ES2326833T3 - Derivados de fenil metanona 2,5-disubstituidos como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1) para tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos. - Google Patents
Derivados de fenil metanona 2,5-disubstituidos como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1) para tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)** en donde: R1 es -OR10 , o -SR10 o es un grupo heterocicloalquilo; R10 es alquilo C1-6, alquilo C1-6 substituido por halógeno, o es -(CH2)n-cicloalquilo; R2 es -S(O)2-alquilo C1-6 o -S(O)2NH-alquilo C1-6; R3 es arilo o heteroarilo, el cual está substituido o no substituido por uno a tres substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CN, NO2, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, halógeno o alquilo C1-6 substituido por halógeno; n es 1 ó 2, m es 1 ó 2; y las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de fenil metanona
2,5-disubstituidos como inhibidores del
transportador de glicina 1 (GlyT-1) para
tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es -OR^{1'}, -SR^{1'} o es un grupo
heterocicloalquilo;
R^{1'} es alquilo inferior, alquilo inferior
substituido por halógeno, o es -
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R^{2} es
-S(O)_{2}-alquilo inferior o
-S(O)_{2}NH-alquilo inferior;
R^{3} es arilo o heteroarilo, el cual está
substituido o no substituido por uno a tres substituyentes,
seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi
inferior, CN, NO_{2}, -C(O)-alquilo
inferior, -C(O)O-alquilo inferior,
halógeno o alquilo inferior substituido por halógeno;
n es 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
y a las sales de adición ácida,
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general I, a composiciones farmacéuticas que los
contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y
neuropsiquiátricos. Se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del
transportador 1 de la glicina (GlyT-1), y que
tienen una buena selectividad hacia los inhibidores del
transportador 2 de la glicina (GlyT-2).
Los transportadores de GlyT1 están bien
descritos en la literatura, por ejemplo en WO 01/81308, US 6 001
854 o WO 99/44596. Pero ninguno de los compuestos descritos tiene
estructura
[4-(ariloxi)piperidin-1-il]metanona
(2,5-fenil disustituida),
[3-(ariloxi)pirrolidin-1-il]metanona
(2,5-fenil disustituida o
[3-(ariloxi)azetidin-1-il]metanona
(2,5-fenil disustituida).
La esquizofrenia es una enfermedad neurológica
progresiva y devastadora caracterizada por síntomas positivos
episódicos tales como desilusiones, alucinaciones, trastornos del
pensamiento y psicosis y síntomas negativos persistentes tales como
afectos deprimido, atención alterada, y aislamiento social, y
alteraciones cognitivas (Lewis DA y Lieberman JA, Neuron,
28:325-33, 2000). Durante décadas la investigación
se ha enfocado en la hipótesis de la "hiperactividad
dopaminérgica" que ha conducido a intervenciones terapéuticas que
involucran el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ y
Aubrey KR, Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4):
507-518, 2001; Nakazato A y Okuyama S, et
al., Exp. Opin, Ther. Patents, 10(1):
75-98, 2000). Este método farmacológico
resuelve de manera pobre los síntomas negativos y cognitivos que son
los reductores de los resultados funcionales (Sharma T., Br. J.
Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51,
1999).
Un modelo complementario de esquizofrenia fue
propuesto a mediados de los años 1960 basado en la acción
psicotomimética provocada por el bloqueo del sistema de glutamato
por los compuesto semejantes a la fenilciclidina (PCP) y los
agentes relacionados (ketamina) que son antagonistas del receptor de
NMDA no competitivos. De manera interesante, en voluntarios sanos,
la acción psicotomimética inducida por PCP incorpora los síntomas
positivos y negativos así como la disfunción cognitiva,
asemejándose así muy estrechamente a la esquizofrenia en los
pacientes (Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45:
668-679, 1999). Además, los ratones transgénicos
que expresan niveles reducidos de la subunidad de NMDAR1 exhiben
anormalidades del comportamiento semejantes a aquellas observadas en
los modelos inducidos farmacológicamente de esquizofrenia, que
soportan un modelo en el cual la actividad del receptor de NMDA
reducida conduce a un comportamiento semejante a la esquizofrenia
(Mohn AR et al., Cell, 98; 427-236,
1999).
\newpage
La neurotransmisión de glutamato, en particular
la actividad del receptor de NMDA, desempeña un papel crítico en la
plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria, de tal modo que
los receptores de NMDA parece que sirven como un interruptor
graduado para desencadenar el umbral de la plasticidad sináptica y
la formación de la memoria (Wiley, NY; Bliss TV y Collingride GL,
Nature, 361: 31-39, 1993). Los ratones
transgénicos que sobreexpresan la subunidad de NR2B de NMDA,
exhiben una plasticidad sináptica mejorada y una capacidad superior
en el aprendizaje y la memoria (Tang JP et al., Natur, 401
- 63-69, 1999).
Por consiguiente, si un déficit de glutamato
está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, la mejora
de la transmisión del glutamato, en particular por medio de la
activación del receptor de NMDA, podría ser predicha para producir
efectos mejoradores tanto anti-psicóticos como
cognitivos.
La aminoácido glicina se sabe que tiene al menos
dos funciones importantes en el CNS. La misma actúa como un
aminoácido inhibidor, que se aglutina a los receptores de glicina
sensibles a la estricnina y también tiene influencia en la
actividad excitadora, que actúa como un co-agonista
esencial con el glutamato para la función receptora del
N-metil-D-aspartato
(NMDA). Aunque el glutamato es liberado de una manera dependiente de
la actividad desde las terminales sinápticas, la glicina está
presente aparentemente en un nivel más constante y parece que
modula/controla el receptor para su respuesta con respecto al
glutamato.
Una de las formas más efectivas para controlar
las concentraciones sinápticas del neurotransmisor es influir en su
re-absorción en la sinapsis. Los transportadores del
neurotransmisor actúan por la remoción de los neurotransmisores
desde el espacio extracelular, y pueden controlar su tiempo de vida
extracelular y por esto modular la magnitud de la transmisión
sináptica (Gainetdinov RR et al., Trends in Pharm.
Sci., 23(8): 367-373, 2002).
Los transportadores de glicina, los cuales
forman parte de la familia del sodio y el cloruro de los
transportadores del neurotransmisor, desempeñan un papel importante
en la terminación de las acciones post-sinápticas
glicinérgicas y el mantenimiento de una concentración de glicina
extracelular baja por la reabsorción de glicina en las terminales
nerviosas presinápticas y por los procesos gliales finos
circundantes.
Dos genes transportadores de glicina, distintos,
han sido clonados (GlyT-1 y GlyT-2)
del cerebro de los mamíferos, que ocasiona dos transportadores con
~50% de homología de la secuencia de aminoácidos.
GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen del
empalme alternativo y el uso del promotor alternativo (1a, 1b, 1c y
1d). Solamente dos de estas isoformas han sido encontradas en el
cerebro del roedor (GlyT-1a y
GlyT-1b). GlyT-2 también presenta
algún grado de heterogeneidad. Dos isoformas de
GlyT-2 (2a y 2b) han sido identificadas en los
cerebros de los roedores. GlyT-1 se sabe que va a
estar localizado en el CNS y en los tejidos periféricos, mientras
que GlyT-2 es específico para CNS.
GlyT-1 tiene una distribución predominantemente
glial y es encontrada no solamente en áreas que corresponden a los
receptores de glicina sensibles a la estricnina sino también fuera
de estas áreas, en donde se ha postulado que van a estar
involucrados en la modulación de la función del receptor de NMDA
(por sus siglas en inglés) (López-Corcuera B et
al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001).
Por consiguiente, una estrategia para mejorar la actividad del
receptor de NMDA es elevar la concentración de glicina en el
micro-medio ambiente local de los receptores de NMDA
sinápticos por la inhibición del transportador de
GlyT-1 (Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. et
al., J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703,
2003).
Los inhibidores del transportador de glicina son
adecuados para el tratamiento de los trastornos neurológicos y
neuropsiquiátricos. La mayoría de estados de enfermedades implicados
son psicosis, esquizofrenia (Armer RE y Millar DJ, Exp. Opin.
Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001),
trastornos del humor, psicóticos, tales como trastorno depresivo
mayor, severo, trastornos del humor asociados con trastornos
psicóticos tales como manía aguda o depresión, asociados con
trastornos bipolares y trastornos del humor, asociados con
esquizofrenia, (Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67:
173-202, 2002), trastornos autísticos (Carlsson
ML, J. Neural Trans., 105: 525-535, 1998),
trastornos cognitivos tales como demencias, incluyendo la demencia
relacionada con la edad y la demencia senil del tipo del Alzheimer,
trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un ser humano,
trastornos de déficit de atención y dolor (Armer RE y Miller DJ,
Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572,
2001).
Por consiguiente, incrementando la activación de
los receptores de NMDA por medio de la inhibición de
GlyT-1, puede conducir a agentes que tratan la
psicosis, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en las cuales
los procesos cognitivos están alterados, tales como trastornos de
déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
Los objetos de la presente invención son los
compuestos de la fórmula I per se, el uso de los compuestos
de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la
manufactura de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con la activación de los receptores de NMDA por medio
de la inhibición de GlyT-1, su manufactura,
medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y
su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I en
el control o prevención de enfermedades tales como psicosis,
disfunción en el aprendizaje o la memoria, esquizofrenia, demencia
y otras enfermedades en las cuales los procesos cognitivos están
alterados, tales como trastornos de déficit de atención o la
enfermedad de Alzheimer.
Las indicaciones preferidas que utilizan los
compuestos de la presente invención son la esquizofrenia, alteración
cognitiva, y enfermedad de Alzheimer.
\newpage
Los compuestos de la fórmula I pueden tener la
siguiente estructura:
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\vskip1.000000\baselineskip
Además, la invención incluye todas las mezclas
racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos
correspondientes.
Cuando se utilice aquí, el término "alquilo
inferior" denota un grupo de cadena recta o ramificada, saturada,
que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, 2-butilo,
t-butilo y semejante. Los grupos alquilo preferidos
son grupos con 1-4 átomos de carbono.
Como aquí se utiliza, el término
"cicloalquilo" denota un anillo saturado que contiene desde 3
hasta 6 átomos de carbono.
Como aquí se utiliza, el término "alcoxi
inferior" denota un grupo de cadena recta o ramificada, saturado,
que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono como se describió
anteriormente, que está conectado por medio de un átomo de
oxígeno.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "arilo" denota un radical de
hidrocarburos aromáticos, cíclico, monovalente, que consiste de uno
o dos anillos fusionados en los cuales al menos un anillo es de
naturaleza aromática, por ejemplo fenilo, bencilo, naftilo o
bifenilo.
El término "heteroarilo" denota un radical
carbocíclico aromático monovalente de uno o dos anillos fusionados,
que contiene al menos un heteroátomo, por ejemplo piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o
1,3,5-triazinilo.
El término "heterocicloalquilo" denota un
radical de hidrocarburos no aromáticos de uno o dos anillos
fusionados, que contiene al menos un heteroátomo, por ejemplo
oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo,
pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
El término "alquilo substituido por
halógeno" denota por ejemplo los siguientes grupos: CF_{3},
CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{2}F_{3}, CH_{2}CHF_{2},
CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CH_{2}CF_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CH_{2}Cl,
CH_{2}CF_{2}CF_{3}, CH_{2}CF_{2}CHF_{2},
CF_{2}CHFCF_{3}, C(CH_{3})_{2}
CF_{3}, CH(CH_{3})CF_{3} o CH(CH_{2}F)CH_{2}F.
CF_{3}, CH(CH_{3})CF_{3} o CH(CH_{2}F)CH_{2}F.
El término "sales de adición farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales con los ácidos orgánicos e
inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y semejantes.
Los compuestos preferidos de la presente
solicitud son los compuestos de la fórmula I, en donde n y m son
ambos 2. Tales compuestos de la fórmula IA son
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil-[4-(4-nitro-fenoxi)-piperidin-1-il]-metanona,
1-{3-fluoro-4-[1-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoilo)-piperidin-4-iloxi]-fenil}-etanona
o
[4-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil)-metanona.
Se prefieren adicionalmente los compuestos de la
fórmula I, en donde n es 1 y m es 2, por ejemplo los siguientes
compuestos de la fórmula IB
Rac-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[3-(4-trifluoro-metil-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-metanona,
Rac-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[3-(naftalen-2-iloxi)-pirrolidin-1-il]-metanona,
(5-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-trifluorometil-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-metanona.
Los compuestos preferidos son adicionalmente
aquellos en donde n y m son ambos 1, por ejemplo los compuestos de
la fórmula IC
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[3-(4-trifluorometil-fenoxi)-azetidin-1-il]-metanona,
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[3-(3-trifluorometil-fenoxi)-azetidin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[3-(4-trifluorometil-fenoxi)-azetidin-1-il]-metanona
o
[5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[3-(4-trifluorometil-fenoxi)-azetidin-1-il]-metanona.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por los
métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por los procesos
(a)-(c) descritos posteriormente, cuyo proceso comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
en la presencia de un agente de
activación tal como TBTU
(2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-tetrafluoroborato)
para dar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los substituyentes
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definieron anteriormente, y m
y n son independientes entre sí 1 ó
2;
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
R^{3}-OH
bajo condiciones de Mitsunobu en la
presencia de una fosfina para dar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los substituyentes
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definieron anteriormente, y m
y n son independientes entre sí 1 ó
2;
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
R^{3}-OH
en la presencia de una base tal
como hidruro de sodio hasta un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los substituyentes
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definieron anteriormente, y m
y n son independientes entre sí 1 ó
2;
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser
preparados de acuerdo con las variantes de proceso (a) - (c) y con
los siguientes esquemas de reacción 1 - 6. Las materias
primas ya sea que estén disponibles comercialmente, son
conocidas de otra manera en la literatura química, o pueden ser
preparadas de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
\newpage
Esquema de reacción
1
Los compuestos de la fórmula general I pueden
ser preparados haciendo reaccionar los derivados de amina de la
fórmula II con un ácido substituido apropiadamente de la fórmula III
en la presencia de un agente de activación semejante a TBTU
(2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato)
y una base tal como N-etildiisopropilamina (Esquema
de reacción 1).
Los compuestos de amina de la fórmula II se
encuentran disponibles comercialmente, son conocidos de otra manera
en la literatura química, o pueden ser preparados utilizando una
variedad de métodos bien conocidos en la técnica.
Los ácidos de la fórmula III pueden ser
preparados por varias rutas como se muestra en el Esquema de
reacción 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
2
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula III en
donde R^{1'} es alquilo inferior, alquilo inferior substituido
por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de halógeno
de la fórmula VI con un alcohol de la fórmula R^{1'}OH,
opcionalmente en la presencia de una sal de cobre semejante a
Cu(I)Br y una base, tal como trietilamina (Esquema de
reacción 2), a temperatura elevada.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
3
Alternativamente, los compuestos de la fórmula
III en donde R^{1'} es alquilo inferior, alquilo inferior
substituido por halógeno o
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo pueden ser
preparados haciendo reaccionar un compuesto hidroxi de la fórmula
VII con un alcohol de la fórmula R^{1'}OH, bajo condiciones de
reacción de Mitsunobu en la presencia de una fosfina semejante a
trifenilfosfina o
difenil-2-piridilfosfina, y un
dialquilazadicarboxilato como dietilazadicarboxilato o
azodicarboxilato de di-terc-butilo,
para dar los compuestos intermedios de la fórmula VIII, seguido por
hidrólisis en la presencia de una base acuosa tal como hidróxido de
potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de litio (Esquema de
reacción 3).
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Esquema de reacción
4
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Los compuestos de la fórmula III en donde
R^{1'} es alquilo inferior, alquilo inferior substituido por
halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de halógeno de
la fórmula VI con un tiol de la fórmula R^{1'}SH, opcionalmente
en la presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato
de potasio o carbonato de sodio (Esquema de reacción 4), a
temperatura elevada.
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Esquema de reacción
5
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Los compuestos de la fórmula III en donde
R^{1} es el grupo heterocicloalquilo, que contienen un átomo N
pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de halógeno de
la fórmula VI con una amina de la fórmula R^{1'}R^{''}NH,
opcionalmente en la presencia de una base, tal como carbonato de
cesio, carbonato de potasio o carbonato de sodio (Esquema de
reacción 5), a una temperatura elevada.
Las materias primas substituidas con halógeno y
substituidas con hidroxi de la fórmula VI y VII (como se muestra en
los Esquemas de reacción 2-5) están disponibles
comercialmente, son conocidas de otra manera en la literatura
química, o pueden ser preparadas utilizando una variedad de métodos
bien conocidos en el arte.
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Esquema de reacción
6
Los compuestos de la fórmula general I también
pueden ser preparados por rutas alternativas como se muestra en el
Esquema de reacción 6. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I
pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto hidroxi de
la fórmula IV con un alcohol de la fórmula
R^{3}-OH, bajo condiciones de la reacción de
Mitsunobu en la presencia de una fosfina semejante a la
trifenilfosfina o
difenil-2-piridilfosfina, y un
dialquilazadicarboxilato como dietilazadicarboxilato o
azodicarboxilato de di-terc-butilo.
Los compuestos de la fórmula IV pueden ser preparados haciendo
reaccionar las aminas de la fórmula IX con un ácido substituido
apropiadamente de la fórmula III en la presencia de un agente de
activación semejante a TBTU
(2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato)
y una base como N-etildiisopropilamina.
Los compuestos de la fórmula I también pueden
ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de hidroxi de la
fórmula IV con un cloruro de alquil- o
aril-sulfonilo, por ejemplo cloruro de
metilsulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo, en
presencia de una base tal como trietilamina o etildiisopropilamina,
para dar los compuestos intermedios de la fórmula V, que luego se
pueden hacer reaccionar con un alcohol de la fórmula
R^{3}-OH en la presencia de una base tal como un
hidruro de sodio para dar los compuestos de la fórmula I.
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El aislamiento y purificación de los compuestos
y los compuestos intermedios descritos aquí, pueden ser efectuados,
si se desea, por cualquier procedimiento de separación o
purificación adecuado tal como, por ejemplo, filtración,
extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía
de capa delgada, cromatografía de capa gruesa, cromatografía
líquida de presión alta o baja, preparativa, o una combinación de
estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los
procedimientos de separación y aislamiento adecuados pueden ser
obtenidos por la referencia a las preparaciones y ejemplos
posteriores de aquí. Sin embargo, otros procedimientos de
separación y aislamiento equivalentes, también podrían ser
utilizados, por supuesto. Las mezclas racémicas de los compuestos
quirales de la fórmula I pueden ser separados utilizando CLAR
quiral.
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Los compuestos de la fórmula I pueden ser
básicos, por ejemplo en los casos en donde el residuo R^{3}
contiene un grupo básico tal como una porción de amina alifática o
aromática. En tales casos, los compuestos de la fórmula I pueden
ser convertidos a una sal de adición ácida correspondiente.
La conversión es efectuada por el tratamiento
con al menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado,
tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico y semejantes, y ácidos orgánicos
tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y semejantes.
Típicamente, la base libre es disuelta en un solvente orgánico
inerte tal como éter dietílico, acetato de etilo, cloroformo,
etanol o metanol y semejantes, y el ácido agregado en un solvente
semejante. La temperatura es mantenida entre 0ºC y 50ºC. La sal
resultante se precipita espontáneamente o puede ser llevada fuera
de la solución con un solvente menos polar.
Las sales de adición ácida de los compuestos
básicos de la fórmula I pueden ser convertidas a las bases libres
correspondientes por el tratamiento con al menos un equivalente
estequiométrico de una base adecuada tal como hidróxido de sodio o
potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco y
semejantes.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición que se pueden utilizar farmacéuticamente poseen propiedades
farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del
transportador 1 de la glicina (GlyT-1).
Los compuestos fueron investigados de acuerdo
con la prueba dada aquí posteriormente.
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Medio completo de DMEM: Mezcla nutriente
F-12 (Gibco Life-Technologies),
suero de bovino fetal (FBS) al 5%, (Gibco
Life-Technologies), Penicilina/Estreptomicina al 1%)
(Gibco Life-Technologies), Higromicina 0.6 mg/ml
(Gibco Life-Technologies), Glutamina 1 mM (Gibco
Life-Technologies).
Amortiguador de absorción (UB): NaCl 150
mM, Hepes-Tris 10 mM, pH 7.4, CaCl_{2} 1 mM, KCl
2.5 mM, MgSO_{4} 2.5 mM, (+)D-glucosa 10 mM.
Células
Flp-in^{TM}-CHO (Invitrogen Cat
no. R758-07) transfectadas establemente con el ADNc
de mGlyT1b.
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El día 1, las células de mamífero
(Flp-in^{TM}-CHO), transfectadas
con el ADNc de mGlyT-1b, fueron colocadas en placas
a la densidad de 40,000 células/cavidad en el medio
F-12 completo sin Higromicina en las placas de
cultivo de 96 cavidades. El día 2, el medio fue aspirado y las
células fueron lavadas dos veces con el amortiguador de absorción
(UB). Las células fueron incubadas luego durante 20 minutos a 22ºC
con ya sea: (i) ningún competidor potencial, (ii) glicina no
radioactiva 10 mM, (iii) una concentración de un inhibidor
potencial. Un intervalo de concentraciones del inhibidor potencial
fue utilizada para generar datos para calcular la concentración de
inhibición que conduce al 50% del efecto (por ejemplo IC_{50}, la
concentración del competidor que inhibe la absorción de glicina del
50%). Una solución fue agregada luego inmediatamente la cual
contiene [^{3}H]-glicina 60 nM
(11-16 Ci/mmol) y glicina no radioactiva 25 \muM.
Las placas fueron incubadas con agitación suave y la reacción fue
detenida por la aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con
UB enfriado con hielo. Las células fueron lisadas con un líquido
para el conteo de los centelleos, se agitaron 3 horas y se contó la
radiactividad en las células utilizando un contador de
centelleos.
Los compuestos preferidos muestran una IC_{50}
(\muM) a GlyT-1 en el intervalo de
0.07-1.00, como se muestra en la tabla que
sigue.
Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I
pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo en la forma de
preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden
ser administradas oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y
blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la
administración también puede ser efectuada rectalmente, por ejemplo
en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en la
forma de soluciones de inyección.
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Los compuestos de la fórmula I pueden ser
procesados con portadores orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente
inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. La
lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos
esteáricos o sus sales y semejantes, pueden ser utilizados, por
ejemplo, tales como portadores para tabletas, comprimidos
recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores
adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo,
aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y líquidos y semejantes. Dependiendo
de la naturaleza de la sustancia activa, podrían no requerirse sin
embargo los portadores usuales en el caso de las cápsulas de
gelatina blanda. Los portadores adecuados para la producción de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol,
aceite vegetal y semejantes. Los portadores adecuados para los
supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados,
ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos y
semejantes.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener,
además, conservadores, solubilizantes, estabilizadores, agentes
humectantes, emulsionadotes, endulzantes, colorantes, saborizantes,
sales para hacer variar la presión osmótica, amortiguadores,
agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Los mismos también
pueden contener todavía otras substancias valiosas
terapéuticamente.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un
portador terapéuticamente inerte, también son un objeto de la
presente invención, como lo es un proceso para su producción, que
comprende dar a uno o más compuestos de la fórmula I y/o las sales
de adición ácida farmacéuticamente aceptables, y, si se desea, una
o más de otras substancias terapéuticamente valiosas, forma de
administración galénica junto con uno o más portadores
terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo para el tratamiento o
prevención de la esquizofrenia, alteraciones cognitivas y
enfermedad de Alzheimer.
La dosificación puede variar dentro de límites
amplios y tendrá que ser ajustada, por supuesto, a los
requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de
la administración oral, la dosificación para los adultos puede
variar desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg
por día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad
correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La
dosificación diaria puede ser administrada como una sola dosis o en
dosis divididas y, además, el límite superior también puede ser
excedido cuando se considere indicado.
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1. Se mezclan los artículos 1, 2, 3 y 4 y
granulan con agua purificada.
2. Se secan los gránulos a 50ºC.
3. Pasan los gránulos a través de un equipo de
molienda adecuada.
4. Se adiciona el artículo 5 y mezcla durante 3
minutos; comprima sobre una prensa adecuada.
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1. Se mezclan los artículos 1, 2, 3 en un
mezclador adecuado durante 30 minutos.
2. Agregan los artículos 4 y 5 y mezclan durante
3 minutos.
3. Se llena una cápsula adecuada.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Las siguientes abreviaturas fueron utilizadas en los ejemplos:
n-Boc-piperazina:
1-piperazincarboxilato de
terc-butilo,
Oxone®: (peroximonosulfato de potasio)
2KSHO_{3}\cdotKHSO_{4}\cdotK_{2}SO_{4},
TBTU:
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-tetrafluoroborato.
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A 99 mmoles del ácido
2-cloro-5-(metiltio)benzoico
(comprado a Aldrich) en 400 ml de metanol a 0ºC se agregan 296 mmol
de Oxone® y la mezcla se deja agitar a TA durante 3.5 h. El
precipitado se retira por filtración y el filtrado se concentra
bajo presión reducida. El residuo se extrae 3 veces con 400 ml de
acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan dos
veces con 300 ml de HCl 1 N y con 300 ml de una solución de NaCl
acuosa, saturada y se seca con MgSO_{4}. La evaporación bajo
presión reducida produjo el compuesto del título que fue utilizado
en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Una mezcla de 2.13 mmol del ácido
2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico,
0.64 mmol de Cu(I)Br en 5 ml de trietilamina y 25 ml
de isopropanol se calienta a 120ºC durante 16 horas en un tubo
sellado. Las substancias volátiles fueron eliminadas in
vacuo y el residuo fue recibido en 70 ml de HCl 1 N. La
extracción con acetato de etilo, secado de las fracciones orgánicas
combinadas y la evaporación, produjo un residuo que fue purificado
por CLAR preparativa de fase inversa eluyendose con un gradiente de
acetonitrilo/agua. La evaporación de las fracciones del producto
produjo el compuesto del título. EM (m/e): 257.0
([M-H]^{-}, 100%.
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Una mezcla de 21.7 mmol del éster metílico del
ácido
2-hidroxi-5-metanosulfonil-benzoico
(WO 2002074774), 32.5 mmol del éster
2,2,2-trifluoro-1-metil-etílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico
[212556-43-9] y 43.4 mmol de
carbonato de potasio en 87 ml de DMF se agita a 80ºC durante 48
horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se
concentra in vacuo, se vuelve a suspender en agua y se agita
durante 1 hora. La filtración produjo el compuesto del título.
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El compuesto del título fue obtenido por la
separación del éster metílico del ácido
rac-5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico
por CLAR quiral (Chiralcel OD, 15% de etanol/heptano, flujo de 35
ml min^{-1}, 220 mn, tiempo de retención: 86 minutos).
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A 0.77 mmol del éster metílico del ácido
5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-etil-etoxi)-benzoico
en 2.5 ml de etanol se agregan 1.53 mmol de una solución de NaOH
acuosa 2 N y la mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 30
minutos. Después de este tiempo, el solvente fue eliminado in
vacuo, el residuo se recoge en agua y se acidifica por la
adición de HCl 2 N. Después de la filtración, el compuesto del
título fue obtenido como un sólido blanco (rendimiento del 92%).
MS (m/e): 311.0 ([M-H]^{-}, 100%).
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El compuesto del título fue obtenido por la
separación del éster metílico del ácido
rac-5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico
(Ejemplo A2(a)) por CLAR quiral (Chiralcel OD,
etanol/heptano al 15%, flujo de 35 ml min^{-1}, 220 nm, tiempo de
retención: 74 min.).
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Preparado en analogía con el ejemplo
A2(c) a partir del éster metílico del ácido
5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico.
EM (m/e): 311.0 ([M-H]^{-}, 100%).
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Una mezcla de 4.26 mmol del ácido
2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico
(Ejemplo A1(a)) y 91.8 mmol de morfolina se calienta a 110ºC
durante 15 horas con agitación. Las substancias volátiles fueron
separadas in vacuo y el residuo de acidifica con HCl acuoso
4 M y luego se diluye adicionalmente con 150 ml de HCl acuoso 1 N.
La mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo, y las fases
orgánicas combinadas se lavan con salmuera y luego se secan sobre
sulfato de magnesio. La evaporación in vacuo produjo el
compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo claro.
EM (m/e): 284.0 ([M-H]^{-1}, 100%).
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A 3.26 moles del ácido clorosulfónico a 0ºC se
agregan 652 mmol del ácido salicílico en porciones pequeñas y luego
se deja agitar la mezcla a TA durante 1 h, luego a 50ºC durante 1 h,
y finalmente a 70ºC durante 1 h. Luego se agrega por goteo la
mezcla a 1000 ml de agua enfriada con hielo con agitación y se
continúa la agitación durante unos 30 minutos adicionales. Los
cristales blancos resultantes fueron recogidas por filtración,
lavados tres veces con agua, y luego secados in vacuo a 45ºC
durante 16 horas para dar el compuesto del título. EM (m/e): 236.8
([{^{37}Cl}M-H]^{-}, 33%), 235.0
([{^{37}Cl}M-H]^{-}, 100%).
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A 63 mmol del ácido
5-clorosulfonil-2-hidroxi-benzoico
en 120 ml de diclorometano a TA se agregan por goteo 317 mmol de
metilamina (solución 8 M en etanol) y la mezcla se deja agitar a TA
durante 1 h. Luego se concentra la mezcla in vacuo. El
residuo se suspende en una solución de NaOH acuosa 5 N, se satura
con NaCl, y se extrae 3 veces con THF. Los extractos de THF
combinados fueron lavados dos veces con una solución de NaCl acuosa,
saturada y se secan con Na_{2}SO_{4}. La evaporación in
vacuo produjo el compuesto del título. EM (m/e): 249.0
(M+NH_{4}^{+}, 100%), 231.9, (M+H^{+}, 63%).
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A 77 mmol del ácido
2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoico
en 300 ml de THF se agregaron 85 mmol de CDI y la mezcla se
calienta a 70ºC durante 1 h. Luego se agregan 770 mmol de metanol y
la mezcla se calienta a 70ºC durante 16 h. Luego se enfría la mezcla
a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo se
somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyentes: acetato de
etilo/heptano/diclorometano 45:45:10) para dar el compuesto del
título EM (m/e): 244.1 ([M-H]^{-},
100%.
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A 2.85 mmol del éster metílico del ácido
2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoico,
3.14 mmol de ciclopentanol y 3.28 mmol de trifenilfosfina en 10 ml
de THF, se agregan 3.14 mmol del azodicarboxilato de
di-terc-butilo y la mezcla se agita
a TA durante 2 h. Luego se concentra la mezcla in vacuo. El
residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo/heptano 2:3) para dar el compuesto del título como
un aceite incoloro. EM (m/e): 312.1
([M-H]^{-}, 100%).
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A 2.68 mmol del éster metílico del ácido
2-ciclopentiloxi-5-metilsulfamoil-benzoico
en 10 ml de THF se agregan 20 mmol de NaOH acuoso 2 N y la mezcla
se agita a TA durante 2 h. Luego se extrae la mezcla dos veces con
éter. La fase acuosa se acidifica con ácido cítrico acuoso al 10% y
se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4}. La evaporación in
vacuo seguida por trituración en éter produjo el compuesto del
título como un sólido blanco. EM (m/e): 298.3
([M-H]^{-}, 100%).
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El compuesto del título fue preparado siguiendo
el procedimiento descrito en: Journal of Organometallic Chemistry
1991, 419(1-2), 1-8.
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A 2.68 mmol del ácido
2-fluoro-5-metanosulfonil-benzoico
en 5 ml de metanol a 0ºC se agregan 8.05 mmol de Oxone® y la mezcla
se deja agitar a TA durante 72 horas. El precipitado se retira por
filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El
residuo se trata con agua y se extrae 3 veces con 400 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
sulfato de sodio. La evaporación bajo presión reducida produjo el
compuesto del título como un sólido cristalino blanco (rendimiento
del 79%). EM (m/e): 217.2 (M-H^{+}, 100%).
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A una solución de 4.58 mmol del ácido
2-fluoro-5-metanosulfonil-benzoico
en 6 ml de N,N-acetamida se agregan 15.2 mol de
carbonato de cesio y 10.1 mmol de 2-propanotiol y la
mezcla se agita a 90ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfría
luego a temperatura ambiente y se acidifica a pH 1 por la adición de
ácido clorhídrico antes de que sea extraída tres veces con el
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas
sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo para dar el
compuesto del título como un líquido amarillo claro el cual fue
utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional
(rendimiento del 99%). EI-EM (m/e): 274.1 (M^{+},
35%), 232.1 ([M-C_{3}H_{6}]^{+}, 30%,
214.1
(M-C_{3}H_{6}-H_{2}O)^{+},
100%).
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A una solución de 0.19 mmol del ácido
2-isopropoxi-metanosulfonil-benzoico
(Ejemplo A1) en 1 ml de N,N-dimetilformamida se
agregan sucesivamente 0.29 mmol de TBTU, 0.97 mmol de
N-etildiisopropilamina y 0.19 mmol de la
4-(piperidin-4-iloxi)-piridina.
La mezcla de reacción se agita a TA durante 16 h y luego se
concentra in vacuo. La CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) produjo el compuesto del título como un sólido
blanco amorfo (rendimiento 75%). EM (m/e): 419.2 (M+H^{+},
100%).
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Preparado en analogía con el Ejemplo 1 a partir
del ácido
2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico
(Ejemplo A1) y
4-(4-metoxi-fenoxi)-piperidina.
El material crudo se purifica por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco amorfo (rendimiento 73%). EM (m/e): 448.2 (M+H^{+},
100%).
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Preparada de manera análoga al Ejemplo 1 a
partir del ácido
2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico
(Ejemplo A1) y
4-hidroxi-piperidina. El material
crudo se purifica por cromatografía instantánea
(metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título como un
sólido amarillo amorfo. (Rendimiento del 70%). EM (m/e): 342.3
(M+H^{+}, 100%).
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A una solución de 0.29 mmol de la
(4-hidroxi-piperidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
en 6 ml de diclorometano a 0ºC se agregan sucesivamente 0.73 mmol
de trietilamina y 0.35 mmol de cloruro de metanosulfonilo. La
mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 20 minutos y luego a TA
durante 2 h. Luego se diluye la mezcla de reacción con
diclorometano, se lava con agua, y la fase orgánica se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra in vacuo para dar el
compuesto del título como un sólido pardo claro (rendimiento 93%).
EM (m/e): 420.1 (M+H^{+}, 100%).
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A una solución de 0.14 mmol del
4-cianofenol en 1 ml de
N,N-dimetilformamida se agregan 0.19 mmol de hidruro
de sodio (suspensión al 60% en aceite) y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregan 0.12 mmol
del éster
1-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperidin-4-ílico
del ácido metanosulfónico y la mezcla de reacción se agita a 60ºC
durante 2 h y luego a 80ºC durante 3 h. La mezcla de reacción fue
enfriada luego a temperatura ambiente y se concentra in
vacuo. El material crudo fue purificado por CLAR de fase
inversa (acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un
sólido cristalino blanco (rendimiento del 21%). EM (m/e): 443.4
(M+H^{+}, 100%).
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A una solución de 0.15 mmol de la
(4-hidroxi-piperidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
(Ejemplo 3(a)) en 3 ml de tetrahidrofurano se agregan
sucesivamente 0.18 mmol de 4-nitrofenol, 0.18 mmol
de trifenilfosfina y 0.18 mmol de azodicarboxilato de
di-terc-butilo. La mezcla de
reacción se agita a 50ºC durante 16 horas y luego se enfría a
temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El material
crudo fue purificado por CLAR de fase inversa (acetonitrilo/agua)
para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco
(rendimiento del 27%). EM (m/e): 463.4 (M+H^{+}, 100%).
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Preparado en analogía con el ejemplo 4 a partir
de la
(4-hidroxi-piperidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
(Ejemplo 3(a)) y
3-fluoro-4-hidroxiace-tofenona.
El material crudo fue purificado por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco amorfo. (rendimiento del 21%). EM (m/e): 478.4 (M+H^{+},
100%).
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Preparada en analogía con el ejemplo 4 a partir
de la
4-(hidroxi-piperidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
(Ejemplo 3(a)) y 2,4-difluorofenol. El
material crudo fue purificado por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco amorfo (rendimiento del 21%). EM (m/e): 454.3 (M+H^{+},
100%).
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Preparado en analogía con el Ejemplo 4 a partir
de la
(4-hidroxi-piperidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
(Ejemplo 3(a)) y 4-hidroxibenzoato de etilo.
El material crudo se purificó por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco amorfo (rendimiento del 28%). EM (m/e): 490.5 (M+H^{+},
100%).
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Preparada en analogía con el Ejemplo 4 a partir
de la
(4-hidroxi-piperidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
(Ejemplo 3(a)) y
2-fluoro-5-(trifluorometil)fenol.
El material crudo se purificó por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco amorfo (rendimiento del 35%). EM (m/e): 504.4 (M+H^{+},
100%).
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Preparado en analogía con el Ejemplo 1 a partir
del ácido
2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico
(Ejemplo A1) y rac-3-pirrolidinol.
El material crudo fue purificado por cromatografía instantánea
(metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título como una
espuma pardo clara (rendimiento del 50%). EM (m/e): 328.1
(M+H^{+}, 100%).
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Preparada en analogía con el ejemplo 4 a partir
de la
rac-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
y
3,5-difluoro-4-hidroxipropiofenona.
El material crudo se purifica por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco amorfo (rendimiento del 21%). EM (m/e): 496.5 (M+H^{+},
100%).
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Preparada en analogía con el Ejemplo 4 a partir
de la
rac-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
(Ejemplo 9(a)) y
2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenol.
El material crudo fue purificado por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco amorfo (rendimiento del 25%). EM (m/e): 490.4 (M+H^{+},
100%).
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Preparada en analogía con el Ejemplo 4 a partir
de la
rac-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
(Ejemplo 9(a)) y 4-nitrofenol. El material
crudo fue purificado por CLAR de fase inversa (acetonitrilo/agua)
para dar el compuesto del título como un sólido blanco amorfo
(rendimiento 25%). EM (m/e): 449.3 (M+H^{+}, 100%).
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Preparada en analogía con el Ejemplo 4 a partir
de la
rac-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
(Ejemplo 9(a)) y
2-fluoro-4-nitrofenol.
El material crudo fue purificado por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco amorfo (rendimiento del 23%). EM (m/e): 467.4 (M+H^{+},
100%).
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Preparada en analogía con el ejemplo 4 a partir
de la
rac-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
(Ejemplo 9(a)) y 4-hidroxibenzotrifluoruro.
El material crudo fue purificado por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (rendimiento del 28%). EM (m/e): 472.4 (M+H^{+},
100%).
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Preparado en analogía con el Ejemplo
3(b) a partir de la
rac-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
(Ejemplo 9(a)) y cloruro de metanosulfonilo. El
material sin refinar fue purificado por la repartición entre
diclorometano y agua para dar el compuesto del título como un
aceite amarillo (rendimiento del 99%). EM (m/e): 406.4 (M+H^{+},
100%).
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Preparada en analogía con el Ejemplo 3(c)
a partir del éster
1-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-pirrolidin-3-ílico
del ácido rac-metanosulfónico (Ejemplo
14(a)) y
3-fluoro-4-hidroxiacetofenona.
El material crudo fue purificado por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco amorfo (rendimiento del 62%). EM (m/e): 464.0 (M+H^{+},
100%).
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Preparada en analogía con el ejemplo 3(c)
a partir del éster
1-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-pirrolidin-3-ílico
del ácido rac-metanosulfónico (Ejemplo
14(a)) y 3-hidroxibenzotrifluoruro. El
material crudo fue purificado por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco amorfo (rendimiento del 45%). EM (m/e): 472.4 (M+H^{+},
100%).
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Preparada en analogía con el Ejemplo 3(c)
a partir del éster
1-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-pirrolidin-3-ílico
del ácido rac-metanosulfónico (Ejemplo
14(a)) y
3,5-bis(trifluorometil)fenol. El
material crudo fue purificado por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco amorfo (rendimiento del 19%). EM (m/e): 540.3 (M+H^{+},
100%).
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Preparada en analogía con el Ejemplo 3(c)
a partir del éster
1-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-pirrolidin-3-ílico
del ácido rac-metanosulfónico (Ejemplo
14(a)) y 3,4-diclorofenol. El material crudo
se purifica por CLAR de fase inversa (acetonitrilo/agua) para dar
el compuesto del título como un sólido blanco amorfo
(rendimiento del 32%). EM (m/e): 476.3 ({^{37}Cl]}M+H^{+}, 10%,
474.3 ({^{37}C, ^{35}Cl]}M+H^{+}, 80%), 472.2
({^{35}Cl]}M+H^{+}, 100%).
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Preparada en analogía con el Ejemplo 3(c)
a partir del éster
1-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-pirrolidin-3-ílico
del ácido rac-metanosulfónico (Ejemplo
14(a)) y 2-naftol. El material sin
refinar fue purificado por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un
sólido amarillo amorfo (rendimiento del 40%). EM (m/e): 454.5
(M+H^{+}, 100%).
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Preparada en analogía con el ejemplo 4 a partir
de la
rac-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil)-metanona
(Ejemplo 9(a)) y
5-hidroxi-2-nitro-benzotrifluoruro.
El material crudo fue purificado por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco amorfo (rendimiento del 56%). EM (m/e): 517.5 (M+H^{+},
100%).
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Preparada en analogía con el Ejemplo 4 a partir
de la
rac-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metan-sulfonil)-metanona
(Ejemplo 9(a)) y
3-fluoro-5-(trifluorometil)fenol.
El material crudo fue purificado por CLAR de fase inversa
(acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco amorfo (rendimiento del 45%). EM (m/e): 490.1 (M+H^{+},
100%).
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Preparada en analogía con el Ejemplo 1 a partir
del ácido
2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico
(Ejemplo A1) y azetin-3-ol. El
material crudo se purifica por cromatografía instantánea
(metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título como un
sólido rosa (rendimiento del 62%). EM (m/e): 314.0 (M+H^{+},
100%).
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Una mezcla de 0.32 mmol de la
(3-hidroxi-azetidin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
0.32 mmol de
4-fluoro-benzotrifluoruro y 0.96
mmol de carbonato de ce-sio en 10 ml de
acetonitrilo se somete a reflujo toda la noche. La mezcla
de reacción se concentra para dar el compuesto sin refinar,
se purifica por cromatografía (metanol/diclorometano). EM (m/e):
458.4 (M+H^{+}, 100%).
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Una suspensión de 1 mmol del éster
1-benzhidril-azetidin-3-ílico
del ácido metanosulfónico
[33301-41-6], 1 mmol de
3-hidroxi benzotrifluoruro, 0.05 mmol de bromuro de
tetrabutil amonio y 4 mmol de hidróxido de sodio en una mezcla de 5
ml de tolueno y 0.2 ml de agua, se somete a reflujo toda la noche.
La mezcla de reacción se enfría, se diluye con 20 ml de agua y se
extrae 3 veces con diclorometano. La fase orgánica se seca, se
concentra y el producto crudo se purifica por cromatografía
(metanol/diclorometano). EM (m/e): 442.3
([M+CH_{3}COO^{-})^{-}, 100%).
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44 mg de paladio al 10% sobre carbón fueron
agregados a una solución de 0.23 mmol de
1-benzhidril-3-(3-trifluorometil-fenoxi)-azetidina
en 5 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se hidrogena
durante 3 horas a temperatura ambiente y presión normal. La
filtración y concentración produjo el producto crudo que se utilizó
en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (m/e): 218.2
(M+H^{+}, 100%).
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Preparada en analogía con el Ejemplo 1 a partir
del ácido
2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico
(Ejemplo A1) y
3-(3-trifluorometil-fenoxi)-azetidina.
El material crudo se purificó por cromatografía
(metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título como
un sólido blanco amorfo (rendimiento del 7%). EM (m/e): 458.2
(M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada en analogía con el Ejemplo 1 a partir
del ácido
5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico
(Ejemplo A2(c)) y
azetidin-3-ol. El material crudo se
purifica por cromatografía instantánea (acetato de
etilo/n-heptano) para dar el compuesto del título
como un sólido cristalino blanco (rendimiento del 43%). EM (m/e):
367.9 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada en analogía con el ejemplo
21(b) a partir de la
(3-hidroxi-azetidin-1-il)-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona
y 4-fluorobenzotri-fluoruro. El
material crudo se purifica por cromatografía instantánea
(metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título como un
sólido cristalino blanco (rendimiento del 59%). EM (m/e): 512.5
(M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada en analogía con el Ejemplo 1 a partir
del ácido
5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico
(Ejemplo A3(b)) y
azetidin-3-ol. El material crudo se
purifica por cromatografía instantánea (acetato de
etilo/n-heptano) para dar el compuesto del título
como un sólido cristalino blanco (rendimiento 30%). EM (m/e): 368.0
(M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada en analogía con el Ejemplo
21(b) a partir de la
(3-hidroxi-azetidin-1-il)-[5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona
y 4-fluorobenzo-trifluoruro. El
material crudo se purifica por cromatografía instantánea
(metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título como un
sólido cristalino blanco (rendimiento del 9%). EM (m/e): 512.3
(M+H^{+}, 100%).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1.03 mmol del éster
terc-butílico del ácido
3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico
en 15 ml de tetrahidrofurano se agregan sucesivamente 1.23 mmol del
4-hidroxibenzotrifluoruro, 1.43 mmol de
trifenilfosfina y 1.43 mmol del azodicarboxilato de
di-terc-butilo. La mezcla de
reacción se agita a 76ºC durante 28 h y luego se enfría a
temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El material
crudo se purifica por cromatografía (acetato de etilo/heptano) para
dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco
(rendimiento del 15%). EM (m/e): 276.1
([M+H-Me_{2}C=CH_{2})^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0.75 mmol del éster
terc-butílico del ácido
3-(4-trifluorometil-fenoxi)-pirrolidin-1-carboxílico
en 20 ml de dioxano a 0ºC se agregan por goteo 9.20 mmol de ácido
trifluoroacético y la mezcla de reacción se agita luego a TA
durante 3 h. Luego se concentra la mezcla de reacción in
vacuo y el residuo se vuelve a suspender en acetato de etilo y
se lava con ácido clorhídrico acuoso 1 M. La fase acuosa se separa y
luego se hace básica por la adición de una solución de hidróxido de
sodio acuosa 1 M y subsiguientemente de extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra in vacuo para dar el compuesto del título como un
sólido amorfo blanco (rendimiento del 69%). EM (m/e): 232.1
(M+H^{+}, 100%).
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Preparada en analogía con el ejemplo 1 partir
del ácido
5-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-benzoico
(Ejemplo A4) y
3-(4-trifluorometil-fenoxi)-pirrolidina.
El material crudo se purifica por cromatografía
(metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (rendimiento del 20%). EM (m/e): 499.4 (M+H^{+},
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada en analogía con el Ejemplo 1 a partir
del ácido
2-isopropilsulfanil-5-metanosulfonil-benzoico
(Ejemplo A6) y
3-(4-trifluorometil-fenoxi)-pirrolidina
(Ejemplo 25(b)). El material crudo fue purificado por
cromatografía (metanol/diclorometano) para dar el compuesto del
título como un sólido de color pardo claro (rendimiento del 42%).
EM (m/e): 488.1 (M+H^{+}, 100%).
Claims (13)
1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{1} es -OR^{1'}, o -SR^{1'} o es un
grupo heterocicloalquilo;
R^{1'} es alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} substituido por halógeno, o es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R^{2} es
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6} o
-S(O)_{2}NH-alquilo
C_{1-6};
R^{3} es arilo o heteroarilo, el cual está
substituido o no substituido por uno a tres substituyentes,
seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, CN,
NO_{2}, -C(O)-alquilo
C_{1-6},
-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, halógeno o alquilo
C_{1-6} substituido por halógeno;
n es 1 ó 2,
m es 1 ó 2;
y las sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{1} es -OR^{1'}, -SR^{1'} o es un grupo
heterocicloalquilo;
R^{1'} es alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} substituido por halógeno, o es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R^{2} es
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6}o
-S(O)_{2}NH-alquilo
C_{1-6};
R^{3} es arilo o heteroarilo, el cual está
substituido o no substituido por uno a tres substituyentes,
seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, CN,
NO_{2}, -C(O)-alquilo
C_{1-6},
-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, halógeno o alquilo
C_{1-6} substituido por halógeno;
y las sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
3. Compuestos de la fórmula 1B de conformidad
con la reivindicación 1,
en
donde:
R^{1} es -OR^{1'}, o -SR^{1'} o es un
grupo heterocicloalquilo;
R^{1'} es alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} substituido por halógeno, o es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R^{2} es
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6} o
-S(O)_{2}NH-alquilo
C_{1-6};
R^{3} es arilo o heteroarilo, el cual está
substituido o no substituido por uno a tres substituyentes,
seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, CN,
NO_{2}, -C(O)-alquilo
C_{1-6},
-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, halógeno o alquilo
C_{1-6} substituido por halógeno;
y las sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
4. Compuestos de la fórmula IC de conformidad
con la reivindicación 1,
en
donde:
R^{1} es -OR^{1'}, o -SR^{1'} o es un
grupo heterocicloalquilo;
R^{1} es alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} substituido por halógeno, o es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R^{2} es
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6} o
-S(O)_{2}NH-alquilo
C_{1-6};
R^{3} es arilo o heteroarilo, el cual está
substituido o no substituido por uno a tres substituyentes,
seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1-6}, alcoxi C1-6, CN,
NO_{2}, -C(O)-alquilo
C_{1-6},
-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, halógeno o alquilo C1-6
substituido por halógeno;
y las sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
5. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 2, cuyos compuestos son son:
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil-[4-(4-nitro-fenoxi)-piperidin-1-il]-metanona,
1-{3-fluoro-4-[1-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoilo)-piperidin-4-iloxi]-fenil}-etanona
o
[4-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de la fórmula IB de conformidad
con la reivindicación 3, cuyos compuestos son:
Rac-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[3-(4-trifluoro-metil-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-metanona,
Rac-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[3-(naftalen-2-iloxi)-pirrolidin-1-il]-metanona
o
(5-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-trifluorometil-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-metanona.
7. Compuestos de la fórmula IC de conformidad
con la reivindicación 4, cuyos compuestos son:
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[3-(4-trifluorometil-fenoxi)-azetidin-1-il]-metanona,
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[3-(3-trifluorometil-fenoxi)-azetidin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[3-(4-trifluorometil-fenoxi)-azetidin-1-il]-metanona
o
[5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[3-(4-trifluorometil-fenoxi)-azetidin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un proceso para preparar un compuesto de la
fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, cuyo proceso
comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
en la presencia de un agente de
activación para dar un compuesto de la
fórmula
en donde los substituyentes
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definieron anteriormente, y m
y n son independientes entre sí 1 ó
2;
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
R^{3}-OH
bajo condiciones de Mitsunobu en la
presencia de una fosfina para dar un compuesto de la
fórmula
en donde los substituyentes
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definieron anteriormente, y m
y n son independientes entre sí 1 ó
2;
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
R^{3}-OH
en presencia de una base para dar
un compuesto de la
fórmula
en donde los substituyentes
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definieron en la
reivindicación 1, y m y n son independientes entre sí 1 ó
2;
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, siempre que se preparen con un proceso de
conformidad con la reivindicación 8 o por un método
equivalente.
10. Un medicamento, que contiene uno o más
compuestos de conformidad con la reivindicación 1 y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
11. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 10, para el tratamiento de una enfermedad basada en
el inhibidor de la absorción de glicina.
12. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 11, en donde las enfermedades son la psicosis, dolor,
disfunción en la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y
otras enfermedades en las cuales los procesos cognitivos están
alterados, trastornos de déficit de atención o enfermedad de
Alzheimer.
13. El uso de un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 para la manufactura de medicamentos para el
tratamiento de la psicosis, dolor, disfunción neurodegenerativa en
la memoria y el aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras
enfermedades en las cuales los procesos cognitivos estén alterados,
trastornos de déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
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