ES2326647T3 - Heterociclos condensados y sus usos. - Google Patents

Heterociclos condensados y sus usos. Download PDF

Info

Publication number
ES2326647T3
ES2326647T3 ES04717339T ES04717339T ES2326647T3 ES 2326647 T3 ES2326647 T3 ES 2326647T3 ES 04717339 T ES04717339 T ES 04717339T ES 04717339 T ES04717339 T ES 04717339T ES 2326647 T3 ES2326647 T3 ES 2326647T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
propyl
methyl
pyrimidin
benzyl
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04717339T
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Aquila
Michael Howard Block
Audrey Davies
Jayachandran Ezhuthachan
Sandra Filla
Richard William Luke
Timothy Pontz
Maria-Elena Theoclitou
Xiaolan Zheng
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0300627A external-priority patent/SE0300627D0/xx
Priority claimed from SE0301138A external-priority patent/SE0301138D0/xx
Priority claimed from SE0301697A external-priority patent/SE0301697D0/xx
Priority claimed from SE0302826A external-priority patent/SE0302826D0/xx
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2326647T3 publication Critical patent/ES2326647T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I):** ver fórmula** en la que, A es C=O, CH2, o SO2; B representa alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; D es O o N donde O está opcionalmente sustituido con un R8, donde N está opcionalmente sustituido con uno o más R8, y cuando n es 0 y m no es 0, R8 se une directamente a B; R1 y R2 en combinación forman un isotiazol condensado opcionalmente sustituido, o un isoxazol condensado opcionalmente sustituido que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes; R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-12 opcionalmente sustituido, cicloalquinilo C7-12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, o R4 y R5 en combinación forman un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, que también puede estar opcionalmente sustituido; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-12 opcionalmente sustituido, cicloalquinilo C7-12 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o R6 y R7 en combinación forman un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, que también puede estar sustituido; R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-12 opcionalmente sustituido, cicloalquinilo C7-12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; R9 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-12 opcionalmente sustituido, cicloalquinilo C7-12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; en la que: el término "arilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, que comprenden de 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono; El término "heterociclo" se refiere a una estructura o molécula que contiene anillos, que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente entre N, O, P y S, como parte de la estructura del anillo, y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el(los) anillo(s); el heterociclo puede estar satura- do o insaturado, conteniendo uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo; cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden estar condensados o sin condensar; El heterociclo puede tener carácter aromático o puede no tener carácter aromático; y donde dichos sustituyentes se seleccionan entre -Oalquilo C1-6, -alquilo C1-6, F, Cl, Br, I, =O, =S, -NH2, -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-ciclopropano, -NHciclobutano, azetidina, pirrolidina y piperidina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que dicho compuesto no sea: (ñ)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil- benzamida; Éster terc-butílico del ácido (ñ)-{3-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)- propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil}-carbámico; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)- benzamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-butil-4-metil-benzamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-metoxi-propil)-4-metil- benzamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-fenetil-benzamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-metil- benzamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-imidazol-1-il-propil)- 4-metil-benzamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-benzamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3- fluoro-benzamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3,4- dicloro-benzamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-metoxi- benzamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-2-metil- benzamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3-metil- benzamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4- fluoro-benzamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-cloro- benzamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-terc-butil-N-(2-carbamoil- etil)-benzamida; (ñ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4- butilpiridina-3-carboxamida; (ñ)-3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxoetil]- amino}-propionamida; (ñ)-3-[[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-(tolueno-3-sulfonil)-amino]- propionamida; (ñ)-3-[[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(1-metil-1H-imidazol-4- sulfonil)-amino]-propionamida; (ñ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-5- metilisoxazol-3-carboxamida; (ñ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-2,2- dimetilhexanamida; (ñ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-2- (1-metiletil)hexanamida; (ñ)-3-{Acetil-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amino}-propionamida; (ñ)-3-[[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(2-metoxi-acetil)-amino]- propionamida; (ñ)-3-[[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)- amino]-propionamida; (ñ)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-N-(2-carbamoiletil)- benzamida; (ñ)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2-metoxi- benzamida; (ñ)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(2-metoxifenil)carbonil] amino}propil)carbamato de terc-butilo; (ñ)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzamida; (ñ)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](fenilcarbonil)amino}propil) carbamato terc-butilo; (ñ)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro- benzamida; (ñ)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3-fluorofenil)carbonil]amino} propil)carbamato de terc-butilo; (ñ)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3,4-dicloro- benzamida; (ñ)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3,4-diclorofenil)carbonil] amino}propil)carbamato de terc-butilo; (ñ)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-propil- benzamida; (ñ)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3-propilfenil)carbonil]amino} propil)carbamato de terc-butilo; (ñ)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2-metil- benzamida; (ñ)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(2-metilfenil)carbonil]amino} propil)carbamato de terc-butilo; (ñ)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-metil- benzamida; (ñ)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3-metilfenil)carbonil]amino} propil)carbamato de terc-butilo; (ñ)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro- benzamida; (ñ)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-clorofenil)carbonil]amino} propil)carbamato de terc-butilo; (ñ)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-isonicotinamida; (ñ)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](piridin-4-ilcarbonil)amino} propil)carbamato de terc-butilo; (ñ)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-bencenosulfonamida; (ñ)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](fenilsulfonil)amino}propil) carbamato de

Description

Heterociclos condensados y sus usos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos heterociclos condensados, a sus composiciones farmacéuticas y a sus métodos de uso. Además, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento y prevención de cánceres.
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de la invención
Una subclase de fármacos anticancerosos usada ampliamente en la actualidad en la clínica (taxanos, alcaloides de la vinca) se dirigen a los microtúbulos y bloquean el ciclo de división celular interfiriendo con el ensamblaje o desensamblaje normal del huso mitótico (véase Chabner, B. A., Ryan, D. P., Paz-Ares, I., García-Carbonero, R., y Calabresi, P: Antineoplastic agents. En Hardman, J. G., Limbird, L.E., and Gilman, A. G., eds. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10ª edición, 2001, The MacGraw-Hill Companies, Inc). El Taxol® (paclitaxel), uno de los fármacos más eficaces de esta clase, es un estabilizador de microtúbulos. Interfiere con el crecimiento normal y la contracción de los microtúbulos, bloqueando de esta manera las células en la metafase de la mitosis. El bloqueo mitótico se sigue con frecuencia de paso hacia el siguiente ciclo celular sin haberse dividido apropiadamente, y finalmente de apoptosis de estas células anormales (Blagosklonny, M.V. y Fojo, T.: Molecular effects of paclitaxel: myths and reality (a critical review). Int J Cancer 1999, 83:151-156).
Algunos de los efectos secundarios del tratamiento con paclitaxel son neutropenia y neuropatía periférica. Se sabe que el paclitaxel provoca una formación de haces de microtúbulos anormal en células en interfase. Además, algunos tipos tumorales son resistentes al tratamiento con paclitaxel, y otros tumores se vuelven insensibles durante el tratamiento. El paclitaxel también es un sustrato para la bomba de resistencia multifarmacológica, de glicoproteína P ((véase Chabner et al., 2001).
Por lo tanto, existe la necesidad de agentes antimitóticos eficaces que sean más específicos y tengan menos efectos secundarios que los fármacos anti-microtúbulos, y también de agentes que sean eficaces contra tumores resistentes a taxano.
Las quinesinas son una gran familia de proteínas motoras moleculares, que usan la energía de la hidrólisis del ATP para desplazarse paso a paso a lo largo de los microtúbulos. Para una revisión, véase Sablin, E. P.: Kinesins and microtubules: their structures and motor mechanisms. Curr Opin Cell Biol 2000, 12:35-41 y Schief, W. R. y Howard, J.: Conformational changes during kinesin motility. Curr Opin Cell Biol 2001, 13:19-28.
Algunos miembros de esta familia transportan un cargamento molecular a lo largo de los microtúbulos hacia los sitios de la célula donde son necesarios. Por ejemplo, algunas quinesinas se unen a vesículas y las transportan largas distancias a lo largo de los microtúbulos en los axones. Varios miembros de la familia son quinesinas mitóticas, ya que desempeñan papeles en la reorganización de microtúbulos que determina un huso mitótico bipolar . Los extremos negativos de los microtúbulos se originan en los centrosomas, o polos del huso, mientras que los extremos positivos se unen al cinetocoro en la región centromérica de cada cromosoma. Por lo tanto, el huso mitótico alinea los cromosomas en la metafase de la mitosis y coordina su separación y hacia el interior de células hijas individuales en la anafase y la 'telofase (citoquinesis). Véase Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., y Watson, J. D., Molecular Biology of the Cell, 3ª edición, Capítulo 18, The Mechanics of Cell Division, 1994, Garland Publishing, Inc. Nueva York.
La HsEg5 (Nº Acceso X85137; véase Blangy, A. Lane H.A., d'Heron, P., Harper, M., Kress, M. y Nigg, E.A.: Phosphorylation by p34cdc2 regulates spindle association of human Eg5, a kinesin-related motor essential for bipolar spindle formation in vivo. Cell 1995, 83(7): 1159-1169) o, KSP, es una quinesina mitótica cuyos homólogos en muchos organismos se ha demostrado que son necesarios para la separación del centrosoma en la profase de la mitosis, y para el ensamblaje de un huso mitótico bipolar. Para una revisión véase Kashina, A.S., Rogers, G.C., y Scholey, J.M.: The bimC family of kinesins: essential bipolar mitotic motors driving centrosome separation. Biochem Biophys Acta 1997, 1357: 257-271. La Eg5 forma un motor tetramérico y se piensa que entrecruza microtúbulos y participa en su formación de haces (Walczak, C. E., Versos, I., Mitchison, T. J., Karsenti, E., y Heald, R.: A model for the proposed roles of different microtubule-based motor proteins en establishing spindle bipolarity. Curr Biol 1998, 8:903-913). Varias publicaciones han indicado que la inhibición de la función de Eg5 conduce al bloqueo de la metafase en la que las células presentan husos con monastrol. Recientemente se aisló un inhibidor de Eg5 denominado monastrol en un examen basado en células para bloqueantes de la mitosis (Mayer, T.U., Kapoor, T. M., Haggarty, S.J., King, R.W., Schreiber, S.L., y Mitchison, T.J.: Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified in a phenotype-based screen. Science 1999,286: 971-974).
Se demostró que el tratamiento con monastrol era específico para Eg5 sobre la cadena pesada de la quinesina, otro motor estrechamente relacionado con diferentes funciones (Mayer et al., 1999). El monastrol bloquea la liberación de ADP del motor Eg5 (Maliga, Z., Kapoor, T. M., y Mitchison, T.J.: Evidence that monastrol is an allosteric inhibitor of the mitotic kinesin Eg5, Chem & Biol 2002, 9: 989-996 y DeBonis, S., Simorre, J.-P., Crevel, I., Lebeau, L, Skoufias, D. A., Blangy, A., Ebel, C., Gans, P., Cross, R., Hackney, D. D., Wade, R. H., y Kozielski, F.: Interaction of the mitotic inhibitor monastrol with human kinesin Eg5, Biochemistry 2003, 42: 338-349), una etapa importante en el ciclo catalítico de proteínas motoras de quinesina (para una revisión, véase Sablin, 2000; Schief y Howard, 2001). También se demostró que el tratamiento con monastrol era reversible y activaba el punto de control del huso mitótico que detiene el avance del ciclo de división celular hasta que todo el ADN esté en su lugar para que se produzca una división apropiada (Kapoor, T.M., Mayer, T. U., Coughlin, M. L., y Mitchison, T.J.: Probing spindle assembly mechanisms with monastrol, a small molecule inhibitor of the mitotic kinesin, Eg5, J Cell Biol 2000, 150(5): 975-988). Publicaciones recientes también indican que los inhibidores de Eg5 conducen a la apoptosis de células tratadas y son eficaces contra varias líneas de células tumorales y modelos de tumores (Mayer et al., 1999).
Aunque se piensa que Eg5 es necesaria para la mitosis en todas las células, una publicación indica que está sobreexpresada en células tumorales (Solicitud de Patente Internacional WO 01/31335), sugiriendo que pueden ser particularmente sensibles a su inhibición. La Eg5 no está presente en los microtúbulos de las células en interfase, y se dirige a los microtúbulos por fosforilación en un momento temprano en la mitosis (Blangy et al., 1995). Véase también; Sawin, K. E. y Mitchison, T.J.: Mutations in the kinesin-like protein Eg5 disrupting localization to the mitotic spindle. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92(10): 4289-4293, por lo tanto el monastrol no tiene un efecto detectable sobre formaciones de microtúbulos en células en interfase (Mayer et al., 1999). Otra publicación sugiere que la Eg5 está implicada en el desarrollo neuronal en el ratón, pero desaparece de las neuronas poco después del nacimiento, y por lo tanto la inhibición de Eg5 puede no producir la neuropatía periférica asociada con el tratamiento con paclitaxel y otros fármacos anti-microtúbulos (Ferhat, L., Expression of the mitotic motor protein Eg5 in postmitotic neurons: implications for neuronal development. J Neurosci 1998, 18(19): 7822-7835). En este documento se describe el aislamiento de una clase de inhibidores de Eg5 específicos y potentes, que se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas.
Cytokinetics Inc describe ciertas quinazolinas como útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares y trastornos asociados con la actividad de quinesina KSP en el documento WO 01/98278. Tularik Inc describe compuestos, composiciones y métodos que son útiles en el tratamiento de afecciones y enfermedades inflamatorias e inmunes (antagonistas de CXCR3) en el documento WO 02/083143. Merck y Co describe (i) en los documentos WO 03/049527 y WO 03/049679, azolopirimidinonas, (ii) en el documento WO 03/050064, tienopirimidinonas y (iii) en el documento WO 03/050122, furanopirimidinonas, que son útiles para tratar enfermedades proliferativas celulares, para tratar trastornos asociados con la actividad quinesina KSP para inhibir la quinesina KSP.
\vskip1.000000\baselineskip
Compendio de la invención
De acuerdo con la presente invención, los solicitantes han descubierto por la presente nuevos compuestos que poseen actividad inhibidora del ciclo celular y por consiguiente son útiles por su actividad anti-proliferación celular (tal como anticancerosa) y por lo tanto son útiles en métodos de tratamiento de enfermedades que tienen actividad de proliferación celular en sujetos humanos o animales. Además de los nuevos compuestos, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso de dichos compuestos en la fabricación de medicamentos que tienen un efecto anti-proliferación celular en sujetos humanos o animales. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de dichos compuestos.
La presente invención incluye sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de dichos compuestos. Además, de acuerdo con la presente invención, los solicitantes proporcionan composiciones farmacéuticas y un método para el uso de dichos compuestos en el tratamiento del cáncer.
Se espera que dichas propiedades tengan valor en el tratamiento de patologías asociadas con el ciclo celular y la proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
\newpage
Descripción detallada de la invención
En una primera realización, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural (I):
1
en la que,
\quad
A es C=O, CH_{2}, o SO_{2};
\quad
B representa alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-12} opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
\quad
D es O o N donde O está opcionalmente sustituido con un R^{8}, donde N está opcionalmente sustituido con uno o más R^{8}, y cuando n es 0 y m no es 0, R^{8} se une directamente a B;
\quad
R^{1} y R^{2} en combinación forman un isotiazol condensado opcionalmente sustituido, o un isoxazol condensado opcionalmente sustituido que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes;
\quad
R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquinilo C_{7-12} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
\quad
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre H o alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido, o R^{4} y R^{5} en combinación forman un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, que también puede estar opcionalmente sustituido;
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquinilo C_{7-12} opcionalmente sustituido,
\quad
heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o R^{6} y R^{7} en combinación forman un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, que también puede estar sustituido;
\quad
R^{8} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquinilo C_{7-12} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
\quad
R^{9} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquinilo C_{7-12} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; donde:
\quad
el término "arilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, que comprenden de 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono;
\quad
El término "heterociclo" se refiere a una estructura o molécula que contiene anillos, que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente entre N, O, P y S, como parte de la estructura del anillo, y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el(los) anillo(s); el heterociclo puede estar saturado o insaturado, conteniendo uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo; cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden estar condensados o sin condensar; El heterociclo puede tener carácter aromático o puede no tener carácter aromático;
\quad
y donde dichos sustituyentes se seleccionan entre -Oalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}, F, Cl, Br, I, =O, =S, -NH_{2}, -OH, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopropano, -NH-ciclobutano, azetidina, pirrolidina y piperidina;
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que dicho compuesto no sea:
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida;
Éster terc-butílico del ácido (\pm)-{3-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil}-carbámico;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-butil-4-metil-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-metoxi-propil)-4-metil-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-fenetil-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-metil-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-imidazol-1-il-propil)-4-metil-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3-fluoro-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3,4-dicloro-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-metoxi-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-2-metil-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3-metil-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-fluoro-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-cloro-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-terc-butil-N-(2-carbamoil-etil)-benzamida;
(\pm)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-butilpiridina-3-carboxamida;
\newpage
(\pm)-3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amino}-propionamida;
(\pm)-3-[[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-(tolueno-3-sulfonil)-amino]-propionamida;
(\pm)-3-[[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-amino]-propionamida;
(\pm)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-5-metilisoxazol-3-carboxamida;
(\pm)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-2,2-dimetilhexanamida;
(\pm)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-2-(1-metiletil)hexanamida;
(\pm)-3-{Acetil-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amino}-propionamida;
(\pm)-3-[[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(2-metoxi-acetil)-amino]-propionamida;
(\pm)-3-[[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-amino]-propionamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-N-(2-carbamoil-etil)-benzamida;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2-metoxi-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(2-metoxifenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](fenilcarbonil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3-fluorofenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3,4-dicloro-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3,4-diclorofenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-propil-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [(3-propilfenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2-metil-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(2-metilfenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-metil-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3-metilfenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-clorofenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-isonicotinamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](piridin-4-ilcarbonil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-bencenosulfonamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](fenilsulfonil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(3-Amino-propil)-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida del ácido (\pm)-bifenil-4-carboxílico;
(\pm)-Acetato de terc-butilo-N-(3-aminopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]bifenil-4-carboxamida;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-etil-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-etilfenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-6-(1-{(3-Amino-propil)-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amino}-propil)-5-bencil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-bencenosulfonamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-clorofenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-terc-butil-bencenosulfonamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-terc-butilfenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-metil-bencenosulfonamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3-metilfenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(3-Amino-propil)-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida del ácido (\pm)-quinolina-2-carboxílico;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](quinolin-2-ilcarbonil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-bencenosulfonamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-metilfenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(3-Amino-propil)-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida del ácido (\pm)-5-metil-isoxazol-3-carboxílico;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(5-metilisoxazol-3-il)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(3-amino-propil)-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida del ácido (\pm)-ciclobutanocarboxílico;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](ciclobutilcarbonil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-isobutiramida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](2-metilpropanoil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-metil-butiramida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](3-metilbutanoil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-aminopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-clorobencenosulfonamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-clorofenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2-metoxi-acetamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](metoxiacetil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-aminopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-propilbenzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-propilfenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [(4-bromofenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
Hidrocloruro de (\pm)-N-(3-aminopropil)-N-[1-(5-bencil-3-isopropil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metilbenzamida;
(\pm)-N-(3-Aminopropil)-N-[1-(5-bencil-3-isopropil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metilbenzamida;
(\pm)-[3-({1-[5-Bencil-3-(1-metiletil)-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]propil}[(4-metilfenil)carbonil]amino)propil]carbamato de terc-butilo;
Hidrocloruro de (\pm)-N-(3-aminopropil)-N-{1-[5-(4-clorobencil)-3-isopropil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-propil}-4-metilbenzamida;
(\pm)-N-(3-Aminopropil)-N-{1-[5-(4-clorobencil)-3-isopropil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-propil}-4-metilbenzamida;
(\pm)-[3-({1-[5-(4-Clorobencil)-3-(1-metiletil)-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]propil}[(4-metilfenil)carbonil]amino)propil]-carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-pro-
pil]-4-cloro-benzamida;
\global\parskip0.950000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (\pm)-{3-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-pro-
pil]-(4-cloro-benzoil)-amino]-propil}-carbámico;
(\pm)-N-(3-Amino-3-metil-butil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-benzamida; o
Éster terc-butílico del ácido (\pm)-{3-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-cloro-benzoil)-amino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que A es C=O o CH_{2}.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que A es C=O.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que B es alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que B es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que B es un alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido donde dicho sustituyente se selecciona independientemente entre -NH_{2}, -OH, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopropano, -NH-ciclobutano, azetidina, pirrolidina o piperidina.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que D es O opcionalmente sustituido con R^{8}.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que D es N opcionalmente sustituido con uno o más R^{8}.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que R^{1} y R^{2} en combinación forman un isotiazol condensado opcionalmente sustituido o un isoxazol condensado opcionalmente sustituido que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes donde dicho sustituyente se selecciona entre alquilo C_{1-6} o halógeno.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que R^{3} es arilo opcionalmente sustituido.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que R^{3} es arilo C_{5-7} opcionalmente sustituido.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que R^{3} es arilo C_{5-7} opcionalmente sustituido donde dicho sustituyente se selecciona independientemente entre alquilo C_{1-6}, F, Cl, Br o I.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que R^{4} y R^{5} son H.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H o alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H o alquilo C_{1-6}.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que R^{8} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que R^{9} se selecciona independientemente entre arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que R^{9} se selecciona independientemente entre arilo o heterociclo, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustitu-
yentes donde dicho sustituyente se selecciona independientemente entre -alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6}, F, Cl, Br o I.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente en la que R^{9} es arilo C_{5-7} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes donde dicho sustituyente se selecciona independientemente entre -alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6}, F, Cl, Br o I.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente, en la que:
\quad
n es 0;
\quad
A es CO o CH_{2};
\quad
B es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
\quad
R^{1} y R^{2} en combinación forman un heteroarilo condensado de 5 miembros;
\quad
R^{3} es arilo C_{5-7} opcionalmente sustituido;
\quad
R^{4} y R^{5} son H;
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H o alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido;
\quad
R^{9} es arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) como se ha indicado anteriormente, en la que:
\quad
n es 1;
\quad
A es CO o CH_{2};
\quad
B es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
\quad
D es N u O;
\quad
R^{1} y R^{2} en combinación forman un isotiazol o isoxazol condensados;
\quad
R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido;
\quad
R^{4} y R^{5} son H;
\quad
R^{6} y R^{7} son H o alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido;
\quad
R^{8} es H o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
\quad
R^{9} es fenilo opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula estructural (I) seleccionado entre:
N-(3-Amino-propil)-N-{1-[5-(4-fluoro-bencil)-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-propil}-4-metil-benzamida
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2,3-dicloro-benzamida;
(3-Amino-propil)-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida del ácido naftaleno-2-carboxílico;
(3-Amino-propil)-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
N-Azetidin-3-ilmetil-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4 d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-piperidin-3-ilmetil-benzamida;
N-(2-Amino-etil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-dimetilamino-etil)-4-metil-benzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-dimetilamino-propil)-4-metil-benzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-N-[3-(isopropilamino)propil]-4-metilbenzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-N-[3-(ciclopropilamino)propil]-4-metilbenzamida;
N-(3-Azetidin-1-ilpropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-metilbenzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-metil-N-[3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)benzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-metil-N-[3-(metilamino)propil]benzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-{1-[5-(4-fluoro-bencil)-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;
5-Bencil-6-{1-[(3-hidroxi-propil)-(4-metil-bencil)-amino]-propil}-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona;
N-(3-Amino-propil)-N-{1-[5-(4-fluoro-bencil)-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-3-fluoro-N-{1-[5-(4-fluoro-bencil)-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-fluoro-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2,3-dicloro-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metoxi-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para uso como un medicamento.
En una realización particular, la presente invención proporciona el uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con el cáncer.
En una realización particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización particular, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula estructural (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso:
2
Definiciones
Se pretende que las definiciones mostradas en esta sección aclaren los términos utilizados a lo largo de esta solicitud. La expresión "en la presente memoria" se refiere a la solicitud completa.
A menos que se especifique de otro modo dentro de esta memoria descriptiva, la nomenclatura usada en esta memoria descriptiva sigue generalmente los ejemplos y reglas establecidas en Nomenclature of Organic Chemistry, Secciones A, B, C, D, E, F, y H, Pergamon Press, Oxford, 1979, que se incorpora como referencia en la presente memoria por sus ejemplos de nombres de estructuras químicas y reglas sobre el nombramiento de estructuras químicas.
La expresión "grupo C_{m-n}" o "C_{m-n}", usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene de m a n átomos de carbono. Por ejemplo, C_{1-6} significa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
El término "hidrocarburo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura que comprende sólo átomos de carbono e hidrógeno de hasta 14 átomos de carbono.
El término "radical hidrocarbonado" o "hidrocarbilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura como resultado de retirar uno o más hidrógenos de un hidrocarburo.
El término "alquilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena lineal o ramificada que comprenden de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. A menos que se especifique otra cosa, "alquilo" incluye generalmente tanto alquilo saturado como alquilo insaturado.
El término "alquileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbonados divalentes de cadena lineal o ramificada que comprenden de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, y que sirve para unir entre sí dos estructuras.
El término "alquenilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende de al menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.
El término "alquinilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende de al menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente que contiene anillos que comprende de al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquenilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente que contiene anillos, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende de al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquinilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente que contiene anillos, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende de al menos 7 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.
El término "arilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprenden de 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, donde el radical está situado en un carbono del anillo aromático.
La expresión "grupo no aromático" o "no aromático" usada sola, como sufijo o como prefijo, se refiere a un grupo químico o radical que no contiene un anillo que tiene carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados).
El término "arileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado divalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprende de 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, que sirve para unir entre sí dos estructuras.
El término "heterociclo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene anillos, que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente entre N, O, P y S, como parte de la estructura del anillo, y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el(los) anillo(s).
El heterociclo puede estar saturado o insaturado, conteniendo uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden estar condensados o sin condensar. Los anillos condensados se refieren generalmente a al menos dos anillos que comparten dos átomos entre ellos. El heterociclo puede tener carácter aromático o puede no tener carácter aromático.
El término "heteroalquilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical formado como resultado de reemplazar uno o más átomos de carbono de un alquilo por uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, P
y S.
El término "heteroaromático", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene anillos, que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente entre N, O, P y S, como parte de la estructura del anillo, y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el(los) anillo(s),
donde la estructura o molécula que contiene anillos tiene un carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados).
\global\parskip0.930000\baselineskip
La expresión "grupo heterocíclico", "resto heterocíclico", "heterocíclico" o "heterociclo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical obtenido a partir de un heterociclo retirando uno o más hidrógenos del mismo.
El término "heterociclo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical obtenido a partir de un heterociclo retirando un hidrógeno de un carbono de un anillo del heterociclo.
El término "heterocicleno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical divalente obtenido a partir de un heterociclo retirando dos hidrógenos del mismo, que sirve para unir dos estructuras entre sí.
El término "heteroarilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterocicilo que tiene carácter aromático, donde el radical del heterociclo está situado en un carbono de un anillo aromático del heterociclo.
El término "heterocicloalquilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclo que no tiene carácter aromático.
El término "heteroarileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que tiene carácter aromático.
El término "heterocicloalquileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que no tiene carácter aromático.
El término "de seis miembros", usado como prefijo, se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene seis átomos en el anillo.
El término "de cinco miembros", usado como prefijo, se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene cinco átomos en el anillo.
Un heteroarilo de anillo de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos en el anillo, donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S.
Son heteroarilos de cinco miembros ejemplares tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo; isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
Un heteroarilo de anillo de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos en el anillo, donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S.
Los ejemplos de heteroarilos de anillo de seis miembros son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
Como se usa en esta solicitud, la expresión "opcionalmente sustituido", como se usa en la presente memoria, significa que la sustitución es opcional y, por lo tanto, es posible que el átomo o molécula designada no esté sustituida. En caso de que se desee una sustitución, dicha sustitución significa que cualquier número de hidrógenos en el átomo designado se reemplaza por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se han reemplazado 2 hidrógenos en el átomo. Si no se proporciona ninguna selección, el sustituyente se seleccionará entre: -Oalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}, F, Cl, Br, I, =O, =S, -NH_{2}, -OH, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2},
-NH-ciclopropano, -NH-ciclobutano, azetidina, pirrolidina, piperidina. Los ejemplos de grupos químicos que contienen uno o más heteroátomos incluyen heteroarilo, -NO_{2}, -OR, -CF_{3}, -C(=O)R, -C(=O)OH, -SH, -NHR, -NR_{2}, -SR, -SO_{3}H, -SO_{2}R, -S(=O)R, -CN, -C(=O)OR, -C(=O)NR_{2}, -NRC(=O)R, oxo (=O), imino (=NR), tio (=S), y oximino (=N-OR), donde cada "R" es un hidrocarbilo C_{1-12}. Por ejemplo, fenilo sustituido se puede referir a nitrofenilo, piridilfenilo, metoxifenilo, clorofenilo, aminofenilo, etc., donde los grupos nitro, piridilo, metoxi, cloro y amino pueden reemplazar cualquier hidrógeno adecuado en el anillo de fenilo.
El término "sustituido", usado como un sufijo de una primera estructura, molécula o grupo, seguido de uno o más nombres de grupos químicos, se refiere a una segunda estructura, molécula o grupo, que es un resultado de reemplazar uno o más hidrógenos de la primera estructura, molécula o grupo con el uno o más grupos químicos nombrados. Por ejemplo, un "fenilo sustituido con nitro" se refiere a nitrofenilo.
Heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos monocíclicos tales como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano, 2,3-dihidrofurano, 2,5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1,4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina, homopiperazina, 1,3-dioxepano, 4,7-dihidro-1,3-dioxepina y óxido de hexametileno.
Además, heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol y 1,3,4-oxadiazol.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, heterociclo incluye heterociclos policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, 1,4-benzodioxano, coumarina, dihidrocoumarina, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiina, tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1,2-bencisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, benzotriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina y quinolizidina.
Además de los heterociclos policíclicos descritos anteriormente, heterociclo incluye heterociclos policíclicos en los que la fusión de anillos entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de dichos heterociclos con puentes incluyen quinuclidina, diazabiciclo[2.2.1]heptano y 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
Heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos monocíclicos, tales como: aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofanilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2,3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, dioxanilo, homopiperidinilo, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepinilo, homopiperazinilo, 1,3-dioxepanilo, 4,7-dihidro-1,3-dioxepinilo y hexametilenoxidilo.
Además, heterociclo incluye heterociclos aromáticos o heteroarilo, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
Adicionalmente, heterociclo incluye heterociclos policíclicos (incluyendo tanto aromáticos como no aromáticos), por ejemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1,4-benzodioxanilo, coumarinilo, dihidrocoumarinilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 1,2-benzisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo y quinolizidi-
nilo.
Además de los heterociclos policíclicos descritos anteriormente, heterociclo incluye heterociclos policíclicos en los que la fusión de anillos entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de dichos heterociclo enlazados incluyen quinuclidinilo y diazabiciclo[2.2.1]heptilo; y 7-oxabiciclo[2.2.1]heptilo.
El término "alcoxi", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-R, en la que -R se selecciona entre un radical hidrocarbonado. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi y propargiloxi.
El término "ariloxi", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-Ar, en la que -Ar es un arilo.
El término "heteroariloxi", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-Ar', en la que -Ar' es un heteroarilo.
El término "amina" o "amino", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -NRR', en la que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un radical hidrocarbonado.
"Acilo", usado solo, como un sufijo o prefijo, se refiere a -C(=O)-R, donde -R es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrógeno, amino o alcoxi. Los grupos acilo incluyen, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoílo, fenilacetilo, carboetoxi y dimetilcarbamoilo.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
"Halogenado," usado como un prefijo de un grupo, se refiere a que uno o más hidrógenos en el grupo se han reemplazado por uno o más halógenos.
"TA" o "ta" significa temperatura ambiente.
Un primer grupo de anillos que está condensado con un segundo grupo de anillos significa que el primer anillo y el segundo anillo comparten al menos dos átomos entre sí.
"Enlace", "enlazado" o "enlazamiento", a menos que se especifique de otro modo, significa enlazado o unido de manera covalente.
Cuando un primer grupo, estructura, o átomo está conectado directamente a un segundo grupo, estructura o átomo, al menos un átomo del primer grupo, estructura o átomo forma un enlace químico con al menos un átomo del segundo grupo, estructura o átomo.
"Carbono saturado" se refiere a un átomo de carbono en una estructura, molécula o grupo donde todos los enlaces conectados a este átomo de carbono son enlaces sencillos. En otras palabras, no hay dobles o triples enlaces conectados a este átomo de carbono y este átomo de carbono adopta generalmente una hibridación orbital atómica sp^{3}.
"Carbono insaturado" significa un átomo de carbono en una estructura, molécula o grupo donde al menos un enlace conectado a este átomo de carbono no es un enlace simple. En otras palabras, hay al menos un doble o triple enlace conectado a este átomo de carbono y este átomo de carbono adopta generalmente una hibridación orbital atómica sp o sp^{2}.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{1}, R^{4}, R^{a}, R^{c}, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las otras apariciones. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 R^{1}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos R^{1} y en cada aparición R^{e} se selecciona independientemente de la definición de R^{e}. Asimismo, se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables.
En la presente invención, varios compuestos pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención tiene en cuenta todos estos compuestos, incluyendo isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), las mezclas racémicas de éstos y otras mezclas de éstos, como incluidos en el alcance de esta invención. En un sustituyente pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales tales como un grupo alquilo. Se pretende que todos estos isómeros, así como las mezclas de éstos, estén incluidos en esta invención. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conoce bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de las formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Cuando se requiera, la separación del material racémico puede lograrse mediante métodos conocidos en la técnica. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente memoria y en la presente invención se contemplan todos estos isómeros estables. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se pretenden todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas de isómeros geométricos de una estructura, a no ser que se indique específicamente la estereoquímica específica o la forma isomérica específica.
Cuando un enlace con un sustituyente se muestra cruzando un enlace que conecta dos átomos en un anillo, dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando se muestra un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como se usa en la presente memoria, "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la presente memoria para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas u otros problemas o complicaciones, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable.
Cuando se usa en la presente memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto de partida se modifica haciendo sales con ácidos o bases de éste. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales con ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto de partida formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto de partida que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ava ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia.
Formulaciones
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, bucal, vaginal, rectal, inhalación, insuflación, sublingual, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
La dosificación dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico asistente, cuando se determina el régimen individual y nivel de dosificación como el más apropiado para un paciente particular.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para utilizarse en una terapia de infección es una cantidad suficiente para aliviar sintomáticamente en un animal de sangre caliente, particularmente un ser humano, los síntomas de una infección, para retardar la progresión de la infección o para reducir en los pacientes con síntomas de infección el riesgo de empeorar.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saporíferos, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos; también puede ser un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones en supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y el ingrediente activo se dispersa en ella mediante, por ejemplo, agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.
Algunos de los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales con varios ácidos y bases inorgánicos y orgánicos y tales sales también están dentro del alcance de esta invención. Los ejemplos de tales sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, sulfamato de ciclohexilo, dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina, 2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato), trifluoroacetato y undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como de aluminio, calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, y así sucesivamente. Asimismo, los grupos básicos que contengan nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como los sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, diamilo; haluros de cadena larga tales como los haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales no tóxicas fisiológicamente aceptables, aunque también son útiles otras sales tales como en el aislamiento o la purificación del producto.
Las sales pueden formarse por medios convencionales, tal como haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente tal como agua, que se retira al vacío o por liofilización o por intercambio de los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada.
Con el fin de usar un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos, incluyendo seres humanos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional en forma de una composición farmacéutica.
Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener, o coadministrarse (simultáneamente o secuencialmente) con, uno o más agentes farmacológicos valiosos para tratar una o más de las patologías referidas en la presente memoria.
El término composición se pretende que incluya la formulación del componente activo o una sal farmacéuticamente aceptable con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, esta invención puede formularse por medios conocidos en la técnica en la forma, por ejemplo, de comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, pomadas, geles, pulverizadores nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalación y para utilización parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular o infusión) disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles o emulsiones estériles.
Las composiciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Las disoluciones estériles en agua o agua-propilenglicol de los compuestos activos pueden mencionarse como un ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas también pueden formularse en disolución en disoluciones acuosas de polietilenglicol. Las disoluciones acuosas para administración oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, agentes saporíferos, estabilizantes y agentes espesantes adecuados como se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas y naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una cápsula, oblea o comprimido en sí misma o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas envasadas.
Combinaciones
El tratamiento anticanceroso definido en la presente memoria puede aplicarse como una única terapia o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, nitrógeno de mostaza, melfalán, clorambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e idoxifeno), reguladores negativos de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
(iii)
agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de las metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno uroquinasa);
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de la serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
(vi)
agentes del daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii)
terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii)
estrategias de terapia génica, que incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix)
estrategias de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo estrategias ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4, o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias para disminuir la anergia de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citoquinas, estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y estrategias que usan anticuerpos antiidiotípicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación autorizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias formas muy conocidas para el especialista en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse utilizando los métodos que se describen a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química de la síntesis orgánica o variaciones de estos como se aprecia por los especialistas en la técnica. Dichos métodos incluyen, pero sin limitación, los que se describen a continuación. Todas las referencias citadas en la presente memoria se incorporan a la misma en su totalidad por referencia.
Los nuevos compuestos de esta invención pueden prepararse utilizando las reacciones y técnicas descritas en la presente memoria. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos sintéticos que se describen a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección de disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de aplicación, se eligen para ser las condiciones convencionales para esa reacción, que deberían ser reconocidas fácilmente por el especialista en la técnica. El especialista en la técnica de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias partes de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Dichas restricciones a los sustituyentes, que son compatibles con las condiciones de reacción, serán muy evidentes para un especialista en la técnica y por lo tanto tienen que usarse métodos alternativos.
Los materiales de partida para los ejemplos contenidos en la presente memoria están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por métodos convencionales a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las reacciones siguientes son ilustraciones aunque no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida y ejemplos utilizados en la presente memoria.
Las abreviaturas químicas usadas en los ejemplos se definen como sigue: "BOC" se refiere a N-terc-butoxicarbonilo, "CBZ" se refiere a carbobenciloxi; "DIEA" se refiere a N,N-diisopropiletilamina, "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "éter" se refiere a éter etílico, "min." se refiere a minutos; "h" se refiere a horas; "TA" o "t.a". se refiere a temperatura ambiente; "MP" se refiere a material de partida, "MS" se refiere a espectrometría de masas, "MR" se refiere a mezcla de reacción, "RMN" se refiere a resonancia magnética nuclear, "TLC" se refiere a cromatografía de capa fina, "LC" se refiere a cromatografía líquida, "HPLC" se refiere a cromatografía líquida a alta presión, "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético, "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido, "EtOAc" se refiere a acetato de etilo. A menos que se indique otra cosa, las soluciones orgánicas se "secaron" sobre sulfato sódico anhidro. A continuación se ilustran ejemplos de tales procedimientos:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Método 1 2-(1-Etoxi-etilideno)-malononitrilo
Se pusieron ortoacetato de trietilo (97 g, 0,6 mol), malononitrilo (33 g, 0,5 mol) y ácido acético glacial (1,5 g) en un matraz de 1 l equipado con un agitador, termómetro y una columna Vigreux (50,8 x 2,54 cm (20 x 1 pulgadas)) en cuya parte superior se colocó un condensador de destilación. La mezcla de reacción se calentó y comenzó a destilar alcohol etílico cuando la temperatura de la mezcla de reacción fue de aproximadamente 85-90ºC. Después de aproximadamente 40 min, la temperatura de la mezcla de reacción alcanzó 140ºC. Después, la reacción se concentró en un evaporador rotatorio para retirar los materiales con bajo punto de ebullición y el residuo se cristalizó en alcohol absoluto para producir el producto puro (62,2 g, 91%) en forma de un sólido de color amarillo claro [p.f. 91,6ºC (lit. 90-92ºC, MCCall. M. A. J. Org. Chem. 1962, 27, 2433-2439)].
\vskip1.000000\baselineskip
Método 2 Amida del ácido (E)-2-ciano-3-etoxi-but-2-enotioico
Se disolvió 2-(1-etoxi-etilideno)-malononitrilo (método 1) (62 g, 0,45 mol) en benceno anhidro (800 ml) y se añadió 1 ml de trietilamina como catalizador. La mezcla se agitó, se burbujeó sulfuro de hidrógeno en esta solución durante 40 min y se formó un sólido. El sólido precipitado se retiró por filtración y se secó. El sólido se recristalizó en alcohol absoluto (100 ml), se filtró y se secó para aislar la amida del ácido (E)-2-ciano-3-etoxi-but-2-enotioico pura (19,3 g, 25%) en forma de cristales de color pardo claro.
\newpage
Método 3 Amida del ácido (E)-3-amino-2-ciano-but-2-enotioico
Se disolvió amida del ácido (E)-2-ciano-3-etoxi-but-2-enotioico (método 2) (19,2 g, 0,136 mol) en una solución saturada de amoniaco en metanol (500 ml) y se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua caliente (600 ml) y el sólido no disuelto se filtró y se secó para recuperar 6 g de la tiocrotonamida de partida. Después de un periodo de reposo de una noche, la solución acuosa proporcionó la amida del ácido (E)-3-amino-2-ciano-but-2-enotioico pura (6,85 g, 63%) en forma de cristales de color blanquecino. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,22 (s, 3H), 7,73 (s a, 1H), 8,53 (s a, 1H), 9,01 (s a, 1H), 11,60 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método 4 5-Amino-3-metilisotiazol-4-carbonitrilo
A una solución agitada de amida del ácido (E)-3-amino-2-ciano-but-2-enotioico (método 3) (6,83 g, 48,4 mmol) en metanol (300 ml) se le añadieron gota a gota 13,6 ml (124 mmol) de peróxido de hidrógeno al 30%. La mezcla se agitó a 60ºC durante 4 h, se evaporó hasta alcanzar un volumen de 60 ml en un evaporador rotatorio y se enfrió en un baño de hielo. El producto cristalizado se retiró por filtración y se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar el producto puro 5-amino-3-metilisotiazol-4-carbonitrilo (5,41 g, 80%) en forma de un sólido cristalino de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,24 (s, 3H), 8,00 (s a, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método 5 N-(4-Ciano-3-metil-isotiazol-5-il)-butiramida
A una solución de la amina (método 4) (5,31 g, 38,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 0ºC se le añadió NEt_{3} (5 g, 50 mmol) seguido de la adición gota a gota de una solución del cloruro de butirilo (4,88 g, 45,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con agua (100 ml), HCl 1 N (100 ml) y salmuera (200 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración de la capa de CH_{2}Cl_{2} proporcionó el producto que se trituró en CH_{2}Cl_{2}/hexanos (1/10) y se retiró por filtración para aislar la N-(4-ciano-3-metil-isotiazol-5-il)-butiramida pura (7,57 g, 95%) en forma de un sólido de color naranja.
\vskip1.000000\baselineskip
Método 6 Amida del ácido 5-butirilamino-3-metil-isotiazol-4-carboxílico
A una solución de N-(4-ciano-3-metil-isotiazol-5-il)-butiramida (método 5) (4,18 g, 20 mmol) en NH_{4}OH acuoso al 30% (250 ml) se le añadieron gota a gota 100 ml de peróxido de hidrógeno a t.a. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante una noche, después de lo cual el análisis por TLC mostró la completa desaparición del MP. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar la amida del ácido 5-butirilamino-3-metil-isotiazol-4-carboxílico pura (2,9 g, 72%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (t, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,54 (t, 3H), 2,69 (s, 3H), 5,97 (s a, 2H), 11,78 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método 7 3-Metil-6-propil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
La amida del ácido 5-butirilamino-3-metil-isotiazol-4-carboxílico (método 6) (1,9 g, 8,3 mmol) se suspendió en 75 ml de NH_{3} al 30% y después se calentó a 140ºC durante 4 h en un reactor a presión. La mezcla se enfrió y se neutralizó a un valor de pH de 8. La 3-metil-6-propil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona precipitada se retiró por filtración, se lavó con agua (100 ml) y se secó en un horno de vacío a 40ºC durante una noche para dar 800 mg (34%) de producto puro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (t, 3H), 1,74 (m, 2H), 2,67 (t, 3H), 2,78 (s, 3H).
\newpage
Método 8 5-Bencil-3-metil-6-propil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución de 3-metil-6-propil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 7) (800 mg, 3,8 mmol) en 20 ml de DMF anhidra se le añadieron 1,38 g (10 mmol) de K_{2}CO_{3} anhidro seguido de bromuro de bencilo (655 mg, 3,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por TLC de la mezcla de reacción mostró la completa desaparición del MP. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Los análisis por TLC y ^{1}H RMN mostraron la presencia de dos productos N alquilados así como productos O-alquilados en una proporción de 1:1. Los productos se separaron por cromatografía en columna (gel de sílice, 116 g) usando EtOAc al 10-20% en hexanos. El producto N-alquilado deseado 5-bencil-3-metil-6-propil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona se aisló en forma de un sólido cristalino de color blanco (369 mg, 32%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (t, 3H), 1,71-1,84 (m, 2H), 2,73 (t, 3H), 2,81 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,14-7,38 (m, 5H):
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 8:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Método 9 5-Bencil-6-(1-bromo-propil)-3-metil-5-H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución de 5-bencil-3-metil-6-propil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 8) (369 mg, 1,23 mmol) y acetato sódico (1 g) en ácido acético (5 ml) a 100ºC se le añadió gota a gota una solución del bomo (318 mg, 2 mmol) en ácido acético (10 ml) [La siguiente gota de bromo se añadió sólo después de que la gota anterior hubiera reaccionado completamente, controlando la decoloración] durante un periodo de 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió después de la adición y los análisis por TLC (eluyente EtOAc al 10% en hexanos) y MS mostraron la completa desaparición del MP y sólo el producto. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución al 2% de tiosulfato sódico (60 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración de la capa orgánica proporcionó la 5-bencil-6-(1-bromo-propil)-3-metil-5-H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona pura (460 mg, 100%) en forma de un sólido cristalino de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,76 (t, 3H), 2,1-2,47 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 4,62 (t, 1H), 4,88 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,10-7,40 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 9:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\newpage
Método 10 Éster terc-butílico del ácido {3-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propilamino]-propil}-carbámico
A una solución del bromuro (método 9) (0,46 g, 1,22 mmol) en etanol anhidro (20 ml) se le añadió 3-aminopropil-carbamato de terc-butilo (0,211 g, 1,22 mmol) seguido de la adición de diisopropiletilamina anhidra (0,258 g, 2 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. El análisis por TLC de la MR mostró la completa desaparición del bromuro de partida. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración de la capa orgánica proporcionó el producto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc al 30-50% en hexanos para aislar la amina pura éster terc-butílico del ácido {3-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propilamino]-propil}-carbámico (0,1 g, 17%) en forma de una espuma de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (t, 3H), 1,33 (t, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,49-1,51 (m, 2H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,92-3,20 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,17 (s a, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,10-7,40 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 10:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método 11 Éster terc-butílico del ácido {3-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propilamino]-propil}-carbámico
A una solución del bromuro (método 9) (0,1 g, 0,26 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) se le añadió diisopropiletilamina anhidra (100 \mul, 0,52 mmol) seguido de 3-aminopropil-carbamato de terc-butilo (0,10 g, 0,52 mmol). La mezcla de reacción se sometió a microondas a 120ºC durante 2 h. El análisis por LC/MS de la MR mostró la completa desaparición del bromuro de partida. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad el producto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc al 40-60% en hexanos para aislar la amina pura éster terc-butílico del ácido {3-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propilamino]-propil}-carbámico (0,085 g, 64%). m/z 472 (MH^{+}).
\newpage
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 11:
7
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Método 12 N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo-[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida
A una solución de la amina 13 (método 10) (0,1 g, 0,21 mmol) y trietilamina (0,303 g, 3 mmol) en diclorometano (20 ml) a t.a. se le añadió gota a gota una solución de cloruro de p-toluoílo (0,1 g, 0,6 mmol) en diclorometano (10 ml). La solución resultante se agitó a t.a. durante 30 min., después de lo cual el análisis por TLC mostró la desaparición del MP. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (60 ml), se lavó con NaHCO_{3} sat. (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración de la capa orgánica proporcionó el producto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc al 20-30% en hexanos como eluyente. Rendimiento = 0,117 g (94%). El producto acilado se disolvió en HCl 2 M en éter y la mezcla se agitó a t.a. durante 20 h. El producto precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter y se secó al vacío para producir la sal cloruro de N-(3-amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo-[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida pura (91 mg, 87%). Polvo de color blanco, p.f. 127,8-129,2ºC m/z 490 (MH^{+}), ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz, 96ºC) \delta: 7,79 (s a, 3H), 7,37-6,95 (m, 9H), 5,77 (d, 1H), 5,50 (s a, 1H), 4,83 (d, 1H), 3,36 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,20-2,05 (m, 1H), 1,96-1,75 (m, 1H),1,74-1,40 (m, 2H), 0,63 (t, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 12:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Método 13 N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dinhidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-benzamida
A una solución de éster terc-butílico del ácido {3-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propilamino]-propil}-carbámico (método 11) (0,085 g, 0,167 mmol) en diclorometano (8 ml) a t.a. se le añadió una solución saturada de carbonato potásico (8 ml) seguido de la adición gota a gota de cloruro de p-bromobenzoílo (0,044 g, 0,2 mmol). La solución resultante se agitó a t.a. durante 16 h, después de lo cual el análisis por LC/MS mostró la desaparición del MP. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se suspendió de nuevo en 3 ml de MeOH y se purificó por HPLC Gilson usando un gradiente de H_{2}O al 20-99%/CH_{3}CN (TFA al 0,05%). La concentración de las fracciones deseadas dio éster terc-butílico el ácido {3-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil] (4-bromobenzoil)amino]propil}-carbámico. El producto se disolvió en HCl 2 M en 1,4 dioxano y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se lavó con éter y se secó al vacío para producir la sal hidrogenocloruro de N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-benzamida pura (33 mg, 34%). m/z 556 (MH^{+}), ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 500 MHz, 96ºC) \delta: 7,80 (a, 3H), 7,64 (d, 2H), 7,36-7,28 (m, 5H), 7,13 (m, 2H), 5,80 (d, 1H), 5,57 (s a, 1H), 4,95 (d, 1H), 3,38 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,47 (t, 2H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 1H),1,72-1,50 (m, 2H), 0,68 (t, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 13:
10
11 
\newpage
Método 14 N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-dimetilamino-propil)-4-metil-benzamida
A una solución de 5-bencil-6-[1-(3-dimetilamino-propilamino)-propil]-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 11e) (0,104 g, 0,26 mmol) en diclorometano (10 ml) a t.a. se le añadió una solución saturada de carbonato potásico (10 ml) seguido de la adición gota a gota de cloruro de p-toluoílo (34 \mul, 0,26 mmol). La solución resultante se agitó a t.a. durante 16 h, después de lo cual el análisis por LC/MS mostró la desaparición del MP. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se suspendió de nuevo en 3 ml de MeOH y se purificó por HPLC Gilson usando un gradiente de H_{2}O al 20-99%/CH_{3}CN (TFA al 0,05%). La concentración de las fracciones deseadas dio N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-dimetilamino-propil)-4-metil-benzamida (65 mg, 48%). m/z 518 (MH^{+}), ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz, 96ºC) \delta: 7,44-7,00 (m, 9H), 5,82 (d, 1H), 5,51 (s a, 1H), 4,86 (d, 1H), 3,41 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,50 (s, 6H), 2,39 (m a, 2H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,93-1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,66 (t, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 14:
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Método 15 3-[[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d] pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil éster del ácido metanosulfónico
A una solución de N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (método 14b) (0,42 g, 0,85 mmol) en diclorometano anhidro (57 ml) se le añadió diisopropiletilamina anhidra (295 \mul, 1,70 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (71 \mul, 0,935 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. El análisis por LC/MS de la MR mostró la completa desaparición del material de partida y la completa conversión en el 3-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]-pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil éster del ácido metanosulfónico. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se usó adicionalmente en bruto.
\newpage
Método 16 N-(3-Azetidin-1-il-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida
A una solución de 3-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d] pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil éster del ácido metanosulfónico (método 15) ((asumido de la reacción anterior), 0,080 g, 0,14 mmol) en DMF (25 ml) a t.a. se le añadió un exceso de carbonato potásico (0,097 g, 0,70 mmol) seguido de la adición gota a gota de azetidina (19 \mul, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 38ºC durante 16 h, después de lo cual el análisis por LC/MS mostró la desaparición del MP. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad en un GeneVac HT12, se suspendió de nuevo en 3 ml de MeOH y se purificó por HPLC Gilson usando un gradiente de H_{2}O al 20-99%/CH_{3}CN (HCl al 0,05%). La concentración de las fracciones deseadas dio N-(3-azetidin-1-il-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metilbenzamida (51 mg, 69%). m/z 530 (MH^{+}), ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz, 96ºC) \delta: 7,40-7,00 (m, 9H), 5,85 (d, 1H), 5,55 (s a, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,40 (a, 2H), 2,90 (a, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,50 (a, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (m a, 2H), 2,20-2,00 (m, 1H), 1,96-1,80 (m, 1H), 1,65-1,50 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 3H), 0,65 (t, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 16:
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\newpage
Método 17 5-Bencil-6-{1-[(3-hidroxi-propil)-(4-metil-bencil)-amino]-propil}-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución de 5-bencil-6-[1-(3-hidroxi-propilamino)-propil]-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 11f) (0,098 g, 0,26 mmol) en DMF anhidra (3 ml) se le añadió carbonato potásico (0,108 g, 0,78 mmol) seguido de la adición gota a gota de bromuro de 4-metil bencilo (0,048 g, 0,26 mmol). La solución resultante se agitó a 40ºC durante 4 h, después de lo cual el análisis por LC/MS mostró la desaparición del MP. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se suspendió de nuevo en 3 ml de MeOH y se purificó por HPLC Gilson usando un gradiente de H_{2}O al 20-99%/CH_{3}CN (TFA al 0,05%). La concentración de las fracciones deseadas dio 5-bencil-6-{1-[(3-hidroxipropil)-(4-metil-bencil)-amino]-propil}-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (48 mg, 39%). m/z 477 (MH^{+}), ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 500 MHz, 96ºC) \delta: 8,20 (s, 1H), 7,40-6,85 (m, 9H), 5,80 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,20-2,16 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 0,65 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método 18 Amida del ácido 5-butirilamino-3-metil-isoxazol-4-carboxílico
Una mezcla de amida del ácido 5-amino-3-metil-isoxazol-4-carboxílico (2 g, 14,18 mmol) en 10 ml de butírico anhídrido se agitó a 150ºC durante 0,5\sim1 h. La solución de color pardo se diluyó con hexano (100 ml) y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido triturado y extraído de la mezcla se filtró, se lavó con hexano y se secó al vacío. Se obtuvo la amida del título (2,6 g) en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Método 19 3-Metil-6-propil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Una suspensión de amida del ácido 5-butirilamino-3-metil-isoxazol-4-carboxílico (método 18) (2,6 g, dividida en 20 viales) en 3,5 ml de NaOH 2 N ac. se sometió a irradiación con microondas a una temperatura de 140ºC durante 20 min. La solución resultante se enfrió con un baño de hielo y el valor del pH se ajustó a 1\sim3 con HCl concentrado. El sólido triturado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 40ºC durante una noche. Se obtuvo la pirimidinona del título (1,749 g) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,91 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 12,78 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método 20 5-Bencil-3-metil-6-propil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Una suspensión de 3-metil-6-propil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 19) (1,698 g, 8,8 mmol), bromuro de bencilo (1,5 g, 8,8 mmol) y carbonato potásico (2,43 g, 17,6 mmol) en 10 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: hexano-acetato de etilo = 5:1). Se obtuvieron 1,69 g (68%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,80 (t, 3H), 1,61 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,12-7,35 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método 21 5-Bencil-6-(1-bromo-propil)-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Una solución de 5-bencil-3-metil-6-propil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 20) (3,167 g, 11,2 mmol) y acetato sódico (4,59 g, 56 mmol, 5 equiv.) en ácido acético glacial (26 ml) se trató con una solución preformada de bromo (0,7 ml de bromo en 10 ml de ácido acético glacial) (8,64 ml, 22,4 mmol, 2 equiv.). La mezcla se agitó a 100ºC durante 24 h. A la mezcla se le añadió un exceso de bromo (8,64 ml, 22,4 mmol, 2 equiv.). Después, la mezcla se agitó a 100ºC durante 24 h más. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido de carbonato potásico ac. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (50 ml x 3) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y después se concentraron para dar el producto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: hexano-acetato de etilo). Se formaron 2,5 g de producto en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,79 (t, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 5,12 (t, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,27-7,42 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método 22 5-Bencil-6-(1-butilamino-propil)-3-metil-5H-isozazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
A una suspensión de 5-bencil-6-(1-bromo-propil)-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 21) (2,8 g, 7,73 mmol) y carbonato potásico (2,67 g, 19,38 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le añadió N-(3-aminopropil)-carbamato de terc-butilo (1,345 g, 7,73 mmol). La mezcla se agitó a 100ºC durante una noche. A la mezcla se le añadió agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para obtener la amina del título que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: acetato de etilo-hexano = 1-4 \sim 1-1) para dar 2,6 g (74%) de producto en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,85 (t, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,72 (a, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método 23 Éster terc-butílico del ácido N-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil)-carbámico
Una solución de 5-bencil-6-(1-butilamino-propil)-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 22) (135 mg, 0,297 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió a cloruro de p-toluoílo (46 mg, 0,297 mmol) seguido de trietilamina (60 mg, 0,594 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (disolvente: acetato de etilo-hexano) para formar éster terc-butílico del ácido N-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil)-carbámico (130 mg) en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (500 MHz, 100ºC, DMSO-d_{6}): 0,71 (t, 3H), 1,12 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,47 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 5,68 (m, a, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,06 (a, 1H), 7,14-7,36 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Método 24 N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida
Una solución de éster terc-butílico del ácido N-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil)-carbámico (método 23) (0,223 mmol) en 3 ml de HCl 4 M en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró por destilación al vacío y el residuo se secó a 40\sim50ºC durante una noche al vacío. Se obtuvo la sal cloruro de amina correspondiente. m/z 474 (MH^{+}) ^{1}H RMN (500 MHz, 100ºC, DMSO-d_{6}): 0,68 (t, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 4,85 (a, 1H), 5,50 (a, 1H), 5,77 (d, 1H), 7,07 (a, 2H), 7,24-7,35 (m, 7H), 7,73
(a, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 24:
14
Método 25 N-(4-Ciano-3-metil-isotiazol-5-il)-3-metil-butiramida
A una solución de 5-amino-3-metil-isotiazol-4-carbonitrilo (método 4) (6,38 g, 45,9 mmol) en piridina (20 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota cloruro de isovalerilo (6,65 g, 55 mmol). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante una noche. Los análisis por TLC y MS mostraron la completa desaparición del material de partida y la mezcla de reacción se diluyó con CHCl_{3} (200 ml), se lavó con agua (200 ml), HCl 2 N (225 ml), NaHCO_{3} sat. (200 ml) y salmuera (200 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración de la capa de CHCl_{3} proporcionó el producto que se trituró en CH_{2}Cl_{2}/hexanos (1/10) y se retiró por filtración para aislar N-(4-ciano-3-metil-isotiazol-5-il)-3-metil-butiramida (8,1 g, 79%) en forma de un sólido cristalino de color blanquecino. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04 (d, 6H), 2,18-2,32 (m, 1H), 2,46 (d, 2H), 2,53 (s, 3H), 9,87 (s a, 1H).
Método 26 Amida del ácido 3-metil-5-(3-metil-butirilamino)-isotiazol-4-carboxílico
A una solución de N-(4-ciano-3-metil-isotiazol-5-il)-3-metil-butiramida (método 25) (8 g, 35,8 mmol) en NH_{4}OH acuoso al 30% (200 ml) se le añadieron gota a gota 100 ml de peróxido de hidrógeno a t.a. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante una noche, después de lo cual el análisis por TLC mostró la completa desaparición del MP. La mezcla de reacción se concentró hasta alcanzar un volumen de 40 ml y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para obtener amida del ácido 3-metil-5-(3-metil-butirilamino)-isotiazol-4-carboxílico (6,1 g, 71%) en forma de un sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (d, 6H), 2,24 (m, 1H), 2,43 (d, 2H), 2,69 (s, 3H), 5,98 (s a, 2H), 11,77 (s a, 1H).
Método 27 6-Isobutil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Se suspendió amida del ácido 3-metil-5-(3-metil-butirilamino)-isotiazol-4-carboxílico (método 26) (6 g, 25 mmol) en 150 ml de NH_{3} al 30% y después se calentó a 140ºC durante 5 h en un reactor a presión. La mezcla se enfrió y se neutralizó a un valor de pH de 7. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y se concentraron para dar el producto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc al 30% en hexanos como eluyente. La concentración de las fracciones del producto puro proporcionó 6-isobutil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (2,2 g, 38%) en forma de un polvo blanquecino. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,05 (d, 6H), 2,32 (m, 1H), 2,69 (d, 2H), 2,82 (s, 3H).
Método 28 5-Bencil-6-isobutil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución de 6-isobutil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 27) (1,31 g, 5,8 mmol) en 20 ml de DMF anhidra se le añadieron 1,38 g (10 mmol) de K_{2}CO_{3} anhidro seguido de bromuro de bencilo (1,18 g, 6,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por TLC de la mezcla de reacción mostró la completa desaparición del MP. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El análisis por TLC y ^{1}H RMN mostraron la presencia de dos productos N-alquilados así como productos O-alquilados en una proporción de 7:3. Los productos se separaron por cromatografía en columna (gel de sílice, 116 g) usando EtOAc al 10-20% en hexanos. Se aisló 5-bencil-6-isobutil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido cristalino de color blanco (1,3 g, 70%). m/z 314 (MH^{+}), ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (d, 6H), 2,23-2,37 (m, 1H), 2,64 (d, 2H), 2,82 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,10-7,38 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 28:
15
Método 29 5-Bencil-6-(1-bromo-2-metil-propil)-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución de 5-bencil-6-isobutil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 28) (1,3 g, 4,2 mmol) y acetato sódico (2 g) en ácido acético (10 ml) a 100ºC se le añadió gota a gota una solución del bomo (1,32 g, 8,4 mmol) en ácido acético (10 ml) durante un periodo de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 30 min, se enfrió y los análisis por TLC (eluyente EtOAc al 10% en hexanos) y MS mostraron la completa desaparición del MP y sólo el producto. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución al 2% de tiosulfato sódico (60 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración de la capa orgánica proporcionó 5-bencil-6-(1-bromo-2-metil-propil)-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (1,61 g, 99%) en forma de un sólido cristalino de color blanco. m/z 394 (MH^{+}), ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,54 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 2,62-2,76 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 4,42 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,12-7,42 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 29:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Método 30 6-(1-Azido-2-metil-propil)-5-bencil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución de 5-bencil-6-(1-bromo-2-metil-propil)-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 29) (0,6 g, 1,52 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se le añadió azida sódica (0,65 g, 10 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El análisis por TLC de la MR mostró la completa desaparición del bromuro de partida. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración de la capa orgánica proporcionó el producto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc al 30% en hexanos como eluyente para aislar 6-(1-azido-2-metil-propil)-5-bencil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (0,506 g, 94%) en forma de un sólido con bajo punto de fusión. m/z 355 (MH^{+}), ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,57 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 2,50-2,74 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,71 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 7,12-7,40 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 30:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\newpage
Método 31 6-(1-Amino-2-metil-propil)-5-bencil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución de 6-(1-azido-2-metil-propil)-5-bencil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 30) (0,5 g, 1,41 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió Pd al 5%/C (al 20% en peso), la mezcla resultante se agitó a t.a. en una atmósfera de H_{2} y el progreso de la reacción se controló por MS. Después de la desaparición del material de partida, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc. La concentración del filtrado proporcionó 6-(1-amino-2-metil-propil)-5-bencil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un aceite pegajoso. El producto se usó tal cual en la siguiente reacción sin purificación adicional. m/z 349 (MH^{+})
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 31:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Método 32 Éster terc-butílico del ácido {3-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metilpropilamino]-propil}-carbámico
A una solución de 6-(1-amino-2-metil-propil)-5-bencil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 31) en diclorometano (30 ml) se le añadieron tamices moleculares de 4 \ring{A} (5 g) seguido de éster terc-butílico del ácido (3-oxo-propil)-carbámico (1,2 equiv.), la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h y el progreso de la reacción se controló por MS. Después de la completa desaparición de la amina de partida, a la reacción se le añadió una cantidad catalítica de ácido acético seguido de triacetoxiborohidruro sódico (1,2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche. Después de que se completara la reacción (MS), la mezcla de reacción se filtró, el residuo se lavó con diclorometano y el filtrado se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y se concentró para dar el producto que se usó tal cual para la siguiente reacción. m/z 486 (MH^{+})
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 32:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\newpage
Método 33 N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida
A una solución del éster terc-butílico del ácido {3-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propilamino]-propil}-carbámico (método 31) en piridina (10 ml) a t.a. se le añadió gota a gota una solución del cloruro de p-toluoílo (0,616 g, 4 mmol) en diclorometano (10 ml) y la solución resultante se agitó a t.a. durante 2 días, después de lo cual el análisis por TLC mostró la desaparición de la mayor parte del MP. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración de la capa orgánica proporcionó el producto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) usando EtOAc al 20-30% en hexanos como eluyente. Rendimiento = 0,276 g de amida. El producto acilado se disolvió en HCl 4 M en 1,4-dioxano, la mezcla se agitó a t.a. durante 20 min y el análisis por TLC mostró la completa desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se trituró con éter. El producto precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter y se secó al vacío para producir N-(3-amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida en forma de la sal hidrocloruro (196 mg, 99%). Polvo de color blanco, p.f. 139-140ºC m/z 504 (MH^{+}), ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz, 96ºC) \delta: 0,45 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,12-1,30 (m, 1H), 1,46-1,63 (m, 1H), 2,25 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,64-2,7 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 7,20-7,40 (m, 9H), 7,71 (s a, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 33:
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Método 34 Amida del ácido 3-metil-5-(3-metil-butiril)-isoxazol-4-carboxílico
Una mezcla de amida del ácido 5-amino-3-metil-isoxazol-4-carboxílico (10 g, 70 mmol) en 25 ml de anhídrido isovalérico se agitó a 110-145ºC durante 1 h. La solución de color pardo se diluyó con hexano (500 ml) y se enfrió. La goma precipitada se separó de la mezcla, se lavó con hexano y se secó al vacío. Se obtuvo amida del ácido 3-metil-5-(3-metil-butiril)-isoxazol-4-carboxílico en forma de una goma de color amarillo. Se usó adicionalmente sin purificación en el método 35.
\vskip1.000000\baselineskip
Método 35 6-Isobutil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Una suspensión de amida del ácido 3-metil-5-(3-metil-butiril)-isoxazol-4-carboxílico (método 34) (dividida en 40 viales) en 3,5 ml de NaOH ac. 2 N se sometió a irradiación con microondas a 140ºC durante 20 min. La solución resultante se enfrió con un baño de hielo y el valor del pH se ajustó a 1\sim3 con HCl concentrado. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 40ºC durante una noche. Se obtuvo 6-isobutil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (8 g) en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento de 55% para dos etapas.
m/z: 208 (MH^{+}), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,76 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,32 (d, 2H), 12,55 (s, 1H).
\newpage
Método 36 5-Bencil-6-isobutil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Una suspensión de 6-isobutil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 35) (5 g, 24,4 mmol), bromuro de bencilo (4,17 g, 24,4 mmol) y carbonato potásico (6,7 g, 48,8 mmol) en 20 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: hexano-acetato de etilo = 7:1). Se obtuvo 5-bencil-6-isobutil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido de color blanco (3 g, 10,1 mmol) (41%).
m/z: 298 (MH^{+}), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,90 (d, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,75 (d, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,22-7,43 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 36:
21
Método 37 5-Bencil-6-(1-bromo-2-metil-propil)-3-metil-5H-isozazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Una solución de 5-bencil-6-isobutil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 36) (130 mg, 0,44 mmol) y acetato sódico (90 mg, 1,09 mmol, 2,5 equiv.) en ácido acético glacial (2 ml) se trató con una solución preformada de bromo (0,7 ml de bromo en 10 ml de ácido acético glacial) (1,54 ml, 2 mmol). La mezcla se agitó a 110-120ºC durante 1 día. A la mezcla se le añadió un exceso de bromo (1,54 ml, 2 mmol) dos veces cada 4 horas a 110-120ºC. A la mezcla se le añadió agua y posteriormente se añadió carbonato potásico, se extrajo con cloruro de metileno (20 ml x 3) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y después se concentraron para dar el producto que se purificó por ISCO (eluyente: hexano-acetato de etilo). Se obtuvieron 100 mg (60%) de 5-bencil-6-(1-bromo-2-metilpropil)-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona en forma de una goma de color amarillo.
m/z: 377 (MH^{+}), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,55 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 2,48 (m, 4H), 4,75 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 7,16-7,30 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 37:
22
Método 38 6-(1-Azido-2-metil-propil)-5-bencil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Una suspensión de 5-bencil-6-(1-bromo-2-metil-propil)-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 37) (100 mg, 0,266 mmol) y azida sódica (34,5 mg, 0,53 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 60ºC durante 1 h. A la mezcla se le añadió agua (5 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para obtener 6-(1-azido-2-metil-propil)-5-bencil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona que se purificó por ISCO (Hexano-Acetato de etilo). Se obtuvieron 50 mg (56%) de un aceite incoloro.
m/z: 339 (MH^{+}), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,60 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 4,19 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 7,12-7,30 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 38:
23
Método 39 6-(1-Amino-2-metil-propil)-5-bencil-3-metil-5H-isozazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Una mezcla de 6-(1-azido-2-metil-propil)-5-bencil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 38) (40 mg, 1,118 mmol) y trifenilfosfina (62 mg, 0,237 mmol) y agua (4 \mul) en THF se agitó a 60ºC durante 5 horas. A la mezcla se le añadió una cantidad en exceso de agua (30 \mul) y se agitó a 60ºC durante 10 horas más. El disolvente volátil se retiró por destilación y el producto se purificó por ISCO (Acetato de etilo : hexano = 60%. Se obtuvieron 25 mg (68%) de 6-(1-amino-2-metil-propil)-5-bencil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un aceite incoloro.
m/z: 313 (MH^{+}), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,55 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,15 (a, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,25-7,42 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 39:
24
Método 40 Éster terc-butílico del ácido {3-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metilpropilamino]-propil}-carbámico
Una mezcla de 6-(1-amino-2-metil-propil)-5-bencil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 39) (20 mg, 0,064 mmol) y éster terc-butílico del ácido (3-oxo-propil)-carbámico (11 mg, 0,064 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) con tamices moleculares secos de 4 \ring{A} se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, a la mezcla se le añadieron triacetoxiborohidruro sódico (2 equiv.) y 1 gota de ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla se filtró a través de un cartucho de 2 \mu, el filtrado se concentró y la mezcla se purificó por ISCO (eluyente: acetato de etilo-hexano = 30% \sim 60%) para dar 18 mg (60%) de éster terc-butílico del ácido {3-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propilamino]-propil}-carbámico en forma de un sólido de color blanco.
m/z: 470 (MH^{+}), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,65 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 1,10 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,32 (d, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,48 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,55 (a, 1H), 7,12-7,32 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 40:
25
Método 41 Éster terc-butílico del ácido {3-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metilpro- pil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil}-carbámico
A una solución de éster terc-butílico del ácido {3-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propilamino]-propil}-carbámico (método 40) (100 mg, 0,213 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió cloruro de toluoílo (66 mg, 0,426 mmol) seguido de trietilamina (65 mg, 0,639 mmol). La mezcla se agitó a 30-40ºC durante 2 días. Después, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El aceite en bruto se purificó por ISCO (disolvente: acetato de etilo-hexano) para dar éster terc-butílico del ácido {3-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil}-carbámico en forma de un sólido de color blanco (115 mg, 0,196 mmol). m/z: 588 (MH^{+})
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 41:
\vskip1.000000\baselineskip
26
Método 42 N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida
Una solución de éster terc-butílico del ácido {3-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil}-carbámico (método 41) (0,2 mmol) en 3 ml de HCl 4 M en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró por destilación al vacío y el residuo se secó a 40\sim50ºC durante una noche al vacío. Se obtuvo N-(3-amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida en forma de la sal HCl. m/z 488 (MH^{+}), ^{1}H RMN (500 MHz, 100ºC, DMSO-d_{6}): 0,48 (d, 3H), 0,94 (d, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,90 (d,1H), 7,23-7,39 (m, 9H), 7,63 (a, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Método 42:
\vskip1.000000\baselineskip
27
Ejemplo A-1 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\newpage
Ejemplos A1
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el esquema sintético A-1 anterior:
29
Ejemplo A-2 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\newpage
Ejemplos A2
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el esquema sintético A-2 anterior:
31
32
33
Ejemplo B 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\newpage
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Ejemplo B anterior:
36
37
Ejemplo C 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\newpage
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el esquema sintético C anterior:
\vskip1.000000\baselineskip
40
Ejemplo D 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\newpage
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el esquema sintético D anterior:
\vskip1.000000\baselineskip
42
43
Ejemplo E 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\newpage
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el esquema sintético E anterior:
\vskip1.000000\baselineskip
45
Ejemplo F 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\newpage
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el esquema sintético F anterior:
47
48 
\vskip1.000000\baselineskip
Utilidad
Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para el tratamiento de enfermedades neoplásicas mediante la inhibición de la proteína motora de microtúbulos HsEg5. Los métodos de tratamiento tienen como objetivo la actividad de Eg5, que es necesaria para la formación de un huso mitótico y, por lo tanto, para la división celular. Por lo tanto, se ha demostrado que los inhibidores de Eg5 bloquean células en la metafase de la mitosis, conduciendo a la apoptosis de las células afectadas, y por tanto tienen efectos anti-proliferativos. Por lo tanto, los inhibidores de Eg5 actúan como moduladores de la división celular y se espera que sean activos frente a enfermedades neoplásicas tales como carcinoma de mama, ovario, pulmón, colon, próstata u otros tejidos, así como leucemias y linfomas, tumores del sistema nervioso central y periférico y otros tipos de tumores tales como melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma. También se espera que los inhibidores de Eg5 sean útiles para el tratamiento de otras enfermedades proliferativas incluyendo, pero sin limitación enfermedades autoimmunes, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares.
Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención inhiben Eg5, como se determina mediante el ensayo de Verde Malaquita que se describe en la presente memoria.
Los compuestos proporcionados por esta invención deberían también ser útiles como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para inhibir Eg5. Éstos se proporcionarían en kits comerciales que comprenden un compuesto de esta invención.
Ensayos Ensayo de Verde Malaquita
La actividad enzimática del motor Eg5 y los efectos de los inhibidores se midieron usando un ensayo de verde malaquita, que mide el fosfato liberado del ATP, y que se ha usado anteriormente para medir la actividad de motores de quinesinas (Hackney y Jiang, 2001). La enzima era el dominio motor HsEg5 recombinante (aminoácidos 1-369-8His) y se añadió a una concentración final de 6 nM a reacciones de 100 \mul. El tampón consistía en PIPES/KOH 25 mM, pH 6,8, MgCl_{2} 2 mM, EGTA 1 mM, dtt 1 mM, Triton X-100 a 0,01% y paclitaxel 5 \muM. Se preparó un reactivo de verde malaquita/molibdato de amonio de la forma siguiente: para un volumen final de 800 ml, se disolvieron 0,27 g de Verde Malaquita (J.T. Baker) en 600 ml de H_{2}O en un frasco de polipropileno. Se disolvieron 8,4 g de molibdato de amonio (Sigma) en 200 ml de HCl 4 N. Las soluciones se mezclaron durante 20 min y se filtraron a través de un filtro de 0,02 \mum directamente en a recipiente de polipropileno.
Se añadieron 5 \mul de compuesto diluido en DMSO a 12% a los pocillos de placas de 96 pocillos. Se añadieron 80 \mul de enzima diluida en la solución de tampón anterior por pocillo y se incubaron con compuesto durante 20 min. Después de esta preincubación, una solución de sustrato que contenía ATP 2 mM (concentración final: 300 \muM) y tubulina polimerizada 6,053 \muM (concentración final: 908 nM) en 15 \mul de tampón se añadió después a cada pocillo para comenzar la reacción. La reacción se mezcló y se incubó durante un periodo concreto de 20 min a temperatura ambiente. Las reacciones se interrumpieron después mediante la adición de 150 \mul de reactivo verde malaquita/molibdato de amonio y se leyó la absorbancia a 650 nanómetros exactamente 5 min después de la interrupción usando un lector de placas Spectramax Plus (Molecular Devices). Los datos se representaron gráficamente y se calcularon los valores de CI_{50} usando el programa ExCel Fit (Microsoft).

Claims (24)

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I):
49
en la que,
\quad
A es C=O, CH_{2}, o SO_{2};
\quad
B representa alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-12} opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
\quad
D es O o N donde O está opcionalmente sustituido con un R^{8}, donde N está opcionalmente sustituido con uno o más R^{8}, y cuando n es 0 y m no es 0, R^{8} se une directamente a B;
\quad
R^{1} y R^{2} en combinación forman un isotiazol condensado opcionalmente sustituido, o un isoxazol condensado opcionalmente sustituido que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes;
\quad
R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquinilo C_{7-12} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
\quad
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre H o alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido, o R^{4} y R^{5} en combinación forman un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, que también puede estar opcionalmente sustituido;
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquinilo C_{7-12} opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o R^{6} y R^{7} en combinación forman un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, que también puede estar sustituido;
\quad
R^{8} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquinilo C_{7-12} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
\quad
R^{9} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C_{3-12} opcionalmente sustituido, cicloalquinilo C_{7-12} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
en la que:
\quad
el término "arilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, que comprenden de 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono;
\quad
El término "heterociclo" se refiere a una estructura o molécula que contiene anillos, que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente entre N, O, P y S, como parte de la estructura del anillo, y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el(los) anillo(s); el heterociclo puede estar saturado o insaturado, conteniendo uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo; cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden estar condensados o sin condensar; El heterociclo puede tener carácter aromático o puede no tener carácter aromático; y donde dichos sustituyentes se seleccionan entre -Oalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}, F, Cl, Br, I, =O, =S, -NH_{2}, -OH, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopropano, -NH-ciclobutano, azetidina, pirrolidina y piperidina;
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que dicho compuesto no sea:
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida;
Éster terc-butílico del ácido (\pm)-{3-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil}-carbámico;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-butil-4-metil-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-metoxi-propil)-4-metil-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-fenetil-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-metil-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-imidazol-1-il-propil)-4-metil-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3-fluoro-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3,4-dicloro-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-metoxi-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-2-metil-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3-metil-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-fluoro-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-cloro-benzamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-terc-butil-N-(2-carbamoil-etil)-benzamida;
(\pm)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-butilpiridina-3-carboxamida;
(\pm)-3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amino}-propionamida;
(\pm)-3-[[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-(tolueno-3-sulfonil)-amino]-propionamida;
(\pm)-3-[[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-amino]-propionamida;
(\pm)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-5-metilisoxazol-3-carboxamida;
(\pm)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-2,2-dimetilhexanamida;
(\pm)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-2-(1-metiletil)hexanamida;
(\pm)-3-{Acetil-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amino}-propionamida;
(\pm)-3-[[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(2-metoxi-acetil)-amino]-propionamida;
(\pm)-3-[[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-amino]-propionamida;
(\pm)-N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-N-(2-carbamoil-etil)-benzamida;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2-metoxi-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(2-metoxifenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](fenilcarbonil)amino}propil)carbamato terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3-fluorofenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3,4-dicloro-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3,4-diclorofenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-propil-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3-propilfenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2-metil-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(2-metilfenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-metil-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3-metilfenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-clorofenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-isonicotinamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](piridin-4-ilcarbonil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-bencenosulfonamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](fenilsulfonil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(3-Amino-propil)-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida del ácido (\pm)-bifenil-4-carboxílico;
(\pm)-Acetato de terc-butilo-N-(3-aminopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]bifenil-4-carboxamida;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-etil-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-etilfenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-6-(1-{(3-Amino-propil)-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amino}-propil)-5-bencil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-bencenosulfonamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-clorofenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-terc-butil-bencenosulfonamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-terc-butilfenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-metil-bencenosulfonamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3-metilfenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(3-Amino-propil)-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida del ácido (\pm)-quinolina-2-carboxílico;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](quinolin-2-ilcarbonil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-bencenosulfonamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-metilfenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(3-Amino-propil)-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida del ácido (\pm)-5-metil-isoxazol-3-carboxílico;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(5-metilisoxazol-3-il)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(3-amino-propil)-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida del ácido (\pm)-ciclobutanocarboxílico;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](ciclobutilcarbonil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-isobutiramida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](2-metilpropanoil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-metil-butiramida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](3-metilbutanoil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Aminopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-clorobencenosulfonamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-clorofenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2-metoxi-acetamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](metoxiacetil)amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-aminopropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-propilbenzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [(4-propilfenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-benzamida;
(\pm)-(3-{[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-bromofenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo;
Hidrocloruro de (\pm)-N-(3-aminopropil)-N-[1-(5-bencil-3-isopropil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metilbenzamida;
(\pm)-N-(3-Aminopropil)-N-[1-(5-bencil-3-isopropil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metilbenzamida;
(\pm)-[3-({1-[5-Bencil-3-(1-metiletil)-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]propil}[(4-metilfenil)carbonil]amino)propil]carbamato de terc-butilo;
Hidrocloruro de (\pm)-N-(3-aminopropil)-N-{1-[5-(4-clorobencil)-3-isopropil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-propil}-4-metilbenzamida;
(\pm)-N-(3-Aminopropil)-N-{1-[5-(4-clorobencil)-3-isopropil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-propil}-4-metilbenzamida;
(\pm)-[3-({1-[5-(4-Clorobencil)-3-(1-metiletil)-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]propil}[(4-metilfenil)carbonil]amino)propil]-carbamato de terc-butilo;
(\pm)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-benzamida;
Éster terc-butílico del ácido (\pm)-{3-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-pro-
pil]-(4-cloro-benzoil)-amino]-propil}-carbámico;
\newpage
(\pm)-N-(3-Amino-3-metil-butil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-benzamida; o
Éster terc-butílico del ácido (\pm)-{3-[[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-pro-
pil]-(4-cloro-benzoil)-amino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que A es C=O o CH_{2}.
3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que A es C=O.
4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que B es alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que B es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que B es un alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido donde dicho sustituyente se selecciona independientemente entre -NH_{2}, -OH, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopropano, -NH-ciclobutano, azetidina, pirrolidina o piperidina.
7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que D es O opcionalmente sustituido con R^{8}.
8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que D es N opcionalmente sustituido con uno o más R^{8}.
9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que R^{1} y R^{2} en combinación forman un isotiazol condensado opcionalmente sustituido, o un isoxazol condensado opcionalmente sustituido que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, donde dicho sustituyente se selecciona entre alquilo C_{1-6} o halógeno.
10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que R^{3} es arilo opcionalmente sustituido.
11. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que R^{3} es arilo C_{5-7} opcionalmente sustituido.
12. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que R^{3} es arilo C_{3-7} opcionalmente sustituido donde dicho sustituyente se selecciona independientemente entre alquilo C_{1-6}, F, Cl, Br o I.
13. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que R^{4} y R^{5} son H.
14. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H o alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido.
15. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H o alquilo C_{1-6}.
16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que R^{8} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.
17. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que R^{9} se selecciona independientemente entre arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.
18. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que R^{9} se selecciona independientemente entre arilo o heterociclo, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes donde dicho sustituyente se selecciona independientemente entre -alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6}, F, Cl, Br o I.
\newpage
19. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que R^{9} es arilo C_{5-7} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes donde dicho sustituyente se selecciona independientemente entre -alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6}, F, Cl, Br o I.
20. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que:
\quad
n es 1;
\quad
A es CO o CH_{2};
\quad
B es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
\quad
D es N u O;
\quad
R^{1} y R^{2} en combinación forman un isotiazol o isoxazol condensados;
\quad
R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido;
\quad
R^{4} y R^{5} son H;
\quad
R^{6} y R^{7} son H o alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido;
\quad
R^{8} es H o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
\quad
R^{9} es fenilo opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula (I) seleccionado entre:
N-(3-Amino-propil)-N-{1-[5-(4-fluoro-bencil)-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-propil}-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2,3-dicloro-benzamida;
(3-Amino-propil)-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida del ácido naftaleno-2-carboxílico;
(3-Amino-propil)-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
N-Azetidin-3-ilmetil-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4 d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-piperidin-3-ilmetil-benzamida;
N-(2-Amino-etil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-dimetilamino-etil)-4-metil-benzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-dimetilamino-propil)-4-metil-benzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-N-[3-(isopropilamino)propil]-4-metilbenzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-N-[3-(ciclopropilamino)propil]-4-metilbenzamida;
N-(3-Azetidin-1-ilpropil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-metilbenzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-metil-N-[3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)benzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-metil-N-[3-(metilamino)propil]benzamida;
N-[1-(5-Bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-{1-[5-(4-fluoro-bencil)-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;
5-Bencil-6-{1-[(3-hidroxi-propil)-(4-metil-bencil)-amino]-propil}-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona;
N-(3-Amino-propil)-N-{1-[5-(4-fluoro-bencil)-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-3-fluoro-N-{1-[5-(4-fluoro-bencil)-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-fluoro-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2,3-dicloro-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-bencil-3-metil-4-oxo-4,5-dihidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metoxi-benzamida.
22. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para uso como un medicamento.
23. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con el cáncer.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
ES04717339T 2003-03-07 2004-03-04 Heterociclos condensados y sus usos. Expired - Lifetime ES2326647T3 (es)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE2003100627 2003-03-07
SE0300627A SE0300627D0 (sv) 2003-03-07 2003-03-07 Novel fused heterocycles and uses therof
SE2003101138 2003-04-15
SE0301138A SE0301138D0 (sv) 2003-04-15 2003-04-15 Novel fused heterocycles and uses thereof
SE2003101697 2003-06-10
SE0301697A SE0301697D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Novel fused heterocycles and uses thereof
SE0302826A SE0302826D0 (sv) 2003-10-24 2003-10-24 Novel fused heterocycles and uses thereof
SE2003102826 2003-10-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2326647T3 true ES2326647T3 (es) 2009-10-16

Family

ID=32966643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04717339T Expired - Lifetime ES2326647T3 (es) 2003-03-07 2004-03-04 Heterociclos condensados y sus usos.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20060270689A1 (es)
EP (1) EP1601673B1 (es)
JP (2) JP3947758B2 (es)
KR (1) KR20050107784A (es)
AR (1) AR043487A1 (es)
AT (1) ATE433448T1 (es)
AU (1) AU2004218080B2 (es)
BR (1) BRPI0408150A (es)
CA (1) CA2518224C (es)
CY (1) CY1109300T1 (es)
DE (1) DE602004021477D1 (es)
DK (1) DK1601673T3 (es)
ES (1) ES2326647T3 (es)
IS (1) IS8036A (es)
MX (1) MXPA05009577A (es)
MY (1) MY141583A (es)
NO (1) NO20054340L (es)
NZ (1) NZ542227A (es)
PL (1) PL1601673T3 (es)
PT (1) PT1601673E (es)
SI (1) SI1601673T1 (es)
TW (1) TW200510427A (es)
UA (1) UA81470C2 (es)
WO (1) WO2004078758A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
JP2005529076A (ja) 2002-02-15 2005-09-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド キナゾリノンの合成
RU2004135554A (ru) 2002-05-09 2006-01-20 Цитокинетикс, Инк. (Us) Пиримидиноны, композиции на их основе и способы их использования
EP1553931A4 (en) 2002-05-09 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
EP1513820A4 (en) 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
CA2489367A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1537089A4 (en) 2002-07-23 2008-04-16 Cytokinetics Inc CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
WO2004034972A2 (en) 2002-09-30 2004-04-29 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AR050920A1 (es) * 2003-03-07 2006-12-06 Astrazeneca Ab Enantiomeros de heterociclos fusionados seleccionados y usos de los mismos
CA2518465A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7022850B2 (en) 2003-05-22 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Co. Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases
EP1692112A4 (en) 2003-12-08 2008-09-24 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS
EP1781674A1 (en) 2004-08-18 2007-05-09 AstraZeneca AB Enantiomers of selected fused pyrimidones and uses in the treatment and prevention of cancer
KR20070046175A (ko) * 2004-08-18 2007-05-02 아스트라제네카 아베 선택된 융합 복소환 및 이의 용도
EP1856128A4 (en) * 2005-01-19 2009-12-23 Merck & Co Inc INHIBITORS OF MITOTIC KINESINE
DE102005011822A1 (de) * 2005-03-15 2006-09-21 Merck Patent Gmbh Phthalazinone
DE102005027168A1 (de) 2005-06-13 2006-12-14 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
PL2170340T3 (pl) 2007-06-21 2016-06-30 Neuronascent Inc Sposoby i kompozycje stymulacji neurogenezy i hamowania degeneracji neuronów z wykorzystaniem izotiazolopirymidonów
WO2009001214A2 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
CN114478429B (zh) * 2020-11-13 2023-11-17 中国科学院大连化学物理研究所 一种3-烷硫基异噻唑衍生物及其合成方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) * 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
NZ526622A (en) * 2000-12-11 2006-07-28 Amgen Sf Llc CXCR3 antagonists
US6809102B2 (en) * 2001-03-29 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
JP2005511581A (ja) * 2001-11-07 2005-04-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害剤
WO2003043995A1 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
US20050107404A1 (en) * 2001-12-06 2005-05-19 Fraley Mark E. Mitotic kinesin inhibitors
JP2005515208A (ja) * 2001-12-06 2005-05-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂性キネシン阻害剤
WO2003049527A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CA2468156A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Azolopyrimidinone compounds and their use
CA2467722A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Thienopyrimidinone derivatives as mitotic kinesin inhibitors
NZ536190A (en) * 2002-04-17 2007-08-31 Cytokinetics Inc Compounds for treating cellular proliferative diseases by modulating the activity of the mitotic kinesin KSP
EP1553931A4 (en) * 2002-05-09 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
RU2004135554A (ru) * 2002-05-09 2006-01-20 Цитокинетикс, Инк. (Us) Пиримидиноны, композиции на их основе и способы их использования
EP1513820A4 (en) * 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
DE60326248D1 (de) * 2002-07-17 2009-04-02 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zellulären proliferativen erkrankungen
US7022850B2 (en) * 2003-05-22 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Co. Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases
US7345046B2 (en) * 2003-05-30 2008-03-18 Chiron Corporation Heteroaryl-fused pyrimidinyl compounds as anticancer agents
CN1809563A (zh) * 2003-06-20 2006-07-26 希龙公司 吡啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮化合物用作抗癌药
US20050165089A1 (en) * 2003-10-06 2005-07-28 Gustave Bergnes Compounds, compositions and methods
JP2007510660A (ja) * 2003-11-07 2007-04-26 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
US20050158320A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-21 Nichols M. J. Combinations for the treatment of proliferative diseases
US7501416B2 (en) * 2004-02-06 2009-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinoxaline compounds and methods of using them
RU2006138864A (ru) * 2004-04-06 2008-05-20 Чирон Корпорейшн (Us) Ингибиторы митотического кинезина
EP2275412A1 (en) * 2004-10-19 2011-01-19 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Indole and benzimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HK1084390A1 (en) 2006-07-28
TW200510427A (en) 2005-03-16
NZ542227A (en) 2008-12-24
BRPI0408150A (pt) 2006-03-21
KR20050107784A (ko) 2005-11-15
JP2007063257A (ja) 2007-03-15
EP1601673B1 (en) 2009-06-10
JP3947758B2 (ja) 2007-07-25
DK1601673T3 (da) 2009-08-24
CA2518224A1 (en) 2004-09-16
SI1601673T1 (sl) 2009-10-31
CY1109300T1 (el) 2014-07-02
PL1601673T3 (pl) 2009-10-30
AR043487A1 (es) 2005-08-03
DE602004021477D1 (de) 2009-07-23
MXPA05009577A (es) 2005-12-12
IS8036A (is) 2005-09-19
PT1601673E (pt) 2009-07-29
ATE433448T1 (de) 2009-06-15
NO20054340L (no) 2005-09-26
JP2006519853A (ja) 2006-08-31
MY141583A (en) 2010-05-14
AU2004218080B2 (en) 2008-01-03
CA2518224C (en) 2010-06-15
US20060270689A1 (en) 2006-11-30
AU2004218080A1 (en) 2004-09-16
WO2004078758A1 (en) 2004-09-16
EP1601673A1 (en) 2005-12-07
UA81470C2 (en) 2008-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2326647T3 (es) Heterociclos condensados y sus usos.
US20080153854A1 (en) Novel fused heterocycles and uses thereof
ES2927182T3 (es) Agentes inductores de la apoptosis
EP1732920B1 (en) Thiophene derivatives as chk 1 inhibitors
US20090099210A1 (en) Enantiomers of selected fused heterocyclics and uses thereof
ES2260300T3 (es) Compuestos tetraciclicos sustituidos con amino utiles como agentes antiinflamatorios y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
ES2401685T3 (es) Pirimidil ciclopentano hidroxilado como inhibidor de la proteína quinasa AKT
MX2007000809A (es) Pirimidonas fusionadas utiles en el tratamiento y la prevencion de cancer.
US20060041128A1 (en) Selected fused heterocyclics and uses thereof
CN101023086A (zh) 选择性稠合的杂环及其应用
HK1084390B (en) Fused heterocycles and uses thereof
CN1780835B (zh) 新型稠合杂环及其应用
ES2360858T3 (es) Derivados de tiofeno como inhibidores de chk 1.
BR112019021434B1 (pt) Agentes indutores de apoptose, seus usos, e composição
BR122021007130B1 (pt) Uso de agentes indutores de apoptose
MXPA06005597A (es) Derivados de pirazol como inhibidores de cinasas de tirosina de receptor