pueden formularse de la manera convencional usando uno
o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Puede haber diferentes requisitos de
composición/formulación dependiendo de los diferentes sistemas de
administración. Debe entenderse que no es necesario que todos los
compuestos se administren por la misma vía. De igual forma, si la
composición comprende más de un componente activo, entonces esos
componentes pueden administrarse por diferentes vías. A modo de
ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención puede
formularse para administrarse usando una minibomba o a través de la
mucosa, por ejemplo, como una pulverización nasal o aerosol para
inhalación o una disolución que puede ingerirse, o por vía
parenteral, en la que la composición se fórmula mediante una forma
inyectable, para administración, por ejemplo, por vía intravenosa,
intramuscular o subcutánea. Como alternativa, la formulación puede
diseñarse para administrarse por múltiples vías.
La presente invención se refiere además a
formulaciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una de sus
sales, mezclada con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser
líquidos adecuados para administración oral y/o parenteral, por
ejemplo, gotas, jarabes, disoluciones, disoluciones inyectables que
están listas para el uso o que se preparan mediante la dilución de
un producto liofilizado, pero preferiblemente son sólidos o
semisólidos, como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, bolitas,
óvulos vaginales, supositorios, cremas, bálsamos, geles, pomadas; o
disoluciones, suspensiones, emulsiones, u otras formas adecuadas
para la administración por vía transdérmica o por inhalación.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse para aplicaciones de liberación inmediata, retardada,
modificada, mantenida, por pulsos o controlada.
Las composiciones orales más preferidas son
comprimidos o cápsulas de liberación lenta, retardada o de
liberación localizada (por ejemplo, liberación entérica,
especialmente colónica). Este perfil de liberación puede
conseguirse, sin limitación, mediante el uso de un revestimiento
resistente a las condiciones dentro del estómago, pero que libera
el contenido en el colon u otra parte del tubo gastrointestinal en
la que se ha identificado un sitio de lesión o de inflamación. O
puede conseguirse una liberación retardada por medio de un
revestimiento que es simplemente lento en disgregarse. O pueden
combinarse los dos perfiles (liberación retardada y localizada) en
una sola formulación por medio de la elección de uno o más
revestimientos apropiados y otros excipientes. Estas formulaciones
constituyen una característica adicional de la presente
invención.
Las composiciones adecuadas para una liberación
retardada o localizada y/o las formulaciones orales con
revestimiento entérico, incluyen formulaciones de comprimidos con
un revestimiento pelicular que son resistentes al agua, sensibles
al pH, se digieren o emulsionan mediante los jugos intestinales, o
se deshacen a una velocidad lenta pero regular cuando se humedecen.
Los materiales de recubrimiento adecuados incluyen, pero no están
limitados a, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa,
acetatoftalato de celulosa, poli(acetatoftalato de vinilo),
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros de ácido
metacrílico y sus ésteres, y combinaciones de los mismos. Pueden
usarse plastificantes tales como, pero no limitados a,
polietilenglicol, ftalato de dibutilo, triacetina y aceite de
ricino. También puede usarse un pigmento para colorear la película.
Los supositorios se preparan usando vehículos tales como manteca de
cacao, bases de supositorios tales como Suppocire C y Suppocire NA50
(suministrados por Gattefossé Deutschland GmbH,
D-Weil am Rhein, Alemania) y otros excipientes de
tipo Suppocire obtenidos por interesterificación de aceite de palma
hidrogenado y aceite de semilla de palma (triglicéridos
C_{8}-C_{18}), esterificación de glicerol y
ácidos grasos específicos, o glicéridos poliglucosilados y Witepsol
(derivados de aceites vegetales hidrogenados con aditivos). Los
enemas se formulan usando el compuesto activo apropiado conforme a
la presente invención y disolventes o excipientes para suspensiones.
Las suspensiones se preparan usando compuestos micronizados, y
vehículos apropiados que contienen agentes estabilizantes de
suspensiones, espesantes y emulsionantes como carboximetilcelulosa y
sus sales, poli(ácido acrílico) y sus sales, polímeros
carboxivinílicos y sus sales; ácido algínico y sus sales, alginato
de propilenglicol, chitosán, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilceluIosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa,
metilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero
de N-vinilacetamida, poli(metacrilato de
vinilo), polietilenglicol, Pluronic, gelatina, copolímero de metil
vinil éter-anhídrido maleico, almidón soluble,
Pullulan y un copolímero de acrilato de metilo y acrilato de
2-etilhexilo, lecitina, derivados de lecitina,
ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácidos
grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de
ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado, ésteres de ácidos
grasos de polietilenglicol, aceite de ricino hidratado
polioxietilenado, éteres alquílicos polioxietilenados, y un sistema
de Pluronic y tamponante apropiado, en un intervalo de pH de 6,5 a
8. Es adecuado el uso de conservantes y agentes enmascarantes. El
diámetro medio de partículas micronizadas puede estar entre 1 y 20
micrómetros, o puede ser inferior a 1 micrómetro. También pueden
incorporarse compuestos en la formulación usando sus formas salinas
solubles en agua.
Como alternativa, pueden incorporarse materiales
en la matriz del comprimido, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa o polímeros de ésteres del
ácido acrílico y metacrílico. Estos últimos materiales también
pueden aplicarse a comprimidos mediante revestimiento por
compresión.
Pueden prepararse composiciones farmacéuticas
mezclando una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo
con un vehículo farmacéuticamente aceptable que puede tener formas
diferentes, dependiendo del modo de administración. Pueden
prepararse composiciones farmacéuticas usando excipientes
farmacéuticos y métodos de preparación convencionales. Las formas
para administración oral pueden ser cápsulas, polvos o comprimidos
en los que pueden añadirse vehículos sólidos habituales, que
incluyen lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de
magnesio, fosfato dicálcico, manitol, así como excipientes orales
líquidos habituales que incluyen, pero no están limitados a,
etanol, glicerol, y agua. Todos los excipientes pueden mezclarse con
agentes disgregantes, disolventes, agentes de granulación,
humectantes y aglutinantes. Cuando se usa un vehículo sólido para la
preparación de composiciones orales (por ejemplo, almidón, azúcar,
caolín, aglutinantes, agentes disgregantes), la preparación puede
estar en forma de polvo, cápsulas que contienen gránulos o
partículas recubiertas, comprimidos, cápsulas de gelatina dura, o
gránulos, sin limitación, y la cantidad del vehículo sólido puede
variar (entre 1 mg y 1 g). Los comprimidos y las cápsulas son las
formas de composición oral preferidas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
compuestos de la presente invención pueden estar en cualquier forma
adecuada para el método de administración pretendido, que incluyen,
por ejemplo, una disolución, una suspensión, o una emulsión. Los
vehículos líquidos se usan típicamente para preparar disoluciones,
suspensiones, y emulsiones. Los vehículos líquidos contemplados
para uso en la práctica de la presente invención incluyen, por
ejemplo, agua, disolución salina, disolvente(s)
orgánico(s) farmacéuticamente aceptable(s), aceites o
grasas farmacéuticamente aceptables, y similares, así como mezclas
de dos o más de los mismos. El vehículo líquido puede contener
otros aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados, tales como
solubilizantes, emulsionantes, nutrientes, tampones, conservantes,
agentes de suspensión, agentes espesantes, reguladores de la
viscosidad, estabilizantes, y similares. Los disolventes orgánicos
adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes monohídricos, tales como
etanol, y alcoholes polihídricos, tales como glicoles. Los aceites
adecuados incluyen, por ejemplo, aceite de soja, aceite de coco,
aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, y
similares. Para administración parenteral, el vehículo también
puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo, miristato de
isopropilo, y similares. Las composiciones de la presente invención
también pueden estar en forma de micropartículas, microcápsulas,
encapsulados en liposomas, y similares, así como combinaciones de
dos o más cualesquiera de los mismos.
Los ejemplos de disgregantes farmacéuticamente
aceptables para composiciones orales útiles en la presente
invención incluyen, pero no están limitados a, almidón, almidón
pregelatinizado, almidón-glicolato sódico,
carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica, celulosa
microcristalina, alginatos, resinas, tensioactivos, composiciones
efervescentes, silicatos de aluminio acuosos, y polivinilpirrolidona
reticulada.
Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente
aceptables para composiciones orales útiles en la presente
invención incluyen, pero no están limitados a, goma arábiga;
derivados de celulosa, tales como metilcelulosa,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa o hidroxietilcelulosa; gelatina, glucosa,
dextrosa, xilitol, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, sorbitol,
almidón, almidón pregelatinizado, goma de tragacanto, resina
xantana, alginatos, silicato de magnesio-aluminio,
polietilenglicol o bentonita.
Los ejemplos de cargas farmacéuticamente
aceptables para composiciones orales incluyen, pero no están
limitados a, lactosa, lactosa anhidra, lactosa monohidratada,
sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa
(particularmente celulosa microcristalina), fosfato cálcico
dihidratado o anhidro, carbonato cálcico y sulfato de calcio.
Los ejemplos de lubricantes farmacéuticamente
aceptables útiles en las composiciones de la invención incluyen,
pero no están limitados a, estearato de magnesio, talco,
polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno, laurilsulfato
sódico, laurilsulfato de magnesio, oleato sódico,
estearil-fumarato sódico y dióxido de silicio
coloidal.
Los ejemplos de aromatizantes farmacéuticamente
aceptables adecuados para las composiciones orales incluyen, pero no
están limitados a, aromas sintéticos y aceites aromáticos naturales
tales como extractos de aceites, flores, frutas (por ejemplo,
plátano, manzana, guinda, melocotón) y combinaciones de los mismos,
y aromas similares. Su uso depende de muchos factores, siendo el más
importante la aceptabilidad organoléptica para la población que
tomará las composiciones farmacéuticas.
\newpage
Los ejemplos de colorantes farmacéuticamente
aceptables adecuados para las composiciones orales incluyen, pero no
están limitados a, colorantes sintéticos y naturales tales como
dióxido de titanio, beta-caroteno y extractos de
piel de pomelo.
Los ejemplos adecuados de edulcorantes
farmacéuticamente aceptables para las composiciones orales incluyen,
pero no están limitados a, aspartamo, sacarina, sacarina sódica,
ciclamato sódico, xilitol, manitol, sorbitol, lactosa y
sacarosa.
Los ejemplos adecuados de tampones
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a,
ácido cítrico, citrato sódico, bicarbonato sódico, fosfato sódico
dibásico, óxido de magnesio, carbonato cálcico, e hidróxido de
magnesio.
Los ejemplos adecuados de tensioactivos
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a,
laurilsulfato sódico y polisorbatos.
Los ejemplos adecuados de conservantes
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a,
diversos agentes antibacterianos y antifúngicos tales como
disolventes, por ejemplo etanol, propilenglicol, alcohol bencílico,
clorobutanol, sales de amonio cuaternario, y parabenos (tales como
metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, etc.).
Los ejemplos adecuados de estabilizantes y
antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están
limitados a, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), tiourea,
tocoferol y butil-hidroxianisol.
Los compuestos de la invención también pueden
formularse, por ejemplo, en forma de supositorios que, por ejemplo,
contienen bases de supositorio convencionales para uso en medicina
humana o veterinaria, o en forma de óvulos vaginales, por ejemplo,
que contienen bases de óvulos vaginales convencionales.
Los compuestos conforme a la invención pueden
formularse para administración tópica, para uso en medicina humana
y veterinaria, en forma de pomadas, cremas, geles, hidrogeles,
lociones, disoluciones, champús, polvos (que incluyen polvos para
pulverización o de uso externo), óvulos vaginales, tampones,
pulverizaciones, baños, aerosoles, gotas (por ejemplo, colirios,
gotas para los oídos o nasales) o
"pour-on".
Para la aplicación tópica en la piel, el agente
de la presente invención puede formularse como una pomada adecuada
que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo,
en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral,
vaselina líquida, vaselina filante, propilenglicol, compuesto de
poli(óxido de etileno) poli(óxido de propileno), cera emulsionante,
monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida,
polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico, y agua. Tales
composiciones también pueden contener otros excipientes
farmacéuticamente aceptables, tales como polímeros, aceites,
vehículos líquidos, tensioactivos, tampones, conservantes,
estabilizantes, antioxidantes, humectantes, emolientes, colorantes,
y aromatizantes.
Los ejemplos de polímeros farmacéuticamente
aceptables adecuados para tales composiciones tópicas incluyen, pero
no están limitados a, polímeros acrílicos; derivados de celulosa,
tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa o
hidroxipropilcelulosa; polímeros naturales, tales como alginatos,
goma de tragacanto, pectina, xantano y quitosano.
Como se ha indicado, el compuesto de la presente
invención puede administrarse por vía intranasal o por inhalación,
y se suministra de manera útil en forma de un inhalador de polvo
seco o una presentación de pulverización en aerosol, a partir de un
recipiente, bomba, pulverizador o nebulizador presurizado, con el
uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano
tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134AT'''') o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA),
dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol
presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse
proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El
recipiente, bomba, pulverizador o nebulizador presurizado puede
contener una disolución o suspensión del compuesto activo, por
ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como
disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por
ejemplo, trioleato de sorbitán.
Las cápsulas y los cartuchos (hechos, por
ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se
pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto
y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Para administración tópica por inhalación, los
compuestos conforme a la invención pueden administrarse para uso en
medicina humana o veterinaria mediante un nebulizador.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden contener de 0,01 a 99% en peso por volumen del material
activo. Para la administración tópica, por ejemplo, la composición
generalmente contendrá 0,01-10%, más preferiblemente
0,01-1% del material activo.
\newpage
Puede determinarse una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto de la presente invención por métodos conocidos
en la técnica. Las cantidades terapéuticamente eficaces dependerán
de la edad y del estado fisiológico general del paciente, la vía de
administración y la formulación farmacéutica usada. También se
determinará por la cepa de parásito del paludismo que haya infectado
al sujeto. Las dosis terapéuticas generalmente estarán entre
aproximadamente 10 y 2000 mg/día, y preferiblemente entre
aproximadamente 30 y 1500 mg/día. Pueden usarse otros intervalos,
incluyendo, por ejemplo, 50-500 mg/día,
50-300 mg/día y 100-200 mg/día. La
cantidad del compuesto que se necesita para un tratamiento
profiláctico, denominada dosificación profilácticamente eficaz, es
generalmente la misma que la descrita para el tratamiento
terapéutico.
La administración puede ser una vez al día, dos
veces al día, o más a menudo, y puede disminuirse durante una fase
de mantenimiento de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, una vez
cada dos o tres días en lugar de cada día o dos veces al día. La
dosis y la frecuencia de administración dependerán de los signos
clínicos, que confirman el mantenimiento de la fase de remisión,
con la reducción o ausencia de al menos uno o más preferiblemente
más de un signo clínico de la fase aguda conocida por el experto en
la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Las características y ventajas de la invención
se muestran de manera más completa mediante los siguientes Ejemplos
no limitantes.
El efecto terapéutico de los compuestos de la
presente invención se determinó en los experimentos proporcionados
en los Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cribados in vitro para determinar la
actividad antipalúdica intrínseca se basaron en modificaciones de
los procedimientos descritos por Desjardins RE, Canfield CJ, Haynes
JD, Chulay JD. (Quantitative assessment of antimalarial activity
in vitro by a semiautomated microdilution technique.
Antimicrob Agents Chemother. 1979 Dec;
16(6):710-8.), Chulay JD, Haynes JD, Diggs
CL. (Plasmodium falciparum: Assessment of in vitro
growth by [^{3}H]hypoxanthine incorporation. Exp.
Parasitol. 1983 55:138-146.), y Milhous WK,
Weatherly NF, Bowdre JH, Desjardins RE. (In vitro activities
of and mechanisms of resistance to antifol antimalarial drugs.
Antimicrob Agents Chemother. 1985 Apr;
27(4):525-30.). El sistema se limitó a la
evaluación de la actividad intrínseca frente al ciclo de vida
asexual eritrocítico (esquizonticidas sanguíneos). Se usaron dos
clones de Plasmodium falciparum de CDG/Indochina III
(W-2) y CDG/Sierra Leone I (D-6)
(Oduola AM, Weatherly NF, Bowdre JH, Desjardins RE. Plasmodium
falciparum: cloning by single-erythrocyte
micromanipulation and heterogeneity in vitro. Exp Parasitol.
1988 66(l):86-95.) para todos los análisis.
Se usó un aislado de Tailandia resistente a múltiples fármacos,
TM91C235, para el análisis de precribado. W-2 es
resistente a cloroquina, quinina y pirimetamina y es sensible a
mefloquina. D-6 tiende a ser más resistente a
mefloquina y sensible a la cloroquina, quinina, y pirimetamina.
Todos los documentos mencionados en este párrafo se incorporan como
referencia en su totalidad.
Todos los parásitos se mantuvieron en cultivos a
largo plazo continuos en medio RPMI-1640
complementado con eritrocitos humanos A positivo (A+) lavados al 6%,
Hepes 25 mM, NaHCO_{3} 32 nM, y plasma humano A+ inactivado por
calor al 10% o ALBUMAX® (seroalbúmina bovina rica en lípidos;
Invitrogen, Carlsbad, CA). Todos los cultivos y análisis se llevaron
a cabo a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5% y O_{2} al 5%,
con un equilibrio de N_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis de precribado usa TM91C235 diluido a
una parasitemia de 0,4%, en un hematocrito de 1% en medios
RPMI-1640 y ALBUMAX® sin ácido fólico y sin ácido
p-aminobenzoico. Típicamente, se disuelve un mg del
compuesto en 100 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO). El compuesto se
diluye adicionalmente en medio de cultivo sin folato (FF) con
ALBUMAX® para la primera concentración de partida inicial. El resto
de la disolución madre del fármaco se mantuvo a -70ºC. El aislado se
preexpuso, por duplicado, a tres concentraciones (25.000 ng/ml,
2.500 ng/ml, y 25 ng/ml) del compuesto de ensayo durante 48 h en una
placa de microvaloración (MTP) de 96 pocillos usando la estación de
trabajo de laboratorio automatizada BIOMEK® 2000. Cada MTP contiene
cloroquina como testigo para evaluar la actividad relativa del
compuesto y para controlar la respuesta de TM91C235.
Después de la preincubación, se añadió
[^{3}H]-hipoxantina a cada pocillo de la MTP. (El
análisis se basa en la incorporación de hipoxantina radiomarcada por
los parásitos, lo que indica reproducción, y la inhibición de la
incorporación de isótopos se atribuyó a la actividad de fármacos
antipalúdicos conocidos o candidatos). Después de un tiempo de
incubación total de 72 h, las MTP se congelaron para lisar los
eritrocitos y los parásitos. El ADN del parásito se recuperó
recogiendo el lisado sobre placas de filtro de fibra de vidrio
usando un recolector de células Packard FilterMate^{TM}. La
radiactividad se contó en un contador de centelleo de microplacas
Packard TopCount^{TM}. Los resultados se registraron como recuento
por minuto (CPM) por pocillo a cada concentración de fármaco,
dividido entre la media aritmética de los CPM de los tres pocillos
testigos de infección con parásito sin tratar.
\vskip1.000000\baselineskip
Si un compuesto no afectaba al crecimiento de
los parásitos a 25.000 ng/ml, se clasificaba como inactivo. Si un
compuesto producía una reducción de más de dos desviaciones típicas
de la media aritmética de los testigos de infección sin tratar a
25.000 ng/ml, pero inferior a 50% a 2.500 ng/ml, el compuesto se
consideraba parcialmente activo. Sin embargo, si un compuesto
producía una reducción superior a 50% de la incorporación de
[^{3}H]-hipoxantina con respecto a los parásitos
testigos de infección sin tratar a 2.500 ng/ml, el compuesto se
clasificaba como totalmente activo, y se evaluaba adicionalmente por
diluciones en serie a la mitad para determinar el valor de CI_{50}
(concentración inhibidora de 50%).
El ensayo de dilución en serie se realizó usando
las mismas condiciones de análisis, y la disolución madre del
compuesto usado para el cribado preliminar, como se ha descrito
anteriormente. Se usaron tanto los clones D-6 como
los clones W-2. Los compuestos se diluyeron dos
veces en 11 intervalos de concentraciones diferentes, partiendo de
una concentración que se basó en el cribado preliminar. Para cada
fármaco se determinó el perfil de respuesta a la concentración, y se
determinaron las concentraciones inhibidoras de 50% (CI_{50})
usando un programa de análisis logístico de respuesta a la dosis no
lineal. Si los resultados de este análisis no coincidían con los
intervalos de concentración del cribado preliminar, se repetía el
análisis. Para cada análisis, se determinó el valor de CI_{50}
para cada clon frente a los antipalúdicos conocidos cloroquina y
mefloquina. Estos valores de referencia establecieron el perfil de
sensibilidad del parásito con relación a los compuestos comparado
con antipalúdicos conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de CI_{50} pueden determinarse de
manera similar para aislados/clones resistentes a fármacos de una
amplia diversidad de localizaciones geográficas, usando diferentes
aislados/clones en los análisis descritos en la presente invención.
Los análisis descritos en los Ejemplos 1-3 pueden
repetirse usando tanto muestras conforme a la Fórmula I como
aislados/clones de diferentes cepas de paludismo, para determinar la
actividad antipalúdica de los compuestos. Por ejemplo, los análisis
anteriores pueden usarse para determinar los valores de CI_{50}
para cepas de paludismo TM91C235 (de las que se ha informado que son
resistentes a la mefloquina, cloroquina, y quinina), D6 (de las que
se ha informado que son resistentes a la mefloquina), y W2 (de las
que se ha informado que son resistentes a la cloroquina, quinina, y
pirimetamina).
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Como se ha descrito anteriormente, se expusieron
parásitos durante 72 horas. Los datos de los ensayos de potencia
in vitro de la azitromicina frente a las tres cepas de
parásito se han promediado, y esos valores se usaron para la
identificación de los compuestos macrólidos "activos". Estos
valores medios de CI_{50} frente a cepas TM91C235, D6, y W2 fueron
1621,2 ng/ml, 796,9 ng/ml, y 1759,2 ng/ml, respectivamente.
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Claims (11)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I)
en la
que:
R^{1} es hidrógeno, o junto con R^{2} es un
doble enlace;
R^{2} es un azúcar cladinosa de fórmula (II),
hidrógeno, hidroxilo o grupo de fórmula (III) en la que Y es un
anillo aromático monocíclico sin sustituir o sustituido con uno o
más grupos que se seleccionan de halógeno, OH, OMe, NO_{2}, y
NH_{2}; o
R^{2} junto con R^{3} es una cetona, o junto
con R^{1} es un doble enlace;
R^{3} es hidrógeno o junto con R2 es una
cetona, o junto con R^{4} es un éter;
R^{4} es hidroxilo o OMe, o junto con R^{3}
es un éter;
R^{5} es alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
-(CH_{2})_{m}-Ar, en el que Ar es un
anillo aromático monocíclico o bicíclico que tiene hasta 10 átomos
de carbono, que contiene 0-3 heteroátomos
seleccionados de N y O, sin sustituir o sustituido con uno o más de
halógeno, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, o
alcoxi C_{1-6}, y m es 0-3; o
R^{5} es un grupo arílico sustituido de
fórmula (IV),
en la
que
R^{6} es H, alquilo C1-4 o
halógeno, o,
R^{6} es un grupo arílico sustituido de
fórmula (V),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{7} es cloro, amino, fenilamino,
2-piridilamino,
3,4-dimetilisoxazolil-5-amino,
o
5-metilisoxazolil-3-amino;
R^{8} es hidrógeno o grupo protector de
hidroxilo; y
X es oxígeno o azufre;
o una de sus sales, solvatos o ésteres
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del paludismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
sujeto se ha infectado con Plasmodium falciparum.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que el
sujeto se ha infectado con P. vivax.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que el
sujeto se ha infectado con P. ovale.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que el
sujeto se ha infectado con P. malariae.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidroxilo, o un azúcar cladinosa de
fórmula (II);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es hidroxilo;
R^{5} es isopropilo, bencilo,
3-clorofenilo o 1-naftilo; o
\newpage
R^{5} es un grupo arílico sustituido de
fórmula (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{6} es 2-cloro, o,
R^{5} es un grupo arílico sustituido de
fórmula (V),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{7} es fenilamino,
2-piridilamino, o
5-metilisoxazolil-3-amino;
R^{8} es hidrógeno o acetilo; y
X es oxígeno o azufre;
o una de sus sales, solvatos o ésteres
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El uso de la reivindicación 1, en el que el
9a-carbamoil o tiocabamoil azálido se selecciona
de
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales, solvatos o
ésteres farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento se administra después de que el sujeto se ha expuesto al
parásito del paludismo.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que el
parásito del paludismo es una cepa palúdica resistente a
fármacos.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que la
cepa palúdica resistente a fármacos es resistente a uno o más de
cloroquina, mefloquina, halofantrina, artemisinina,
atovaquona/proguanilo, doxiciclina o primaquina.
11. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento se administra antes de que el sujeto viaje a un país en
el que el paludismo es endémico.
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