ES2326827T3 - Anatagonistas del receptor de crf y metodos relacionados. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la siguiente estructura: o una sal, éster, solvato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R 1 en cada caso es independientemente alquilo C 1-C 6; n es 0, 1 ó 2; R 2 es alquilo C 1-C 10, alquilo C 1-C 10 sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, -OR3, o -NR4aR4b; R3 es alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, alcoxialquilo C1-C10, alcoxialquilo C 1-C 10 sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; R4a y R4b son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, alcoxialquilo C1-C10 o alcoxialquilo C1- C10 sustituido, con la condición de que R4a y R4b no pueden ser ambos hidrógeno; R 5 es hidrógeno o alquilo C 1-C 6; Ar es fenilo sustituido, piridilo o piridilo sustituido; y Het es heterociclilo o heterociclilo sustituido.
Description
Antagonistas del receptor de CRF y métodos
relacionados.
Esta invención se refiere en general a
antagonistas del receptor de CRF, y a métodos de tratamiento de
trastornos por administración de tales antagonistas a un mamífero
que tiene necesidad de ello.
El primer factor de liberación de corticotropina
(CRF) se aisló a partir de hipotálamos ovinos y se identificó como
un péptido de 41 aminoácidos (Vale y otros, Science
213:1394-1397, 1981). Posteriormente, se asislaron
secuencias de CRF humano y de rata y, según se determinó, eran
idénticas pero diferentes del CRF ovino en 7 de los 41 restos
aminoacídicos (Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
80:4851, 1983; Shibahara y otros, EMBO J. 2:775, 1983).
Se ha descubierto que el CRF produce profundas
alteraciones en la función endocrina, nerviosa y del sistema
inmunológico. Se cree que el CRF es el regulador fisiológico
principal de la liberación basal y bajo estrés de la hormona
adrenocorticotrópica ("ACTH"),
\beta-endorfina y otros péptidos derivados de
pro-opiomelanocortina ("POMC") desde la
pituitaria anterior (Vale y otros, Science
213:1394-1397, 1981). En resumen, se cree que el
CRF inicia sus efectos biológicos por medio de su unión a un
receptor de la membrana plasmática que se ha descubierto que está
distribuido por todo el cerebro (DeSouza y otros, Science
224:1449-1451, 1984), la pituitaria (DeSouza y
otros, Methods Enzymol. 124:560, 1986; Wynn y otros, Biochem.
Biophys. Res. Comm. 110:602-608, 1983), las
cápsulas suprarrenales (Udelsman y otros, Nature
319:147-150, 1986) y el bazo (Webster, E.L., y E.B.
DeSouza, Endocrinology 122:609-617, 1988). El
receptor de CRF está acoplado a una proteína de unión a GTP (Perrin
y otros, Endocrinology 118:1171-1179, 1986) que
media el aumento estimulado por CRF de la producción intracelular
de AMPc (Bilezikjian, L.M., y W.W. Vale, Endocrinology
113:657-662, 1983). Ahora se ha clonado el receptor
de CRF procedente de cerebro de rata (Perrin y otros, Endo
133(6):3058-3061, 1993) y humano (Chen y
otros, PNAS 90(19):8967-8971, 1993; Vita y
otros, FEBS 335(1):1-5, 1993). Este receptor
es una proteína de 415 aminoácidos que comprende siete dominios
transmembrana. Una comparación de identidad entre las secuencias de
rata y humana muestra un alto grado de homología (97%) a nivel de
los aminoácidos.
Además de su papel en la estimulación de la
producción de ACTH y POMC, también se cree que el CRF coordina
muchas de las respuestas endocrinas, autónomas y de comportamiento
al estrés, y puede estar implicado en la patofisiología de
trastornos afectivos. Además, se cree que el CRF es un intermedio
clave en la comunicación entre los sistemas inmune, nervioso
central, endocrino y cardiovascular (Crofford y otros, J. Clin.
Invest. 90:2555-2564, 1992; Sapolsky y otros,
Science 238:522-524, 1987; Tilders y otros, Regul.
Peptides 5:77- - 84, 1982). En general, el CRF parece
ser uno de los neurotransmisores principales del sistema nervioso
central y representa un papel crucial en la integración de la
respuesta global del cuerpo a condiciones de estrés.
La administración de CRF directamente al cerebro
induce respuestas de comportamiento, fisiológicas y endocrinas
idénticas a las observadas para un animal expuesto a un entorno con
condiciones de estrés. Por ejemplo, la inyección
intracerebroventricular de CRF ocasiona una activación conductual
(Sutton y otros, Nature 297:331, 1982), una activación persistente
del electroencefalograma (Ehlers y otros, Brain Res. 278:332, 1983),
la estimulación de la ruta simpatoadrenomedular (Brown y otros,
Endocrinology 110:928, 1982), un aumento del ritmo cardiaco y de la
presión sanguínea (Fisher y otros, Endocrinology 110:2222, 1982), un
aumento del consumo de oxígeno (Brown y otros, Life Sciences
30:207, 1982), una alteración de la actividad gastrointestinal
(Williams y otros, Am. J. Physiol. 253:G582, 1987), supresión del
consumo de alimentos (Levine y otros, Neuropharmacology 22:337,
1983), una modificación del comportamiento sexual (Sirinathsinghji y
otros, Nature 305:232, 1983) y un compromiso de la función inmune
(Irwin y otros, Am. J. Physiol. 255:R744, 1988). Además, ciertos
datos clínicos sugieren que puede secretarse un exceso de CRF en el
cerebro en estados de depresión, en trastornos relacionados con la
ansiedad y en caso de anorexia nerviosa. (DeSouza, Ann. Reports in
Med. Chem. 25:215-223, 1990). Por consiguiente, los
datos clínicos sugieren que los antagonistas del receptor de CRF
pueden representar nuevos fármacos antidepresivos y/o ansiolíticos
que pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos
neuropsiquiátricos que manifiestan hipersecreción de CRF.
Los primeros antagonistas del receptor de CRF
eran péptidos (véase, por ejemplo, Rivier y otros, Patente de
Estados Unidos Nº 4.605.642; Rivier y otros, Science 224:889, 1984).
Aunque estos péptidos establecieron que los antagonistas del
receptor del CRF pueden atenuar las respuestas farmacológicas al
CRF, los antagonistas del receptor del CRF peptídicos tienen los
inconvenientes habituales de los agentes terapéuticos peptídicos,
incluyendo la falta de estabilidad y una actividad oral
limitada.
La solicitud publicada WO 98/43962, que describe
compuestos que son ésteres alquílicos con grupos amonio de ácido
6,5-bicíclicos, condensados o espiro, como
profármacos de antagonistas de los receptores de la integrina, y WO
97/23480, que describe derivados de indazol sustituidos con
heterociclilo como antagonistas de los receptores de vitronectina,
describen compuestos que tienen un núcleo de
pirazolo[4,3-b]piridina. Se describen
antagonistas de CRF en los documentos WO 9534563, WO 9945007 y WO
03048160.
\newpage
Debido al significado fisiológico del CRF, sigue
siendo un objetivo deseable el desarrollo de moléculas pequeñas
biológicamente activas que tengan una actividad de unión
significativa al receptor de CRF y que sean capaces de antagonizar
el receptor de CRF. Estos antagonistas del receptor de CRF pueden
ser útiles en el tratamiento de afecciones o enfermedades
endocrinas, psiquiátricas y neurológicas, incluyendo trastornos
relacionados con estrés en
general.
general.
Aunque se ha avanzado significativamente en la
obtención de la regulación de CRF a través de la administración de
antagonistas del receptor de CRF, sigue existiendo la necesidad en
la técnica de antagonistas del receptor de CRF de molécula pequeña
eficaces. También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas
que contengan estos antagonistas del receptor del CRF, así como
métodos relacionados con el uso de las mismas para tratar, por
ejemplo, trastornos relacionados con el estrés. La presente
invención satisface estas necesidades y proporciona otras ventajas
relacionadas.
Esta invención se refiere, en general, a
antagonistas del receptor de CRF, y más específicamente a
antagonistas del receptor de CRF que tienen la siguiente estructura
general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres, solvatos, estereoisómeros y profármacos de los
mismos,
en donde:
R_{1} en cada caso es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6};
n es 0, 1 ó 2;
R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilo, arilo
sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo,
heterociclilo sustituido, -OR_{3}, o -NR_{4a}R_{4b};
R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilalquilo,
arilalquilo sustituido, alcoxialquilo
C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, heterocicloalquilo, o
heterocicloalquilo sustituido;
R_{4a} y R_{4b} son iguales o diferentes e
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilalquilo,
arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo
sustituido, alcoxialquilo C_{1}-C_{10} o
alcoxialquilo C_{1}-C_{10} sustituido, con la
condición de que R_{4a} y R_{4b} no pueden ser ambos
hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
Ar es fenilo sustituido, piridilo o piridilo
sustituido; y
Het es heterociclilo o heterociclilo
sustituido.
Estos y otros aspectos de la invención serán
evidentes después de consultar la siguiente descripción detallada.
Para este fin, en esta memoria se exponen varias referencias que
describen con más detalle ciertos procedimientos, compuestos y/o
composiciones.
\newpage
La presente invención se refiere, en general, a
compuestos usados como antagonistas del receptor del factor de
liberación de corticotropina (CRF). En una primera realización, los
antagonistas del receptor de CRF de esta invención tienen la
siguiente estructura (I):
y las sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres, solvatos, estereoisómeros y profármacos de los
mismos,
en donde:
R_{1} en cada caso es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6};
n es 0, 1 ó 2;
R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilo, arilo
sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo,
heterociclilo sustituido, -OR_{3}, o -NR_{4a}R_{4b};
R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilalquilo,
arilalquilo sustituido, alcoxialquilo
C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, heterocicloalquilo, o
heterocicloalquilo sustituido;
R_{4a} y R_{4b} son iguales o diferentes e
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilalquilo,
arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo
sustituido, alcoxialquilo C_{1}-C_{10} o
alcoxialquilo C_{1}-C_{10} sustituido, con la
condición de que R_{4a} y R_{4b} no pueden ser ambos
hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
Ar es fenilo sustituido, piridilo o piridilo
sustituido; y
Het es heterociclilo o heterociclilo
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los antagonistas del receptor de CRF de esta
invención pueden tener utilidad sobre una amplia gama de
aplicaciones terapéuticas, y pueden usarse para tratar una variedad
de trastornos o enfermedades, incluyendo trastornos relacionados
con el estrés. Tales métodos incluyen administrar una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor de CRF de esta invención,
preferiblemente en forma de una composición farmacéutica, a un
animal que necesite del mismo. Por consiguiente, en otra
realización, se describen composiciones farmacéuticas que contienen
uno o más antagonistas del receptor de CRF de esta invención junto
con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Según se usan en este documento, los términos
anteriores tienen los siguientes significados:
"Alquilo" se refiere a hidrocarburos
alifáticos de 1 a 10 átomos de carbono de cadena lineal o
ramificada, acíclicos o cíclicos, insaturados o saturados, mientras
que la expresión "alquilo inferior" tiene el mismo significado
que alquilo pero contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Así, la
expresión "alquilo inferior" es intercambiable con la
expresión "alquilo C_{1}-C_{6}". Alquilos
de cadena lineal saturados representativos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y similares;
mientras que alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
isopentilo y similares. Alquilos cíclicos saturados representativos
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
-CH_{2}-ciclopropilo,
-CH_{2}-ciclobutilo,
-CH_{2}-ciclopentilo,
-CH_{2}-ciclohexilo y similares; mientras que
alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo,
ciclohexenilo y similares. Los alquilos cíclicos, también
denominados "anillos homocíclicos", incluyen anillos di- y
poli-homocíclicos tales como decalina y adamantilo.
Alquilos insaturados contienen al menos un doble o triple enlace
entre átomos de carbono adyacentes (denominados "alquenilo" o
"alquinilo", respectivamente). Alquenilos de cadena lineal y
ramificados representativos incluyen etilenilo, propilenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
isobutilenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo,
3-metil-1-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
2,3-dimetil-2-butenilo
y similares; mientras que alquinilos de cadena lineal y ramificados
representativos incluyen acetilenilo, propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
1-pentinilo, 2-pentinilo,
3-metil-1-butinilo y
similares.
Un grupo "arilo" significa un resto
carbocíclico aromático tal como fenilo o naftilo.
Un grupo "arilalquilo" significa un alquilo
que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado
por un resto arilo, tal como bencilo (es decir,
-CH_{2}-fenilo), -CH_{2}-(1- o
2-naftilo), -(CH_{2})_{2}fenilo,
-(CH_{2})_{3}fenilo, -CH(fenilo)_{2} y
similares.
Un grupo "heteroarilo" significa un anillo
heterociclo aromático de 5 a 10 miembros que tiene al menos un
heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de
anillos mono- y bicíclicos. Los grupos heteroarilo representativos
incluyen (pero sin limitación) furilo, benzofuranilo, tiofenilo,
benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo,
piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo,
benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo,
benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y
oxadiazolilo.
Un grupo "heteroarilalquilo" significa un
alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno reemplazado con un
resto heteroarilo, tal como -CH_{2}-piridinilo,
-CH_{2}-pirimidinilo y similares.
Un grupo "heterociclo" (también denominado
en este documento "anillo heterociclo" o "heterociclilo")
significa un anillo heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros o
policíclico de 7 a 14 miembros que es saturado, insaturado o
aromático y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde los
heteroátomos nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, y el
heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado,
incluyendo anillos bicíclicos en los que cualquiera de los
heterociclos anteriores se condensa a un anillo de benceno así como
anillos heterociclo tricíclicos (y superiores). El heterociclo
puede estar unido a través de cualquier heteroátomo o átomo de
carbono. Los heterociclos incluyen los heteroarilos que se han
descrito anteriormente. De esta manera, además de los heteroarilos
aromáticos indicados anteriormente, los heterociclos también
incluyen (pero sin limitación) morfolinilo, pirrolidinonilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, hidantoinilo,
valerolactamaílo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo,
tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
"Heterocicloalquilo" significa un alquilo
que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado
por un heterociclo, tal como -CH_{2}-morfolinilo,
-CH_{2}-piridilo,
-CH_{2}-pirimidinilo, y similares.
El término "sustituido" que se usa en este
documento significa que al menos un átomo de nitrógeno o cualquiera
de los grupos anteriores (por ejemplo, alquilo, alcoxi,
alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heterociclo o heterocicloalquilo) se reemplaza con un sustituyente.
En el caso de un sustituyente ceto ("-C(=O)-") se reemplazan
dos átomos de hidrógeno. Los "sustituyentes" dentro del
contexto de esta invención incluyen halógeno, hidroxi, ciano,
nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alquilo
sustituido, alcoxi, tioalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo,
alcoxialquilo, haloalcoxi, arilo, arilo sustituido, arilalquilo,
arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo
sustituido, -NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b},
-NR_{a}C(=O)NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)OR_{b}
-NR_{a}SO_{2}R_{b}, -OR_{a}, -C(=O)R_{a}
-C(=O)OR_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b},
-OC(=O)NR_{a}R_{b}, -SH, -SR_{a}, -S(=O)R_{a},
-S(=O)_{2}R_{a}, -OS(=O)_{2}R_{a},
-S(=O)_{2}OR_{a}, donde R_{a} y R_{b} son iguales o
diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo,
haloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo
sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un alquilo que
tiene al menos un átomo de hidrógeno sustituido con un halógeno,
tal como trifluorometilo y similares. Haloalquilo es una realización
específica de alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido
con uno o más átomos de halógeno.
"Alcoxi" significa un resto alquilo unido a
través de un enlace oxígeno (es decir, -O-alquilo)
tal como -O-metilo, -O-etilo y
similares.
"Haloalcoxi" significa un alcoxi que tiene
al menos un átomo de hidrógeno reemplazado con halógeno, tal como
trifluorometoxi y similares.
"Alcoxialquilo" significa un alquilo que
tiene al menos un átomo de hidrógeno reemplazado con alcoxi, tal
como metoximetilo y similares.
"Tioalquilo" significa un resto alquilo
unido a través de un enlace azufre (es decir,
-S-alquilo) tal como -S-metilo,
-S-etilo y similares.
"Alquilamino" y "dialquilamino"
significan uno o dos restos alquilo unidos a través de un enlace
nitrógeno (es decir, -NHalquilo o -N(alquil)(alquilo)) tal
como metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y
similares.
"Hidroxialquilo" significa un alquilo
sustituido con al menos un grupo hidroxilo.
Las realizaciones de la invención se presentan
en este documento para fines de ejemplo y no para fines de
limitación. En una realización de la presente invención,
(R_{1})_{n}- representa un sustituyente alquilo R_{1}
tomado n veces, donde n es 0, 1 o 2. Así, compuestos
representativos de esta invención incluyen las siguientes
estructuras (IIa) a (IId):
En ciertas realizaciones de la invención R_{1}
es alquilo C_{1}-C_{6}, que puede ejemplificarse
por, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e
isobutilo.
En realizaciones adicionales de la invención
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido. En ciertas
realizaciones R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}
tal como, por ejemplo, metilo.
En realizaciones adicionales de la invención
R_{2} es -OR_{3} en la siguiente estructura (III) en donde
R_{3} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilalquilo,
arilalquilo sustituido, alcoxialquilo
C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, heterocicloalquilo o
heterocicloalquilo sustituido:
En realizaciones adicionales de la invención
donde R_{2} es -OR_{3}, R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, alcoxialquilo
C_{1}-C_{6} o heteroarilquilo.
En realizaciones adicionales de la invención
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido.
\newpage
En realizaciones adicionales de la invención
R_{2} es -NR_{4a}R_{4b} en la siguiente estructura (IV) en
donde R_{4a} y R_{4b} son iguales o diferentes e
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilalquilo,
arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo
sustituido, alcoxialquilo C_{1}-C_{10} o
alcoxialquilo C_{1}-C_{10} sustituido, con la
condición de que R_{4a} y R_{4b} no pueden ser ambos
hidrógeno:
En realizaciones adicionales de la invención
R_{4a} y R_{4b} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}. En realizaciones adicionales de la
invención R_{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}. En realizaciones adicionales
R_{5} es metilo.
En realizaciones adicionales de la invención Ar
es fenilo como se indica en la siguiente estructura (V) en donde
m es un número entero 1-4 inclusive y cada
R_{6} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, alcoxi
C_{1}-C_{6} o halógeno:
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones cada R_{6} es
independientemente metilo, metoxi o trihalometilo.
En realizaciones adicionales de la invención Ar
es piridilo, grupo que está unido al núcleo de pirazolopiridina a
través del átomo de carbono número 2, 3 o 4 del anillo piridílico,
como se indica en las siguientes estructuras (VIa, VIb y VIc),
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones adicionales de la invención Ar
es piridilo que está unido al núcleo de pirazolopiridina a través
del átomo de carbono número 2, 3 o 4 del anillo piridílico, como se
indica en las siguientes estructuras (VIIa, VIIb y VIIc),
respectivamente, y en las que m es un número entero
1-3 inclusive y cada R_{6} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, alcoxi
C_{1}-C_{6} o halógeno:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones adicionales de la invención Het
es heterociclilo o heterociclilo sustituido, en donde heterociclilo
se ejemplifica sin limitación por pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, furazanilo, piridilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y tetrahidroindolona.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse generalmente en la forma de la base libre. Como
alternativa, los compuestos de esta invención pueden usarse en forma
de sales de adición de ácidos. Las sales de adición de ácidos de
los aminocompuestos en forma de base libre de la presente invención
pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica, y
pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Ácidos
orgánicos adecuados incluyen ácidos maleico, fumárico, benzoico,
ascórbico, succínico, metanosulfónico, acético, oxálico,
propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico,
mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico,
glutámico y bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados
incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico
y nítrico. De esta manera, la expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" de estructura (I) pretende incluir cualquiera y todas
las formas salinas farmacéuticamente aceptables.
En general, los compuestos de estructura (I)
pueden fabricarse de acuerdo con las técnicas de síntesis orgánica
conocidas por los especialistas en este campo, así como mediante los
métodos representativos indicados en los Ejemplos. Por ejemplo, la
síntesis de la estructura (I) puede realizarse, en general, de
acuerdo con los siguientes Esquema de Reacción 1 a Esquema de
Reacción 9, donde dichos Esquemas se presentan para fines de
ejemplificación y no de limitación.
Esquema de Reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación en la posición 7 del núcleo de
7-cloropirazolo[4,3-b]piridina
discurre vía reacción del bromuro de alquilmagnesio en presencia de
sales de hierro(III) tales como acetilacetonato de
hierro(III) en tetrahidrofurano (THF) y
N-metilpirrolidona (NMP) (Fürstner et al, J.
Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La sustitución del cloro en la posición 7 del
núcleo de
7-cloropirazolo[4,3-b]piridina
por reacción con el ácido borónico de arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, o heteroarilo sustituido, representado por
R_{2}B(OH_{2}) en el Esquema de Reacción 2 más arriba,
ocurre en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base
adecuada tal como carbonato de potasio a temperatura elevada en un
disolvente adecuado tal como dioxano.
Esquema de Reacción
3
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\vskip1.000000\baselineskip
La sustitución de cloro en la posición del
núcleo de
7-cloropirazolo[4,3-b]piridina
por una amina, ejemplificada por HNR_{4a}R_{4b} en el Esquema
de Reacción 3 más arriba, ocurre en presencia de un ácido tal como
ácido p-toluenesulfónico en acetonitrilo a temperatura
elevada.
Esquema de Reacción
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La sustitución de bromuro o yoduro de arilo por
el átomo de nitrógeno de un heterociclo nitrogenado apropiado
ocurre en presencia de un catalizador de cobre tal como yoduro de
cobre(I), una diamina como catalizador conjunto , y una base
(Klapars et al, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,
7241-7428). Las diaminas adecuadas incluyen
N,N'-dimetiletilendiamina y
trans-1,2-ciclohexanodiamina. Son
bases adecuadas carbonato de potasio y fosfato tripotásico.
\newpage
Esquema de Reacción
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La sustitución de cloro por amina en la posición
7 del núcleo de
3-bromo-7-cloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
ocurre a temperatura elevada en presencia de ácido
p-toluenosulfónico.
Esquema de Reacción
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El trans-acoplamiento catalizado
con paladio de haluros orgánicos con derivados organoborados se
puede emplear para producir la sustitución en la posición 3 de la
pirazolo[4,3-b]piridina.
Esquema de Reacción
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La sustitución de cloro por amina en la posición
7 del núcleo de
pirazolo[4,3-b]piridina ocurre a
temperatura elevada en presencia de ácido p-toluenosulfónico
para producir la amina en un procedimiento similar al descrito para
el Esquema 3. La amina secundaria intermedia se puede convertir en
una amina terciaria por reacción con un haluro de alquilo R_{4b}X
en el Esquema de Reacción 7 más arriba en presencia de una base tal
como NaH en un disolvente inerte tal como THF o DMF.
\newpage
Esquema de Reacción
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El núcleo de
7-hidroxipirazolo[4,3-b]piridina
se puede alquilar con un alcohol primario o secundario,
ejemplificado por (R_{3})OH en el Esquema de Reacción más
arriba, en condiciones de Mitsunobu empleando una fosfina tal como
trifenilfosfina y un azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de
dietilo en un disolvente anhidro inerte tal como THF o tolueno.
Esquema de Reacción
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El núcleo de
7-hidroxipirazolo[4,3-b]piridina
se puede alquilar con un haluro de alquilo primario o secundario,
ejemplificado por R_{3}Br en el Esquema de Reacción 9 más arriba,
usando una base apropiada tal como NaH y un disolvente anhidro
adecuado tal como THF o DMF a temperatura elevada para proporcionar
el compuesto alcoxi.
Esquema de Reacción
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar fenil-litio
con la funcionalidad aldehído en la posición 7 del núcleo de
pirazolo[4,3-b]piridina para dar el
fenil-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)metanol.
La eficacia de un compuesto como antagonista del
receptor de CRF puede determinarse mediante diversos métodos de
ensayo. Los antagonistas de CRF adecuados de esta invención son
capaces de inhibir la unión específica de CRF a su receptor. Un
compuesto de estructura (I) puede evaluarse con respecto a la
actividad como un antagonista de CRF mediante uno o más ensayos
aceptados generalmente para este propósito, incluyendo, pero no
limitados a, los ensayos descritos por DeSouza y otros (J.
Neuroscience 7:88, 1987) y Battaglia y otros( Synapse I:572, 1987).
Según se menciona anteriormente, antagonistas de CFR adecuados
incluyen compuestos que demuestran afinidad por el receptor de CFR.
La afinidad por el receptor de CRF puede determinarse mediante
estudios de unión que miden la capacidad de un compuesto para
inhibir la unión de un CRF radiomarcado (por ejemplo,
[^{125}I]tirosina-CFR) a su receptor (por
ejemplo, receptores preparados a partir de membranas de córtex
cerebral de rata). El ensayo de unión a radioligando descrito por
DeSouza y otros (supra, 1987) proporciona un ensayo para
determinar la afinidad de un compuesto por el receptor de CRF. Esta
actividad se calcula típicamente a partir de la CI_{50} como la
concentración de un compuesto necesaria para desplazar 50% del
ligando radiomarcado del receptor, y se presenta como un valor de
"K_{i}" calculado por la siguiente ecuación:
K_{i} =
\frac{IC_{50}}{1 +
L/K_{D}}
donde L = radioligando y K_{D} =
afinidad del radioligando por el receptor (Cheng y Prusoff, Biochem.
Pharmacol. 22:3099,
1973).
Además de inhibir la unión al receptor de CRF,
la actividad antagonista del receptor de CRF de un compuesto puede
establecerse por la capacidad del compuesto de antagonizar una
actividad asociada con el CRF. Por ejemplo, se sabe que el CRF
estimula diversos procesos bioquímicos, incluyendo la actividad de
adenilato ciclasa. Por lo tanto, los compuestos pueden evaluarse
como antagonistas de CRF por su capacidad de antagonizar la
actividad de adenilato ciclasa estimulada por CRF, por ejemplo,
midiendo los niveles de AMPc. El ensayo de actividad de adenilato
ciclasa estimulada por CRF descrito por Battaglia y otros
(supra, 1987) proporciona un ensayo para determinar la
capacidad de un compuesto de antagonizar la actividad de CRF. Por
consiguiente, la actividad antagonista del receptor de CRF puede
determinarse por técnicas de ensayo que generalmente incluyen un
ensayo de unión inicial (tal como el descrito por DeSouza
(supra, 1987)) seguido de un protocolo de investigación de
AMPc (tal como el descrito por Battaglia (supra, 1987)).
Haciendo referencia a las afinidades de unión al
receptor de CRF, los antagonistas del receptor de CRF de esta
invención típicamente tienen un valor de K_{i} de menos de 10
\muM. En una realización de esta invención, un antagonista de un
receptor de CRF tiene una K_{i} menor que 1 \muM. En otra
realización, un antagonista de CRF de esta invención tiena una
K_{i} menor que 0,25 \muM (p.ej., 250 nM). Como se
explica con más detalle más adelante, los valores de K_{i} pueden
ensayarse mediante los métodos indicados en el Ejemplo 20.
Los antagonistas del receptor de CRF de la
presente invención pueden demostrar actividad en el sitio receptor
de CRF, y pueden usarse como agentes terapéuticos para el
tratamiento de una amplia serie de trastornos o enfermedades
incluyendo trastornos o enfermedades endocrinos, psiquiátricos y
neurológicos. Más específicamente, los antagonistas del receptor de
CRF de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de
afecciones o trastornos fisiológicos debidos a la hipersecreción de
CRF. Como se cree que CRF es un neurotransmisor importante que
activa y coordina las respuestas endocrinas, conductuales y
automáticas frente al estrés, los antagonistas de los receptores de
CRF de la presente invención se pueden usar para tratar trastornos
neuropsiquiátricos. Los trastornos neuropsiquiátricos que pueden
tratarse mediante los antagonistas del receptor de CRF de esta
invención incluyen trastornos afectivos tales como depresión;
trastornos relacionados con ansiedad tales como trastorno de
ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, agresión anormal,
anormalidades cardiovasculares tales como angina inestable e
hipertensión reactiva; y trastornos de la alimentación tales como
anorexia nerviosa, bulimia y síndrome del intestino irritable. Los
antagonistas de CRF también pueden ser útiles en el tratamiento de
la supresión inmune inducida por estrés asociada con diversos
estados de enfermedad, así como de la apoplejía. Otros usos de
antagonistas de CRF de esta invención pueden incluir el tratamiento
de estados inflamatorios (tales como artritis reumatoide, uveitis,
asma, enfermedad inflamatoria intestinal y motilidad
gastrointestinal), dolor, enfermedad de Cushing, espasmos
infantiles, epilepsia y otras crisis convulsivas tanto en niños
como en adultos, así como abuso de sustancias y su abandono (p. ej.,
alcoholismo).
En otra realización, La presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más
antagonistas de los receptores de CRF de la invención. Para el
propósito de la administración a un animal (p. ej., un mamífero)
los compuestos de la presente invención se pueden formular como
composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la
presente invención comprenden un antagonista del receptor de CRF de
la presente invención (es decir, un compuesto de estructura (I)) y
un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. El
antagonista del receptor de CRF está presente en la composición en
una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno particular,
esto es, en una cantidad suficiente para alcanzar actividad como
antagonista del receptor de CRF, y preferiblemente con toxicidad
aceptable para el paciente. En una realización, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un antagonista
de un receptor de CRF en una cantidad desde 0,1 mg hasta 250 mg por
dosificación dependiendo de la ruta de administración, y más
concretamente desde 1 mg hasta 60 mg. En otras realizaciones, la
dosificación puede ser, por ejemplo, 5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg.
Las concentraciones y dosificaciones apropiadas pueden determinarse
fácilmente por un especialista en la técnica.
Los especialistas en la técnica estarán
familiarizados con los vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente
aceptables. En el caso de las composiciones formuladas como
soluciones líquidas, los vehículos y/o diluyentes aceptables
incluyen solución salina y agua estéril y opcionalmente pueden
incluir antioxidantes, tampones, bacteriostatos y otros aditivos
comunes. Las composiciones también se pueden formular como píldoras,
cápsulas, gránulos o comprimidos que contienen, además de un
antagonista de un receptor de CRF, aditivos habituales tales como
diluyentes agentes dispensadores y tensioactivos, aglutinantes y
lubricantes. Un especialista en la técnica además puede formular el
antagonista del receptor de CRF de una manera apropiada y de acuerdo
con prácticas aceptadas, tales como las descritas en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton,
PA 1990.
Además, dentro del contexto de esta invención se
incluyen profármacos. Los profármacos son cualquier vehículo unido
covalentemente que libera un compuesto de la estructura (I) en
vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. En
general, los profármacos se preparan modificando grupos funcionales
de tal manera que se escinda la modificación, por una manipulación
rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto parental.
Los compuestos de estructura (I) pueden tener
centros quirales y se pueden presentar como racematos, mezclas
racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas
estas formas isómeras se incluyen dentro de la presente invención,
incluyendo sus mezclas. Además, las formas cristalinas de los
compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, que
están incluidos en la presente invención. Además, los compuestos de
estructura (I) pueden formar solvatos con agua o con disolventes
orgánicos. De forma similar, estos solvatos se incluyen dentro del
alcance de esta invención.
La presente invención describe un método para
tratar diversos trastornos o enfermedades, incluyendo trastornos o
enfermedades endocrinas, psiquiátricas y neurológicas. Estos métodos
incluyen la administración de un compuesto de la presente invención
a un mamífero (por ejemplo, una persona) en una cantidad suficiente
para tratar el trastorno o la enfermedad. Tales métodos incluyen la
administración sistémica de un antagonista de un receptor de CRF de
esta invención, preferiblemente en forma de una composición
farmacéutica. Según se usa en este documento, la administración
sistémica incluye métodos de administración oral y parenteral. Para
la administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas
de antagonistas del receptor de CRF incluyen polvos, gránulos,
píldoras, comprimidos y cápsulas, así como líquidos, jarabes,
suspensiones y emulsiones. Estas composiciones también pueden
incluir aromatizantes, conservantes, agentes de suspensión,
espesantes y emulsionantes, y otros aditivos farmacéuticamente
aceptables. Para administración parenteral, los compuestos de la
presente invención pueden prepararse en soluciones de inyección
acuosas que pueden contener, además del antagonista del receptor de
CRF, tampones, antioxidantes, bacteriostatos y otros aditivos
empleados comúnmente en tales soluciones.
En otra realización, la presente invención
permite la visualización de diagnóstico de sitios específicos dentro
del cuerpo por medio del uso de agentes farmacéuticos radiactivos o
no radiactivos. El uso de un compuesto de la presente invención
puede proporcionar una evaluación fisiológica, funcional o biológica
de un paciente o proporcionar detección y evaluación de una
patología o enfermedad. Los agentes farmacéuticos radiactivos se
emplean en escintigrafía, tomografía de emisión de positrones (PET),
tomografía computerizada (CT) y tomografía computerizada de emisión
de un solo fotón (SPECT). Para estas aplicaciones, se incorporan
radioisótopos de elementos tales como yodo (I) incluyendo ^{123}I
(PET), ^{125}I (SPECT) y ^{131}I, tecnecio (Tc) incluyendo
^{99}Tc (PET), fósforo (P) incluyendo ^{31}P y 32P, cromo (Cr)
incluyendo ^{51}Cr, carbono (C) incluyendo C, flúor (F)
incluyendo 18F, talio (Tl) incluyendo ^{201}Tl, y emisores
similares de radiación de positrones e ionizante. Los agentes
farmacéuticos no radiactivos se emplean en formación de imágenes por
resonancia magnética (MRI), fluoroscopia y ultrasonidos. Para estas
aplicaciones, se incorporan isótopos de elementos tales como
gadolinio (Gd), incluyendo ^{153}Gd, hierro (Fe), bario (Ba),
manganeso (Mn) y talio (Tl). Estas entidades también son útiles
para identificar la presencia de sitios diana particulares en una
mezcla y para marcar moléculas en una mezcla.
Como se ha mencionado más arriba, la
adinistración de un compuesto de la presente invención puede ser
útil para tratar una amplia gama de trastornos o enfermedades. En
particular, los compuestos de la presente invención pueden
administrarse a un mamífero para el tratamiento de depresión,
trastorno de ansiedad, trastorno de pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, agresión anormal, angina
inestable, hipertensión reactiva, anorexia nerviosa, bulimia,
síndrome del intestino irritable, supresión inmune inducida por
estrés, apoplejía, inflamación, dolor, enfermedad de Cushing,
espasmos infantiles, epilepsia y abuso o síndrome de abstinencia de
sustancias.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con
fines ilustrativos y no con fines limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los antagonistas del receptor de CRF de esta
invención pueden prepararse mediante los métodos descritos en los
Ejemplos. El Ejemplo 20 presenta un método para determinar la
afinidad de unión al receptor y el Ejemplo 21 describe un ensayo
para evaluar los compuestos de esta invención con respecto a la
actividad adenilato ciclasa estimulada por CRF.
\newpage
- LAH:
- Hidruro de litio y aluminio
- DCM:
- diclorometano
- DMSO:
- sulfóxido de dimetilo
- EAA:
- Acetoacetato de etilo
- LC-MS:
- cromatografía líquida-espectroscopía de masas
- NaBH(OAc)_{3}:
- Triacetoxiborohidruro sódico
- Pd-C:
- Paladio (al 10%) sobre carbono
- TFA:
- Ácido trifluoroacético
- acac:
- acetilacetonato
- MDA:
- Malondialdehído bis-dimetil acetal
- MEEA:
- (2-metoxietil)etilamina
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS Gilson equipado con un
auto-muestreador/ recolector de fracciones Gilson
215, un detector UV y un detector de masas ThermoFinnigan AQA
Single QUAD (electronebulización);
Columna de HPLC: BHK ODS-O/B, 5
\mu, 30 x 75 mm;
Gradientes de HPLC: 35 ml/min, de acetonitrilo
al 10% en agua a acetonitrilo al 100% durante 7 min, manteniendo
acetonitrilo al 100% durante 3 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Columna: Phenomenex
SynergiMAX-RP, 4 micron, 2 x 50 mm;
Fase móvil: A = agua, TFA al 0,025%; B =
acetonitrilo, TFA al 0,025%;
Gradiente: de B al 5%/A al 95% a B al 95%/A al
5% durante 13 min, mantenido después durante 2,5 min;
Caudal: 1,0 ml/min;
Longitud de onda UV: 220 nm y 254 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Plataforma: bomba Berger FCM1200 SFC, Detector
de Ordenación de Diodos Agilent, auto-muestreador
Agilent Modelo 220 Microplate, Agilent Modelo 1946 MSD (interfaz
APCI);
Columna: Berger Piridine 60A, 4 micrómetros, 3 x
150 mm;
Disolventes: SFC Grade CO_{2}, metanol de
calidad óptima con agua al 1,5% y ácido etanosulfónico al
0,025%;
Caudal: 4,0 ml/min, presión negativa 120
Bar;
Gradiente: metanol al
5-55%/CO_{2} en 2,4 min.
Los tiempos de retención (t_{R}) dados para
todos los compuestos emplearon el método analítico 1 con la
excepción del compuesto 13-1 que empleó el método
analítico 2.
Etapa
1A
Se añadió pirazol (30,0 g, 441 mmol) en
porciones a ácido sulfúrico (220 mL, 97%) en un baño de hielo. La
mezcla se calentó a 55ºC y se añadió lentamente ácido nítrico (30
mL, 70%, 0,5 mol). La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 3
horas, se dejó enfriar, se vertió en hielo-agua (600
mL) y se neutralizó con una solución 6 N de NaOH (pH = 7). La
mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (5 x 150 ml). Las
fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (100 mL) y
salmuera (100 mL), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y
concentraron a vacío para proporcionar el compuesto 1a como un
sólido blanco (37,0 g, 326 mmol, 74%); GC/MS: m/z = 113 (100%).
El compuesto 1a (15,0 g, 133 mmol) se añadió a
una suspensión de paladio sobre carbono al 10% (7,0 g, 6.65 mmol)
en etanol (100 mL). La mezcla se sacudió durante 3 horas bajo
presión de hidrógeno (2,8 kg/cm^{2}, 40 psi) a temperatura
ambiente. El catalizador se separó por filtración a través de un
lecho de Celite® y el disolvente se evaporó. El compuesto 1b se
obtuvo como un aceite burdeos (10,5 g, 126 mmol, 95%) que se usó en
la etapa siguiente sin purificación; GC/MS: m/z = 83 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1C
Una solución de 1b (10,5 g, 126 mmol),
acetoacetato de etilo (18,0 g, 140 mmol) y una cantidad catalítica
de ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,3 g, 6,65
mmol, 5%) en benceno (100 mL) se mantuvo a reflujo con un separador
Dean-Stark durante 1 hora. Los disolventes se
separaron al vacío, y la imina se purificó haciéndola correr a
través de una columna corta de cromatografía rellena de sílice, para
proporcionar el compuesto 1c como un sólido de color canela después
de evaporar el disolvente (22,4 g, 125 mmol, 91%); GC/MS: m/z = 195
(100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1D
El compuesto 1c (7,03 g, 35,9 mmol) se añadió a
una solución hirviendo de dioxano (30 mL) y difenil éter (30 mL).
La mezcla se calentó hasta que se formó un sólido (5 min). La mezcla
de reacción se continuó calentando durante 2 minutos más. Después
de dejar enfriar a temperatura ambiente, se añadió éter dietílico
(300 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. El
sólido se lavó con éter dietílico. El compuesto 1d se obtuvo como
un sólido cristalino de color canela (5,09 g, 34,1 mmol, 95%);
LC/MS: [M+H] = 150,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1E
El compuesto 1d (4,58 g, 30,7 mmol) en
oxicloruro de fósforo (30 mL) se calentó a 110ºC durante 30 min.
Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se vertió sobre hielo, y el pH se ajustó con solución de
NaOH (6 N) hasta pH = 5. El sólido se recogió con filtración y la
capa de aguas madres se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mL).
El sólido antes mencionado se disolvió en las fases orgánicas
combinadas y estas se lavaron con una solución de salmuera (1 x 250
mL), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron.
El concentrado se purificó por cromatografía en una columna corta de
gel de sílice para proporcionar el compuesto 1e como un sólido
amarillo pálido (4,50 g, 26,8 mmol, 87%); GC/MS: m/z = 167 (100%);
LC/MS: [M+H]
= 168.
= 168.
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Etapa
1F
El compuesto 1e (600 mg, 3,58 mmol) se disolvió
en una mezcla de agua/metanol (12 mL/12 mL) en un baño de hielo.
Una solución de bromo (629 mg, 3,94 mmol) en una solución de
H_{2}O/MeOH 1 mL/1 mL) se añadió gota a gota a la mezcla
enfriada. Después de 10 min, la solución se aclaró y la LC/MS indicó
que no quedaba más compuesto clorado. La mezcla de reacción se
concentró para separar el MeOH. La mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron,
se lavaron con una solución de salmuera (1 x 100 mL) y se secaron
con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a vacío. El
compuesto 1f se obtuvo como un sólido amarillo pálido. GC/MS: m/z =
245, 247 (100%); LC/MS: [M+H] = 246,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1G
Al compuesto 1f (4,9 g, 19 mmol) en 30 mL de
dioxano anhidro se añadió NaH (1,0 g de solución al 60% en aceite
mineral) seguido de alcohol bencílico (2,3 mL) con reflujo durante
12 h. La reacción se detuvo con H_{2}O y neutralizó con HCl 6 N.
La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y concentraron
para proporcionar después de cromatografía en columna (acetato de
etilo:hexano 1:1) el compuesto 1g (3,5 g, 56%);LC/MS: [M+H] =
332,1.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
Etapa
2A
Se suspendió
4-bromo-3-metilanilina
(10,2 g) en HCl 6 N (85 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió una
solución de nitrito de sodio (4 g en 40 mL H_{2}O) a lo largo de
10 min. La reacción se agitó durante 15 min a 0ºC y seguidamente se
añadió cloruro estannoso dihidrato (36 g en 25 mL HCl 12 N). La
reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC. La reacción se filtró, y
la torta del filtro se lavó con H_{2}O fría para proporcionar
hidrocloruro de
4-bromo-3-metilfenilhidrazina
(compuesto 2a, 20 g) como un sólido de color canela.
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Etapa
2B
El compuesto resultante de la Etapa 2A (20 g) se
suspendió en 50 mL de etanol. Se añadió
bis-dimetilacetal de malondialdehído (11,0 mL, 67
mmol) y la reacción se calentó a 85ºC durante 2 horas. La mezcla de
reacción se neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo por
lavado con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se recogió en
acetato de etilo, y la mezcla se filtró a través de un lecho de
Celite®. El filtrado se evaporó, y el residuo oleoso se purificó por
cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano 1:1) para
proporcionar
1-(4-bromo-3-metilfenil)pirazol
(compuesto 2b, 9,6 g, 73%) como un aceite de color ambar; LC/MS:
[M+H] = 238,8.
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Etapa
2C
Se añadió
n-butil-litio (7,9 mL de una
solución 2,5 M en hexano, 20 mmol) a una solución del compuesto 2b
(4,7 g, 20 mmol) en 100 mL de THF a -78ºC. La mezcla se dejó
calentar hasta -25ºC a lo largo de 1 h, después la mezcla se enfrió
hasta -78ºC. Se añadió borato de trimetilo (3,4 mL, 30 mmol) y la
reacción se dejó calentar hasta T.A. Después se añadió ácido
clorhídrico (1 N, 100 mL) y la mezcla se agitó durante 16 h. El pH
de la capa acuosa se ajustó a 3-4 usando hidróxido
de sodio y dihidrógeno fosfato de sodio en solución, después la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
concentró, después el residuo se repartió entre éter y una solución
0,5 N de hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo con dos
porciones adicionales de éter y después se aciduló hasta pH
3-4 usando ácido clorhídrico concentrado. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo, y los extractos en acetato de
etilo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y
evaporaron para proporcionar ácido
2-metil-4-(pirazol-1-il)fenilborónico
(compuesto 2c, 3,5 g) como una goma de color ámbar.
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Etapa
2D
A una solución del compuesto 2b (2,0 g en 15 mL
dioxano) se añadió bis(pinacolato)diboro (2,4 g),
acetato de potasio (2,4 g) y
1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno
dicloropaladio (II) (500 mg). Se calentó la reacción a 85 ºC
durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un
lecho de Celite® y la torta del filtro se lavó con acetato de
etilo. El filtrado se concentró hasta obtener un líquido marrón que
se purificó por cromatografía en columna (20% de acetato de
etilo:hexano) para proporcionar éster pinacólico de ácido
2-metil-4-(pirazol-1-il)fenilborónico
(compuesto 2d, 1,8 g, 75%) como un aceite amarillo; LC/MS: [M+H] =
285,0.
También se prepararon los siguientes compuestos
por los métodos anteriores que dan el compuesto 2d: éster
pinacólico de ácido
2-metoxi-4-(pirazol-1-il)fenilborónico
(compuesto 2e); éster pinacólico de ácido
2-cloro-4-(pirazol-1-il)fenilborónico
(compuesto 2f); y éster pinacólico de ácido
4-(pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)fenilborónico
(compuesto 2g).
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Etapa
3A
A una solución del compuesto 1g (1,0 g en 5 ml
de tolueno) se añadió etanol (2 mL). A esta mezcla se añadió el
compuesto 2d (1,3 g) seguido de carbonato de sodio acuoso (3,5 mL de
solución 2,0 M), hidróxido de bario acuoso saturado (1 mL) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (200 mg,
0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 85ºC
durante 12 horas. La mezcla se enfrió y la fase orgánica se separó.
La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 50 mL), y los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron, y se concentraron hasta dejar un aceite
amarillo que se purificó por cromatografía en columna (30% de
acetato de etilo:hexano) para proporcionar
7-benciloxi-1,5-dimetil-3-(2-metil-4-pirazol-1-ilfenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
(compuesto 3a, 0,82 g, 67%) como un sólido blanquecino; LC/MS:
[M+H] = 411,2.
Por el método usado para la preparación del
compuesto 3a, también se prepararon los siguientes compuestos:
7-benciloxi-3-[2-metoxi-4-(pirazol-1-il)fenil]-1,5-dimetilpirazolo[4,3-b]piridina
(compuesto 3b);
7-benciloxi-3-[2-cloro-4-(pirazol-1-il)fenil]-1,5-dimetilpirazolo[4,3-b]piridina
(compuesto 3c); y
7-benciloxi-3-[4-(pirazol-1-il)-2-(tri-
fluorometil)fenil]-1,5-dimetilpirazolo[4,3-b]piridina (compuesto 3d).
fluorometil)fenil]-1,5-dimetilpirazolo[4,3-b]piridina (compuesto 3d).
\newpage
Etapa
3B
A una solución del compuesto 3a (2,0 g en 30 mL
etanol) se añadió paladio al 10% sobre carbono (0,3 g). La reacción
se sacudió durante 2 horas bajo 2,8 kg/cm^{2} (40 psi) de
hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de
Celite®, y la torta del filtro se lavó con etanol. El filtrado se
concentró para proporcionar
1,5-dimetil-3-(2-metil-4-pirazol-1-il-fenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-ol
(compuesto 3e, 1,2 g, 77%) como un sólido blanquecino; LC/MS: [M+H]
= 319,0.
Por los métodos ejemplificados en el Ejemplo 3,
se prepararon también los siguientes compuestos:
7-hidroxi-3-[2-metoxi-4-(pirazol-1-il)fenil]-1,5-dimetilpirazolo-[4,3-b]piridina
(compuesto 3f);
7-hidroxi-3-[2-cloro-4-(pirazol-1-il)fenil]-1,5-dimetilpirazolo[4,3-b]piridina,
usando óxido de platino como catalizador en lugar de Pd/C
(compuesto 3g); y
7-hidroxi-3-[4-(pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)fenil]-1,5-dimetilpirazolo[4,3-b]piridina
(compuesto 3h).
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Etapa
4A
A una solución del compuesto 3e (1,0 g) en
acetonitrilo anhidro (10 mL) se añadió oxicloruro de fósforo (0,60
mL). La reacción se mantuvo a reflujo bajo nitrógeno durante 2
horas. La mezcla de reacción se enfrió y se detuvo vertiéndola en
hielo con H_{2}O. La mezcla se alcalinizó hasta pH 8 con
bicarbonato sódico. El producto se extrajo con acetato de etilo (3
x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar
7-cloro-1,5-dimetil-3-(2-metil-4-pirazol-1-il-fenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
como un aceite amarillo. El compuesto se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice, usando 30% de acetato de etilo/hexano como
eluyente para proporcionar 1,0 g (99%) del compuesto 4a como un
sólido blanco; LC/MS: [M+H]
= 338,2.
= 338,2.
Por el método usado para la preparación del
compuesto 4a, también se prepararon los siguientes compuestos:
7-cloro-3-[2-metoxi-4-(pirazol-1-il)fenil]-1,5-dimetilpirazolo[4,3-b]piridina
(compuesto 4b);
7-cloro-3-[2-cloro-4-(pirazol-1-il)fenil]-1,5-dimetilpirazolo[4,3-b]piridina
(compuesto 4c);
7-cloro-3-[4-(pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)fenil]-1,5-dimetilpirazolo[4,3-b]piridina
(compuesto 4d); y
7-cloro-3-(4-bromo-2-metoxifenil)-1,5-dimetilpirazolo[4,3-b]piridina
(compuesto 4e).
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Etapa
5A
Se añadió catecolborano (36 mL de una solución
1,0 M en THF, 36 mmol) a fenilacetileno (3,06 g, 30 mmol) y la
mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 h. La solución
enfriada de éster catecólico de ácido
2-feniletenilborónico (compuesto 5a) se usó sin más
purificación.
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Etapa
5B
Se añadió el compuesto 5a (0,75 mL de la
solución nominalmente 1,0 M, 0,75 mmol) vía jeringa a
7-cloro-3-[2-metoxi-4-(pirazol-1-il)fenil]-1,5-dimetilpirazolo-[4,3-b]piridina
(compuesto 4b, 200 mg, 0,57 mmol) bajo nitrógeno y la mezcla se
evaporó hasta sequedad. Se añadieron dioxano (2 mL) y agua (2 mL),
seguidos de carbonato de potasio (157 mg, 1,14 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (66 mg,
0,057 mmol). La mezcla se agitó y calentó a reflujo durante 6 h y
después se dejó enfriar. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo
1:2 para proporcionar
7-(2-fenil-1-etenil)-3-[2-metoxi-4-(pirazol-1-il)fenil]-1,5-dimetilpirazolo[4,3-b]piridina
(compuesto 5b, 201 mg) como un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5C
Se hizo pasar una corriente de ozono en oxígeno
a través de una solución del compuesto 5b (200 mg, 0,47 mmol) en
DCM/metanol 4:1 (10 mL) a -78ºC. Después del consumo del material de
partida, la solución se burbujeó con nitrógeno, y después se añadió
sulfuro de dimetilo (0,200 mL) y la mezcla se dejó calentar hasta
T.A. Después de 1,5 h, el disolvente se evaporó y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo
1:2 como eluyente, proporcionando el compuesto 5c (149 mg) como un
sólido amarillo.
Etapa
6A
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,3 mL) a
una mezcla agitada de 3-bromofenol (26,2 g) y
anhídrido acético (15 mL). Tuvo lugar una reacción exotérmica y al
finalizar la mezcla se dejó enfriar a T.A. El ácido acético y el
exceso de anhídrido acético se evaporaron, y el residuo se vertió
sobre hielo. La mezcla se extrajo con éter, y los extractos etéreos
combinados se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato
de magnesio y se concentraron para proporcionar acetato de
3-bromofenilo (compuesto 6a, 31,6 g) como un aceite
de color ámbar.
Etapa
6B
Una mezcla del compuesto 6a (31,6 g) y cloruro
de aluminio (35 g) se calentó a 160-170ºC durante 3
horas. La mezcla se dejó enfriar a T.A. después se suspendió con
DCM, y la mezcla se vertió sobre hielo. La mezcla se agitó hasta
que se obtuvieron dos fases líquidas claras (12 h). Se separaron las
capas, después la capa acuosa se extrajo una vez con DCM, y las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron, y se evaporaron para proporcionar
1-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-etanona
(compuesto 6b, 32,6 g) como un aceite de color ámbar.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6C
Se añadió yodometano (11,2 mL) a una mezcla del
compuesto 6b (32,6 g), DMF (100 mL), y carbonato de potasio (62,5
g) a 0ºC. La mezcla se agitó y dejó calentar a T.A. a lo largo de 2
h. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio, se filtraron, y evaporaron para proporcionar
1-(4-bromo-2-metoxifenil)-1-etanona
(compuesto 6c, 33,1 g) como un sólido de color canela.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6D
Se añadió bromuro cúprico (64,5 g, 223 mmol) a
una solución del compuesto 6c en 500 mL acetato de etilo. La mezcla
se agitó y calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción
enfriada se filtró y se vertió sobre hielo, y la mezcla se
neutralizó con bicarbonato sódico sólido. Las capas se separaron y
la capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron una vez con tiosulfato de sodio
acuoso, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se
concentraron para proporcionar
2,4'-dibromo-2'-metoxiacetofenona
(compuesto 6d, 43,5 g) como un sólido de color canela.
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Etapa
6E
Una solución del compuesto 6d (43,5 g) en DMF
anhidra (150 mL) se enfrió a 5ºC. A esta solución se añadió
ftalimiduro de potasio (26,1 g, 141 mmol). Después de 5 min se
apartó el baño refrigerante y la reacción se dejó agitando a T.A.
durante 3 h. El disolvente se evaporó a vacío para proporcionar un
sólido canela. El sólido se lavó con DCM/metanol 4:1 y después
agua. La torta del filtro se suspendió en tolueno y se evaporó a
sequedad para proporcionar
4'-bromo-2'-metoxi-2-(ftalimido)acetofenona
(compuesto 6e, 39 g) como un sólido de color canela.
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Etapa
7A
Una suspensión del compuesto 6e (18,4 g, 49
mmol), yoduro cuproso (1,87 g, 9,8 mmol), pirazol (6,7 g, 98 mmol),
y carbonato de potasio (20,4 g, 148 mmol) en dioxano anhidro (150
mL) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. Se añadió
N,N'-dimetiletilendiamina (1,06 mL, 9,8 mmol) vía
jeringa y el recipiente de reacción se cerró herméticamente,
después se calentó a 105ºC con agitación durante 29 h. Una vez fría,
la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, y la torta del
filtro se lavó con 500 mL de DCM. Los filtrados combinados se
sometieron a evaporación para proporcionar 29 g de un sólido verde,
que se trituró con DCM para proporcionar 11 g de
2-[2-(2-metoxi-4-pirazol-1-ilfenil)-2-oxoetil]isoindol-1,3-diona
(compuesto 7a) como un sólido de color canela. Este producto
contenía aproximadamente 15% del bromuro de partida por análisis
LC/MS y se usó sin más purificación.
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Etapa
7B
Una mezcla del compuesto resultante de la Etapa
7A (11 g, 30 mmol), DMF (10 mL), y DMF dimetilacetal (8,1 mL, 61
mmol) se calentó en un baño a 125ºC con una purga suave de nitrógeno
durante 1,5 h. Se añadió más DMF dimetilacetal (4,0 mL, 30 mmol) y
se continuó calentando durante 2 h. La mezcla se enfrió y después se
evaporó hasta sequedad bajo vacío para proporcionar un sólido de
color canela. A este sólido se añadió metilhidrazina (4,1 mL, 77
mmol) en etanol absoluto (100 mL), y la mezcla de reacción se
mantuvo a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporó y el sólido
resultante se lavó con éter/etanol 3:1. Los filtrados combinados se
sometieron a evaporación para proporcionar una mezcla de
aminopirazoles (9,8 g) como un aceite marrón. Se calculó que la
razón de los dos isómeros pirazólicos era 3:2 por integración de las
señales de metilo sobre pirazol en la ^{1}H NMR.
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Etapa
7C
El compuesto resultante de la Etapa 7B (9,8 g,
36 mmol), acetoacetato de etilo (5,1 mL, 40,0 mmol) y ácido
p-toluenosulfónico hidrato (1,0 g, 5 mmol) se
suspendieron en tolueno (150 mL) y la mezcla se mantuvo a reflujo
con separación azeotrópica de agua usando un separador
Dean-Stark. Después de 1,5 h la mezcla se dejó
enfriar y se evaporó a sequedad. El residuo se suspendió en
difeniléter (40 mL) y se añadió a lo largo de 45 min a 20 mL de
difenil éter (temperatura inicial 255ºC) manteniendo la temperatura
por encima de 220ºC. Cuando la adición fue completa, la mezcla se
dejó enfriar a T.A. y después se vertió en 250 mL de hexano. El
precipitado resultante se recogió y se lavó con hexano. El
compuesto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice usando 4% de metanol en DCM como eluyente. La trituración del
producto sólido parcialmente purificado con acetato de etilo
proporcionó
7-hidroxi-3-[2-metoxi-4-(pirazol-1-il)fenil]-1,5-dimetilpirazolo[4,3b]piridina
(compuesto 3f, 3,75 g) como un sólido marrón.
Por el método descrito más arriba para la
preparación del compuesto 3f también se preparó
7-hidroxi-3-[4-bromo-2-metoxifenil]1,5-dimetilpirazolo[4,3-b]piridina
(compuesto 7c) usando compuesto 6e como material de partida y
omitiendo la Etapa 7A del protocolo.
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Etapa
8A
Se añadió bromuro de isobutilmagnesio (0,6 mL de
una solución 2,0 M) en éter a una suspensión del compuesto 4b (85
mg, 0,24 mmol) y acetilacetonato de hierro(III) (60 mg, 0,18
mmol) en 0,6 mL de THF y 0,15 mL de NMP a 0ºC. La mezcla se dejó
calentar hasta T.A. y se agitó durante 3 h. Se añadió cloruro de
amonio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se
concentraron, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice
usando hexano/acetato de etilo 2:1 como eluyente para dar el
compuesto 8-1 (67 mg) como un sólido de color
canela. La sal hidrocloruro (68 mg, polvo de color canela) se
preparó añadiendo 2 eq de HCl etéreo a una solución de la base libre
en DCM/éter, seguido de evaporación de los disolventes.
Usando el haluro de alquilmagnesio apropiado en
lugar de bromuro de isobutilmagnesio en la Etapa 8A, se sintetizaron
los compuestos que aparecen en la Tabla siguiente:
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Etapa
9A
Al compuesto 4b (50 mg, 0,14 mmol) en dioxano
(0,5 mL) se añadieron 0,25 mL de H_{2}O. A la mezcla se añadió
ácido 2,4-dimetoxifenilborónico (31 mg, 0,17 mmol)
seguido de carbonato de potasio (30 mg, 0,22 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(10 mg, 0,0017 mmol). La mezcla se agitó y calentó a 85ºC durante
una noche. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC
MS para proporcionar el compuesto 9-1 (30,5 mg) como
la sal de TFA.
Usando el ácido borónico o éster boronato
apropiado en lugar del ácido 4-dimetoxifenilborónico
empleado en la Etapa 9A, se sintetizaron los compuestos que
aparecen en la Tabla siguiente:
Se sintetizó
1,5-dimetil-3-(2-metil-4-pirazol-1-ilfenil)-7-(4-metilpiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
9-13 de acuerdo con el mismo procedimiento usando
el compuesto 4a y ácido
(4-metil-3-piridinil)borónico.
LC/MS: [M+H] = 394,8, t_{R} = 4,65.
Etapa
10A
Una mezcla del compuesto 4e (1,07 g, 2,9 mmol),
(2-metoxietil)etilamina (1,43 mL, 11,7 mmol),
pTSA hidrato (550 mg, 2,9 mmol), y acetonitrilo (2 mL) se calentó
en un horno microondas durante 60 min a 180ºC y después durante 60
min a 195ºC. El disolvente se evaporó, y el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 1:1 como
eluyente para proporcionar el compuesto 10a
([3-(4-bromo-2-metoxifenil)-1,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]etil-(2-metoxietil)-amina)
como un aceite (1,1 g).
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Etapa
10B
Se pesó yoduro de cobre(I) (6 mg, 0,03
mmol), carbonato de potasio (62 mg, 0,45 mmol), y
3-(trifluorometil)pirazol (41 mg, 0,3 mmol) en un vial de 1
gramo. Se añadió una solución del compuesto 10a (65 mg, 0,15 mmol)
en dioxano anhidro (2 mL) seguido de
N,N'-dimetiletilendiamina (3 \mul, 0,03 mmol). El
vial se cerró herméticamente con un tapón revestido de Teflon® y se
calentó con agitación a 105ºC durante 45 min. Se añadió más
N,N'-dimetiletilendiamina (10 \mul, 0,1 mmol), y
la mezcla se calentó a 105ºC durante 8 h. La mezcla se enfrió, se
filtró (lavando con acetato de etilo), y después el filtrado se
sometió a evaporación. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice usando hexano/acetato de etilo 1:2 como eluyente para
proporcionar el compuesto 10-1 (55 mg) como un
aceite.
Usando el heterociclo apropiado en lugar del
3-(trifluorometil)pirazol empleado en la Etapa 10B, se
sintetizaron los compuestos indicados en la Tabla siguiente:
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Etapa
11A
Se añadió bromuro de etilmagnesio (0,5 mL de una
solución 3,0 M en éter, 1,5 mmol) a una solución del compuesto 5c
(80 mg, 0,23 mmol) en THF (5 mL) a -78ºC. Después de 5 min la
reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso y la mezcla se dejó
calentar hasta T.A. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para
proporcionar un aceite. Se repitió este procedimiento con un lote
de 50 mg del compuesto 5c, y los compuestos resultantes combinados
se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
hexano/acetato de etilo 1:3 para proporcionar el compuesto 11a (23
mg) como un sólido amarillo.
Etapa
11B
Se añadió hidruro de sodio (20 mg de una
dispersión al 60% en aceite, 0,48 mmol) a una solución del compuesto
11a (22 mg, 0,058 mmol) en DMF (0,2 mL) a T.A. Después de 5 min, se
añadió yoduro de metilo (10 \mul, 0,16 mmol) y la mezcla se agitó
durante 10 min. Se añadió dihidrógeno-fosfato de
sodio acuoso (10%) y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para
proporcionar un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice usando hexano/acetato de etilo 1:1 como eluyente dando el
compuesto 11-1 (21 mg) como un aceite amarillo; PM =
391,47; MS: [M+H] = 392,0; t_{R} = 4,88.
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Etapa
12A
Se añadió fenil-litio (0,25 mL
de una solución 1,9 M en ciclohexano/éter, 0,48 mmol) a una solución
del compuesto 5c (45 mg, 0,13 mmol) en THF (5 mL) a T.A. El
tratamiento extractivo seguido de cromatografía sobre gel de sílice
(1:3 hexano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto 12a (36 mg)
como un aceite amarillo.
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Etapa
12B
Una solución del compuesto 12a (35 mg, 0,08
mmol) en THF anhidro (0,4 mL) se trató sucesivamente con
2,2,2-trifluoroetanol (0,057 mL, 0,8 mmol),
azodicarboxilato de dietilo (0,03 mL, 0,18 mmol), y trifenilfosfina
(50 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó a T.A. durante 8 h y después
se calentó en un vial con cierre hermético a 69ºC durante 15 h. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice seguida de cromatografía de intercambio iónico
(cartucho Varian SCX, elución con DCM/metanol 1:1 seguido de
amoniaco 1,0 M en metanol) seguida de cromatografía en capa fina
preparativa para proporcionar el compuesto 12-1 (5
mg) como un aceite amarillo; PM = 507,514; t_{R} = 7,27.
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Etapa
13A
Una solución del compuesto 1f (50 mg, 0,19
mmol), pTSA-H_{2}O (50 mg, 0,26 mmol) y
dietilamina (200 mg, 3,31 mmol) se calentó a 180ºC en un vial con
cierre hermético durante 17 min en un horno microondas. El reactivo
en exceso se separó por evaporación y se añadió acetato de etilo (5
mL). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado (5 mL) y salmuera (5 mL), se secó sobre sulfato de magnesio
y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando
hexano/acetato de etilo 1:1 como eluyente para proporcionar
(1,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)dietilamina
(compuesto 13a, 40 mg) como un aceite.
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Etapa
13B
Una mezcla del compuesto 13a (40 mg, 0,13 mmol),
compuesto 2c (41 mg, 0,20 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg,
0,013 mmol), carbonato de sodio acuoso (0,3 mL de una solución 2 M,
0,6 mmol), tolueno (2 mL), y etanol (2 mL) se calentó a 100ºC con
agitación durante 16 h en un vial con cierre hermético. La mezcla se
enfrió, se filtró, y se purificó por HPLC preparativa para
proporcionar
[1,5-dimetil-3-(2-metil-4-pirazol-1-ilfenil)-1H-pirazolo[4,3-b]pyfidin-7-il]dietilamina
(compuesto 13-1, 3,5 mg).
Usando la amina apropiada en lugar de la
dietilamina empleada en la Etapa 13A, se sintetizaron los compuestos
que se indican en la Tabla siguiente:
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Etapa
14A
Al compuesto 4a (40 mg, 0,12 mmol) se añadió
pTSA hidrato (41 mg, 0,24 mmol),
bis(2-metoxietil)amina (0,032 mL,
0,24 mmol) y acetonitrilo (0,5 mL). La reacción se calentó a 200ºC
en un microondas durante 20 min. La mezcla de reacción se purificó
por HPLC/MS para proporcionar
[1,5-dimetil-3-(2-metil-4-pirazol-1-ilfenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]-bis-(2-metoxietil)amina
(compuesto 14-1, 11,2 mg) como una sal de TFA.
\newpage
Usando la cloropirazolopiridina y la amina
apropiadas en lugar de las empleadas en la Etapa 14A, se
sintetizaron los compuestos que se indican en la Tabla
siguiente:
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Etapa
15A
Se añadió hidruro de sodio (3 mg, suspensión al
60% en aceite mineral, 0,08 mmol) a una suspensión of acetamidoxima
(7 mg, 0,09 mmol) en THF (1 mL) bajo nitrógeno a T.A. La mezcla se
agitó durante 10 min antes de la introducción del compuesto
14-13 (32 mg, 0,06 mmol) en THF vía jeringa. La
mezcla se calentó durante 2 h a 90ºC en un tubo cerrado
herméticamente. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con metanol
y se purificó por HPLC en fase inversa preparativa para
proporcionar el compuesto 15-1 como la sal de TFA;
PM = 520,59; MS: [M+H] = 521,1; t_{R} = 5,385.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Etapa
16A
Al compuesto 4a (60 mg, 0,18 mmol) se añadió
pTSA (62 mg, 0,36 mmol), bencilamina (0,040 mL, 0,36 mmol) y
acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 180ºC en
un microondas durante 15 min. La purificación por TLC preparativa
usando 10% de MeOH/DCM como eluyente proporcionó el compuesto 16a
(43 mg) como un sólido amarillo; LC/MS: [M+H] = 409,2.
Etapa
16B
Al compuesto 16a (43 mg, 0,11 mmol) se añadió
1-yodopropano (0,053 mL, 0,33 mmol) y NaH (13 mg,
0,33 mmol, 60% en aceite mineral) seguido de THF anhidro (0,5 mL).
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Una vez
enfriada, la reacción se detuvo con metanol y se purificó por
HPLC/MS para proporcionar el compuesto 16-1 (20,8
mg) como un sólido.
\newpage
Usando la cloropirazolopiridina, la amina y el
haluro de alquilo apropiados en lugar de los usados en las Etapas
16A y 16B, se sintetizaron los compuestos indicados en la Tabla
siguiente:
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Etapa
17A
Al compuesto 3e (30 mg, 0,09 mmol) se añadió
3-pentanol (0,012 mL, 0,14 mmol), trifenilfosfina
(0,14, 1,5 eq) y THF anhidro (0,5 mL). Se burbujeó una corriente de
nitrógeno en el recipiente de reacción, seguidamente se tapó y se
agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Esto fue seguido de la
adición de azodicarboxilato de dietilo (0,024 mL), 0,14 mmol). Se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción se diluyó con metanol (0,5 mL) y se purificó por
HPLC/MS para proporcionar el compuesto 17-1 (3,0
mg) como una sal
de TFA.
de TFA.
Usando la hidroxipirazolopiridina y el alcohol
apropiados en lugar de los empleados en la Etapa 17A, se
sintetizaron los compuestos que se indican en la Tabla
siguiente:
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Etapa
18A
La reacción de Mitsunobu del compuesto 7c con
1-metoxibutan-2-ol,
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17, proporcionó
3-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-7-(1-metoximetilpropoxi)-1,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
(compuesto 18a).
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Etapa
18B
La reacción de Buchwald catalizada con yoduro de
cobre(I) del compuesto 18a con 2-cianopirrol,
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10, Etapa 10B, proporcionó
1-{3-metoxi-4-[7-(1-metoximetilpropoxi)-1,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il]fenil}-1H-pirrol-2-carbonitrilo
(compuesto 18-1).
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Usando el heterociclo apropiado en lugar del
2-cianopirrol empleado en la Etapa 18B, se
sintetizaron los compuestos indicados en la Tabla siguiente:
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Etapa
19A
Al compuesto 3f (40 mg, 0,12 mmol) se añadió
2-bromopropionato de (+/-)-metilo
(34 mg, 0,18 mmol), NaH (10 mg, 0,24 mmol, 60% en aceite mineral) y
THF anhidro (0,5 mL). Después de agitar durante 5 min a T.A., la
mezcla de reacción se calentó en un tubo con cierre hermético a
85ºC durante 12 horas. Después de enfriar, la reacción se detuvo
con metanol (0,5 mL) y se purificó por HPLC/MS para proporcionar el
compuesto 19-1 (11 mg) como una sal de TFA
sólida.
Dependiendo del bromuro empleado en la Etapa
19A, se sintetizaron los compuestos indicados en la Tabla siguiente.
El compuesto 19-3 se sintetizó a partir del
compuesto 19-2 usando el protocolo del Ejemplo
15:
Los compuestos de esta invención pueden
evaluarse con respecto a la actividad de unión al receptor de CRF
por un ensayo de unión de radioligandos convencional como se
describe en general por Grigoriadis et al. (Mol. Pharmacol
vol50, pp679-686, 1996) y Hoare et al. (Mol.
Pharmacol vol 63 pp 751-765, 2003). Utilizando
ligandos de CRF radiomarcados, el ensayo puede usarse para evaluar
la actividad de unión de los compuestos de la presente invención
con cualquier subtipo de receptor de CRF.
En resumen, el ensayo de unión implica el
desplazamiento de un ligando de CRF radiomarcado del receptor de
CRF. Más específicamente, el ensayo de unión se realiza en placas de
ensayo de 96 pocillos usando 1-10 \mug de
membranas celulares de células transfectadas de manera estable con
receptores de CRF humanos. Cada pocillo recibe aproximadamente 0,05
ml de tampón de ensayo (por ejemplo, solución salina tamponada con
fosfato de Dulbecco, cloruro de magnesio 10 mM, EGTA 2 mM) que
contiene el compuesto de interés o un ligando de referencia (por
ejemplo, sauvagina, urocortina I o CRF), 0,05 ml de [^{125}I]
tirosina-sauvagina (concentración final \sim150
pM o aproximadamente la K_{D} determinada por análisis de
Scatchard) y 0,1 ml de una suspensión de membrana celular que
contiene el receptor de CRF. La mezcla se incuba durante 2 horas a
22ºC seguido de separación del ligando unido y libre por filtración
rápida sobre filtros de fibra de vidrio. Después de tres lavados,
los filtros se secan y se cuenta la radiactividad (electrones Auger
deI) usando un contador de centelleo. Todos los datos de unión del
radioligando pueden analizarse usando los programas de ajuste de
curvas por mínimos cuadrados no lineales Prism (GraphPad Software
Inc) o XLfit (ID Business Solutions Ltd).
Los compuestos de la presente invención también
pueden evaluarse por diversos ensayos funcionales. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención pueden investigarse con respecto
a la actividad de adenilato ciclasa estimulada por CRF. Un ensayo
para la determinación de la actividad de adenilato ciclasa
estimulada por CRF puede realizarse como se describe en general por
Battaglia y otros (Synapse 1:572, 1987) con modificaciones para
adaptar el ensayo a preparaciones de células enteras.
Más específicamente, la mezcla de ensayo
convencional puede contener lo siguiente en un volumen final de 0,1
ml: L-glutamina 2 mM, HEPES 20 mM e IBMX 1 mM en
tampón de DMEM. En estudios de estimulación, se cultivan células
enteras con receptores de CRF transfectados en placas de 96 pocillos
y se incuban durante 30 min a 37ºC con diversas concentraciones de
péptidos relacionados y no relacionados con CRF para establecer el
perfil de rango-orden farmacológico del subtipo de
receptores particular. Después de la incubación, se mide el AMPc en
las muestras usando kits disponibles en el mercado convencionales,
tales como AMPc-Screen de Applied Biosystems. Para
la evaluación funcional de los compuestos, se incuban células y una
sola concentración de CRF o péptidos relacionados que producen una
estimulación de 50% de la producción de AMPc junto con diversas
concentraciones de compuestos competitivos durante 30 min a 37C, y
se determina el cAMP como se ha descrito anteriormente.
Se apreciará que, aunque aquí se han descrito
realizaciones específicas de la invención con fines ilustrativos,
la invención no está limitada más que por el contenido de las
reivindicaciones siguientes.
Claims (28)
1. Un compuesto representado por la siguiente
estructura:
o una sal, éster, solvato,
estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en donde:
R_{1} en cada caso es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6};
n es 0, 1 ó 2;
R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilo, arilo
sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo,
heterociclilo sustituido, -OR_{3}, o -NR_{4a}R_{4b};
R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilalquilo,
arilalquilo sustituido, alcoxialquilo
C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, heterocicloalquilo, o
heterocicloalquilo sustituido;
R_{4a} y R_{4b} son iguales o diferentes e
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilalquilo,
arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo
sustituido, alcoxialquilo C_{1}-C_{10} o
alcoxialquilo C_{1}-C_{10} sustituido, con la
condición de que R_{4a} y R_{4b} no pueden ser ambos
hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
Ar es fenilo sustituido, piridilo o piridilo
sustituido; y
Het es heterociclilo o heterociclilo
sustituido.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde R_{1} es metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde n es 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde R_{2} es arilo sustituido.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde R_{2} es heteroarilo sustituido.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde R_{2} es -OR_{3}.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en
donde R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
sustituido C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo
C_{1}-C_{6} o heteroarilquilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde R_{2} es -NR_{4a}R_{4b}.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en
donde R_{4a} y R_{4b} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde R_{5} es metilo.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde Het es heterociclilo sustituido.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde cada uno de R_{1} y R_{5} es metilo.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en
donde n es 1.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en
donde Ar-Het es
en
donde:
m es 1, 2, 3 ó 4; y
R_{6} cada vez que aparece es
independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, alcoxi
C_{1}-C_{6} o halógeno.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, en
donde R_{6} cada vez que aparece se selecciona del grupo de
metilo, metoxi y trihalometilo.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, en
donde Het es piridilo o piridilo sustituido.
18. Un compuesto según la reivindicación 17, en
donde Het es piridilo.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18.
20. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18 para producir una composición
farmacéutica para tratar una enfermedad o un estado susceptible de
tratamiento con un antagonista de CRF.
21. Uso según la reivindicación 20, en donde
dicha enfermedad o estado se selecciona del grupo de enfermedades
adictivas, trastornos alimentarios, enfermedad cardiovascular,
trastornos de inmunosupresión y estados inflamatorios.
22. Uso según la reivindicación 20, en donde
dicha enfermedad o estado se selecciona del grupo de depresión,
ansiedad, pánico, trastornos obsesivo compulsivo, angina inestable,
hipertensión reactiva, anorexia nerviosa, bulimia y síndrome de
intestino irritable.
23. Uso según la reivindicación 20, en donde el
trastorno es un accidente cerebrovascular.
24. Uso según la reivindicación 22, en donde el
trastorno es depresión.
25. Uso según la reivindicación 22, en donde el
trastorno es un trastorno relacionado con ansiedad.
26. Uso según la reivindicación 22, en donde el
trastorno es trastorno obsesivo compulsivo.
27. Uso según la reivindicación 22, en donde el
trastorno es síndrome de intestino irritable.
28. Uso según la reivindicación 22, en donde el
trastorno es anorexia nerviosa.
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| US10034861B2 (en) * | 2016-07-04 | 2018-07-31 | H. Lundbeck A/S | 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors |
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| EA037544B1 (ru) * | 2017-04-04 | 2021-04-12 | Х. Лундбекк А/С | ПРИМЕНЕНИЕ 1H-ПИРАЗОЛО[4,3-b]ПИРИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE1 |
| AR113926A1 (es) * | 2017-12-14 | 2020-07-01 | H Lundbeck As | Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas |
| MX2020006174A (es) * | 2017-12-14 | 2022-09-27 | H Lundbeck As | Tratamientos de combinación que comprenden la administración de 1h-pirazol[4,3-b]piridinas. |
| WO2019121840A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | H. Lundbeck A/S | Pyrazolo[3,4-b]pyridines and imidazo[1,5-b]pyridazines as pde1 inhibitors |
| TW201927784A (zh) | 2017-12-20 | 2019-07-16 | 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 | 作為pde1抑制劑之大環 |
| US10766893B2 (en) * | 2017-12-20 | 2020-09-08 | H. Lundbeck A/S | 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors |
| CA3094609A1 (en) | 2018-04-09 | 2019-10-17 | Raqualia Pharma Inc. | Fused cyclic urea derivatives as crhr2 antagonist |
| CA3121920A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia |
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| WO1999045002A1 (en) | 1998-03-04 | 1999-09-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Benzofuran derivatives |
| WO1999045007A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Crf antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines |
| US6531475B1 (en) * | 1998-11-12 | 2003-03-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF receptor antagonists and methods relating thereto |
| IL148903A0 (en) * | 1999-09-30 | 2002-09-12 | Neurogen Corp | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
| IL158062A0 (en) * | 2001-04-30 | 2004-03-28 | Glaxo Group Ltd | Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf) |
| US7462622B2 (en) * | 2001-06-12 | 2008-12-09 | Glaxo Group Limited | Pyrrolo[2, 3-d] pyrimidine derivatives as corticotropin releasing factor antagonists |
| GB0117396D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AU2002356725B2 (en) | 2001-12-04 | 2008-07-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Ring fused pyrazole derivatives |
| DE602004005960T2 (de) * | 2003-01-16 | 2008-01-17 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Heteroaryl-substituierte pyrrolä2, 3- büpyridin-derivate als crf-rezeptor-antagonisten |
| GB0308208D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US20070021429A1 (en) * | 2003-04-09 | 2007-01-25 | Yves St-Denis | Condensed n-heterocyclic compounds and their use as crf receptor antagonists |
| US20070293511A1 (en) * | 2003-12-22 | 2007-12-20 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. And Neurocrine Biosciences, Inc., A Corporation | Crf Receptor Antagonists and Methods |
| CA2550948A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Crf receptor antagonists and methods relating thereto |
| WO2006043950A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
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