ES2326314T3

ES2326314T3 - Utilizacion de folatos para la preparacion de una formulacion adecuada para la prevencion y el tratamiento de inflamaciones y enfermedades asociadas con inflamaciones, en especial para influir sobre los marcadores de inflamacion crp y saa.

Info

Publication number: ES2326314T3
Application number: ES03742953T
Authority: ES
Inventors: Thomas F. Mueller; Rudolf Moser; Martin Ulmann
Original assignee: Merck Eprova AG
Current assignee: Merck Eprova AG
Priority date: 2002-02-26
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2009-10-07
Anticipated expiration: 2023-02-24
Also published as: EP1480630B1; EP1480630A1; US20100179095A1; WO2003072096A1; CA2477101C; CH696628A5; CN1638751A; AU2003215586A1; CN1638751B; US20060063768A1; JP5433125B2; CA2477101A1; JP2005524655A; DE50311449D1; ATE429220T1

Abstract

Composición farmacéutica para la reducción, la deceleración del aumento, o un influenciamiento de otro tipo, de inflamaciones y de enfermedades asociadas con inflamaciones mediante una inhibición o una reducción de otro tipo de los niveles de CRP o SAA, la cual contiene como sustancia activa eficaz por lo menos un folato o una sal farmacéuticamente compatible de éste.

Description

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Utilización de folatos para la preparación de una formulación adecuada para la prevención y el tratamiento de inflamaciones y enfermedades asociadas con inflamaciones, en especial para influir sobre los marcadores de inflamación CRP y SAA.

Este invento se refiere a la utilización de folatos como sustancia activa eficaz para la preparación de una formulación adecuada para la prevención y el tratamiento de inflamaciones, en especial para influir sobre el nivel de los marcadores de inflamación, la proteína reactiva en C (CRP) y la proteína A amiloide de suero (SAA). Los sectores de utilización son todas las anomalías de los niveles de CRP y SAA.

En el presente texto, el concepto de "folatos" se refiere tanto al monoglutamato del ácido pteroico (ácido fálico), así como también a unas formas reducidas tales como dihidrifolatos y tetrahidrofolatos, tales como p.ej. el ácido 5-formil-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metilen-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-tetrahidrofólico, el ácido 10-formil-tetrahidrofólico y el ácido tetrahidrofólico, sus poliglutamatos, a sus isómeros ópticos, en especial a sus isómeros naturales ópticamente puros, pero también a unas mezclas de isómeros ópticos, en particular unas mezclas racémicas, así como también a sus sales farmacéuticamente compatibles.

Los folatos son unos importantes cofactores en las reacciones de transferencia de C1 y participan en síntesis claves en células humanas, animales y vegetales, en especial en la biosíntesis de un ADN y en el circuito de la metilación. Como medicamentos, los folatos se utilizaron hasta ahora predominantemente en forma de la sal de calcio del ácido 5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico (leucovorina) o del ácido 5-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico (metafolina) para el tratamiento de la anemia megaloblástica asociada con una deficiencia de ácido fálico, como antídoto para el reforzamiento de la compatibilidad de antagonistas del ácido fálico, en especial de aminopterina y metotrexato en la terapia del cáncer (del inglés "Antifolate rescue" = rescate antifolato), para el reforzamiento del efecto terapéutico de pirimidinas fluoradas y el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas tales como la psoriasis, para el reforzamiento de la compatibilidad de determinados agentes antiparasitarios, por ejemplo, trimetoprima-sulfametoxazol, así como para disminuir la toxicidad de los didesaza-tetrahidrofolatos en la quimioterapia.

Las inflamaciones inducen, a través de unas citocinas pro-inflamatorias, la síntesis de las denominadas proteínas de la fase aguda. Al contrario de lo que expresa el nombre, una respuesta a la fase aguda se presenta no sólo en el caso de procesos agudos, sino también en el caso de procesos inflamatorios crónicos. Unos parámetros manifiestamente elevados de la fase aguda circulante se encuentran en el caso de infecciones, traumatismos, infartos, artritis, reacciones de rechazo de trasplantes de órganos y también en el caso de neoplasmas. Por lo demás, las enfermedades cardio- y cerebrovasculares así como también la adiposidad, la diabetes mellitus, la uremia, la hipertonía, una fuerte carga corporal, la sustitución de hormonas, las perturbaciones del sueño, el abuso de alcohol, la enfermedad de Alzheimer o las depresiones, las enfermedades autoinmunológicas así como los cuadros patológicos inmunológicos, pueden ir acompañados de una respuesta aumentada en la fase aguda. Junto a las enfermedades, que constituyen su fundamento, adicionalmente, también ciertas medidas terapéuticas pueden ir acompañadas de una respuesta inflamatoria, tales como p.ej. ciertos procedimientos de hemodiálisis, tratamientos de aféresis de lípidos, dilataciones con catéteres o terapias por irradiación [Kushner I, Cleveland Clin J Med 2001; 68 (6): 535-37; Malle y colaboradores, Eur J Clin Invest 1996; 26: 427-35; Ridker y colaboradores, N Engl J Med 2000; 342: 836-43; Greaves y colaboradores, Trends in Immunology 2002; 23 (11): 535-41; Wick y colaboradores, Trends in Immunology 2001; 22 (12): 665-9]. La magnitud del nivel de los marcadores de inflamación refleja no sólo la presencia, sino también la gravedad de la reacción inflamatoria, tiene una importancia para el pronóstico y muestra en la evolución la respuesta a la terapia. Unos procedimientos optimizados han puesto en primer plano en los últimos años a la validez para el diagnóstico de los marcadores de la fase aguda para la averiguación de precisamente la carga inflamatoria crónica (Ridker P, Circulation 2001; 103 (13): 1.813-18; Patel y colaboradores, Cleveland Clin J Med 2001; 68 (6): 521-34]. En particular, la arteriosclerosis es considerada en grado creciente como una enfermedad inflamatoria, y unos niveles elevados de marcadores de inflamación constituyen un factor esencial de riesgo para sucesos cardio- y cerebrovasculares [Ross R, N Engl J Med 1999; 340: 115-25, Ridker y colaboradores, N Engl J Med 1997; 336: 973-9, Haverkate y colaboradores, for the European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group [Grupo de Estudios para la Acción Concertada Europea sobre trombosis y discapacidades por angina de pecho] , The Lancet 1997; 349: 462-6; Ridker y colaboradores, N Engl J Med 2002; 347 (20) 1.557-65].

La proteína reactiva en C (CRP) es una proteína que se forma en el hígado y que, debido a su incremento rápido (en el transcurso de 12 horas) y extremadamente elevado (en hasta 2.000 veces), pertenece a las proteínas clásicas de la fase aguda [Malle y colaboradores, Eur J Clin Invest 1996; 26: 427-35]. Funcionalmente, ella posee unas propiedades tanto pro- como también anti-inflamatorias. Ella fija a sustancias ajenas, que han penetrado en el cuerpo, activa a los macrofagos y al sistema del complemento, induce la liberación de citocinas y regula la acumulación y y la adhesión de leucocitos [Patel y colaboradores, Cleveland Clin J Med 2001; 68: 521-34; Greaves y colaboradores, Trends in Immunology 2002; 23 (11): 535-41]. Adicionalmente, unas investigaciones actuales muestran que la CRP actúa también directamente de una manera pro-inflamatoria sobre células endoteliales humanas [Pasceri y colaboradores, Circulation 2000; 102. 2.165-8]. Primordialmente, ella se ha de asignar a la respuesta inmunitaria inespecífica congénita. El valor normal/de referencia de la CRP en el plasma se sitúa en unos valores de hasta 2 mg/l (en adultos y niños), indicándose, según sean el ensayo utilizado y el grupo de investigación, unos diferentes intervalos normales.

Puesto que el período de tiempo de semidesintegración es, con un valor de 24 horas, relativamente corto, unas modificaciones en el suceso inflamatorio se hacen apreciables directamente en la concentración de CRP. El nivel de CRP aumenta en el caso de inflamaciones bacterianas de la manera más rápida (en el transcurso de unas pocas horas) y más fuerte. En el caso de infecciones víricas o locales y de inflamaciones crónicas, se efectúa un aumento más pequeño del nivel de CRP. Debido a los ensayos modernos muy sensibles para la CRP (en inglés "high sensitive CRP"), la CRP se adecua muy bien para las observaciones de la evolución de enfermedades inflamatorias [Roberts y colaboradores, Clin Chem 2001; 47: 418-25]. En el caso de una terapia exitosa con antibióticos, ella disminuye de nuevo rápidamente y muestra intra-individualmente, en el caso de una ausencia de actividad inflamatoria, una muy pequeña variabilidad tanto diúrnamente como también en la evolución a largo plazo [Ockene y colaboradores, Clin Chem 2001; 47: 444-50]. Ya unos pequeños aumentos del nivel de CRP sin signos clínicos de una inflamación se correlacionan con una morbidez y una mortalidad cardio- y cerebrovasculares manifiestamente aumentadas [Ridker y colaboradores, N Engl J Med 2000; 336: 973-9; Haverkate y colaboradores, for the European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group, The Lancet 1997; 349: 462-6; Harris y colaboradores, Am J Med 1999; 106: 506-12; Ridker y colaboradores, N Engl J Med 2002; 347 (20): 1.557-65]. En este contexto, la aspirina parece desarrollar su efecto favorable también a través de la actividad anti-inflamatoria, y un nivel ligeramente elevado de CRP constituye un marcador importante para la necesidad de esta terapia [Ridker y colaboradores, N Engl J Med 1997; 336: 973-9]. Todavía no está claro hasta qué punto la CRP es en este caso tan sólo un marcador sucedáneo (subrogado) o si ella también es un factor etiológicamente importante (Graeves y colaboradores, Trends in Immunology 2002; 23 (11): 535-41]. El efecto reductor del nivel de CRP descrito recientemente que poseen las estatinas apoya el cometido clave de la inflamación en el caso de la arteriosclerosis, y la disminución de un nivel de CRP incluso mínimamente elevado, es, según estos estudios actuales, comparativamente igual de importante que la disminución del nivel de colesterol [Albert y colaboradores, for the PRINCE Investigators, JAMA 2001; 286 (1): 64-70; Ridker y colaboradores, N Engl J Med 2001; 344 (26): 1959-65].

Unos aumentos a 10-100 mg/l los muestran de una manera desde ligera hasta moderada, por lo general, unos procesos inflamatorios agudos o tales procesos con una extensión más pequeña. A ellos pertenecen una infección bacteriana local, la cistitis sin complicaciones, la bronquitis, los traumas, una reacción inflamatoria postoperatoria, un accidente, un infarto de miocardio, la tuberculosis o la sarcoidosis. Unos valores de 100 mg/l y más en el caso de unos sucesos patológicos agudos apuntan a la existencia de una actividad inflamatoria elevada y/o extendida. Entre éstos se cuentan la sepsis, unos traumas grandes, unas infecciones bacterianas, unos tumores que producen metástasis, la artritis reumatoide activa, la artritis espondilar seronegativa, la inmunovasculitis, la polimialgia reumática, la enfermedad de Crohn o una trombosis venosa profunda.

La proteína A amiloide de suero (SAA) se compone de una familia de apolipoproteínas polimórficas, que son sintetizadas predominantemente en el hígado. La SAA es un marcador muy sensible de la respuesta en la fase aguda y reacciona en el caso de una inflamación, de una necrosis, de una reacción de rechazo y también de una siembra tumoral. La SAA es una \alpha1-globulina que se compone de una cadena sencilla de polipéptido con un peso molecular comprendido entre 11.500 y 14.000 dalton y circula en la sangre fijada a las HDL (lipoproteínas de alta densidad, en inglés "high density lipoproteins") [Malle y colaboradores, Eur J Clin Invest 1996; 26: 427-35].

El valor de referencia/normal de la SAA en el plasma se sitúa en unos valores de hasta 1 mg/l. En el caso de inflamaciones, la concentración de SAA aumenta en el transcurso de unas pocas horas a unos valores de hasta 2.000 mg/l. Por regla general, los valores de CRP y SAA discurren en paralelo, pero la SAA parece reaccionar algo más temprano y de una manera más dinámica, y parece aumentar también más que la CRP [Gabay y colaboradores, N Engl J Med 1999; 340: 448-54; Liuzzo y colaboradores, N Engl J Med 1994; 331: 417-24; Wilkins y colaboradores, Clin Chem 1994; 40: 1.284-90; Malle et al, Eur J Clin Invest 1996; 26: 427-35].

Unos valores elevados de CRP y SAA están en conexión con una serie de enfermedades, en especial con inflamaciones y con enfermedades asociadas a inflamaciones, tales como p.ej. enfermedades inflamatorias agudas, necrotizantes y del tipo de tumores, lesiones agudas de tejidos, infecciones bacterianas y víricas, enfermedades reumáticas tales como p.ej. la artritis reumatoide, la poliartritis, la artritis espondilar anquilopoyética, la meningitis, la neumonía, la pielonefritis, la bronquitis aguda, la tuberculosis, la sepsis y la pancreatitis aguda, la enfermedad de Alzheimer, ciertas complicaciones postoperatorias, enfermedades reumáticas, tumores malignos, reacciones de rechazo, infartos cardiacos agudos, el síndrome de Reiter, la artropatía psoriática, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, etc. Por lo demás, ciertas enfermedades cardio- y cerebrovasculares así como también la adiposidad, la diabetes mellitus, la uremia, la hipertonía, una fuerte carga corporal, la sustitución de hormonas, perturbaciones del sueño, el abuso de alcohol, la enfermedad de Alzheimer, la anemia o las depresiones, los trasplantes de órganos, las enfermedades autoinmunológicas y las enfermedades inmunológicas van acompañadas de una respuesta elevada en la fase aguda y de unos niveles correspondientemente elevados de la SAA y la CRP. Además se puede llegar a unos ligeros aumentos de los niveles de los mencionados marcadores de inflamación, que se encuentran todavía dentro del intervalo normal, pero que a pesar de todo van acompañados de un riesgo acrecentado de complicaciones, los cuales se pueden considerar en el futuro como una indicación para realizar la terapia. A esto pertenece también el proceso designado por el concepto "inflamm-aging" [envejecimiento inflamatorio], de la carga por inflamación que aumenta paralelamente con el envejecimiento [Kushner I, Cleveland Clin J Med 2001; 68 (6): 535-37; Malle y colaboradores, Eur J Clin Invest 1996; 26; 427-35; Ridker y colaboradores, N Engl J Med 2000; 342: 836-43; Neumann y colaboradores, Pteridines 1998; 9: 113-31; Muller TF, Papst Science Publ., Lengerich 1999, página 175 y siguientes].

La utilización de folatos como sustancia activa eficaz para la preparación de una formulación, que es adecuada para la prevención o el tratamiento de inflamaciones y de enfermedades asociadas con inflamaciones, en especial para influir sobre el nivel de los marcadores de inflamación CRP y SAA, no se ha propuesto ni descrito hasta ahora.

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Por fin, se ha encontrado, sorprendentemente, que la utilización de unas formulaciones, que contienen folatos como sustancia activa, se adecua para el tratamiento y la prevención de inflamaciones, en especial para influir sobre el nivel de los marcadores de inflamación CRP y SAA.

Como folatos se pueden emplear tanto el monoglutamato del ácido pteroico (el ácido fálico), como también unas formas reducidas, tales como dihidrofolatos y tetrahidrofolatos, sus poliglutamatos, sus isómeros ópticos y sus sales farmacéuticamente compatibles. Se emplean de manera preferida como folatos los tetrahidrofolatos, en especial las formas estereoisómeras naturales de los tetrahidrofolatos, tales como el ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico o el ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico o el ácido (6S)-tetrahidrofólico, o sus sales farmacéuticamente compatibles. Los folatos utilizados pueden ser transformados, en el metabolismo de los folatos, por lo general recíprocamente unos en otros. No obstante, de manera preferida se utilizan el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico y sus sales farmacéuticamente compatibles.

Las sales farmacéuticamente compatibles deberían ser compatibles tanto farmacológica como también farmacéuticamente. Tales sales farmacológica y farmacéuticamente compatibles pueden ser sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, de manera preferida sales de sodio, potasio, magnesio o calcio.

Las formulaciones se refieren a unas formas enterales (p.ej. orales, sublinguales o rectales), parenterales o tópicas (p.ej. transdérmicas). Como vehículos se pueden utilizar unas sustancias orgánicas o inorgánicas, que no reaccionan con la sustancia activa eficaz, p.ej. agua, un aceite, alcohol bencílico, un poli(etilenglicol), el triacetato de glicerol u otros glicéridos de ácidos grasos, gelatina, lecitina, ciclodextrina, hidratos de carbono tales como lactobiosa o un almidón, estearato de magnesio, talco o celulosa. En el caso de la administración por vía oral se prefieren tabletas, grageas, cápsulas, polvos, jarabes, concentrados o gotas, para la administración por vía rectal se prefieren supositorios, y para la administración por vía parenteral se emplean preferiblemente unas soluciones, que se basan en agua o en aceites, o unos materiales liofilizados.

Asimismo, se pueden utilizar suspensiones, emulsiones o implantes, y para la administración por vía tópica se pueden utilizar parches o cremas. Las formulaciones para la administración por vía parenteral comprenden unas soluciones para inyección estériles, acuosas y no acuosas, de los compuestos activos, que son preferiblemente isotónicas con respecto a la sangre del receptor.

Estas formulaciones pueden contener agentes estabilizadores, aditivos para la liberación controlada de los compuestos farmacéuticamente activos, agentes antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y sustancias auxiliares para el ajuste de una solución isotónica. Las suspensiones estériles, acuosas y no acuosas, pueden contener sustancias aditivas para suspensiones y agentes espesantes. La formulación puede estar presente en forma de recipientes para una dosis individual o para dosis múltiples, por ejemplo, como ampollas cerradas por soldadura, y se puede almacenar como un producto liofilizado (secado por congelación), y en caso necesario se puede preparar previamente para el uso con un líquido estéril, por ejemplo agua o una solución salina. Del mismo modo se pueden utilizar también polvos, granulados o tabletas estériles. Todas las formulaciones pueden contener adicionalmente uno o varios compuestos activos, que actúan por separado o de una manera sinérgica. Especialmente, éstas son unas sustancias, que desempeñan un determinado cometido en el ciclo del folato, o respectivamente que influyen sobre el ciclo del folato, o que tienen un adicional efecto antiinflamatorio, tales como vitaminas, agentes antioxidantes tales como la vitamina E o la betacarotina, agentes captadores de radicales, biopterinas y/u otras sustancias activas. Ejemplos de ellas son las vitaminas B_{2}, B_{6}, B_{12} o la vitamina C, glutatión, acetil-cisteina, betaina, biopterinas en todos sus grados de oxidación y formas isómeras, tales como biopterina, en especial L-eritro-biopterina, 7,8-dihidrobiopterina, 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina, en especial L-sepiapterina, D-neopterina, xantopterina, 6-hidroximetil-pterina. Adicionalmente, se cuentan entre ellas los agentes hipolipidémicos tales como derivados del ácido clofíbrico (fibratos, p.ej. clofibrato, bezafibrato, etofibrato, fenofibrato), resinas intercambiadoras de iones, p.ej. colestiraminas o colestipol, ácido nicotínico (y sus derivados), p.ej. acipimox, sitosterina, y agentes inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, p.ej. atorvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina o cerivastatina. A los otros conjuntos de sustancias, pertenecen agentes inmunosupresores tales como corticosteroides, micofenolato, mofetil, rapamicina, agentes inhibidores de la calcineurina, anticuerpos mono- y policlonales; factores del crecimiento tales como eritropoyetina o el GM-CSF. Como otro conjunto adicional de sustancias, a este tipo de sustancias pertenecen unas sustancias anti-inflamatorias no esteroides, tales como pentoxifilina, sulfasalazina, oro, aspirina, ácidos grasos omega 3, agentes inhibidores de la agregación de trombocitos, tales como agentes inhibidores de receptores de las glicoproteínas IIb/IIIa, hormonas, compuestos flavinoides u otros acidos carboxílicos anti-inflamatorios no esteroides, tales como aspirina, salsalato, diflunisal o la trisal de colina y magnesio del ácido salicílico, u otros ácidos propriónicos anti-inflamatorios no esteroides tales como ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno u oxaprozina, u otros derivados del ácido acético anti-inflamatorios no esteroides, tales como indometacina, tolmetina, sulindaco, diclofenaco o etodolaco, u otros fenamatos anti-inflamatorios no esteroides tales como meclofenamato o el ácido mefenámico, u otros derivados anti-inflamatorios no esteroides de ácidos enólicos tales como piroxicam o fenil-butazona, u otras naftil-canonas anti-inflamatorias no esteroides tales como nabumetona, así como agentes inhibidores de COX-2 tales como celecoxib o rofecoxib. Además, a ellas pertenecen ciertas sustancias que tienen un efecto anti-inflamatorio tales como agentes betabloqueadores, anticuerpos dirigidos contra citocinas, p.ej. anticuerpos anti-TNFalfa, o unas soluciones de perfusión para la conservación de órganos tales como las soluciones de Eurocollins, HTK o la de la Universidad de Wisconsin (UW).

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La formulación contiene entre 0,001 mg y 1.000 mg de la sustancia activa eficaz por cada dosis. En la profilaxis se emplean unas formulaciones, que contienen de manera preferida entre 5 \mug y 1.000 \mug de la sustancia activa eficaz por cada dosis. En la terapia se emplean unas formulaciones que contienen de manera preferida entre 0,1 mg y 200 mg de la sustancia activa eficaz por cada dosis. La dosificación depende de la forma de la terapia, de la forma de presentación de la formulación, de la edad, del peso, de la alimentación y del estado del paciente. EL tratamiento se puede comenzar con una muy baja dosificación situada por debajo de la cantidad óptima, y se puede aumentar hasta que se alcance el efecto óptimo. De manera preferida, las dosificaciones pueden fluctuar en la profilaxis entre 5 \mug y 5.000 \mug por día, en especial entre 100 \mug y 1.000 \mug por día. Unas dosificaciones óptimas en la terapia se encuentran entre 0,1 mg y 100 mg por día, en especial entre 0,5 mg y 5 mg por día. La utilización se puede efectuar o bien como una administración de una sola vez o como una dosificación repetida.

Las formulaciones se pueden emplear para la prevención y el tratamiento de inflamaciones y de enfermedades asociadas con inflamaciones en seres humanos así como también en animales.

Los siguientes Ejemplos se pueden llevar a cabo con un éxito similar mediante un reemplazo de los productos descritos genérica o específicamente, y/o de las condiciones del procedimiento de este invento, por los o las que se exponen en los siguientes Ejemplos. Asimismo, las siguientes formas específicas de realización son puramente ilustrativas y no han de considerarse de ningún modo como que limitan al resto de la divulgación.

Ejemplos para la ilustración del invento Ejemplo 1 Tableta que contiene 1 mg de ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico

Una mezcla de 13,3 g de la sal de calcio del ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico pentahidrato (correspondientemente a 10 g del ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico), 4 kg de lactosa, 1,2 kg de un almidón, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se comprimen para producir tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 1 mg del ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico.

La tableta se puede utilizar como una tableta revestida con una película o se puede moler y utilizar en una forma envasada en cápsulas.

Ejemplo 2 Supositorios que contienen 60 mg del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico

Una mezcla de 632 g de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico pentahidrato (correspondientemente a 500 g del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico), 50 g de hidroxipropilcelulosa y 2 kg de glicéridos semisintéticos se funden para producir supositorios, de tal manera que cada supositorio contenga 500 mg del ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico.

Ejemplo 3 Solución para inyección que contiene 0,5 mg del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico

0,5 g del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, 10 g de glutatión, 30 g del ácido cítrico, 160 g de manitol, 1 g del ácido metil-p-hidroxibenzoico, 17,7 g de hidróxido de sodio (o la cantidad necesaria para ajustar un valor del pH de la solución de 7,3 a 7,8) se disuelven en 3 litros de agua para inyección y se envasan en ampollas, de tal manera que cada ampolla contenga 0,5 mg del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.

Ejemplo 4 Material liofilizado inyectable que contiene 1 mg del ácido (6S)-tetrahidrofólico

Una solución de 1 g de la sal de sodio del ácido (6S)-tetrahidrofólico en 1.000 ml de agua doblemente destilada se filtra en condiciones estériles en ampollas y se liofiliza, de tal manera que cada ampolla contenga 1 mg del ácido (6S)-tetrahidrofólico.

El ácido tetrahidrofólico es muy sensible frente al oxígeno, y por tanto se tiene que trabajar estrictamente sin oxígeno. Puede llegar a ser necesario el empleo de un agente protector contra la oxidación tal como ácido ascórbico.

Ejemplo 5 Material liofilizado inyectable que contiene 20 mg del ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico

Una solución de 10 g del compuesto de inclusión con \beta-hidroxipropil-ciclodextrina de la sal de sodio del ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico en 2.000 ml de agua doblemente destilada se filtra en condiciones estériles en ampollas, de tal manera que cada ampolla contenga 20 mg del ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico.

Para el ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico son válidas las mismas medidas de prevención que para el ácido tetrahidrofólico (Ejemplo 4).

Ejemplo 6 Tableta que contiene 0,4 mg del ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico

Una mezcla de 5,32 g de la sal de calcio del ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico pentahidrato (correspondientemente a 4 g del ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico), 4 kg de lactosa, 1,2 kg de un almidón, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se comprimen para producir tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 4 mg del ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico.

Ejemplo 7 Material liofilizado inyectable que contiene 100 \mug del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico

Una solución de 100 mg de la sal de sodio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico en 1.000 ml de agua doblemente destilada se filtra en condiciones estériles en ampollas bajo un gas protector y se liolifiza, de tal manera que cada ampolla contenga 100 \mug del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.

Ejemplo 8 Tableta que contiene 15 mg del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico

Una mezcla de 19,18 g de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico pentahidrato (correspondientemente a 15 g del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico), 120 g de lactosa, 21,5 g de un almidón de maíz, 7,08 g de acetil-celulosa, 2,28 g de ftalato de dietilo, 0,64 g de la silicona HK-15 y 2 g de estearato de magnesio se comprimen para producir tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 15 mg del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.

La tableta se puede utilizar como una tableta revestida con una película o moler y utilizar en una forma envasada en cápsulas.

Ejemplo 9 Tabletas que contienen 15 mg del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico

De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 8, se producen unas tabletas que contienen 15 mg del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico con un almidón de maíz, lactosa, estearato de magnesio, poli(etilenglicol) 6000, un polimetacrilato, polisorbita 80, un dimetil-polisiloxano, hidróxido de sodio y talco.

Ejemplo 10 Tabletas que contienen 15 mg del ácido 5-formil-(6R,S)-tetrahidrofólico

De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 8, se producen unas tabletas que contienen 15 mg del ácido 5-formil-(6R,S)-tetrahidrofólico con un almidón de maíz, lactosa, estearato de magnesio, poli(etilenglicol) 6000, un polimetacrilato, polisorbita 80, un dimetil-polisiloxano, hidróxido de sodio y talco.

Ejemplo 11 Preparado combinado a base de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, vitamina B_{6} y vitamina B_{12}

Para los preparados destinados a la administración por vía oral se formula una tableta revestida con una película, que contiene los siguientes componentes:

10 mg: del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico

100 mg: de vitamina B_{6}

1 mg: de vitamina B_{12}

\quad: sustancias coadyuvantes farmacéuticamente compatibles

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El preparado combinado se puede formular también como una solución p.ej. para la administración por vía parenteral.

Ejemplo 12 Preparado vitamínico de base que contiene, entre otros, ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico

0,4 mg: del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico

3 mg: de vitamina B_{1}

1,7 mg: de vitamina B_{2}

10 mg: de vitamina B_{6}

0,006 mg: de vitamina B_{12}

60 mg: de vitamina C

0,3 mg: de biotina

20 mg: de nicotinamida

10 mg: del ácido pantoténico

\quad: sustancias coadyuvantes farmacéuticamente compatibles

Ejemplo 13 Preparado combinado que contiene, entre otras cosas, ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y una betaína

Análogamente a los Ejemplos 11 y 12 se produce un preparado combinado, que, adicionalmente a la cantidad que es usual para la correspondiente administración del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, contiene también la cantidad usual para esta administración de una betaína.

Ejemplo 14 Preparado combinado que contiene, entre otras cosas, ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y tetrahidrobiopterina

Análogamente a los Ejemplos 11 y 12 se produce un preparado combinado, que, adicionalmente a la cantidad que es usual para la correspondiente administración del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, contiene también la cantidad usual para esta administración de tetrahidrobiopterina.

Ejemplo 15 Preparado combinado que contiene, entre otras cosas, ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y estatinas

Análogamente a los Ejemplos 11 y 12 se produce un preparado combinado, que, adicionalmente a la cantidad que es usual para la correspondiente administración del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, contiene también la cantidad, que es usual para esta administración, de estatinas tales como p.ej. atorvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina o cerivastatina.

Ejemplo 16 Preparado combinado que contiene, entre otras cosas, ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y aspirina

Análogamente a los Ejemplos 11 y 12 se produce un preparado combinado, que, adicionalmente a la cantidad que es usual para la correspondiente administración del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, contiene también la cantidad usual para esta administración de aspirina.

Ejemplo 17 Preparado combinado que contiene, entre otras cosas, ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y sustancias activas adicionales

Análogamente a los Ejemplos 11 y 12 se produce un preparado combinado, que, adicionalmente a la cantidad que es usual para la correspondiente administración del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, contiene también la cantidad usual para esta administración de vitamina B_{2}, vitamina B_{6}, vitamina B_{12} o vitamina C, glutatión, acetilcisteina, pentoxifilina, ácidos grasos omega 3, vitamina E, agentes inhibidores de la agregación de los trombocitos tales como agentes inhibidores del receptor de las glicoproteínas IIb/IIIa, agentes betabloqueadores, hormonas, compuestos flavinoides u otras sustancias anti-inflamatorias no esteroides tales como ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, piroxicam, agentes inhibidores de COX-2 o agentes inmunosupresores, soluciones de perfusión o anticuerpos con una actividad anti-inflamatoria.

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Determinación de los datos clínicos

Los datos clínicos se obtuvieron a través del estudio doble ciego aleatorizado, prospectivo, que se describe a continuación.

141 pacientes con una insuficiencia renal terminal y sometidos a un tratamiento con hemodiálisis crónica, que se realiza en 3 días por semana, y que tienen una edad comprendida entre 24 y 90 años, se asignaron aleatoriamente a 4 grupos de terapia basándose en el sexo de las/los pacientes y en la presencia o respectivamente la inexistencia de una mutación puntual C677T en el gen de la metilen-tetrahidrofolato reductasa. La distribución aleatoria a causa de la mutación en la metilen-tetrahidrofolato reductasa debía de impedir que resultase un desequilibrio en los grupos individuales de terapia en lo que respecta a la actividad enzimática y, por consiguiente, también al metabolismo del ácido fálico.

Todas/os las/los pacientes obtuvieron como suplementación vitamínica de base diariamente una tableta revestida con una película con la siguiente composición:

vitamina B_{1}: 3 mg

vitamina B_{2}: 1,7 mg

vitamina B_{6}: 10 mg

vitamina B_{12}: 6 \mug

vitamina C: 60 mg

biotina: 0,3 mg

ácido fálico: 1 mg

nicotinamida: 20 mg

ácido pantoténico: 10 mg

Las vitaminas B_{6} (piridoxina) y B_{12} (cobalamina) desempeñan un cometido importante como cofactores en el metabolismo del ácido fálico. Ellas se deberían suplementar asimismo, por una parte, para aumentar la eficacia de los folatos, y, por otra parte, para impedir un daño neurológico debido a una deficiencia de vitamina B_{12} [Bostom y colaboradores, Kidney lnt 1997; 52: 10-20; Homocysteine lowering trialists' collaboration (Colaboración de experimentadores para la disminución del nivel de homocisteína), BMJ 1998; 316: 894-8, Bostom y colaboradores, Circulation 2000; 101: 2.829-32].

En todos las/los pacientes del estudio se consiguió ya al comienzo del estudio, mediante la sustitución antes mencionada con las vitaminas de base, un estado vitamínico uniforme, y se evitaron unos pronunciados estados de deficiencia de vitaminas.

Tal como se representa a continuación gráficamente, las/los pacientes recibieron, adicionalmente al preparado de vitaminas de base ya existente, durante en total 6 semanas

\bullet el grupo PGA, 7,5 mg de ácido fólico por día

\bullet el grupo FTHF, 15 mg de ácido 5-formil-(6R,S)-tetrahidrofólico por día

\bullet el grupo MTHF, 15 mg de ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico por día

\bullet el grupo PLAC, un placebo

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1

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La primera extracción de sangre dentro del marco del estudio se efectuó antes del comienzo de la administración adicional de vitaminas. La segunda muestra de sangre se extrajo 3 semanas después del comienzo, y la tercera al final del estudio, es decir, después de 6 semanas.

Las siguientes magnitudes de medición se determinaron en las 3 extracciones de sangre en cada caso a partir de muestras de plasma:

\bullet homocisteína (total) (Hcys)

\bullet folatos totales (Fol)

\bullet vitamina B_{12} (B12)

\bullet vitamina B_{6} (B6)

\bullet neopterina (NEOP)

\bullet creatinina (Krea)

\bullet LDL- y HDL-colesterol (HDL-Chol, LDL-Chol)

\bullet triglicéridos (TG)

\bullet proteína reactiva en C (CRP)

\bullet proteína A amiloide (SAA)

Se determinaron los parámetros de homocisteína, de folatos totales así como de las vitaminas B_{6} y B_{12} en el plasma de las/los pacientes. Debido a la conocida asociación entre la arteriosclerosis y el metabolismo de los lípidos se efectuó adicionalmente la medición de los triglicéridos y de las fracciones de colesterol LDL y HDL. Adicionalmente, en las muestras de plasma se midió el nivel de neopterina como parámetro de una respuesta inmunológica. Como marcadores de una respuesta inflamatoria se determinaron, tal como se ha expuesto más arriba, los niveles de CRP y SAA.

La extracción de sangre se efectuó en cada caso al comienzo del tratamiento de diálisis a través de una jeringa de diálisis en posición horizontal. En cada extracción de sangre se extrajeron en total 30 ml de sangre entera para las investigaciones.

Resultados del estudio clínico

A continuación se representan los resultados del estudio en lo que respecta a los marcadores de inflamación CRP y SAA.

El régimen de interrupción del estudio (en inglés drop-out rate) estaba situado en 14,9%, es decir, de los en total 141 pacientes, que fueron incluidos en la aleatorizacián, 121 de ellos terminaron el estudio. En el caso de la evaluación se toman en cuenta todos los valores de medición obtenidos.

Junto a una estadística descriptiva se llevaron a cabo en particular los procedimientos de ensayo paramétricos ANOVA (en inglés "Analysis of Variance", = análisis de la varianza), el ensayo t de Student, los análisis de correlación y de la pareja apareada (en inglés "matched pair") con el paquete estadístico JMP-SAS.

Distribución de las características de base

La siguiente Tabla 1 muestra una recopilación de los valores esenciales de laboratorio así como su distribución, el valor medio y el intervalo o respectivamente la desviación típica antes del comienzo de la terapia con folatos.

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TABLA 1

2

Tanto en el ANOVA como también en el ensayo t de Student, para ninguno de los parámetros representados para los valores de partida resultaron unas diferencias significativas entre los diferentes grupos terapéuticos individuales. Por consiguiente, la aleatorización fue exitosa.

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Magnitud del nivel de proteínas de la fase aguda en las/los pacientes de diálisis investigados

CRP y SAA se midieron los dos mediante una inmunonefelometría y unos ensayos de la entidad DadeBehring (ensayos N High Sensitivity CRP Y N Latex SAA). Los valores de referencia para personas sanas, que se determinaron para los ensayos utilizados, son:

CRP - 1,6 mg/l valor medio, 1,1 mg/l mediano, 5 mg/l percentil del 95%

SAA - 2,6 mg/l valor medio, 2,0 mg/l mediano, 6,8 mg/l percentil del 95%,

Las/los pacientes de diálisis que se habían investigado muestran en promedio unos valores de SAA o respectivamente de CRP aumentados en aproximadamente 10 veces.

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Correlaciones entre los pacientes individuales

Un análisis de correlación para los valores de partida de CRP y SAA rindió los valores reproducidos en la siguiente Tabla 2

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TABLA 2

3

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Como se ha representado, las proteínas de la fase aguda SAA y CRP se correlacionan de una manera altamente significativa. Por el contrario, entre los valores de partida de neopterina y de CRP o respectivamente de SAA no resultó ningún tipo de correlaciones. Asimismo se correlacionaban poco los valores de homocisteina y de folatos antes de la terapia con los marcadores de inflamación (datos que no se han representado).

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Efectos de la terapia con folatos sobre los parámetros

Los efectos de la terapia con folatos se representan en lo sucesivo primeramente como un histograma. Las Figuras 1 y 2 muestran en forma de un histograma de barras los valores medios (VM) y las desviaciones típicas (DT) de los parámetros investigados para los diferentes grupos terapéuticos al comienzo del estudio (BL = línea de base), después de 3 semanas (3 w) y 6 semanas (6 w) de la administración de los folatos. Adicionalmente, se representan gráficamente los valores de los medianos en el transcurso de la terapia en las Figuras 3 y 4. Los valores de medición se representan adicionalmente en forma de una tabla en la Tabla 3.

4

5

TABLA 3

6

Para las/los pacientes, en cuyos casos en cada momento se pudieron obtener completamente todos los valores de medición, se llevó a cabo adicionalmente un análisis de pareja apareada. En este caso, para cada paciente individual se compararon por pares los valores antes de la terapia con los que se obtuvieron bajo la terapia después de 3 y 6 semanas. La Tabla 4 representa las diferencias determinadas para los marcadores de inflamación y para homocisteína (HCYS).

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TABLA 4

7

Tal como se ha representado también en la Figuras 1 hasta 4, los marcadores de inflamación CRP y SAA muestran una disminución parcialmente significativa bajo la terapia con folatos. En este contexto, los folatos reducidos parecen alcanzar un efecto más intenso. La CRP reacciona de la manera más manifiesta. En el caso del grupo placebo la CRP y la SAA no se modifican en el transcurso del estudio.

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Conclusiones finales del estudio clínico

Las/los pacientes con una insuficiencia renal crónica y que están sometidos a un tratamiento de hemodialisis tienen una elevada carga inflamatoria, que se ha caracterizado y confirmado en el presente estudio por medio de unos valores manifiestamente patológicos de CRP y SAA. No se pudo observar ninguna correlación con los valores asimismo elevados de homocisteína y, por consiguiente, en este caso parece tratarse de dos procesos independientes.

La terapia con folatos induce en la tendencia, en parte incluso de una manera estadísticamente significativa, una disminución en particular del nivel de CRP. Las/los pacientes tratados con el ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico muestran la disminución más fuerte en los marcadores de inflamación.

La influencia de los folatos sobre los parámetros de la fase aguda es tanto más sorprendente, por cuanto que con el pequeño número de estudios y con la muy corta duración de los estudios, y por consiguiente de la terapia, se pudieron observar unas tendencias y parcialmente incluso unos efectos significativos.

Los folatos, en particular los folatos reducidos, en especial el MTHF, disminuyen, de un modo similar a las estatinas, la respuesta en la fase aguda, que se puede deducir de los niveles de CRP y SAA, y tienen, por lo tanto, un efecto anti-inflamatorio - agudo y crónico.

Claims

1. Composición farmacéutica para la reducción, la deceleración del aumento, o un influenciamiento de otro tipo, de inflamaciones y de enfermedades asociadas con inflamaciones mediante una inhibición o una reducción de otro tipo de los niveles de CRP o SAA, la cual contiene como sustancia activa eficaz por lo menos un folato o una sal farmacéuticamente compatible de éste.

2. Composición farmacéutica para la reducción, la deceleración del aumento o un influenciamiento de otro tipo, de inflamaciones y enfermedades asociadas con inflamaciones mediante una inhibición o una reducción de otro tipo de los niveles de CRP o SAA de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene como sustancia activa eficaz por lo menos un folato o una sal farmacéuticamente compatible de éste.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el folato o la sal farmacéuticamente compatible de éste se escoge entre el conjunto formado por monoglutamato del ácido pteroico (ácido fálico), ácido dihidrofólico, ácido 5-formil-tetrahidrofólico, ácido 5-metil-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metilen-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metenil-tetrahidrofólico, ácido 10-formil-tetrahidrofólico y ácido tetrahidrofólico, sus poliglutamatos, sus isómeros ópticos, en especial sus isómeros naturales ópticamente puros, mezclas de isómeros ópticos, en especial unas mezclas racémicas, así como también sus sales farmacéuticamente compatibles.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el folato o una sal farmacéuticamente compatible de éste es ácido fálico, ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico, ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico o ácido 5-formil-(6R,S)-tetrahidrofólico.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 que incluye otras sustancias auxiliares, tales como agentes estabilizadores, aditivos, agentes antioxidantes, tampones o agentes bacteriostáticos.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, que incluye otras sustancias auxiliares, que desempeñan un cometido en el ciclo del folato, tales como vitaminas, agentes antioxidantes, agentes captadores de radicales o biopterinas.