ES2326671T3

ES2326671T3 - Tabletas recubiertas gelatinosas de desintegracion rapida.

Info

Publication number: ES2326671T3
Application number: ES05722417T
Authority: ES
Inventors: Roger A. Rinker; Nicholas J. Casale; James H. Comly; Brenda Pollock; Atul Ayer; Johan Geerke; Martin Costello; Dennis Wieand; Kishor Parekh
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Kenvue Brands LLC
Priority date: 2004-07-23
Filing date: 2005-02-16
Publication date: 2009-10-16
Anticipated expiration: 2025-02-16
Also published as: HK1135615A1; BRPI0513702A; KR101140599B1; EP2098224B2; CN1913877B; US20050152971A1; DE602005014874D1; CN1913877A; MXPA06008307A; EP1773302A1; EP2098224A1; DK1773302T3; ES2420843T5; KR20070036781A; EP2098224B1; CA2553444C; EP1773302B1; ES2420843T3; BRPI0513702B8; EP1773302B2

Abstract

Una forma de dosis que comprende: a) un núcleo que tiene una superficie exterior y un primer y segundo extremo; b) un sub-recubrimiento sobre las porciones de la superficie exterior del núcleo; c) un primer recubrimiento gelatinoso sobre al menos una parte del sub-recubrimiento; y d) un segundo recubrimiento gelatinoso sobre al menos una parte del sub-recubrimiento; proporcionándose los recubrimientos gelatinosos primero y segundo sobre dichos primer y segundo extremo del núcleo; formando los recubrimientos gelatinosos primero y segundo un espacio a través del cual queda expuesto el subrecubrimiento; y proporcionándose al menos una apertura a través de al menos el sub-recubrimiento para que quede expuesta la superficie exterior del núcleo.

Description

Tabletas recubiertas gelatinosas de desintegración rápida.

La presente invención se refiere a una forma de dosis que comprende un núcleo de tableta que tiene dos extremos. El núcleo de tableta, preferiblemente en la forma comprimida, está provisto de un sub-recubrimiento polimérico sobre su superficie exterior. Asimismo, la forma de dosis incluye recubrimientos gelatinosos sobre los dos extremos. Se proporcionan partes de cierre de los extremos gelatinosos sobre los extremos opuestos del núcleo de la tableta alargada o los lados opuestos de un núcleo de tableta redonda de manera que no se encuentran y forman un espacio en circunferencia o una banda a través de la cual es visible el sub-recubrimiento. Se proporcionan aperturas en la forma de dosis que se extienden a través del sub-recubrimiento a la superficie exterior de la tableta alargada o el núcleo de tableta redondo. Las aperturas se proporcionan preferiblemente solamente en el espacio expuesto de los
sub-recubrimientos.

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Antecedentes de la invención

Desde hace mucho tiempo se reconoce que las cápsulas son la forma de dosis preferible para la administración oral de ingredientes activos, que pueden presentarse en forma de polvo, líquido o granulados de diferentes composiciones, para su suministro al tracto gastrointestinal de un ser humano. Las ventajas de las cápsulas como formas de dosis incluyen la variedad de las formas y las combinaciones de color (incluyendo las partes de cierre y los cuerpos de colores diferentes), que favorecen su identificación única, su aspecto elegante y brillante y la facilidad para poder tragarlos. Un tipo de cápsula cuyo uso está muy extendido es una cápsula con carcasa dura de dos piezas, típicamente hecha de gelatina, almidón o derivados de celulosa. La cápsula de carcasa dura comprende típicamente un cuerpo más grande que tiene un diámetro exterior y una porción de cierre más corta relativamente que tiene un diámetro interior que encaja exactamente en el diámetro exterior del cuerpo. La porción de cierre encaja cómodamente sobre el cuerpo, creando una porción de solapamiento de la cápsula.

En vista de la posibilidad de desnivel de las antiguas cápsulas hechas de mitades de cápsula de carcasa dura de diferentes diámetros que se pueden separar, se ha ido avanzando desde la década de 1980 para fabricar carcasas de cápsula que, una vez ensambladas, no se pueden desensamblar sin que ello suponga su destrucción. Un ejemplo es la cápsula Capsugel CONI-SNAP® que tiene surcos que bloquean la parte de cierre y el cuerpo una vez que se ha rellenado la cápsula. Otro ejemplo más es la cápsula KAPSEAL® de Parke-Davis, en la que se sellan el cuerpo y la parte de cierre utilizando una banda de gelatina. A pesar de que se ha demostrado que el sellado o colocación de banda sobre las mitades de carcasa de cápsula es efectiva en gran medida para hacer menos evidente para el consumidor el desnivel, algunas empresas han optado por la fabricación de formas de dosis sólidas que tienen núcleos densamente compactados para reducir aún más la posibilidad de desnivel.

Uno de los primeros tipos de tabletas comprimidas alargadas recubiertas con película es lo que se denominaba "comprimido oblongo". La forma de comprimido oblongo era más fácil de tragar que las tabletas sin recubrir gracias a su forma alargada y la superficie recubierta con película, similar a la de la cápsula. Sin embargo, no permitía el aspecto superficial brillante y multicolor de una cápsula. Si bien los comprimidos oblongos siguen siendo populares hoy en día, la siguiente generación de formas de dosis, que ofrecía todas las ventajas de la cápsula mencionadas, consistían en núcleos densamente compactados que estaban recubiertos con gelatina o materiales brillantes similares, típicamente en dos partes, que tenían diferentes colores. En las patentes EE.UU. Nº 5.089.270, 5.213.738; 4.820.524; 4.867.983; y 4.966.771 se exponen diferentes métodos para proporcionar un producto con forma de cápsula configurado como una tableta alargada que tiene un recubrimiento que proporciona el aspecto y, por lo tanto, la aceptabilidad por parte del consumidor, igual que la cápsula anteriormente popular.

En las patentes EE.UU. Nº 5.415.868 y 5.317.849 se describen diferente maneras con las que se puede envolver por contracción una tableta con las mitades de la cápsula de carcasa dura (patente '868) o se puede cubrir un núcleo de tableta en los extremos opuestos con una mitad de carcasa de cápsula de gelatina blanda y secar después para simular un medicamento de tipo cápsula (la patente '849). En la patente EE.UU. Nº 5.464.631 se sugiere que los estudios han demostrado también la importancia funcional para los consumidores que supone proporcionar una forma de dosis sólida con el aspecto de cápsula que es multicolor. La utilización de funcionalidad de dos colores identifica el tipo de medicación al mismo tiempo que proporciona un producto con el aspecto de cápsula con una eficacia medicinal que se percibe psicológicamente. Estéticamente también, los consumidores prefieren aparentemente el atractivo aspecto de cápsulas multicolor frente a las cápsulas de un solo color.

Por consiguiente, la industria farmacéutica ha corrido para proporcionar formas de dosis recubiertas gelatinosas que no necesitan receta que simulan el aspecto de las cápsulas y que tienen una variedad de múltiples colores que identifican el tipo de medicación proporcionada, de manera que el consumidor lo puede identificar enseguida, por ejemplo, si el producto es un tipo concreto de analgésico o si incluye antihistamínicos u otros ingredientes activos en combinación con analgésicos. Dichas formas de dosis sólidas se presentan preferiblemente en forma de una tableta alargada y se identifican como cápsulas de gelatina cuando se cubre un núcleo alargado sólido con un recubrimiento gelatinoso o tabletas de gelatina cuando el núcleo se encuentra en forma de una tableta redonda con un recubrimiento gelatinoso.

La presente invención refuerza estos avances anteriores al producir una cápsula de gelatina o tableta de gelatina mejorada que presenta tiempos de disgregación y/o disolución más rápidos en relación con los productos recubiertos gelatinosos que están disponibles en el comercio.

Breve descripción de los gráficos

La figura 1 es un gráfico isométrico ampliado de un núcleo comprimido en forma de una tableta alargada que tiene generalmente una forma cilíndrica, denominado "núcleo de cápsula de gelatina"

La figura 2 es un gráfico isométrico ampliado de una forma de dosis intermedia.

La figura 3 es una forma de dosis final de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

Tal como se emplea en el presente documento, el término "forma de dosis" se aplica a cualquier objeto sólido, semisólido o composición líquida, diseñado para contener una cantidad determinada previamente específica (dosis) de un ingrediente determinado, como por ejemplo un ingrediente activo, tal como se define más adelante. Las formas de dosis adecuadas pueden consistir en sistemas de administración de fármaco farmacéuticos, incluyendo los diseñados para administración oral, administración bucal, administración rectal, administración tópica o mucosal, o implantes subcutáneos, u otros sistemas de administración de fármaco por implante; o composiciones para suministrar minerales, vitaminas y otros nutracéuticos, agentes para la higiene oral, aromatizantes, y similares. Preferiblemente, las formas de dosis de la presente invención se consideran como sólidas, si bien, pueden contener componentes líquidos o semi-sólidos. En un modo de realización particularmente preferible, la forma de dosis consiste en un sistema que se administra por vía oral para suministrar un ingrediente activo farmacéutico en el tracto gastrointestinal de un ser humano. En otro modo de realización, la forma de dosis consiste en un sistema de "placebo" administrado por vía oral que contiene ingredientes farmacéuticamente inactivos, y la forma de dosis está diseñada para tener el mismo aspecto que una forma de dosis farmacéuticamente activa en concreto, de manera que se puede utilizar para fines de control, en estudios clínicos para analizar, por ejemplo, la seguridad y eficacia de un ingrediente farmacéuticamente activo en particular.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "tableta" se refiere a una forma sólida preparada por compactación de polvos sobre una prensa de tableteado tal como se conoce perfectamente dentro de la especialidad farmacéutica. Las tabletas se pueden obtener en diversas formas variadas, incluyendo redondas o alargadas, como por ejemplo una forma ovalada plana o cilíndrica. Tal como se utiliza aquí, un "núcleo de cápsula de gelatina" se refiere a un tipo de tableta, con forma de cápsula o generalmente cilíndrica alargada que tiene lados rectos o ligeramente curvados y, generalmente, una sección transversal circular y, que tiene una relación de longitud a diámetro comprendida entre aproximadamente 2 y a aproximadamente 5, v.g., entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 3,5, por ejemplo aproximadamente 3.

Un comprimido oblongo es un tipo de tableta alargada recubierta con un recubrimiento de película. En la figura 1 se muestra un núcleo 10 con forma de una tableta alargada que tiene dos extremos 12 en los lados opuestos del eje longitudinal. Se produce una banda abultada 14 a lo largo de la circunferencia longitudinal cuando la tableta entra en contacto con las paredes de la boquilla durante la compactación.

El núcleo puede tener cualquiera de las formas de tableta farmacéuticamente aceptables. Se pretende que la tableta abarque las formas de dosis compactadas configuradas en el más amplio sentido de la palabra. Una tableta alargada es un tipo de tableta que tiene una forma alargada. Un tipo de núcleo de cápsula de gelatina que se muestra en la figura 1 tiene una sección transversal generalmente circular que generalmente tiene una ligera inclinación desde la sección central hasta la punta o la región del extremo. Para los fines de la presente solicitud, el eje longitudinal pasa por el centro de ambos extremos del núcleo del cápsula de gelatina.

El núcleo (o sustrato) puede ser cualquier forma sólida o semi-sólida. El núcleo se prepara a través de cualquiera de los métodos adecuados, como por ejemplo el núcleo puede consistir en una forma de dosis comprimida o se puede moldear. Tal como se utiliza aquí, "sustrato" se refiere a una superficie o soporte subyacente, sobre el que reside o actúa otra sustancia, y "núcleo" se refiere a un material que está envuelto al menos parcialmente o rodeado por otro material. Para los fines de la presente invención, se pueden utilizar los términos indistintamente, es decir, el término "núcleo" puede utilizarse también para referirse a un "sustrato". Preferiblemente, el núcleo consiste en un sólido, por ejemplo, el núcleo puede consistir en una tableta comprimida o moldeada, una cápsula dura o blanda, un supositorio, o una forma de confitería, por ejemplo, una gragea, turrón, caramelo, bombón o composición a base de grasa. En otros modos de realización concretos, el núcleo puede presentarse en forma de un semi-sólido o un líquido en una forma de dosis acabada.

En uno de los modos de realización, el núcleo tiene una o más caras principales. El núcleo puede presentarse en diversas formas diferentes. Por ejemplo, en uno de los modos de realización, el núcleo puede presentarse en forma de un cono truncado. En otros modos de realización, el núcleo puede presentarse en forma de poliedro, como por ejemplo un cubo, una pirámide, un prisma o similar; o puede tener una geometría de una figura espacial con algunas caras no planas, como por ejemplo un cono, un cilindro, una esfera, toro, o similar. Entre los ejemplos de formas de núcleo que se pueden emplear se incluyen formas de tableta formadas con las herramientas de compresión que se describen en "The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual" (Elizabeth Carbide Die Co., Inc. p. 7 (Mckeesport, Pa) (que se incorpora en el presente documento como referencia) tal como se expone a continuación (la forma de la tableta corresponde inversamente a la forma de la herramienta de compresión):

Cóncava superficial

Cóncava normal

Cóncava profunda

Cóncava extra-profunda

Cóncava de bola modificada

Bisección cóncava normal

Bisección doble cóncava normal

Bisección europea cóncava normal

Bisección parcial cóncava normal

Radio doble

Biselado y cóncavo

Plano liso

Reborde biselado de cara plana (F.F.B.E.)

Bisección F.F.B.E.

Bisección Doble F.F.B.E.

Anillo

Hoyuelo

Elipse

Óvalo

Cápsula

Rectángulo

Cuadrado

Triángulo

Hexágono

Pentágono

Octágono

Diamante

Cabeza de flecha

Bala

Barril

Media luna

Escudo

Corazón,

Almendra

Plancha casa/hogar

Paralelogramo

Trapecio

Figura 8/badajo

Lazo

Triángulo irregular

Se prensa el núcleo 10 de una mezcla de ingredientes activos y excipientes adecuada, que pueden tener o bien su color natural, incluyendo el blanco, o bien pueden teñirse según el modo convencional, según se desee para proporcionar un núcleo con la forma alargada convencional, de cualquier color que se desee.

La forma de dosis de la presente invención contiene preferiblemente uno o más ingredientes activos. Entre los ingredientes activos adecuados se incluyen de forma muy general, por ejemplo, sustancias farmacéuticas, minerales, vitaminas y otros nutracéuticos, agentes para la higiene oral, aromatizantes y mezclas de ellos. Entre las sustancias farmacéuticas se incluyen analgésicos, agentes anti-inflamatorios, antiartríticos, anestésicos, antihistamínicos, antitusivos, antibióticos, agentes anti-infección, antivíricos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antifúngicos, antiespasmódicos, agentes para suprimir el apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes para el sistema nervioso central, agentes para estimular el sistema nervioso central, descongestionantes, anticonceptivos orales, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones contra las migrañas, productos contra el mareo, mucolíticos, relajantes musculares, preparaciones contra la osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, ayudas para el sueño, agentes para el tracto urinario y mezclas de ellos.

Entre los aromatizantes adecuados se incluyen mentol, pipermint, aromas de menta, aromas de frutas, chocolate, vainilla, aromas de chicle, aromas de café, aromas de licor y combinaciones de ellos y similares.

Entre los ejemplos de agentes gastrointestinales adecuados se incluyen antácidos como carbonato cálcico, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, bicarbonato sódico, dihidroxialuminio carbonato sódico, laxantes estimulantes, como bisacodil, cáscara sagrada, dantron, senna, fenolftaleína, aloe, aceite de ricino, ácido ricinoleico y ácido dehidrocólico, y mezclas de ellos; antagonistas de receptor H2, como famotadina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inhibidores de bomba de protones como omeprazol o lansoprazol; citoprotectores gastrointestinales, como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinales, como prucaloprida, antibióticos para H. pilori, como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarreicos como difenoxilato y loperamida; glucopirrolato; antieméticos como ondansetron, analgésicos, como mesalamina.

Entre los ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados, que incluyen sin limitarse sólo a ellos dimeticona y simeticona, se incluyen los descritos en las patentes de Estados Unidos Nº 4.906.478; 5.275.822 y 6.103.260. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "simeticona" se refiere a la clase más amplia de polidimetilsiloxanos, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellas simeticona y dimeticona.

En un modo de realización de la invención, al menos uno de los ingredientes activos se puede seleccionar entre bisacodilo, famotadina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antácidos, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de ellos farmacéuticamente aceptables.

En otro modo de realización, el menos uno de los ingredientes activos se selecciona entre analgésicos, anti-inflamatorios y antipiréticos, v.g., fármacos no esteroides anti-inflamatorios (NSAIDs) incluyendo a) derivados de ácido propiónico, v.g., ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno y similares; b) derivados de ácido acético, v.g., indometacina, diclofenac, sulindac, tolmetina y similares; c) derivados de ácido fenámico, v.g., ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico y similares; d) derivados de ácido bifenilcarbodílico, v.g., diflunisal, flufenisal y similares; e) oxicams, v.g., piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, y similares; f) NSAIDS selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2); y g) sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores.

En un modo de realización en particular, al menos uno de los ingredientes activos se selecciona entre un NSAID derivado de ácido propiónico, que son fármacos anti-inflamatorios analgésicos/no esteroides farmacéuticamente aceptables que tienen un grupo libre -CH(CH_{3})COOH o -CH_{2}CH_{2}COOH o una sal farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo -CH(CH_{3})COO-Na^{+} o CH_{2}CH_{2}COO-Na^{+}, que están unidas típicamente directamente o a través de una funcionalidad carbonilo a un sistema de anillo, preferiblemente un sistema de anillo aromático.

Entre los ejemplos de derivados de ácido propiónico útiles se incluyen ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, naproxeno, sódico, fenbufeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbuprofeno, fenbuprofeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carpofeno, oxaprofeno, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminofeprono, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, y sales, derivados y combinaciones de ellos farmacéuticamente aceptables. En otro modo de realización, el derivado de ácido propiónico se selecciona entre ibuprofeno, cetoprofeno, flubiprofeno y sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos. En otro modo de realización, el derivado de ácido propiónico es ibuprofeno, ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como por ejemplo sal histidina, lisina o arginina de ibuprofeno. Otras sales farmacéuticamente aceptables de ibuprofeno son las que se describen en las patentes EE.UU. Nº 4.279.926, 4.873.231; 5.424.075; y 5.510.385, cuyo contenido se incorpora en el presente documento como referencia.

En otro modo de realización en particular de la invención, al menos uno de los ingredientes activos puede ser un analgésico seleccionado entre acetaminofeno, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenac, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de ellos farmacéuticamente aceptables.

En otro modo de realización en particular de la invención, al menos uno de los ingredientes activos se puede seleccionar entre pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, mezclas de ellos y sales, ésteres, isómeros y mezclas de ellos farmacéuticamente aceptables.

En otro modo de realización en particular, al menos uno de los ingredientes activos es un NSAID y/o acetaminofeno y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El ingrediente o ingredientes activos están presentes en la forma de dosis en una cantidad terapéuticamente efectiva, que es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada tras su administración oral y que puede ser determinada fácilmente por la persona especializada en este campo. Al determinar dichas cantidades, se deben considerar factores como el ingrediente activo que se va a administrar en particular, las características de biodisponibildiad del ingrediente activo, el régimen de dosis, la edad y peso del paciente y otros factores, tal como se conoce en la especialidad. Típicamente, la forma de dosis comprende al menos aproximadamente 1 por ciento en peso, preferiblemente, la forma de dosis comprende al menos aproximadamente 5 por ciento en peso, v.g., aproximadamente 20 por ciento en peso de una combinación de uno o más ingredientes activos. En un modo de realización preferible, el núcleo comprende un total de al menos aproximadamente 25 por ciento en peso (en función del peso del núcleo) de uno o más ingredientes activos.

El ingrediente o ingredientes activos pueden estar presentes en la forma de dosis en cualquier forma. Por ejemplo, pueden dispersarse uno o más ingredientes activos al nivel molecular. v.g., fundirse o disolverse, dentro de la forma de dosis, o se pueden presentar en forma de partículas, que a su vez pueden estar recubiertas o sin recubrir. Si el ingrediente activo se encuentra en forma de partículas, las partículas (ya estén recubiertas o no) tienen típicamente un tamaño de partícula medio de aproximadamente 1-2000 micrómetros. En un modo de realización preferible, dichas partículas son cristales que tienen un tamaño de partícula medio de aproximadamente 1-300 micrómetros. En otro modo de realización preferible, las partículas son granulados o pelets que tienen un tamaño de partícula medio de aproximadamente 50 a 2000 micrómetros, preferiblemente aproximadamente 50-1000 micrómetros, siendo sobre todo preferible aproximadamente 100-800 micrómetros.

En determinados modos de realización, al menos una porción del uno o más de los ingredientes activos puede estar recubierta opcionalmente con un recubrimiento de modificación de la liberación, tal como se conoce en la especialidad. Esto proporciona de manera ventajosa un instrumento adicional para modificar el perfil de liberación del ingrediente activo desde la forma de dosis. Por ejemplo, el núcleo puede contener partículas recubiertas de uno o más ingredientes activos, confiriendo el recubrimiento de partícula una función de modificación de la liberación, tal como se conoce en la especialidad. En las patentes EE.UU. Nº 4.173.626; 4.863.742; 4.980.170; 4.984.240; 5.86.497; 5.912.013; 6.270.805 y 6.322.819 se describen ejemplos de dichos recubrimientos para partículas de modificación de la liberación adecuados. Se pueden emplear también partículas activas recubiertas de liberación modificada disponibles en el comercio. Por consiguiente, puede estar recubierto todo el ingrediente activo o una porción de uno o más de los ingredientes activos en el núcleo con un material de modificación de la liberación.

En los modos de realización en los que es deseable que al menos uno de los ingredientes activos sea absorbido en la circulación sistémica de un animal, preferiblemente el ingrediente o ingredientes activos tendrán la capacidad de disolverse al entrar en contacto con un medio de disolución como agua, fluido gástrico, fluido intestinal y similares.

Las características de disolución de al menos uno de los ingredientes activos pueden seguir un "perfil de liberación inmediata". Tal como se utiliza aquí, un perfil de liberación inmediata es aquel en el que se disuelve el ingrediente activo sin que se produzca un retardo o retraso sustancial como consecuencia de la forma de dosis. Esto contrasta con la disolución de la liberación modificada, v.g. formas de dosis de liberación controlada o retrasada conocidas dentro de la especialidad. La velocidad de disolución del ingrediente activo inmediatamente liberado desde la forma de dosis puede estar dentro de aproximadamente un 20% de velocidad de disolución del ingrediente activo desde un polvo cristalino puro de dicho ingrediente activo, v.g., el tiempo necesario para que se disuelva un 50%, 75%, 80%, o 90% del ingrediente activo desde la forma de dosis no es superior a 20% más que el tiempo correspondiente para que se disuelva un 50%, 60%, 75%, 80% o 90% del ingrediente activo desde un polvo cristalino puro de dicho ingrediente activo. La disolución del ingrediente activo inmediatamente liberado desde la forma de dosis puede satisfacer adecuadamente las especificaciones de la USP para tabletas, cápsulas de gelatina o cápsulas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. Por ejemplo, para tabletas de acetaminofeno, la USP 24 especifica que en un tampón fosfato a un pH de 5,8, utilizando un aparato 2 de USP (palas) a 50 rpm, se libera al menos un 80% del acetaminofeno contenido en la forma de dosis en el curso de 30 minutos tras la dosificación, y para cápsulas de acetaminofeno y fosfato de codeína, USP 24 especifica que se disuelve al menos un 75% del acetaminofeno contenido en la forma de dosis en el curso de 30 minutos en 900 mL de ácido clorhídrico 0,1 N utilizando un aparato 2 de USP (palas) a 50 rpm; y para tabletas de ibuprofeno, USP 24 especifica que, en un tampón de fosfato pH 7,2, utilizando un aparato de USP 2 (palas) a 50 rpm, se libera al menos un 80% del ibuprofeno contenido en la forma de dosis en el curso de 60 minutos. Ver USP 24, versión 2000, 19-20 y 856 (1999). Alternativamente, cuando el ingrediente activo de liberación inmediata es acetaminofeno, cuando se analiza en agua a 37ºC utilizando un aparato II de USP (palas), a 50 rpm, se libera al menos un 80%, preferiblemente al menos un 85% del acetaminofeno contenido en la forma de dosis en el curso de 30 minutos.

El tiempo para que se libere al menos un 80%, preferiblemente al menos un 85%, de al menos uno de los ingredientes activos contenido en la forma de dosis puede ser preferiblemente no superior a aproximadamente un 50%, v.g., no superior a aproximadamente 40% del tiempo especificado según el método de disolución que se describe en New Drug Application de Estados Unidos para ese ingrediente activo en particular.

Alternativamente, cuando el ingrediente activo inmediatamente liberado es acetaminofeno, cuando se analiza en agua a 37ºC utilizando un aparato II de USP (palas) a 50 rpm, se libera al menos un 80% del acetaminofeno contenido en la forma de dosis en el curso de aproximadamente 6 minutos, v.g., en el curso de aproximadamente 5 minutos, o en el curso de aproximadamente 3 minutos.

En otro modo de realización, se modifican las características de disolución de uno o más de los ingredientes activos: v.g., controlada, sostenida, extendida, retardada, prolongada, retrasada y similares. En un modo de realización preferible, en el que se libera uno o más de los ingredientes activos de manera modificada, el activo o activos de liberación modificada están contenidos preferiblemente en el núcleo. Tal como se utiliza aquí, el término "liberación modificada" se refiere a la liberación del ingrediente activo desde una forma de dosis o una formación del mismo de un modo diferente a la liberación inmediata, es decir, de un modo diferente al de forma inmediata tras el contacto de la forma de dosis o porción de la misma con un medio líquido. Tal como se conoce en la técnica, los tipos de liberación modificada incluyen liberación controlada y retrasada. Los tipos de liberación controlada incluyen prolongada, sostenida, extendida, retardada y similares. Los perfiles de liberación modificada que incorporan una característica de liberación retrasada incluyen pulsátil, acción repetida y similares. Tal como se conoce también dentro de la especialidad, entre los mecanismos adecuados para conseguir la liberación modificada del ingrediente activo se incluyen difusión, erosión, control del área superficial a través de la geometría y/o barreras impermeables o semi-permeables, y otros mecanismos conocidos. La información general en el análisis de disolución se puede encontrar en la parte de la farmacopea de los Estados Unidos <711>. La USP permite la adición de 3,2 g como máximo de pepsina purificada que tiene una actividad de 800 a 2500 unidades por mg de proteína, o no más de 5 g de pancreatina por cada 1000 mL de medio, según sea apropiado para cápsulas de gelatina dura que no están conformes a las especificaciones de disolución utilizando agua o el medio especificado para tabletas de liberación inmediata.

En determinados modos de realización preferibles, el núcleo 10 se cubre posteriormente con un sub-recubrimiento 12 que puede ser cualquiera entre una serie de recubrimientos medicinalmente aceptables. El uso del sub-recubrimiento es muy conocido dentro de la especialidad y se describe por ejemplo en la patente estadounidense Nº 5.234.099. Se puede utilizar cualquier composición adecuada para el recubrimiento con película de una tableta como sub-recubrimiento de acuerdo con la presente invención. En las patentes EE.UU. Nº 4.683.256; 4.543.370; 4.643.894; 4.828.841; 4.725.441; 4.802.924; 5.630.871; y 6.274.162 se describen ejemplos de sub-recubrimientos adecuados. Entre las composiciones adecuadas para su uso como sub-recubrimiento se incluyen las fabricadas por Colorcon, una división de Berwind Pharmaceutical Services, Inc., 415 Moyer Blvd, West Point, PA 19486 con la marca comercial "OPADRY"® (un concentrado deshidratado que comprende un polímero de formación de película y, opcionalmente, un plastificante, un colorante y otros excipientes útiles). Entre los sub-recubrimientos útiles adicionales se incluyen uno o más de los siguientes ingredientes: éteres de celulosa como hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxietilcelulosa; policarbohidratos como goma de xantana, almidón, y maltodextrina; plastificantes, incluyendo por ejemplo glicerina, polietilen glicol, propilen glicol, sebacetao de dibutilo, citrato de trietilo, aceites vegetales como aceite de ricino, agentes tensioactivos como Polysorbate-80, lauril sulfato sódico y dioctil sulfosuccinato sódico, policarbohidratos, pigmentos y opacificantes.

En un modo de realización, el sub-recubrimiento comprende de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 8 por ciento, v.g., de aproximadamente 4 por ciento a aproximadamente 6 por ciento de éter de celulosa hidrosoluble y de aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente 1 por ciento de aceite de ricino, tal como se describe en detalle en la patente EE.UU. Nº 5.658.589. En otro modo de realización, el sub-recubrimiento comprende de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, v.g. de aproximadamente 25 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de HPMC; de aproximadamente 45 por ciento a aproximadamente 75 por ciento, v.g., de aproximadamente 50 por ciento a aproximadamente 70 por ciento de maltodextrina; y de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 por ciento, v.g., de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento de PEG 400. El sub-recubrimiento deshidratado está presente típicamente en una cantidad, en función del peso en seco del núcleo, comprendida entre aproximadamente 0 por ciento y aproximadamente 5 por ciento. El sub-recubrimiento se proporciona típicamente por pulverizado en una bandeja de recubrimiento o un lecho fluidizado para cubrir la tableta según el modo convencional. La composición de sub-recubrimiento está teñida o coloreada opcionalmente con colorantes como pigmentos, colorantes y mezclas de los mismos.

En un modo de realización, inicialmente se aplica el sub-recubrimiento 12 sobre toda la superficie exterior del núcleo 10. El sub-recubrimiento 12 puede aplicarse como un recubrimiento sin color, transparente de manera que se pueda ver el núcleo. La elección viene dictada por las preferencias del fabricante y por razones de economía del producto. En un modo de realización preferible, se incluye un pigmento disponible en el comercio en la composición de sub-recubrimiento en cantidad suficiente para proporcionar una película opaca que tiene un color distinguible a simple vista en relación con el núcleo.

Una mejora inesperada que resulta del proceso de inmersión en gel modificado ha sido un cambio en los requisitos del sub-recubrimiento. La cantidad convencional de sub-recubrimiento ha consistido en el uso de cantidades suficientes de sub-recubrimiento para al menos un 3,5%, típicamente al menos un 4% de ganancia de peso (es decir el peso del núcleo recubierto es 3,5 a 4% más que el peso del núcleo sin recubrir). Los procesos de inmersión en gel convencionales requerían una ganancia de peso del sub-recubrimiento de al menos un 3,5% para prevenir la formación de burbujas inaceptable del recubrimiento por inmersión (denominado en este documento recubrimiento gelatinoso), así como otros problemas de procesado. Se ha descubierto ahora que para las formas de dosis recubiertas con arreglo a la presente invención (en las que se aplican más de un recubrimiento gelatinoso que no se solapa), se puede reducir la cantidad de sub-recubrimiento, tal como se mide por la ganancia de peso, a no más de aproximadamente 3%, v.g., no más de aproximadamente 2,75%, o no más de aproximadamente 2,5%, o no más de aproximadamente 2,1%, es decir aproximadamente 2% de ganancia de peso y todavía produce formas de dosis recubiertas con gelatina aceptables. Los cálculos de la ganancia de peso son muy conocidos entre las personas especializadas en este campo.

En la figura 2 se ilustra una forma de dosis intermedia 20 que tiene dos extremos 12 con recubrimientos gelatinosos 24 que no se pisan o se solapan uno con otro. Los recubrimientos gelatinosos 24 están separados uno del otro y crean un espacio 26. Después de aplicar el sub-recubrimiento 22 sobre el núcleo 10, ambos extremos 12 del núcleo 10 quedan cubiertos con recubrimientos gelatinosos 24, preferiblemente con contenido en colorante o un agente colorante. Los extremos opuestos 12 de la forma de dosis 20 pueden recubrirse con materiales gelatinosos transparentes o materiales gelatinosos que tienen el mismo color que el núcleo 10, el mismo color que el sub-recubrimiento 22, un color diferente del núcleo 10 y/o sub-recubrimiento 22, y pueden ser iguales o diferentes uno de otro. El coloreado del recubrimiento gelatinoso 24 puede ser el resultado de la incorporación de una tinta, tinte, o pigmento adecuado en los materiales gelatinosos. En un modo de realización preferible, se emplea suficiente pigmento para crear un recubrimiento con color opaco.

En determinados modos de realización de la invención preferibles, la forma de dosis comprende además uno o más, preferiblemente, varias aperturas provistas en la porción expuesta del sub-recubrimiento. Las aperturas pueden ser de cualquier forma o tamaño, y pueden estar dispuestas opcionalmente siguiendo un patrón. En los modos de realización en los que las aperturas se hacen por cortadura con láser, la anchura o el diámetro de la apertura más pequeña es típicamente al menos 1 a 2 veces más la longitud de onda de la luz que proporciona el láser empleado. Al menos una porción de las aperturas puede ser lo suficientemente grande como para ser percibida a simple vista, oscilando en anchura o diámetro entre aproximadamente 400 nanómetros hasta cualquiera que sea la dimensión de sub-recubrimiento expuesto. Típicamente, dichas aperturas tendrán una anchura o diámetro mínimos de al menos aproximadamente 500 nanómetros, v.g., al menos aproximadamente 700 nanómetros, o al menos aproximadamente 70 micrómetros. Típicamente, las aperturas visibles tendrán una anchura o diámetro máximos de no más de la anchura de la tableta, o no más de la anchura de la banda de sub-recubrimiento expuesta, por ejemplo, no más de aproximadamente 6,5 milímetros, o no más de aproximadamente 3,5 milímetros, por ejemplo no más de aproximadamente 2,5 milímetros. Alternativamente, algunas o todas las aperturas pueden tener un tamaño microscópico comprendido entre aproximadamente 1 y menos de aproximadamente 400 nanómetros de anchura o diámetro. En los modos de realización en los que algunas o todas las aperturas son invisibles a simple vista, se puede disponer una pluralidad de aperturas en un patrón que cree perforaciones o manchas débiles en la película, facilitando así la disgregación. Si bien no es crítico para la invención que las aperturas iniciales sean lo suficientemente grandes como para permitir el influjo de agua, en particular cuando se emplean sub-recubrimientos hidrosolubles, debe señalarse que se ha observado que para determinados modos de realización preferibles, un tamaño de apertura de aproximadamente 0l0762 cm (0,030 pulgadas) de anchura o diámetro permitirá el paso del agua.

Para los fines de la presente solicitud, un material gelatinoso se define como un material que al ser aplicado por recubrimiento por inmersión produce un recubrimiento de película que tiene un brillo superficial comparable a los recubrimientos de gelatina. "Brillo superficial" tal como se utiliza en el presente documento se referirá a la cantidad de reflexión de luz según se mide a sesenta grados (60ºC) de ángulo de incidencia utilizando el método que se expone en los ejemplos. Preferiblemente, el recubrimiento gelatinoso tiene un brillo superficial superior a aproximadamente 150, más preferiblemente, más de aproximadamente 200.

Las gelatinas han servido tradicionalmente como material de recubrimiento por inmersión principal. De ahí, la expresión material "gelatinoso". Recientemente, se ha realizado un mayor esfuerzo para expandir la gama de materiales con la capacidad de proporcionar un acabado brillante deseado que no contiene gelatinas sustancialmente.

La gelatina es un polímero termogelificante natural. Es una mezcla inodora e incolora de proteínas derivadas de la clase de las albúminas, que normalmente es soluble en agua templada. Se utilizan comúnmente dos tipos de gelatina: tipo A y tipo B. La gelatina de tipo A es un derivado de materias primas tratadas con ácido. La gelatina de tipo B es un derivado de materias primas tratadas con álcali. El contenido en humedad de la gelatina, así como la resistencia de Bloom, la composición y las condiciones de procesado de la gelatina original determinan su temperatura de transición entre líquido y sólido. Bloom es una medida patrón de la resistencia de un gel de gelatina, y está aproximadamente relacionado con el peso molecular. Bloom se define como el peso en gramos necesario para desplazar un émbolo de plástico de 1,27 cm (media pulgada) de diámetro 4 mm introduciéndolo en un gel de gelatina al 6,67% que ha sido mantenido a 10ºC durante 17 horas.

En determinados modos de realización de la invención, el nivel de gelatina es de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso del material gelatinoso. En un modo de realización en particular, la gelatina es una mezcla de gelatinas en la que una primera porción tiene un valor de Bloom de aproximadamente 275 y una segunda porción tiene un valor de Bloom de aproximadamente 250 Bloom. En determinados modos de realización, el nivel de gelatina en la dispersión de inmersión es de aproximadamente 25% a aproximadamente 45%, v.g., de aproximadamente 30 a aproximadamente 40%, es decir aproximadamente 33% en peso de la dispersión de inmersión. En dichos modos de realización, el nivel de gelatina es de aproximadamente 99% a aproximadamente 99,9% en peso del recubrimiento gelatinoso acabado.

En la solicitud 10/122.999, registrada el 12 de abril de 2002, publicada como US 2003-0070584 A1 se describen composiciones de formación de película, sustancialmente sin gelatina, hidrosolubles adecuadas para recubrir por inmersión tabletas o fabricar cápsulas a través de un proceso de moldeo por inmersión. Una de dichas composiciones gelatinosas comprende, consiste, y/o consiste esencialmente en un formador de película como éter de celulosa, v.g., hidroxi propil metil celulosa; y un espesante, como por ejemplo un hidrocoloide, v.g., goma de xantana o carragenano. En otro modo de realización, la composición gelatinosa comprende, consiste y/o consiste esencialmente en un formador de película como por ejemplo un almidón modificado seleccionado entre almidón de maíz ceroso, dextrina de tapioca y derivados y mezclas de ellos; un espesante seleccionado entre sacarosa, dextrosa, fructosa, maltodextrina, polidextrosa, y derivados y mezclas de ellos; y un plastificante, v.g., polietilen glicol, propilen glicol, aceites vegetales como aceite de ricino, glicerina y mezclas de ellos.

En otro modo de realización más, la composición gelatinosa comprende, consiste y/o consiste esencialmente en un formador de película como un éter de celulosa, v.g., hidroxipropil metil celulosa; y opcionalmente un plastificante, como aceites vegetales, v.g., aceite de ricino; y puede estar opcionalmente sustancialmente libre de espesantes como hidrocoloides, v.g., goma de xantana. En otro modo de realización más, la composición gelatinosa comprende, consiste y/o consiste esencialmente en un formador de película como éter de celulosa, v.g., hidroxi propil metil celulosa; un agente de extensión, como policarbohidratos, v.g., maltodextrina, y opcionalmente un plastificante, como por ejemplo glicoles, v.g., polietilen glicol; y puede estar opcionalmente sustancialmente libre de espesantes, como hidrocoloides, v.g., goma de xantana.

Un material gelatinoso alternativo comprende, consiste y/o consiste esencialmente en a) carragenano; y b) sucralosa, tal como se describe en la solicitud co-pendiente 10/176.832, registrada el 21 de junio de 2002, publicada como US 2003-0108607 A1.

Una composición gelatinosa alternativa comprende, consiste y/o consiste esencialmente en a) un formador de película seleccionado del grupo que consiste en almidón de maíz ceroso, dextrina de tapioca, derivado de un almidón de maíz ceroso, derivado de dextrina de tapioca y mezclas de ellos; b) un espesante seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, dextrosa, fructosa y mezclas de ellos; y c) un plastificante, poseyendo la composición un brillo superficial de al menos 150 cuando se aplica por recubrimiento por inmersión al sustrato.

Otro modo de realización se refiere a una composición gelatinosa que comprende, consiste y/o consiste esencialmente en a) un formador de película de almidón de hidroxipropilo; b) un espesante seleccionado del grupo que consiste en kappa carragenano, iota carragenano, maltodextrina, goma de gelano, agar, almidón gelificante, y derivados y mezclas de ellos; y c) un plastificante, poseyendo la composición un brillo superficial de al menos 150, cuando se aplica por recubrimiento por inmersión a un sustrato. Ambos modos de realización se describen en la solicitud 10/122.531, registrada el 15 de abril de 2002, publicada como US 2003-0072731 A1.

Otra composición gelatinosa más comprende, consiste y/o consiste esencialmente en una composición de formación de película que comprende, consiste, y/o consiste esencialmente, en función del peso total de los sólidos secos de la composición: a) de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 70 por ciento de un formador de película que consiste en un polímero o copolímero de ácido (met)acrílico o un derivado del mismo, o una mezcla del polímero o copolímero de ácido (met)acrílico o un derivado del mismo; b) de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 20 por ciento de un plastificante primario que consiste en un parabeno; y c) de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 50 por ciento de un plastificante secundario seleccionado del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, polietilen glicol 300, polietilen glicol 400, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de ellos, poseyendo la composición un brillo superficial de al menos 150 unidades de brillo cuando se aplica por recubrimiento por inmersión sobre un sustrato.

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Otro modo de realización es una composición gelatinosa que comprende, consiste y/o consiste esencialmente, en función del peso total de los sólidos en seco de la composición, en a) de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 70 por ciento en peso de un formador de película que consiste en un polímero o copolímero de ácido (met)acrílico o un derivado de los mismos, o una mezcla del polímero o copolímero de ácido (met)acrílico o un derivado del mismo y b) de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 70 por ciento de un plastificante seleccionado del grupo que consiste en triacetina, monoglicérido acetilado, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de sésamo, citrato de acetil tributilo, glicerina sorbitol, oxolato de dietilo, malato de dietilo, fumarato de dietilo, succinato de dibutilo, malonato de dietilo, ftalato de dioctilo, succinato de dibutilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, tributirato de glicerilol, propilen glicol, polietilen glicoles, aceite de ricino hidrogenado, ácidos grasos, triglicéridos sustituidos y glicéridos, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, polivinil pirrolidona, polietilen glicol 300, polietilen glicol 400, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de ellos, poseyendo la composición un brillo superficial de al menos aproximadamente 150 unidades de brillo cuando se aplica por recubrimiento por inmersión sobre un sustrato. Cada una de las composiciones de (co)polímero (met)acrílico se describe en la solicitud 10/211.139, registrada el 2 de agosto de 2002, publicada como US 2004-0022755.

Tal como se utiliza en el presente documento, "sustancialmente libre de gelatina" significará menos de aproximadamente 1 por ciento, v.g., menos de aproximadamente 0,5 por ciento de gelatina en la composición y "sustancialmente libre de espesantes" significará menos de aproximadamente 1 por ciento, v.g., menos de aproximadamente 0,01 por ciento de espesantes en la composición.

Un proceso preferible de fabricación de una forma de dosis intermedia 20 comienza con la compresión o compactación de un núcleo de tableta 10 en la forma deseada del medicamento. Tal como se utiliza aquí, "compacto, compactación o compactado" y "comprimir, compresión o comprimido" pueden utilizarse indistintamente para describir el proceso utilizado comúnmente de compactación de polvos en tabletas a través de la tecnología de tableteado farmacéutica convencional, muy conocida dentro de la especialidad. Uno de dichos procesos típico emplea una máquina de tabletas rotatoria, que se denomina frecuentemente "prensa" o "máquina de compresión", para compactar los polvos en tabletas entre los troqueles superior e inferior de una troqueladora con forma. Este proceso produce un núcleo que tiene dos caras opuestas formadas por contacto con un troquel superior e inferior y que tiene una banda abultada formada por el contacto con una pared de la troqueladora. Típicamente, dichas tabletas comprimidas tienen al menos una dimensión de las caras principales al menos de la altura del área de la banda abultada entre las caras principales. Alternativamente, se han descrito procesos en la técnica anterior para permitir la "compresión longitudinal" de núcleos fuera de la tableta. Cuando se emplean tabletas comprimidas longitudinalmente, se ha observado que una relación de aspecto (altura entre las caras principales y la altura o diámetro de las caras principales) de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,5, v.g., de aproximadamente 1,9 facilita el manejo.

Las tabletas están compactadas típicamente a un peso y una "dureza" objetivo. La dureza es el término utilizado en la técnica para describir la resistencia a la rotura diamétrica tal como se mide con el equipo de análisis de la dureza farmacéutico convencional, como por ejemplo un aparato de análisis de dureza Schleunigerl. Para comparar los valores de tabletas de tamaños diferentes, se normaliza la resistencia a la rotura para el área de la rotura (que puede ser aproximada como diámetro de tableta por espesor). Este valor normalizado expresado en kp/cm^{2}, es denominado a veces en la técnica como "resistencia a la tracción de la tableta". En Leiberman y cols., Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Volumen 2, 2ª ed. Marcel Dekker Inc. 1990, pp. 213-217, 327-329 se puede encontrar una explicación general del análisis de dureza de las tabletas.

Los recubrimientos gelatinosos 24 se proporcionan insertando un extremo 12 del núcleo 10 en pinzas, sumergiendo el extremo expuesto 12 en un material gelatinoso seleccionado, y repitiendo la operación en lo que se refiere al extremo opuesto 12 del núcleo 10. Un método para poner en práctica dicho proceso se describe en la patente EE.UU. Nº 5.234.099.

Se proporcionan los recubrimientos gelatinosos 24 de tal manera que los recubrimientos gelatinoso 24 no se encuentran y, de hecho, forman un espacio o banda discernible a simple vista 26 en torno a la circunferencia no longitudinal del núcleo 10. Alternativamente, cuando se produce la forma de tableta, el espacio vacío se proporcionará a lo largo y alrededor de la banda abultada. En un modo de realización preferible, el sub-recubrimiento 22 queda expuesto al entorno gracias al espacio vacío o la región de banda 26. Generalmente, la anchura mínima del espacio que se puede obtener está regida por las tolerancias de procesado de la máquina. La tolerancia de posicionamiento actual para un equipo de inmersión en gel convencional es aproximadamente +/- 0,038 cm [0,015 pulgadas]. Los resultados de la evaluación sensorial indican que, para una forma de dosis que tiene una longitud de aproximadamente 1.905 cm [0,750 pulgadas] y una anchura de aproximadamente 0,635 cm [0,250 pulgadas] y que tiene un espacio aproximadamente en el punto central del eje largo de dicha forma de dosis de aproximadamente 0,061 a 0,406 cm [0,024 a 0,160 pulgadas], v.g una anchura del espacio en el intervalo de aproximadamente 0,224 a 0,343 cm [0,088 a 0,135 pulgadas], el coeficiente de fricción de la forma de dosis no se produce y la mayoría del panel de personas participantes no puede detectar una transición de altura, es decir, "escalonamiento" desde la banda de sub-recubrimiento hasta los extremos sumergidos en gel. En determinados modos de realización, la anchura del espacio es de aproximadamente 3% a aproximadamente 21% de la longitud del núcleo sin revestir, que se aproxima a la longitud de la forma de
dosis.

Un medio alternativo para la aplicación de un recubrimiento gelatinoso 24 consiste en el envasado por calor oponiendo cápsulas de gelatina sobre el sustrato. La tecnología de proceso de envasado por calor se conoce y se describe en las patentes EE.UU. Nº 6126767, 5415868, 5824338, 5089270, 5213738, todas ellas asignadas a Perrigo, y en las patentes EE.UU. Nº 5317849, 5609010, 5460824, 6080426, 6245350, 5464631, 5795588, y 5511361.

En determinados modos de realización preferible, la forma de dosis intermedia 20 producida según cualquiera de los métodos que se han descrito se somete después a un proceso de perforado con láser o mecánico. El láser de atmósfera excitada transversalmente (TEA) es un dispositivo preferible para esta fase, en particular cuando se utiliza en conjunción con dispositivos de transmisión de tableta conocidos como los que están disponibles en el comercio por Hartnett.

En un modo de realización, las cápsulas de gelatina de inmersión corta con sub-recubrimiento se introducen en una tolva primaria, desde de la que fluyen a través de un canal de descarga hacia la tolva original de una impresora "Delta" disponible por la R.W. Hartnett Company. Desde la tolva original, las cápsulas de gelatina caen en dirección vertical, es decir, el eje longitudinal está orientado verticalmente, hacia uniones de soporte, y son transportadas hacia arriba en un ángulo de aproximadamente 45 grados.

Las cápsulas de gelatina en las uniones de soporte son transportadas entre los rodillos de impresión de caucho, que se pueden ajustar en una posición "abierta", o una posición de "impresión". Las cápsulas de gelatina en las uniones de soporte son transportadas después a través de la "sección de perforado" en la que se pulsa rápidamente un haz de láser, a una frecuencia de 10 microsegundos, para coincidir con las cápsulas de gelatina que pasan a través suyo.

La fuente del haz de láser es un láser de CO2 de atmósfera excitada transversal "Impact 2015" de Lumonics Inc. El láser emite inicialmente un haz de 6,45 cm^{2} (1 pulgada cuadrada) que tiene 4 julios de energía hacia un espejo de retorno que redirige el haz 90 grados (en dirección ascendente) hacia una serie de espejos de retorno y una lente de campo esférico que reduce el haz de 2,54 por 2,54 cm (1 pulgada por 1 pulgada) a aproximadamente 1,905 cm por 1,905 cm (0,75 pulgadas por 0,75 pulgadas). El haz enfocado continúa hacia otro espejo de retorno y pasa después a través de una máscara de acero inoxidable con aperturas que permiten continuar sólo una porción del haz. La configuración real de la serie de lentes y espejos no es esencial para la invención y está dictada principalmente por consideraciones de espacio y coste.

Después de pasar a través de la máscara, se redirecciona un haz con patrón a través de una serie de espejos de retorno hacia una lente de enfoque final que reduce el tamaño del haz con patrón aproximadamente cinco veces menos. El haz con patrón reducido finalmente impacta las cápsulas de gelatina que pasan a través de la "sección de perforado" haciendo que el sub-recubrimiento se corte y forme aperturas afiladas en un modelo determinado por la máscara. El ajuste de la altura del espejo de retorno final puede modificar la posición de contracción del haz con patrón. Los espejos y las lentes están disponibles en comercio por diferentes empresas como LightMachinery, Inc.

En la figura 3 se ilustra la forma de dosis final 30 que tiene extremos 20 revestidos con recubrimientos gelatinosos 24 que forman un espacio 26. Se proporcionan aperturas 32 en el espacio 26 que expone una superficie exterior recubierta del núcleo 10. En uno de los modos de realización, el perforado mecánico o láser produce al menos una, preferiblemente una pluralidad de aperturas o agujeros 32 totalmente a través del sub-recubrimiento 22 para exponer el núcleo 10. En otro modo de realización, el perforado mecánico o láser produce al menos una, preferiblemente una pluralidad de aperturas 32 a través del sub-recubrimiento 22, un recubrimiento gelatinoso 24, ambos recubrimientos gelatinosos 24 o combinaciones de ellos. El modo de realización preferible proporciona una pluralidad de aperturas 32 solamente a través del sub-recubrimiento 22. En determinados modos de realización opcionales, las aperturas 32 son lo suficientemente grandes como para ser visibles a simple vista. En este caso, las personas especializadas en la técnica podrán apreciar las ventajas del uso de un sub-recubrimiento 22 y/o un recubrimiento gelatinoso 24 que tiene un color que es diferente del el del núcleo recubierto 10 con el fin de resaltar la presencia de aperturas 32.

La diferencia de color puede ser el resultado de la inclusión de un colorante o agente colorante en el sub-recubrimiento 22 y/o el recubrimiento gelatinoso 24. En un modo de realización alternativo, el colorante o agentes colorantes se incorporan en un material compacto utilizando para obtener el núcleo 10, mientras que el sub-recubrimiento 22 y/o los recubrimientos gelatinosos 24 tienen uno o más colores diferentes del núcleo 10.

Un modo de realización más consiste en una forma de dosis final 30 que tiene aperturas 32 a través de un sub-recubrimiento 22 y/o uno o más recubrimientos gelatinosos 24 que no están resaltados a simple vista. Dicho modo de realización tiene un sub-recubrimiento 22 y, opcionalmente, uno o más recubrimientos gelatinosos 24 que son transparentes. Alternativamente, el sub-recubrimiento 22 y, opcionalmente, uno o más de los recubrimientos 24 tiene el mismo color o un color similar al núcleo recubierto 10. Un núcleo sin color 10 tiene un color blanco por lo general, que se puede ajustar mediante el uso de diversos pigmentos blancos, como dióxido de titanio. Alternativamente, el núcleo 10 puede modificarse para incluir un color distinto al blanco, que también se puede ajustar con los colorantes o agentes colorantes provistos en o sobre el sub-recubrimiento 22 y/o los recubrimientos gelatinosos 24.

Un modo de realización adicional puede consistir en una forma de dosis final 30 que incluye material impreso diseñado para tener el aspecto de agujeros o aperturas 32. Dicho modo de realización no presentaría todas las ventajas de la presente invención, pero tendría un aspecto visual similar.

El espacio o región de banda 26 puede estar descentrado o centrado sobre la forma de dosis final 30. En un modo de realización, como por ejemplo el núcleo con forma de tableta alargada 10, el espacio 26 tiene una anchura de aproximadamente 80 a 120 mils. El espacio 26 puede expresarse alternativamente en lo que se refiere al porcentaje de la longitud de la tableta alargada según se mide a lo largo del eje más largo. El espacio 26 puede caracterizarse en dicho caso por tener aproximadamente 3% a aproximadamente 33%, v.g., de aproximadamente 35 a aproximadamente 21%, por ejemplo de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% de la longitud de la tableta alarga. Cuando el espacio se hace demasiado pequeño, el nivel de disolución mejorada disminuye, se reduce el área para proporcionar aperturas al núcleo y los efectos visuales de los espacios desaparecen. Adicionalmente, cuando el espacio es demasiado grande, pueden verse comprometidas ciertas preferencias del consumidor, como la facilidad para tragarla, para las formas de dosis de cápsulas de gelatina.

Los medicamentos fabricados con arreglo a la presente invención, por lo tanto, proporcionan la forma deseada, facilidad para el tragado y el aspecto de una forma de dosis sólida que elimina sustancialmente el desnivel del medicamento. Asimismo, el recubrimiento de gel discontinuo y el sub-recubrimiento modificado proporciona mejores propiedades de disolución y disgregación pero sorprendentemente no comprometen la facilidad de tragado de la forma de dosis.

Una limitación sustancial con las generaciones anteriores de las formas de dosis de inmersión en gel que tienen recubrimientos gelatinosos que se solapan o se superponen era la aparición de defectos de burbujas. Sin pretender vincularse a ninguna teoría, se cree que el aire del núcleo compactado se desplazaba a través del recubrimiento hacia la superficie del recubrimiento gelatinoso sumergido, causando un defecto visible. Las anteriores tentativas para reducir el nivel de sub-recubrimiento por debajo de 3,5% en función del peso del núcleo compactado sin recubrir tenían como resultado niveles inaceptables de defectos de burbuja.

Se ha observado de manera sorprendente que los recubrimientos gelatinosos no continuos de la presente invención permiten formas de dosis de recubiertas por inmersión acabadas elegantes a niveles de su-recubrimiento de menos de 3,6%, v.g., no más de aproximadamente 3,0%, o no más de aproximadamente 2,5%, o no más de aproximadamente 2,1%, por ejemplo no más de aproximadamente 2%, en función del peso del núcleo sin recubrir, estando sustancialmente libres de defectos visibles de burbujas las formas de dosis recubiertas por inmersión. Tal como se utiliza aquí, sustancialmente libre de defectos de burbujas significa que no más de 4 tabletas de cada cien, v.g., no más de 1 tableta de cada cien, por ejemplo no más de una tableta de cada mil, tienen defectos visibles superiores o iguales a 2 mm de diámetro, y no más de 13 tabletas por cada cien, v.g., no más de 3 tabletas de cada cien, o no más de 1 tableta de cada cien, por ejemplo no más de 2 tabletas de cada mil tienen defectos visibles inferiores a 2 mm de diámetro.

Para las personas especializadas en este campo serán evidentes varias modificaciones de los modos de realización preferibles de la invención que podrán ser realizados por las personas especializadas en este campo sin alejarse por ello del espíritu o marco de la invención tal como queda definido en las reivindicaciones adjuntas.

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Ejemplos

Ejemplo 1

(Comparativo)

Comprimidos oblongos disponibles en el comercio

Se obtienen tabletas recubiertas con película de acetaminofeno (500 miligramos) (comprimidos oblongos
TYLENOL® de fuerza extra) del fabricante, McNeil Consumer & Specialty Pharmaceuticals división de McNeil-PPC, Inc. para el análisis de disolución comparativo (ver ejemplo 7).

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Ejemplo 2

(Comparativo)

Preparación de cápsulas de gel convencionales 2A) Preparación de núcleos compactados sin recubrir para cápsulas de gelatina convencionales

Se preparan núcleos compactados con arreglo al procedimiento expuesto en el ejemplo 1 de la patente estadounidense Nº 5.658.589 ("patente '589").

2B) Preparación de dispersión de sub-recubrimiento para cápsulas de gelatina convencionales

Se prepara una dispersión acuosa que contiene los ingredientes expuestos en la tabla A mezclando HPMC y aceite de ricino en la mitad de agua a velocidad lenta de la mezcladora y a una temperatura de 80ºC en un tanque de vacío con manguito de acero inoxidable en condiciones ambiente. A continuación, se continúa mezclando a una velocidad "rápida" durante 15 minutos. Después se añade la segunda mitad del agua al tanque continuando el mezclado a una velocidad "lenta". Se desairea luego la solución al vacío y se enfría a una temperatura de 35ºC sin dejar de mezclar a velocidad "lenta". A continuación, se interrumpe el mezclado, se libera el vacío y se transfiere la solución a un recipiente de presión para el pulverizado sobre los núcleos de tableta.

TABLA A Composición de sub-recubrimiento de dispersión acuosa para cápsulas de gelatina comparativas

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2C) Preparación de núcleos con sub-recubrimiento para cápsulas de gelatina convencionales

A continuación, se aplica la dispersión de recubrimiento sobre las tabletas comprimidas por pulverizado con arreglo al procedimiento que se expone en los ejemplos de la patente '589. Se aplica la dispersión de recubrimiento sobre los núcleos comprimidos en una cantidad suficiente para producir un mayor peso en una media de 4,5% en relación con el peso de los núcleos comprimidos sin sub-recubrimiento.

2D) Preparación de dispersión de inmersión a base de gelatina incolora

Se utilizan los ingredientes que se indican en la tabla a continuación para preparar un lote de 1200 litros de solución de inmersión a base de gelatina incolora. Se añade agua purificada a una temperatura de aproximadamente 85ºC a un tanque de mezclado equipado con vacío con manguito. Se añade lauril sulfato sódico (SLS) al agua, seguido de gelatina 275 Bloom y gelatina 250 Bloom, sin dejar de mezclar. La temperatura de la mezcla después de la adición de la mezcla de gelatina es aproximadamente 57ºC. Se mezcla la solución de gelatina durante 10 minutos, y después se desairea al vacío durante 4 horas.

2

2E) Preparación Solución de inmersión a base de gelatina amarilla

Se transfieren 96 kg de solución de inmersión a base de gelatina incolora preparada con arreglo al ejemplo 2D a un tanque de mezclado con manguito. Se añaden 4,30 kg de Opatint Amarillo DD2125. Se mezcla la solución a una velocidad baja durante 4 horas (a la presión ambiente) para desairear, al mismo tiempo que se mantiene el tanque a una temperatura de solución de aproximadamente 55ºC.

2F) Preparación de la solución de inmersión a base de gelatina roja

Se transfieren 96 kg de la solución de inmersión a base de gelatina incolora preparada con arreglo al ejemplo 2D a un tanque de mezclado con manguito. Se añaden 4,30 kg de Opatint Rojo DD 1761. Se mezcla la solución a una velocidad baja durante 4 horas (a la presión ambiente) para desairear, al mismo tiempo que se mantiene el tanque a una temperatura de solución de aproximadamente 55ºC.

2G) Inmersión en gel de núcleos con sub-recubrimiento para obtener cápsulas de gelatina convencionales

Se colocan (en una bolsa de plástico) los núcleos con sub-recubrimiento preparados con arreglo al método de los ejemplos 2A - 2C anteriores en la estación de entrada de tableta del aparato de inmersión en gel que se describe en la patente EE.UU. Nº 5.234.099.

Se transfiere la solución de inmersión en gel amarilla preparada con arreglo al ejemplo 2E de la invención a un primer tanque de alimentación de gelatina. Se transfiere la solución de inmersión en gel roja preparada con arreglo al ejemplo 2F de la invención a un segundo tanque de alimentación de gelatina. Se deja que fluya el material de cada uno de los tanques de alimentación de gelatina hacia una bandeja de inmersión por separado. Se sumerge un primer extremo de cada núcleo con sub-recubrimiento en la solución de inmersión en gel amarillo, y se sumerge un segundo extremo de cada núcleo con sub-recubrimiento en la solución de inmersión en gel roja, de acuerdo con el método y utilizando los aparatos que se describen en la patente EE.UU. Nº 5.234.099. Se lleva a cabo la operación de inmersión en gel utilizando los siguientes límites operativos:

Temperatura de aire de ventilación: 26-32ºC

Punto de rocío de aire de ventilación: 6-12ºC

Volumen de aire de ventilación: 9450-10550 CFM

Temperatura del área de inmersión: 15-25ºC

Volumen del aire del área de inmersión 230-370 CFM

Temperaturas de la bandeja de inmersión (rojo y amarillo): 44-46ºC

Viscosidad de la solución de inmersión en gel amarilla: 525-675 cps

Viscosidad de la solución de inmersión en gel roja: 675-825 cps

Profundidad de inmersión hasta la línea de corte (amarillo): [0,406"-0,437"] 1,031-1,110 cm

Profundidad de inmersión hasta la línea de corte (rojo): [0,375"-0,406"] 0,953-1,031 cm

Contenido en humedad (% pérdida en seco a 150ºC) de cápsulas de gelatina acabadas: 2,0-3,0%

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Ejemplo 3

Preparación de núcleos de cápsula de gelatina con sub-recubrimiento a 3,0 y 4,5% de niveles de recubrimiento

Se preparan núcleos comprimidos con arreglo al método que se expone en el ejemplo 1A de la invención. Se cargan 316 kg de los núcleos comprimidos en una bandeja de recubrimiento con ventilación lateral de 121,92 cm (48 pulgadas) de diámetro (Accela Cota) equipada con 4 pistolas de rociado de 2 fluidos adecuadas [modelo JAU comercializado por Spraying Systems Inc.] a una distancia entre la pistola y la tableta de aproximadamente 30,48 cm (12 pulgadas).

Se prepara una dispersión de sub-recubrimiento acuosa con arreglo al método del ejemplo 2B. Se dosifica una cantidad de 160 kg de dispersión de sub-recubrimiento 2B en un tanque de dispersión de recubrimiento presurizado equipado con una mezcladora y vacío. Se añaden 1,17 kg de Opatint Rojo DD1761 con mezclado a 700 rpm durante 10 minutos. Se desairea la dispersión de sub-recubrimiento rojo durante 10 minutos al vacío.

A continuación se pulveriza la dispersión de sub-recubrimiento rojo sobre los núcleos comprimidos en una cantidad suficiente (107,4 kg) como para producir un mayor peso de una media de 3,0% en relación con el peso de los núcleos comprimidos sin recubrir. Se separa una muestra de 20 kg de los núcleos con un 3,0% de sub-recubrimiento. Los núcleos con un 3,0% de sub-recubrimiento reciben el nombre aquí de muestra "3A". El resto de la carga de bandeja se recubre después con 53,7% kg más de dispersión de sub-recubrimiento, para obtener un mayor peso total de una media de 4,5% en relación con el peso de los núcleos comprimidos sin recubrir. Los núcleos con un 4,5% de sub-recubrimiento se denominan aquí muestra "3B".

Se mezcla la dispersión de sub-recubrimiento roja a 300 rpm a través de un proceso de rociado. El proceso de recubrimiento se lleva a cabo utilizando los siguientes parámetros:

Presión del tanque de dispersión de recubrimiento: 74,0-74,5 PSI

Presión del aire de atomizado: 71,9-73,9 psi

Velocidad de rociado de dispersión: 0,63-0,66 kg/minuto

Velocidad del flujo volumétrico de aire de ventilación: 4190-4319 pies cúbicos por minuto

Presión de la bandeja de recubrimiento: -0,25- -0,30 pulgadas. Wc

Temperatura del aire de ventilación: 69,3 - 80,4ºC

Temperatura del aire de escape: 62,3ºC-64,6ºC

Velocidad de bandeja (primeros 40 kg de solución): 4,11 rpm

Velocidad de bandeja (tras los primeros 40 kg de solución): 6,92 rpm

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Ejemplo 4

Preparación de núcleos de cápsula de gelatina con sub-recubrimiento a 2,0% de nivel de recubrimiento

Se cargan 316 kg de núcleos comprimidos preparados con arreglo al método que se expone en el ejemplo 1A de la invención en una bandeja de recubrimiento con ventilación lateral de 121,92 cm (48 pulgadas) de diámetro (Acceta Cota) equipada con 4 pistolas de rociado de 2 fluidos adecuadas (modelo JAU, distribuido en el comercio por Spraying Systems Inc.) a una distancia entre la pistola y el lecho de la tableta de aproximadamente 30,48 cm (12
pulgadas).

Se prepara una dispersión de sub-recubrimiento acuosa con arreglo al método del ejemplo 2B. Se dosifica una cantidad de 160 kg de dispersión de sub-recubrimiento 2B en un tanque de dispersión de recubrimiento presurizado equipado con una mezcladora y vacío. Se añaden 2,63 kg de Opatint Rojo DD1761 con mezclado a 700 rpm durante 10 minutos. Se desairea la dispersión de sub-recubrimiento roja durante 10 minutos al vacío.

A continuación, se rocía la dispersión de sub-recubrimiento roja sobre los núcleos comprimidos en una cantidad suficiente (72,2 kg) como para producir un mayor peso de una media de 2,0% en relación con el peso de los núcleos comprimidos sin recubrir. Los núcleos con 0,2% de sub-recubrimiento se denominan en el presente documento muestra "4".

Se mezcla la dispersión de sub-recubrimiento roja a 300 rpm a través del proceso de pulverizado. Se lleva a cabo el proceso de recubrimiento utilizando los siguientes parámetros:

Presión del tanque de dispersión de recubrimiento: 75,0 PSI

Presión del aire de atomizado: 70,2-70,6 psi

Velocidad de rociado de dispersión: 0,62-0,65 kg/minuto

Velocidad del flujo volumétrico de aire de ventilación: 4179-4182 pies cúbicos por minuto

Presión de la bandeja de recubrimiento: -0,15- -0,26 pulgadas. Wc

Temperatura del aire de ventilación: 70,8 - 81,1ºC

Temperatura del aire de escape: 61,5ºC-62,7ºC

Velocidad de bandeja (primeros 40 kg de solución): 3,92 rpm

Velocidad de bandeja (tras los primeros 40 kg de solución): 6,82 rpm

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Ejemplo 5

Inmersión en gel de núcleos con sub-recubrimiento para preparar la forma de dosis de la invención

5A) Se transfieren 96 kg de la solución de inmersión a base de gelatina incolora preparada con arreglo al ejemplo 2D a un tanque de mezclado con manguito. Se añaden 4,3 kg de Opatint Azul DD-10516. Se mezcla la solución a una velocidad baja durante 4 horas (a la presión ambiente) para desairear al mismo tiempo que se calienta el tanque para mantener el tanque a una temperatura de solución de aproximadamente 55ºC.

Se Transfiere la solución de inmersión en gel azul a un primer tanque de alimentación de gelatina. Se transfiere la solución de inmersión en gel azul a un segundo tanque de alimentación de gelatina. Se deja que fluya el material de cada uno de los tanques de alimentación de gelatina a una bandeja de inmersión por separado.

5B) Se transfieren núcleos de sub-recubrimiento con arreglo al ejemplo 4 (2,0% de nivel de sub-recubrimiento) a la tolva del aparato de inmersión en gel descrito en la patente EE.UU. Nº 5.234.099.

Se sumerge un primer extremo de cada núcleo con sub-recubrimiento en la solución de inmersión en gel azul, se sumerge un segundo extremo de cada núcleo con sub-recubrimiento en la segunda solución de inmersión en gel azul, con arreglo al método y el uso de los aparatos que se describe en la patente EE.UU. Nº 5.234.099. Se lleva a cabo la operación de inmersión en gel utilizando los siguientes límites de operación:

Temperatura de aire de ventilación: 28ºC

Punto de rocío de aire de ventilación: 9ºC

Volumen de aire de ventilación: 10013 CFM

Temperatura del área de inmersión: 21ºC

Volumen del aire del área de inmersión 300 CFM

Temperaturas de la bandeja de inmersión (primera y segunda): 44,6-44,9ºC

Viscosidad de la solución de inmersión en gel azul (1): 680 cps

Viscosidad de la solución de inmersión en gel azul (2): 793 cps

Profundidad de inmersión hasta la línea de corte (primer extremo azul): [0,320*-0,333''] 0,813-0,846 cm

Profundidad de inmersión hasta la línea de corte (segundo extremo azul): [0,320''-0,335''] 0,813-1,8511 cm

Contenido en humedad (% pérdida en seco a 150ºC) de cápsulas de gelatina acabadas: 2,0%

Nivel de recubrimiento de inmersión en gel (% en peso de los núcleos con sub-recubrimiento): 5,3%

5C) A continuación, se transfieren las cápsulas de gelatina "brevemente sumergidas" a la tolva de una impresora Hartnett Delta Printer equipada con un TEA-Laser, tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento. Se cortan una serie de aperturas en la porción de sub-recubrimiento expuesta según el patrón que se muestra en la figura 3.

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Ejemplo 6

Inmersión en gel de núcleos con sub-recubrimiento del ejemplo 3 (4,5% de nivel de sub-recubrimiento)

6A) Se sumergen los núcleos con sub-recubrimiento preparados del ejemplo 3 en solución de inmersión en gel azul con arreglo al método de los ejemplos 5A y B, dejando una banda de sub-recubrimiento rojo expuesta.

6B) Se corta una serie de aperturas en la porción del sub-recubrimiento expuesta siguiendo un patrón, con arreglo al método del ejemplo 5C del presente documento.

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Ejemplo 7

Datos de la disolución comparativa para formas de dosis sólidas de acetaminofeno de 500 mg

Se llevó a cabo el análisis de disolución de varias formas de dosis sólidas de acetaminofeno de 500 mg preparadas con arreglo a los ejemplos anteriores (1 a 6, tal como se indica en la tabla a continuación). Se llevó a cabo cada uno de los análisis en 6 muestras por replicado utilizando un aparato II de USP (palas), aplicando una velocidad de la pala de 50 rpm, en 900 mL de agua a 37ºC. Se extrajeron las muestras en los puntos en el tiempo indicados, se filtraron y se analizaron para determinar la concentración de acetaminofeno disuelta. En la tabla que se muestra a continuación se registran los resultados como el porcentaje teórico, es decir 100% = 500 mg de acetaminofeno por cada 900 mL de agua. Los resultados se registran como la media de 6 recipientes en cada punto en el tiempo.

3

Ejemplo 8

Evaluación sensorial de la anchura de espacio

Se clasificaron las cápsulas de gelatina de inmersión corta preparadas con arreglo al ejemplo 5B de acuerdo con la anchura de la banda de sub-recubrimiento expuesto y se agruparon en las siguientes categorías:

4

Se evaluó una muestra de cada categoría de anchura de espacio con 1 panel en el que participaron 11 personas y se valoraron con arreglo a los siguiente criterios:

1= No se puede detectar una diferencia de textura entre la banda de sub-recubrimiento expuestas y los extremos sumergidos en gel.

2 = Hay cierta diferencia de textura si se examina, pero no se produce un desnivel de la forma de dosis y no se puede detectar una transición de altura, es decir, "escalonado" desde la banda de sub-recubrimiento hasta los extremos sumergidos en gel.

3 = Una transición de textura perceptible definitiva entre los extremos sumergidos en gel y la banda de sub-recubrimiento expuesta.

4 = se puede sentir una diferencia en la altura, es decir, un "escalonado" desde la banda de sub-recubrimiento hasta los extremos sumergidos en gel.

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Los resultados de la evaluación fueron los siguientes:

5

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Los resultados de la evaluación indican que para el alcance de anchura del espacio de 0,223 a 0,342 cm (de 0,088 a 0,135 pulgadas), no se produce el desnivel de la forma de dosis y el panel de personas que participaron no pudieron detectar una transición de altura, es decir, un "escalonado" desde la banda de sub-recubrimiento hasta los extremos sumergidos en gel.

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Ejemplo 9

Evaluación sensorial de la anchura del espacio

Antecedentes: Se prepararon las formas de dosis de la invención con arreglo al método de la presente invención. Se aplicó un sub-recubrimiento sobre los núcleos, a continuación, se sumergieron en gel ("inmersión corta") sobre cada extremo del comprimido oblongo dejando el sub-recubrimiento expuesto en la sección central del eje largo de la forma de dosis. El grado de sub-recubrimiento expuesto en el centro (anchura del espacio) varió entre las seis muestras entre aproximadamente 0,060 cm y aproximadamente 0,406 cm (de aproximadamente 0,024 a aproximadamente 0,160 pulgadas).

Resultados: No se produjo ninguna diferencia de textura entre la anchura de la banda con sub-recubrimiento y los extremos sumergidos en gel detectable fácilmente en las muestras. Para todas las muestras evaluadas, el 44% a 57% del panel de personas participantes no pudo detectar una diferencia de textura entre el espacio con sub-recubrimiento expuesto en el centro de la cápsula de gelatina y los extremos sumergidos en gel.

Metodología: Utilizando un diseño monádico secuencial, se dio instrucciones a los sujetos para que se colocaran la cápsula de gelatina en la boca durante aproximadamente 5 segundos y que después expectoraran la cápsula de gelatina. Después de expectorar la cápsula de gelatina se pidió al panel de personas participantes que indicaran cuál de las cuatro descripciones (ver resultados) describía mejor su opinión de la diferencia de textura entre el sub-recubrimiento y el recubrimiento de gelatina. Se dio instrucciones a las personas que participaron en el estudio para repetir el procedimiento para cinco muestras más. Se distribuyeron las cápsulas de gelatina de manera aleatoria y en un orden equilibrado. Había un total de 99 participantes del panel de aceptación interior de este estudio.

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Se les pidió a las personas del panel que indicaran "¿Cuál de las descripciones que se indican a continuación describe mejor su opinión sobre la cápsula de gelatina que acaba de tener en la boca?"

1. No se puede detectar la diferencia de textura entre la banda de sub-recubrimiento expuesta en el centro de la cápsula de gelatina y los extremos sumergidos en gel. 2. Se detecta cierta diferencia de textura si se examina, pero no se produce un desnivel de la forma de dosis y no se puede detectar una transición de altura, es decir, "escalonado" de la banda de sub-recubrimiento en el centro de la cápsula de gelatina hasta los extremos sumergidos en gel. 3. Hay una transición de textura definida y perceptible entre los extremos sumergidos en gel y la banda de sub-recubrimiento expuesta en el centro de la cápsula de gelatina. 4. Se puede apreciar la diferencia de altura, es decir, el "escalonado" desde la banda de sub-recubrimiento en el centro de la cápsula de gelatina hasta los extremos sumergidos en gel.

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Ejemplo 10

Medida del brillo superficial de las tabletas recubiertas

Se sometieron a ensayo las tabletas antes descritas para determinar el brillo superficial utilizando un instrumento disponible de Tri-Cor Systems Inc. (Elgin, IL) con la marca comercial "Sistema de Análisis Superficial Tri-Cor Modelo 805A/806H" de manera general con arreglo al procedimiento que se describe en el Manual de Referencia del Sistema de Análisis superficial TriCor modelo 805A/806H Systems WGLOSS 3.4 (1996) a excepción de las modificaciones que se señalan a continuación.

El instrumento utilizó un detector de cámara CCD, empleó una fuente de luz de difusión plana, comparó las muestras de tableta con un patrón de referencia y determinó los valores del brillo medios a un ángulo de incidencia de sesenta grados (60º). Durante la operación, el instrumento generó una imagen en la escala de grises, en la que la aparición de pixels más brillantes indicaba la presencia de más brillo en esa localización dada. El instrumento llevaba incorporado también un programa informático que utilizaba un método de agrupación para cuantificar el brillo, es decir, los pixels con un brillo similar se agruparon para obtener una media. El ajuste de "porcentaje de escala total" o "porcentaje ideal" (también denominado ajuste del "porcentaje del grupo de muestra") fue especificado por el usuario para designar la porción de los pixels más brillantes por encima del umbral que se consideraría como un grupo y media dentro de ese grupo. "Umbral", tal como se utiliza en el presente documento, se define como el valor de brillo máximo que no se incluye en el cálculo de valor del brillo medio. Por lo tanto, el fondo y las áreas sin brillo de la muestra quedaron excluidas de los cálculos del valor de brillo medio. Se utilizó el método descrito en K. Fegley and C. Vesey, "The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems" que está disponible en www.colorcon.com desde el 18 de marzo de 2002, con el fin de reducir al mínimo los efectos provocados por las diferentes formas de tableta y registrar así una métrica que era comparable con la de la industria. (Seleccionado el ajuste del 50% del grupo de muestra como el ajuste que se aproxima mejor a los datos análogos de las medidas aproximadas de la superficie de tableta).

Después de calibrar inicialmente el instrumento utilizando una placa de referencia de calibración (190-228; patrón de 294 grados; sin máscara, rotación 0, profundidad 0), se creó una medida del brillo superficial patrón utilizando comprimidos oblongos recubiertos con gel disponibles de McNeil-PPC, Inc. con la marca registrada, "Extra Strengh Tylenol Gelcaps". A continuación, se determinó el valor del brillo medio para una muestra de 112 de dichos comprimidos oblongos recubiertos con gel, al mismo tiempo que se empleaba la máscara de visión completa de 25 mm (190-280) y se configuraba el instrumento con los siguientes ajustes:

Rotación: 0

Profundidad: [0,25 pulgadas] 0,635 cm

Umbral de brillo: 95

% Escala total: 50%

Índice de refracción: 1,57

Se determinó el valor del brillo superficial medio para el patrón de referencia en 269 utilizando el ajuste de 50% ideal (50% escala completa). Se analizaron las tabletas revestidas con gel comerciales de acuerdo con el procedimiento mencionado. En la tabla a continuación, se resumen los resultados.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA Valores de brillo de tabletas recubiertas comerciales

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Claims

1. Una forma de dosis que comprende:

a) un núcleo que tiene una superficie exterior y un primer y segundo extremo;

b) un sub-recubrimiento sobre las porciones de la superficie exterior del núcleo;

c) un primer recubrimiento gelatinoso sobre al menos una parte del sub-recubrimiento; y

d) un segundo recubrimiento gelatinoso sobre al menos una parte del sub-recubrimiento;

proporcionándose los recubrimientos gelatinosos primero y segundo sobre dichos primer y segundo extremo del núcleo;

formando los recubrimientos gelatinosos primero y segundo un espacio a través del cual queda expuesto el sub-recubrimiento; y

proporcionándose al menos una apertura a través de al menos el sub-recubrimiento para que quede expuesta la superficie exterior del núcleo.

2. Una forma de dosis según la reivindicación 1, en la que el sub-recubrimiento comprende un material polimérico y no contiene una gelatina.

3. Una forma de dosis según la reivindicación 1, en la que se proporcionan varias aperturas en forma de agujeros solamente a través del sub-recubrimiento.

4. Una forma de dosis según la reivindicación 3, en la que se proporciona una pluralidad de aperturas a través del recubrimiento solamente dentro del espacio expuesto entre los recubrimientos gelatinosos primero y segundo.

5. Una forma de dosis según la reivindicación 1, en la que el núcleo es una tableta comprimida.

6. Una forma de dosis según la reivindicación 5, teniendo la tableta comprimida una forma alargada.

7. Una forma de dosis según la reivindicación 1, en la que el primer recubrimiento gelatinoso y el segundo recubrimiento gelatinoso contienen colorantes o agentes colorantes distintos al blanco.

8. Una forma de dosis según la reivindicación 1, en la que la materia impresa se proporciona en la superficie exterior de al menos uno de los primeros recubrimientos gelatinosos primero y segundo.

9. Una forma de dosis según la reivindicación 1 que permite la disolución de un ingrediente activo siguiendo un perfil de liberación inmediata para tabletas que contienen ese ingrediente activo en particular.

10. Una forma de dosis según la reivindicación 1, conteniendo el núcleo al menos un ingrediente activo y al menos aproximadamente 40%, preferiblemente aproximadamente 60%, de dicho al menos ingrediente activo disuelto en 3 minutos en 900 mLs de agua cuando se analiza utilizando un aparato de disolución USP II con una velocidad de pala de 50 rpm.

11. Una forma de dosis según la reivindicación 10, seleccionándose dicho al menos un ingrediente activo del grupo que consiste en acetaminofeno, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenac, ciclobenzaprina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina y sales, ésteres e isómeros farmacéuticamente aceptables.

12. Una forma de dosis que comprende:

a) un núcleo que tiene una superficie exterior y un primer y segundo extremo;

c) un primer recubrimiento gelatinoso sobre al menos parte del sub-recubrimiento; y

d) un segundo recubrimiento gelatinoso sobre al menos parte del sub-recubrimiento;

proporcionándose los recubrimientos gelatinosos primero y segundo sobre dichos primer y segundo extremos del núcleo;

formando dicho primer y segundo recubrimiento gelatinoso un espacio a través del cual queda expuesto el sub-recubrimiento; y

siendo la ganancia de peso del sub-recubrimiento inferior o igual a aproximadamente 3%.

13. Una forma de dosis según la reivindicación 12, en la que el sub-recubrimiento comprende un material polimérico y no contiene una gelatina.

14. Una forma de dosis según la reivindicación 12, en la que se proporcionan varias aperturas en la forma de agujeros a través del sub-recubrimiento.

15. Una forma de dosis según la reivindicación 14, en la que la ganancia de peso de la capa de sub-recubrimiento es inferior o igual a aproximadamente 2,75%.

16. Una forma de dosis según la reivindicación 12, en la que el núcleo consiste en una tableta.

17. Una forma de dosis según la reivindicación 16, en la que el núcleo tiene una forma alargada.

18. Un método para producir una forma de dosis que comprende:

a) recubrimiento de una tableta comprimida que tiene dos extremos opuestos con un material de sub-recubrimiento;

b) inmersión de uno de los extremos de la tableta comprimida recubierta en un material gelatinoso;

c) inmersión de un segundo extremo de la tableta comprimida recubierta en un material gelatinoso; y

d) proporcionar aperturas en la forma de dosis que dejan expuesta la tableta comprimida;

formando los recubrimientos gelatinosos que resultan de las etapas b) y c) un espacio que deja expuesto el recubrimiento de la etapa a).

19. Un método según la reivindicación 18, en el que la tableta comprimida se encuentra en la forma de una tableta alargada que tiene un eje de simetría que no pasa a través de los dos extremos opuestos y el espacio se proporciona alrededor de una circunferencia que está en el mismo plano que dicho eje de simetría.

20. Un método según la reivindicación 19, en el que el sub-recubrimiento no es transparente y tiene un color que no es blanco.

21. Un método según la reivindicación 19, en el que al menos un material gelatinoso no es transparente y contiene un colorante distinto al blanco.

22. Un método para producir una forma de dosis que comprende:

a) recubrimiento de una tableta comprimida que tiene dos extremos opuestos con un material de sub-recubrimiento proporcionado sobre al menos parte de su superficie exterior;

b) inmersión de un extremo de la tableta comprimida con sub-recubrimiento en un material gelatinoso;

c) inmersión de un segundo extremo de la tableta comprimida con sub-recubrimiento en un material gelatinoso; y

siendo la ganancia de peso de la capa de sub-recubrimiento inferior o igual a aproximadamente 3%.