ES2326501T3 - Uso de eritropoyetina para el tratamiento de hemocromatosis primaria. - Google Patents
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Abstract
Uso de eritropoyetina (Epo) en combinación con un preparado de calcio/fosfato para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hemocromatosis primaria, en donde el preparado farmacéutico contiene eritropoyetina en dosis de 500-5000 U y 20-500 mg de calcio y/o 10-250 mg de fósforo.
Description
Uso de eritropoyetina para el tratamiento de
hemocromatosis primaria.
La invención se refiere al uso de eritropoyetina
(Epo) en dosis bajas para la elaboración de preparados farmacéuticos
para el tratamiento de hemocromatosis y preparados farmacéuticos
combinados que contiene eritropoyetina (Epo) y compuestos de calcio
y/o compuestos de fosfato. Estas combinaciones de preparados se
emplean en particular para el tratamiento de las hemocromatosis
primarias (alteraciones hereditarias debidas al exceso de
hierro).
hierro).
Más de 2/3 (aproximadamente 70%) de las células
madre de médula ósea, recientemente formadas, del organismo
participan en el metabolismo de hierro y hueso en eritrocitos y
osteoblastos u osteoclastos. Estos procesos (eritropoyesis y
formación ósea) son controlados por las dos hormonas
diferenciadoras, es decir eritropoyetina (Epo) y hormona
paratiroidea (PTH), y la concentración normal de PTH en el suero
(entre 10 y 60 ng/l) da como resultado la formación normal de
osteoblastos y osteoclastos, mientras que las concentraciones
normales de Epo, entre 6 y 25 U/l, generan la formación normal de
eritrocitos.
La eritropoyesis en particular es de vital
importancia, ya que el 45% de las células madre de médula ósea
recientemente formadas devienen en eritrocitos. Por esta razón,
todos los parámetros (resorción del hierro, incorporación del
hierro, Epo, folato, vitamina B12) del metabolismo de hierro están
regulados de forma extremadamente
precisa.
precisa.
Como se sabe, la Epo es una glicoproteína que se
forma en los riñones y también puede ser sintetizada, y estimula la
formación sanguínea (eritropoyesis) "humoralmente", es decir a
través de la corriente sanguínea.
Se conoce el tratamiento de la anemia, en
particular la anemia de pacientes de hemodiálisis causada por la
transfusión (anemia renal) con eritropoyetina humana recombinante
(rhEpo). La anemia en las enfermedades crónicas es la segunda forma
más frecuente de anemia en todo el mundo.
La producción reducida de nuevos eritrocitos
constituye un factor importante de la anemia cuando es provocada
por una eritropoyesis reducida en el hueso, o por alteraciones en la
reutilización del hierro. El requerimiento diario de hierro para
una eritropoyesis normal es de 25 mg. La anemia por deficiencia de
hierro, la cual es la forma más frecuente de anemia hipocrómica, se
regula mediante la adición de hierro. La administración en
combinación con rhEpo se emplea en terapia a fin de obtener un
aumento significativo en el número de eritrocitos.
En la química clínica, las alteraciones en el
metabolismo del hierro se diagnostican determinando la concentración
de ferritina en suero. El hierro corporal total es de
aproximadamente 3,5 g en los hombres y 2,5 g en las mujeres. El
hierro está presente en el metabolismo activo y en los
compartimentos de almacenamiento. El depósito activo en un hombre
promedio contiene 2100 mg en la hemoglobina, 200 mg en la
mioglobina, 150 mg en enzimas en el tejido (hemo y no hemo) y 3 mg
en el compartimento de transporte del hierro. El hierro en forma de
ferritina (700 mg) y hemosiderina (300 mg) es almacenado en el
tejido entre las células.
El mecanismo de resorción total del hierro no se
ha explicado en su totalidad aún (Gunshin y colaboradores, Nature
388, 482-488, 1997), pero probablemente tenga lugar
a través de la proteína DCT1. La regulación está influenciada de
manera importante por las células de la mucosa del intestino
delgado. En el caso de la mucosa, la señal crítica parece ser el
contenido en hierro total del cuerpo. Se ha demostrado que la
concentración de ferritina en suero está inversamente relacionada
con la cantidad de hierro absorbido.
El hierro es transportado por las células de la
mucosa intestinal a la transferrina. Esta proteína del transporte
del hierro tiene dos sitios de enlace con el hierro. Es sintetizada
en el hígado. Por lo tanto, es un mecanismo por el cual el hierro
puede ser tomado de las células (por ejemplo macrófagos o mucosa del
intestino delgado) y transportado a receptores específicos de la
membrana, de eritoblastos, células de placenta o células del
hígado. Mediante endocitosis, el complejo
receptor-hierro-transferrina llega a
las células precursoras de eritrocitos, donde el hierro es
transportado a la mitocondria, donde la hemo es formada a partir de
hierro y protoporfirina.
El hierro que no es necesario para la
eritropoyesis es llevado por la transferrina a dos tipos de
depósitos de almacenamiento. El depósito más importante es la
ferritina. Ésta es una familia heterogénea de proteínas que rodean
un núcleo de hierro. Es soluble y constituye la forma de
almacenamiento activo en el hígado (hepacitos), médula ósea, bazo
(macrófagos), eritrocitos y en el suero (aproximadamente 100
ng/ml). El depósito de ferritina en el tejido es muy lábil y está
disponible con rapidez ante la necesidad de hierro. La ferritina de
suero circulante proviene del sistema
retículo-endotelial (RES) y la concentración en la
circulación varía paralelamente con el hierro corporal total (cada
ng/ml corresponde a 8 mg de provisión de hierro).
En resumen, en el metabolismo del hierro:
- -
- todas las células del RES son reservas de ferritina y hemosiderina;
- -
- las células madre consumidoras de hierro y que sintetizan Hb son convertidas por la Epo en eritrocitos y
- -
- el hierro es transportado por la transferrina del depósito a los eritrocitos en proceso de formación y de regreso de los eritrocitos muertos al depósito.
\vskip1.000000\baselineskip
En el metabolismo óseo, en analogía con el
metabolismo del hierro:
- -
- el hueso almacena cristales de hidroxilapatita (y colágeno) y el osteoclasto "labiliza" la hidroxilapatita desgranándola a un esqueleto básico. De no ocurrir alteraciones, el esqueleto básico es utilizado para la síntesis;
- -
- las células madre que sintetizan la hidroxilapatita (y colágeno) y consumen calcio y fosfato son convertidas por PTH (+IGF 1+2) en osteoblastos y
- -
- el calcio y el fosfato son transportados del deposito a los osteoblastos en proceso de formación y de regreso al depósito luego de la síntesis de la hidroxilapatita.
\vskip1.000000\baselineskip
En época tan temprana como 1983, S.G. Massry
(Kidney International 24, (16) 204-207) y también
F.N. Hutchison y J. Jones (AJKD Vol. 29, nº 5, mayo de 1997)
describen como en los casos de hiperparatiroidismo, es decir con
concentraciones muy elevadas de PTH, la eritropoyesis es suprimida.
En otros términos, una elevada concentración de PTH (>>60
ng/l) retarda la formación de Epo en el organismo, con lo cual
inevitablemente la formación de
eritrocitos.
eritrocitos.
La PTH, entonces, un importante regulador del
organismo humano, ya que tanto el metabolismo del hierro como el
metabolismo óseo están regulados por la PTH. La PTH, por supuesto,
regula la resorción de calcio, fosfato, magnesio y hierro.
Sin embargo, pueden ocurrir los siguientes
puntos débiles en el metabolismo del hierro y óseo:
- -
- insuficiente diferenciación de las células madre por parte de la Epo o PTH;
- -
- "labilización" de la forma de almacenamiento (núcleo de hierro en la ferritina o hidroxilapatita en el colágeno por el osteoclasto) o
- -
- insuficiente transporte de hierro a los eritrocitos o hidroxilapatita (calcio y fosfato) a los osteoblastos.
\vskip1.000000\baselineskip
Es posible el tratamiento de las alteraciones de
la eritropoyesis en el caso de anemia renal o anemia por
deficiencia de hierro, pero no se ha hallado un tratamiento exitoso
para la hemocromatosis. En la actualidad, el único método es la
flebotomía.
Las hemocromatosis son enfermedades del
almacenamiento de hierro resultantes de un exceso de hierro en el
organismo, en particular en los órganos parenquimatosos, asociado
con una mayor absorción de hierro y deposición masiva de hierro en
forma de hemosiderina en numerosos organismos y en el sistema de
monocito-macrófago. Se debe distinguir entre las
hemocromatosis primarias (idiopáticas) y las hemocromatosis
secundarias (eritropoyéticas). Las hemocromatosis secundarias son
alteraciones en la formación sanguínea que dan como resultado
hemosiderosis (exceso hereditario de hierro en el organismo). Las
hemocromatosis primarias (idiopáticas) aparecen en forma de
cirrosis hepática (cirrosis de pigmento), decoloración bronce de la
piel y deficiencias de las glándulas endocrinas y exócrinas
(hipogonadismo, diabetes mellitus dependiente de insulina o
"diabetes bronceada"),insuficiencia cardíaca, pérdida del
cabello.
El objeto de la invención, por lo tanto, es
brindar preparados farmacéuticos adecuados para el tratamiento de
las hemocromatosis y que contienen proporciones óptimas de
sustancias activas.
Inesperadamente, se descubrió que los preparados
de eritropoyetina en baja dosis son adecuados para el tratamiento
de las hemocromatosis.
Sin embargo, también se ha descubierto que la
resorción del hierro es cuantitativamente mucho menos importante
que la alteración en la resorción del calcio (fosfato) (la relación
de concentración es 1:1000) y que una alteración en la resorción
del calcio (fosfato) es el principal factor, aparte de las
alteraciones en la resorción del hierro, en las hemocromatosis
primarias.
Así, se descubrió que, por un lado, la
eritropoyesis es asistida solo si la transferrina puede ser cargada
por completo (Tfx2), es decir si el depósito de hierro está lleno.
De no ser así, el depósito es llenado con transferrina cargada por
la mitad (Tfx1).
Por otro lado, los osteoblastos están provistos
con suficiente calcio y fosfato solo cuando el depósito (hueso)
está lleno de hidroxilapatita. De no ser así, la consecuencia en el
caso del hierro será fatal. Demasiado hierro es resorbido porque
demasiado calcio (fosfato) es resorbido. Como la Epo es detenida por
la PTH, la eritropoyesis no es
asistida.
asistida.
De acuerdo con la invención, esto puede evitarse
mediante una administración controlada de Epo en baja dosis en
combinación con compuestos de fosfato y/o calcio.
La invención, por lo tanto, se refiere al uso de
Epo en baja dosis y de compuestos de fosfato y/o calcio para
producir un preparado farmacéutico para el tratamiento de
hemocromatosis primarias en donde el preparado farmacéutico
contiene eritoproyetina en dosis de 500-5000 U y
20-500 mg de calcio y 10-250 mg de
fósforo.
Las sustancias activas en el preparado combinado
pueden estar en formas de administración separada o en una única
forma.
Además el invento se refiere a un conjunto que
contiene 500-5000 U de eritropoyetina y
20-500 mg de calcio y 10-250 mg de
fósforo en forma de una compuesto complejo de fosfato calcio en
formas separadas de administración, o sea como soluciones para
inyección o infusión o liofilizado.
El preparado de combinación contiene
proporciones óptimas de Epo y calcio y fosfato para el tratamiento
de hemocromatosis primaria. Los preparados de eritropoyetina de
conformidad con el invento pueden ser sustancias activas
comparables en efecto fisiológico con la eritropoyetina humana. De
conformidad con el invento estas sustancias activas se denominarán
para abreviar Epo o preparados Epo. La Epo recombinante (rhEpo;
véase la patente europea EP-B1 0 205 564 y
EP-B1 0 411 678) o modificaciones apropiadas de
estas proteínas son ejemplos de preparados de Epo apropiados. Las
modificaciones pueden ser, por ejemplo, proteínas con un peso
molecular superior (véase la EP 0 148 605) o inferior a 34000 Da
(el peso molecular SDS-PAGE de la Epo urinaria) o
isoformas de la enzima o proteína con glicosilación variable. Más
particularmente, puede hacerse uso también de proteínas
químicamente modificadas por PEG (polietilenglicol). En principio
puede hacerse uso también de proteínas derivadas por supresión,
sustitución o prolongación de uno o más aminoácidos en la secuencia
aminoácida de Epo natural que tiene una longitud de 166
aminoácidos. Las propiedades fisiológicas de estas proteínas son
sustancialmente comparables con rhEpo. Mas particularmente estas
proteínas tienen propiedades biológicas causantes de células de la
médula ósea para aumentar la producción de reticulocitos y
corpúsculos de hematíes y/o aumentar la síntesis de hemoglobina. En
lugar de estas proteínas puede hacerse uso de sustancias de bajo
peso molecular llamadas Epo-miméticos, que enlazan
el mismo receptor biológico. Estos miméticos pueden administrarse
también de preferencia oralmente. La cantidad preferida de estas
proteínas o miméticos se obtiene comparando la actividad biológica
de estas sustancias activas con la de
Epo.
Epo.
Para uso en terapia el preparado de combinación
de conformidad con el invento contiene de 200 a 5000 U de un
preparado de Epo (la abreviatura "U" es una alternativa de
"UI" = unidades internacionales). Las dosis preferidas son 500
U, 1000 U, 2000 U o 5000 U por dosis individual.
De acuerdo con la invención, además de la Epo
contiene, de preferencia, un compuesto de complejo de fosfato y
calcio. En particular, contiene de preferencia un compuesto de
apatita con la fórmula
Ca^{2+}[Ca_{3}(PO_{4})_{2}]_{3}^{2},
de preferencia en forma de un gluconato. En alternativa, el
preparado combinado puede contener un compuesto de calcio en forma
de gluconato de calcio y/o un compuesto de fosfato en forma de
glucosa-1-fosfato o hidrogenfosfato
de
potasio.
potasio.
La relación preferida entre calcio y fosfato (o
fósforo) en el preparado combinado está comprendida entre 11:5 y
9:7, de preferencia 10:6.
En una variante preferida, el preparado
combinado contiene 500-5000 U de rhEpo,
20-500 mg de calcio y/o 10-250 mg
de fósforo (o 30-750 mg de fosfato). Estos valores
significan que un compuesto de fosfato o calcio adecuado debe
aplicarse en una cantidad tal que se suministren
20-500 mg de calcio o 10 a 250 mg de fósforo (o
30-750 mg de fosfato).
Los preparados combinados de acuerdo con la
invención pueden contener Epo y los compuestos de fosfato y/o
calcio en un envase unitario listo para la venta (conocido como
paquete de combinación). Los paquetes de medicamento también pueden
contener una cantidad apropiada de Epo o bien una cantidad apropiada
de un compuesto de fosfato y calcio en forma de un preparado
individual, donde la proporción de constituyentes del preparado
individual en el paquete es tal que puedan administrarse de acuerdo
con la invención en combinación con el otro preparado respectivo.
En tales casos, el fabricante o importador del medicamento
etiquetará el medicamento tal como se prescribe legalmente en
muchos países, brindando instrucciones o información acerca de la
administración combinada de los preparados individuales. Esto
también se aplica para los paquetes de medicamentos que contienen
una cantidad adecuada de Epo y una cantidad adecuada de un compuesto
de calcio y/o un compuesto de
fosfato.
fosfato.
\newpage
Los preparados de calcio o fosfato para la
administración oral o parenteral son de un uso acorde con la
invención. En principio, las sustancias pueden ser preparados
individuales donde la sustancia activa es una sal de calcio
compatible fisiológicamente y/o un compuesto de fosfato o un
compuesto de complejo de calcio fosfato, o preparados combinados
que contienen el preparado fisiológicamente compatible junto con
otras sustancias activas tales como vitaminas, ácido fólico,
cloruro de tiamina, riboflavina, piridoxina, ácido ascórbico o amida
de
nicotina.
nicotina.
En alternativa y de acuerdo con la invención,
los compuestos de fosfato y/o calcio y Epo en forma de formulaciones
farmacéuticas separadas pueden aplicarse de manera simultánea o
sucesiva (combinación libre). Esta combinación libre, que puede
ofrecerse en un envase unitario, tiene la ventaja de una mayor
flexibilidad.
Usualmente, la combinación libre se provee en
forma de un paquete único simple que contiene al menos dos envases;
el primero es un preparado de Epo en una forma adecuada para la
aplicación (liofilizado, solución de inyección o infusión o para
aplicación oral si así se requiere) mientras que el segundo es el
preparado de calcio y/o fosfato o calcio fosfato en una forma
adecuada para su aplicación. Por medio de ello, a cada paciente
puede administrarse en forma individual la cantidad prescrita de
Epo y compuesto de calcio o fosfato. Estos preparados combinados
presentan la ventaja adicional de un tratamiento más exitoso, ya que
en cada caso la cantidad ajustada óptima de los preparados
individuales es fija y resulta prácticamente imposible confundirlas
con otros preparados comerciales individuales que se ofrecen en
diferentes dosis.
Los preparados combinados acordes con la
invención también reducen el riesgo de un exceso accidental de
calcio y/o fosfato, que podría ocurrir si los preparados
convencionales de calcio o fosfato de diferentes envases se
aplicaran junto con la Epo. Los preparados combinados acordes con la
invención aseguran un tratamiento confiable y son fáciles de
manejar. Otra posibilidad en el presente caso es utilizar una
sustancia activa como solución de inyección y la otra sustancia
activa en una forma para la administración oral.
En el caso en que el preparado Epo esté
disponible en forma liofilizada, los envases de medicamento (envases
combinados) contienen la cantidad apropiada del preparado de Epo en
ampollas de vidrio o cápsulas. El preparado de calcio/fosfato puede
estar en forma sólida (comprimidos, polvo granulado, liofilizado,
etc.) o en forma líquida en envases separados. El envase combinado
contiene una solución de reconstitución para disolver la Epo
liofilizada, sola o junto con el preparado sólido de calcio/fosfato.
Si el preparado de calcio/fosfato está en forma de una solución
lista para usar, la solución puede mezclarse con la solución de Epo
si deben aplicarse juntas. En alternativa, en principio el
preparado de calcio/fosfato puede proveerse en forma concentrada
para su agregado a soluciones de infusión convencionales, de manera
tal que la aplicación es más lenta y dura varias horas.
Otra posibilidad de acuerdo como la invención es
proporcionar preparados individuales de Epo y compuestos de fosfato
y/o calcio listos para la venta en forma de medicamentos
independientes adecuados para la aplicación, estando envasados los
preparados individuales de manera tal que contengan las cantidades
de sustancias individuales requeridas para el preparado de Epo
combinado con calcio y/o fosfato de acuerdo con la invención.
Otra alternativa cuando se emplean los
preparados combinados es administrar compuestos de fosfato y/o
calcio y Epo en una "combinación fija", es decir en una única
formulación farmacéutica que contiene ambos compuestos. La
formulación puede ser, por ejemplo, una solución de inyección o una
solución de infusión o liofilizada, por ejemplo envasada en
ampollas. Una combinación fija de sustancias activas en forma
liofilizada tiene la ventaja de una manipulación simple y segura.
La sustancia liofilizada se disuelva en la ampolla mediante el
agregado de medio de inyección farmacéutica convencional y se aplica
por vía endovenosa.
Las formas farmacéuticas para la
administraciones producen a través de métodos galénicos
convencionales empleando adyuvantes farmacéuticos
convencionales.
En terapia, usando el preparado combinado de
acuerdo con la invención:
- a)
- debe determinarse la concentración de ferritina, ya que constituye una medida del nivel del depósito de hierro,
- b)
- deben determinarse la saturación de transferrina y el receptor de transferrina, lo cual indica la capacidad de carga de la proteína de transporte, y
- c)
- debe determinarse el nivel de apatita y colágeno en el hueso, empleando varios parámetros de diagnósti- co.
\newpage
Los valores objetivo, que por lo general indican
una buena configuración del metabolismo de hierro y óseo, se
ofrecen en las Tablas 1 y 2.
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- De acuerdo con ello, los siguientes son los
principales parámetros a controlar durante la terapia:
- a)
- para el metabolismo del hierro:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
La ferritina es una glicoproteína de
almacenamiento de hierro. Las isoferritinas típicas del tejido
existen y pueden determinarse inmunológicamente en el suero. El
valor de ferritina constituye una medida del hierro almacenado en
el tejido. En la mayoría de los laboratorios el rango normal oscila
entre 30 y 300 ng/ml y la media geométrica es de 88 para hombres y
49 para mujeres. Los valores de ferritina en suero están íntimamente
relacionados con la provisión total de hierro en el cuerpo. Los
niveles son, en consecuencia, mayores cuando existe un exceso de
hierro.
A fin de determinar el nivel de ferritina, se
separan los eritrocitos de los glucocitos y trombocitos (que
también contienen ferritina) centrifugado en sangre tratada con
heparina (o EDTA o citrato). A continuación los eritrocitos se
someten a lisis y se determina inmunológicamente la ferritina
almacenada. La ferritina de eritrocito indica el nivel del depósito
de hierro durante los tres meses precedentes (es decir durante la
vida de un eritrocito). Los valores normales oscilan por lo general
entre 5 y 48 atogramos (ag) por eritrocitos. Los valores por debajo
de 5 ocurren en la anemia por deficiencia de hierro, mientras que
los valores elevados (con frecuencia > 100) ocurren cuando
existe un exceso de hierro.
La determinación de la ferritina en suero es
otro método utilizado con frecuencia, por ejemplo a través de la
prueba de ferritina de Boehringer Mannheim, que puede automatizarse
y se basa en el principio de la prueba de aglutinación inmunológica
con amplificación de la reacción por látex.
La saturación de transferrina se define como la
relación entre la concentración de hierro en el suero/plasma y la
concentración de transferrina en plasma del suero (multiplicada por
un factor de corrección de 1,41). Este número carece de dimensión,
independientemente del estado del paciente. Se calcula a partir de
la fórmula:
Saturación\
de\ transferrina\ (%) = hierro[mg/dl]\ x\
100/(transferrina[mg/dl]\ x\
1.41)
El receptor de la transferrina en el suero
también puede ser determinado por la prueba de absorción inmune
intensificada por enzima (ensayo inmunosorbente ligado a la enzima =
ELISA) o la prueba de látex, empleando un anticuerpo monoclonal
contra el receptor soluble. El rango de referencia oscila entre 0,5
y 3 mg/l.
- b)
- los parámetros de diagnóstico para el metabolismo óseo son los siguientes:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
Los valores normales del calcio y el fosfato en
el suero son 2,2 - 2,6 mmol/l correspondiente a 8,6 - 10,2 mg/dl
para el calcio y 1,0 - 1,5 mmol/l correspondientes a 2,7 - 4,5 mg/dl
para el fosfato. Esto da como resultado un producto para Ca x
PO_{4} que puede considerarse aceptable a valores comprendidos
entre 23 (mg/dl)^{2} (8,6 x 2,7) y 46 (mg/dl)^{2}
(10,2 x 4,5).
Con respecto a la composición de la
hidroxilapatita
(Ca_{10}(PO4)_{6}(OH)_{2}) en el
hueso la capacidad óptima de carga tiene lugar a un producto de Ca
x PO_{4} de aproximadamente 40 (mg/dl)^{2} (ver tabla
3).
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\vskip1.000000\baselineskip
El colágeno, la proteína más importante para el
almacenamiento de la apatita, se determina indirectamente a través
de los marcadores de la construcción ósea en el suero, tales como la
ALP ósea y propéptidos terminales que se dividen durante la
formación de fibrillas de colágeno, y a través de marcadores de la
desintegración ósea tales como las pirodinolinas (retículos),
3-hidroxi-prolina o NTx (péptidos
N-terminal reticulados) en la orina.
El suero también contiene una concentración de
aproximadamente 10-100 \mug/l (valor normal) de la
osteocalcina de proteína de matriz, que posee radicales de ácido
glutamínico que le permiten enlazarse a cristales de la hidroxi
apatita de mineral de calcio incorporado en el hueso.
El producto de calcio x fosfato constituye la
cantidad más importante en las investigaciones de diagnóstico y se
determina en el suero. Se ha descubierto que el hueso está
suficientemente lleno con Ca y PO_{4} si el producto de Ca x
PO_{4} es 30-50 (mg/dl)^{2}, siendo el
valor objetivo 40 (mg/dl)^{2}. Un valor superior a 60
(mg/dl)^{2} de Ca x PO_{4} indica la calcificación de un
órgano. A valores por debajo de 25 mg/dl existe el riesgo de
hipocalcemia o hipofosfatemia, lo cual puede originar una mayor
extracción de PTH y una merma de EPO.
La invención se refiere, asimismo, al empleo de
Epo en combinación con compuestos de fosfato y/o calcio para
general preparados combinados para el tratamiento de hemocromatosis
primarias y preparados farmacéuticos combinados que comprenden
eritropoyetina (Epo) y compuestos de calcio y fosfato, que pueden
presentarse en formas de administración separadas o en una forma
uniforme para su administración.
De conformidad con el invento el preparado
farmacéutico contiene eritropoyetina en dosis de
500-5000 U y 20-500 mg de calcio y
10-250 mg de fósforo. Las realizaciones siguientes
son particularmente importantes:
Preparados combinados que contienen Epo y un
compuesto de complejo de calcio fosfato. Preparados combinados
donde el compuesto de complejo de calcio fosfato es un compuesto de
apatita con la fórmula
Ca^{2+}[Ca_{3}(PO_{4})_{2}]_{3}^{2},
de preferencia en forma de gluconato. Preparados combinados que
contienen Epo, un compuesto de fosfato y de calcio. Preparados
combinados en los cuales el compuesto de fosfato es
glucosa-1-fosfato o hidrogenfosfato
de potasio. Preparados combinados donde la relación entre calcio y
fosfato oscila entre 11:5 y 9:7, de preferencia 10:6. Preparados
combinados que contienen 500-5000 U de Epo,
20-500 mg de calcio y 10-250 mg de
fósforo (o 30-750 mg de fosfato) en formas
separadas para su administración como soluciones de inyección o
infusión, o liofilizadas o en una forma uniforme para la
administración.
En terapia utilizando el preparado combinado de
acuerdo con la invención, la dosis semanal máxima puede determinarse
de modo simple. El tratamiento se da de una a cinco veces, de
preferencia hasta cuatro veces por semana, y la cantidad total de
Epo no supera los 5000 U, y de calcio no supera los 4 x 500 mg por
paciente por semana.
Para evitar la sobreproducción de eritrocitos,
el tratamiento puede estar acompañado, ventajosamente, por
flebotomia.
En los preparados combinados como se ha descrito
antes, los compuestos de Epo, calcio y/o fosfato pueden formularse
con coadyuvantes o excipientes farmacéuticos convencionales y se
proveen en formas uniformes o separadas para la administración.
La invención se explicará a continuación con
mayor detalle con referencia a los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Un paciente con hemocromatosis primaria y con un
valor de ferritina superior a 400 ng/ml y un valor de calcio x
fosfato inferior a (20 mg/dl)^{2} se trató con 1000 U de
rhEpo tres veces a la semana. Al paciente también se le dieron 500
mg de calcio y 300 mg de fósforo tres veces a la semana, de
preferencia en forma de una solución de gluconato
Ca[Ca_{3}(PO_{4})_{2}]_{3}
administrada por vía oral. Los dos preparados fueron datos al
paciente en el mismo día. El nivel de hierro en el paciente se midió
determinando los parámetros de diagnóstico, en particular la
saturación de transferrina. El tratamiento continuó hasta 1ue los
valores de ferritina y calcio x fosfato estuvieron en el rango
normal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
(No objeto del
invento)
Un paciente con hemocromatosis secundaria y con
un valor de ferritina por encima de 400 ng/ml se trató con 500 U de
rhEpo cinco veces a la semana. El nivel de hierro en el paciente se
determinó midiendo la saturación de transferrina. El tratamiento
continuó hasta que el valor de ferritina estuvo dentro del rango
normal.
Claims (4)
1. Uso de eritropoyetina (Epo) en combinación
con un preparado de calcio/fosfato para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la hemocromatosis primaria, en
donde el preparado farmacéutico contiene eritropoyetina en dosis de
500-5000 U y 20-500 mg de calcio y/o
10-250 mg de fósforo.
2. Uso de conformidad con la reivindicación 1,
en donde el compuesto complejo de calcio fosfato es un compuesto de
apatita que tiene la fórmula:
Ca^{2+}[Ca_{3}(PO_{4})_{2}]_{3}^{2-}.
3. Uso de conformidad con la reivindicación 1,
en donde el compuesto adopta forma de un gluconato y contiene
calcio:fosfato en la relación 11:5 a 9:7, de preferencia 10:6.
4. Equipo que contiene 500-5.000
U de eritropoyetina y 20-500 mg de calcio y
10-250 mg de fósforo en forma de un compuesto
complejo de calcio fosfato en formas separadas de administración, o
sea como soluciones para inyección o infusión o liofilizado.
Applications Claiming Priority (4)
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