ES2327251T3

ES2327251T3 - Analogos de prostaglandina.

Info

Publication number: ES2327251T3
Application number: ES05756187T
Authority: ES
Inventors: David W. Old; Danny T. Dinh; Robert M. Burk
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2004-07-02
Filing date: 2005-05-31
Publication date: 2009-10-27
Anticipated expiration: 2025-05-31
Also published as: DE602005015323D1; ATE435853T1; AU2005270229A1; US20070054893A1; EP1765785A1; EP1765785B1; WO2006014206A1; AU2005270229B2; CA2571782C; DK1765785T3; CA2571782A1; US7326698B2

Abstract

Un compuesto de fórmula ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco que es un compuesto que se convierte en un compuesto con la fórmula anterior por hidrólisis de un grupo éster o algún otro grupo biológicamente inestable del mismo; en la que una línea discontinua representa la presencia o ausencia de un doble enlace o un triple enlace; A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C*C-(CH2)3-, en la que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u O; X se selecciona entre el grupo constituido por CO 2H, CONHR 2, CONR 2, CON(OR)R, CON(CH 2CH 2OH) 2, CONH (CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R, SO2NR2, SO2NHR, y ** ver fórmula** J es CHOH, R es independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo, o bifenilo; y E es alquilo C 3-C 6, cicloalquilo C 4-C 10, fenilo o naftilo que tiene de 0 a 2 sustituyentes, o un resto heteroaromático que tiene de 0 a 2 sustituyentes, en la que dichos sustituyentes comprenden hasta 4 átomos que no son hidrógeno.

Description

Análogos de prostaglandina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como agentes terapéuticos. Entro otros usos potenciales, se cree que los presentes compuestos tienen propiedades que son características de las prostaglandinas.

Antecedentes de la invención Descripción de la técnica relacionada

Los agentes hipotensivos oculares son útiles en el tratamiento de varias afecciones hipertensivas oculares diversas, tales como episodios hipertensivos oculares después de trabeculectomía quirúrgica y después de trabeculectomía por láser, glaucoma, y como auxiliares prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por presión intraocular aumentada. En base a su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata extendida.

Las causas subyacentes de glaucoma primario aún no son conocidas. La tensión intraocular aumentada se debe a la obstrucción del flujo de humor acuoso. En glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero está impedido el drenaje del humor acuoso. En glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado, y el iris puede obstruir la red trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris contra el ángulo, y puede producir bloqueo pupilar y por tanto precipita un ataque agudo. Los ojos con ángulos de cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudos de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario está causado por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior en la cámara anterior y posteriormente, en el canal de Schlemm. Una enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede evitar el escape acuoso causando sinequia posterior completa en iris abombado, y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas extendidas, oclusión de la vena retiniana central, traumatismo en el ojo, procedimientos operatorios y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos juntos, el glaucoma sucede en aproximadamente el 2% de todas las personas mayores de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de progresar a una pérdida rápida de visión. En caso en que no está indicada la cirugía, los agonistas tópicos del \beta-adreno-receptor han sido tradicionalmente los fármacos de elección para tratar el glaucoma.

Se ha informado de que ciertos eicosanoides y sus derivados tienen actividad hipotensiva ocular, y se han recomendado para su uso en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y sus derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados del ácido prostanoico que tiene la siguiente fórmula estructural:

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Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y los sustituyentes que lleva el anillo alicíclico del esqueleto del ácido prostanoico. Una clasificación adicional se basa en la cantidad de enlaces insaturados en la cadena lateral indicada por subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo prostaglandina E_{1} (PGE_{1}), prostaglandina E_{2} (PGE_{2})], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicada por \alpha o \beta [por ejemplo prostaglandina F_{2}\alpha (PGF2\beta)].

Las prostaglandinas anteriormente estaban consideradas como potentes hipertensivos oculares, sin embargo, las evidencias acumuladas en las últimas dos décadas muestran que algunas prostaglandinas son agentes hipotensivos oculares altamente eficaces, y son muy adecuados para el tratamiento médico a largo plazo del glaucoma (véase, por ejemplo, Bito, L.Z. Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M.M., ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, pág. 231-252; y Bito, L.Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S.M. y Neufeld, A.H. eds., Nueva York, Grune & Stratton, 1984, pág. 477-505. Dichas prostaglandinas incluyen PGF_{2\alpha}, PGP_{1\alpha}. PGE_{2}, y ciertos ésteres liposolubles, tales como ésteres de alquilo C_{1} a C_{2}, por ejemplo éster 1-isopropílico, de dichos compuestos.

Aunque el mecanismo preciso aún no es conocido, los resultados experimentales indican que la reducción en la presión intraocular inducida por prostaglandinas está provocada por el flujo uveoescleral aumentado [Nilsson y col., Invest. Ophthalmol, Vis. Sci. (supl.), 284 (1987)].

El éster isopropílico de PGF_{2\alpha} ha demostrado tener potencia hipotensiva significativamente mayor que el compuesto precursor, supuestamente como resultado de su penetración más eficaz a través de la córnea. En 1987, este compuesto se describió como "el agente hipotensivo ocular más potente presentado" [véase, por ejemplo, Bito, L.Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987), y Siebold y col., Prodrug 5 3 (1989)].

Mientras que las prostaglandinas parecen estar desprovistas de efectos secundarios intraoculares significativos, la hiperemia de la superficie ocular (de la conjuntiva) y la sensación de cuerpos extraños se han asociado sistemáticamente con el uso ocular tópico de dichos compuestos, en particular PGF_{2\alpha} y sus profármacos, por ejemplo, su éster 1-isopropílico, en seres humanos. Los potenciales clínicos de las prostaglandinas en el tratamiento de afecciones asociadas con presión ocular aumentada, por ejemplo, glaucoma están enormemente limitados por estos efectos secundarios.

En una serie de patentes de Estados Unidos transferidas a Allergan, Inc. se describen ésteres de prostaglandina con actividad hipotensiva ocular aumentada acompañada con efectos secundarios ausentes o sustancialmente reducidos. Algunos ejemplos representativos son la Patente de Estados Unidos 5.446.041, la Patente de Estados Unidos 4.994.274, la Patente de Estados Unidos 5.028.624 y la Patente de Estados Unidos 5.034.413 todas las cuales se incorporan expresamente por la presente por referencia.

J. Stjernschantz y col. (Progress in Retinal and Eye Research, vol. 19, nº 4, julio de 2000, páginas 459-496) desvelan los efectos microvasculares de análogos de la prostaglandina PGF_{2\alpha} tales como latanoprost.

El documento DE-A-24 52 536 desvela un compuesto de pirrolidona que tiene actividad prostaglandina.

El documento EP-A-0 020 039 enseña compuestos que comprenden un núcleo derivado de imidazol sustituido con carbonilo.

El documento WP-A-02/10139 desvela derivados del ácido hexahidro-7-1H-azepin-2-il-haxanoico como inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducible.

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Breve descripción de la invención

En este documento se describe un compuesto que comprende

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o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo que es un compuesto que se convierte en un compuesto con la fórmula anterior por hidrólisis de un grupo éster o algún otro grupo biológicamente inestable; en el que una línea discontinua representa la presencia o ausencia de un doble enlace o un triple enlace;

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A es-(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-, o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en el que 1 ó 2 átomos de carbono puede estar sustituido con S u O; X se selecciona entre el grupo constituido por CO_{2}H, CONHR_{2}, CONR_{2}, CON(OR)R, CON(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, CONH(CH_{2}CH_{2}OH), CH_{2}OH, P(O)(OH)_{2}, CONHSO_{2}R, SO_{2}NR_{2}, SO_{2}NHR, y

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J es CHOH,

R es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, o bifenilo; y

E es alquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{10}, fenilo o naftilo que tiene de 0 a 2 sustituyentes, o un resto heteroaromático que tiene de 0 a 2 sustituyentes, en el que dichos sustituyentes comprende hasta 4 átomos que no son hidrógeno.

También se describen procedimientos para tratar ciertas afecciones o enfermedades, y composiciones y medicamentos relacionados con los mismos.

Breve descripción de las figuras

Los Esquemas 1 - 3 ilustran tres procedimientos para preparar los compuestos descritos en este documento.

Descripción detallada de la invención

Aunque sin el deseo de limitar el ámbito de la invención de ningún modo, los compuestos que comprenden

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o sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos de los mismos, son útiles para los propósitos desvelados en este documento.

Aunque sin el deseo de limitar el alcance de la invención de ningún modo, los compuestos que tienen la estequiometría indicada en la siguiente estructura pueden ser particularmente útiles.

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Sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de compuestos de la anterior estructura también se consideran particularmente útiles.

Un especialista en la técnica entiende el significado de la estereoquímica asociada con las características estructurales de cuña sombreada/cuña continua. Por ejemplo, un libro de química orgánica de introducción (Francis A. Carey, Organic Chemistry, Nueva York: McGraw-Hill Book Company 1987, pág. 63) establece que "una cuña indica un enlace proveniente del plano del papel hacia el espectador" y la cuña sombreada, indicada como una "línea discontinua", "representa un enlace que se aleja del espectador".

En relación a la identidad de A descrito en las estructuras químicas presentadas en este documento, en el sentido más amplio, A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-, o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en el que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u O. En otras palabras, A puede ser -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-, -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, o A puede ser un grupo que está relacionado con uno de estos tres restos en que cualquier carbono está sustituido con S u O. Por ejemplo, aunque son el deseo de limitar el alcance de la invención de ningún modo, A puede ser un resto sustituido con S tal como uno de los siguientes o similar.

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Como alternativa, aunque son el deseo de limitar el alcance de la invención de ningún modo, A puede ser un resto sustituido por O tal como uno de los siguientes o similar.

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En ciertos compuestos, A es -(CH_{2})_{4}OCH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}OCH_{2}-, o -CH_{2}C\equivCCH_{2}OCH_{2}-, es decir, se pueden describir genéricamente por la estructura mostrada a continuación.

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También se contemplan sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos.

En otras realizaciones, A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-, o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}- que no tienen sustitución con heteroátomos, es decir, pueden describirse genéricamente por la estructura mostrada a continuación.

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Aunque sin el deseo de limitar el ámbito de la invención de ningún modo, se contemplan específicamente los compuestos de acuerdo con las siguientes estructuras.

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También se contemplan sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los compuestos de estas estructuras.

E puede variar ampliamente, ya que E puede ser alquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{10}, fenilo o naftilo que tiene de 0 a 2 sustituyentes, o un resto heteroaromático que tiene de 0 a 2 sustituyentes, en el que dichos sustituyentes comprenden hasta 4 átomos que no son hidrógeno.

Por tanto, E puede ser alquilo C_{3}-C_{6}, incluyendo alquilo lineal tal como n-propilo, n-butilo, n-pentilo, o n-hexilo; alquilo ramificado tal como iso-propilo, iso-butilo y otros isómeros de butilo ramificados, iso-pentilo y otros isómeros de pentilo ramificados, y los isómeros de hexilo ramificados. E también puede ser cicloalquilo C_{4}-C_{10}, incluyendo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, y ciclodecilo; cicloalquilos con sustituyentes lineales o ramificados también se consideran cicloalquilos tales como metilciclohexilo, metilciclobutilo, etilciclohexilo y similares. Un anillo cicloalquilo también puede estar unido al resto de la molécula mediante un fragmento alquilo lineal o ramificado, tal como por ejemplo, los siguientes restos

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y el fragmento de unión así como la parte cíclica se considera que son el resto cicloalquilo completo. Además, cualquier otro resto de hidrocarburo que pueda concebir un especialista en la técnica que conste de un anillo cicloalquilo en cualquier forma con cualquier otra combinación de grupos alquilo lineales o ramificados es un resto cicloalquilo.

E también puede ser fenilo o naftilo que tiene de 0 a 2 sustituyentes.

E también puede ser un resto heteroaromático que tiene de 0 a 2 sustituyentes.

Los sustituyentes comprenden hasta 4 átomos que no son hidrógeno, en otras palabras, hay de 1 a 4 átomos que no son hidrógeno, y cualquier cantidad de átomos de hidrógeno necesaria para formar el sustituyente completo. Por ejemplo, un sustituyente metilo tiene 1 átomos de carbono y 3 átomos de hidrógeno. Otros sustituyentes ejemplares incluyen restos de hidrocarburo que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono incluyendo alquilo tal como etilo, propilo, isopropilo, y butilo e isómeros de los mismos; hidrocarburos cíclicos e insaturados que tienen de 2 a 4 átomos de carbono tales como etilenilo, propenilo, propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, etc.; CO_{2}H y sales del mismo; alcoxi hasta C_{3} tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, y similares; ésteres de ácido carboxílico; CN; NO_{2}; CF_{3}; F; Cl; Br, I; ésteres de sulfonilo; SO_{3}H y sales del mismo; y similares. Por tanto, por ejemplo, E puede ser fenilo, un naftilo, o un resto heteroaromático tal como tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, benzofurilo, y similares, que no tienen sustituyentes. Como alternativa, el resto aromático o heteroaromático puede ser un resto monoalquilsustituido tal como metilfenilo, etilbenzofurilo, propiltienilo, etc.; un resto monohalosustituido tal como fluorofenilo, clorofurilo, bromopiridinilo, etc.; o un resto aromático monosustituido con otro sustituyente que tiene menos de 4 átomos que no son hidrógeno. El resto aromático o heteroaromático también puede ser un resto disustituido que tiene los mismos sustituyentes o diferentes. Estos sustituyentes pueden estar en cualquier posición razonable en el anillo aromático o heteroaromático.

J es CHOH que significa que se contemplan los siguientes tipos de compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos.

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En otros compuestos, X es CO_{2}H, como se representa en la siguiente estructura.

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También se contemplan sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los compuestos por la estructura anterior.

Por tanto, aunque sin el deseo de limitar el ámbito de la invención de ningún modo, los compuestos mostrados a continuación, y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, son de interés.

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Para compuestos caracterizados por la expresiones "X es CO_{2}H" o similares, donde el grupo podría convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable, o donde un derivado del grupo haría del compuesto un profármaco, un término para un grupo tal como "CO_{2}H" o "NH" pretende indicar el grupo real, las sales farmacéuticas, o los derivados del grupo que hacen del compuesto un profármaco.

Aunque sin el deseo de limitar el ámbito de la invención de ningún modo, otros compuestos de particular interés en este documento son aquellos de las estructuras mostradas a continuación, y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos.

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Una "sal farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal que retenga la actividad del compuesto precursor y no confiera ningún efecto nocivo o desafortunado adicional sobre el sujeto al que se administra y en el contexto en que se administra en comparación con el compuesto precursor. Una sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal que pueda formarse in vivo como resultado de la administración de un ácido, otra sal, o un profármaco que se convierte en un ácido o sal.

Las sales farmacéuticamente aceptables de grupos funcionales ácidos pueden obtenerse de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede comprender un ión mono o polivalente. Son de particular interés los iones inorgánicos, litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. La sales orgánicas puede hacerse con aminas, particularmente sales amonio tales como mono-, di- y trialquilaminas o etanolaminas. Las sales también pueden formarse con cafeína, trometamina y moléculas similares. El ácido clorhídrico o algunos otros ácidos farmacéuticamente aceptables pueden formar una sal con un compuesto que incluye un grupo básico, tal como una amina o un anillo piridina.

Un "profármaco" es un compuesto que se convierte en un compuesto terapéuticamente activo por hidrólisis de un grupo éster o algún otro grupo biológicamente inestable. Generalmente, aunque no necesariamente, un profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto terapéuticamente activo en el que se convierte. Se contemplan específicamente profármacos de éster de los compuestos descritos en este documento. Un éster puede obtenerse de un ácido carboxílico de C1 (es decir el ácido carboxílico terminal de una prostaglandina natural), o un éster puede obtenerse de un grupo funcional ácido carboxílico en otra parte de la molécula, tal como en un anillo fenilo. Aunque sin el deseo de limitarse, un éster puede ser un éster de alquilo, un éster de arilo, o un éster de heteroarilo. El término alquilo tiene el significado generalmente entendido por los especialistas en la técnica y se refiere a restos alquilo lineales, ramificados, o cíclicos. Los ésteres de alquilo C_{1-6} son particularmente útiles, donde la parte alquilo del éster tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, isómeros de pentilo, isómeros de hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y combinaciones de los mismos que tienen de 1-6 átomos de carbono, etc.

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Aunque sin el deseo de limitar el ámbito de la invención de ningún modo, ejemplos de profármacos de los compuestos útiles descritos en este documento incluyen los mostrados a continuación.

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tiene dos formas tautoméricas, que pueden interconvertirse rápidamente en medios acuosos o biológicos, y por tanto son equivalentes entre sí. El tautómero del tetrazol mostrado anteriormente se muestra a continuación.

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Para los propósitos descritos en este documento, todas las formas tautoméricas deben considerarse equivalentes de cualquier modo.

Los compuestos descritos en este documento son útiles para la prevención o tratamiento del glaucoma o hipertensión ocular en mamíferos, o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma o hipertensión ocular.

Los especialistas en la técnica entenderán fácilmente que para la administración o la fabricación de medicamentos, los compuestos descritos en este documento pueden mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables que per se son bien conocidos en la técnica. Específicamente, un fármaco a administrar de forma sistémica, puede confeccionarse en forma de un polvo, píldora, comprimido o similares, o en forma de una solución, emulsión, suspensión, aerosol, jarabe o elixir adecuado para administración oral o parenteral o inhalación.

Para formas de dosificación sólidas o medicamentos, los vehículos sólidos no tóxicos incluyen, aunque sin limitación, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, polialquilenglicoles, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. Las formas de dosificación sólidas pueden estar sin revestir o pueden revestirse por técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y de este modo proporcionan una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden revestirse por la técnica en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada. Las formas de dosificación líquidas que se pueden administrar farmacéuticamente pueden comprender, por ejemplo, una solución o suspensión de uno o más de los compuestos actualmente útiles y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar de este modo una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrarse también puede contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH y similares. Ejemplos típicos de dichos agentes auxiliares son acetato sódico, monolaurato de sorbitán, trietanolamina, acetato sódico, oleato de trietanolamina, etc. Los procedimientos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los especialistas en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16ª Edición, 1980. La composición de la formulación a administrar, en cualquiera caso, contiene una cantidad de uno o más de los compuestos actualmente útiles en una cantidad eficaz para proporcionar el efecto terapéutico deseado.

La administración parenteral generalmente se caracteriza por inyección, por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Los productos inyectables pueden prepararse en formas convencionales, en forma de soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o en forma de emulsiones. Excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol y similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables a administrar también pueden contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH y similares.

La cantidad del compuesto o compuestos actualmente útiles administrada depende, por supuesto, del efecto o efectos terapéuticos deseados, del mamífero específico que se esté tratando, de la gravedad y naturaleza de la afección del mamífero, del modo de administración, de la potencia y farmacodinámica del compuesto o compuestos particulares empleados, y de la consideración del médico. La dosificación terapéuticamente eficaz del compuesto o compuestos actualmente útiles está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 o de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg/día.

Una composición líquida que se formula para uso oftálmico tópico se formula de modo que pueda administrarse de forma tópica en el ojo. Debe maximizarse la comodidad todo lo posible, aunque a veces las consideraciones de formulación (por ejemplo, estabilidad del fármaco) pueden exigir una comodidad menor a la óptima. En el caso de que no pueda maximizarse la comodidad, el líquido debe formularse de modo que el líquido sea tolerable al paciente para uso oftálmico tópico. Además, un líquido oftálmicamente aceptable debe envasarse para un único uso, o contener un conservante para evitar la contaminación durante múltiples usos.

Para aplicación oftálmica, las soluciones o medicamentos a menudo se preparan usando una solución salina fisiológica como vehículo principal. Las soluciones oftálmicas deben mantenerse preferiblemente a un pH adecuado con un sistema tampón apropiado. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizadores y tensioactivos convencionales farmacéuticamente aceptables.

Los conservantes que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas descritas en este documento incluyen, aunque sin limitación, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo útil es, por ejemplo, Tween 80. Asimismo, pueden usarse diversos vehículos útiles en las preparaciones oftálmicas descritas en este documento. Estos vehículos incluyen, aunque sin limitación, poli(alcohol vinílico), povidona, hidroxipropilmetil celulosa, poloxámeros, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa y agua purificada.

Pueden añadirse ajustadores de la tonicidad según sea necesario o conveniente. Incluyen, aunque sin limitación, sales, particularmente cloruro sódico, cloruro potásico, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de la tonicidad oftálmicamente adecuado.

Pueden usarse diversos tampones y medios para ajustar el pH siempre que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato y tampones borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.

De un modo similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable incluye, aunque sin limitación, metabisulfito sódico, tiosulfato sódico, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

Otros componentes excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. Un agente quelante útil es edetato disódico, aunque también pueden usarse otros agentes quelantes en lugar de o junto con el mismo.

Los ingredientes se usan habitualmente en las siguientes cantidades:

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Para uso tópico, se empelan cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto descrito en este documento. Las formulaciones tópicas generalmente pueden estar compuestas por un vehículo farmacéutico, un codisolvente, un emulsionante, un potenciador de la penetración, un sistema conservante, y un emoliente.

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La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico, y de la afección a tratar; la selección de la dosis apropiada pertenece a los conocimientos del especialista.

Los compuestos descritos en este documento también son útiles en combinación con otros fármacos útiles en el tratamiento del glaucoma u otras afecciones.

Para el tratamiento del glaucoma, se contempla el tratamiento de combinación con las siguientes clases de fármacos:

\beta-bloqueantes (o antagonistas \beta-adrenérgicos) incluyendo carteolol, levobunolol, metiparanolol, timolol hemihidrato, maleato de timolol, antagonistas \beta1-selectivos tales como betaxolol, y similares, o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos;

agonistas adrenérgicos incluyendo agonistas adrenérgicos no selectivos tales como borato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina, y dipivefrina, y similares, o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos; y

agonistas adrenérgicos \alpha_{2}-selectivos tales como apraclonidina, brimonidina, y similares, o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos;

inhibidores de la anhidrasa carbónica incluyendo acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, brinzolamida, dorzolamida, y similares, o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos;

agonistas colinérgicos incluyendo agonistas colinérgicos de acción directa tales como carbacol, clorhidrato de pilocarpina, nitrato de pilocarbina, pilocarpina, y similares, o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos;

inhibidores de clolinesterasa tales como demecario, ecotiofato, fisostigmina, y similares, o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos;

antagonistas de glutamato y otros agentes neuroprotectores tales como bloqueantes de los canales de Ca^{2+} tales como memantina, amantadina, rimantadina, nitroglicerina, dextrorfano, detrometorfano, CGS-19755, dihidropiridinas, verapamil, emopamil, benzotiazepinas, bepridil, difenilbutilpiperidinas, difenilpiperazinas, HOE 166 y fármacos relacionados, fluspirileno, eliprodil, ifenprodil, CP-101.606, tibalosina, 2309BT, y 840S, flunarizina, nicardipina, nifedimpina, nimodipina, barnidipina, verapamil, lidoflazina, lactato de prenilamina, amilorida, y similares, o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos;

prostamidas tales como bimatoprost, o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos del mismo; y

prostaglandinas incluyendo travoprost, UFO-21, cloprostenol, fluprostenol, 13,14-dihidro-cloprostenol, isopropil unoprostona, latanoprost y similares.

cannabinoides incluyendo agonistas de CB1 tales como WIN-55212-2 y CP-55940 y similares, o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos.

Para el tratamiento de enfermedades que afectan al ojo incluyendo glaucoma, estos compuestos pueden administrarse de forma tópica, por vía peri-ocular, intra-ocular, o por cualquier otro medio eficaz conocido en la técnica.

El tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino puede conseguirse por la administración de los compuestos descritos en este documento al mamífero que la padece. La enfermedad inflamatoria del intestino describe una diversidad de enfermedades caracterizadas por la inflamación de los intestinos incluyendo, aunque sin limitación, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. El tratamiento puede conseguirse por administración oral, por supositorio, o administración parenteral, o algún otro procedimiento adecuado.

Para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos similares, los compuestos descritos en este documento pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticamente activos.

Para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino, se contempla el tratamiento de combinación con las siguientes clases de fármacos:

aminosalicilatos incluyendo sulfasalazalina, mesalazina, sulfasalazina, mesalamina, olsalazina, balsalazida

corticosteroides incluyendo metotrexato, cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisona, triamcinolona, fluorometalona, dexametasona, medrisona, betametasona, loteprednol, fluocinolona, flumetasona, o mometasona

inmunomoduladores incluyendo azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina, y similares.

Aunque sin el deseo de limitar el ámbito de la invención de ningún modo, el suministro de los compuestos descritos en este documento al colon mediante formas de dosificación oral puede conseguirse por cualquiera de varios procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las revisiones de Chourasia y Jain en J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003 y Shareef y col. (AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Artículo 17) describen varios procedimientos útiles. Aunque sin el deseo de limitar el alcance de la invención de ningún modo, estos procedimientos incluyen 1) la administración de un profármaco, incluyendo un profármaco de base azo o carbohidrato; 2) el revestimiento del fármaco con, o el encapsulado o impregnado del fármaco en un polímero diseñado para el suministro al colon, 3) suministro de liberación temporalizada del fármaco, 4) uso de un sistema bioadhesivo; y similares.

Aunque sin pretender quedar ligado de ningún modo por teoría alguna, se cree que la microflora intestinal es capaz de escindir de forma reductora un enlace azo dejando los dos átomos de nitrógeno como grupos funcionales amina. Aunque sin el deseo de limitar el alcance de la invención de ningún modo, el enfoque del profármaco azo se ha usado para suministrar ácido 5-aminosalicílico al colon de seres humanos en ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino. También se cree que las bacterias del tracto GI inferior también tienen enzimas que puede digerir glicósidos, glucurónidos, ciclodextrinas, dextranos, y otros carbohidratos, y profármacos de éster formados a partir de estos carbohidratos han demostrado suministrar fármacos activos precursores selectivamente al colon. Por ejemplo, estudios in vivo e in vitro en ratas y cobayas con profármacos de dexametasona, prednisolona, hidrocortisona, y fludrocortisona, sugieren que pueden ser útiles conjugados de glicósido para el suministro de esteroides al colon humano. Otros estudios in vivo han sugerido que profármacos de glucurónido, ciclodextrina, y dextrano de fármacos anti-inflamatorios esteroideos o no esteroideos son útiles para el suministro de estos fármacos al tracto GI inferior. Una amida de ácido salicílico y ácido glutámico ha demostrado ser útil para el suministro de ácido salicílico al colon de conejos y perros.

Aunque sin el deseo de limitar el ámbito de la invención de ningún modo, pueden usarse polímeros de carbohidrato tales como amilasa, arabinogalactano, quitosana, sulfato de condroitina, dextrano, goma guar, pectina, xilina, y similares, o polímeros que contienen un grupo azo para revestir un compuesto de fármaco, o puede impregnarse o encapsularse un fármaco en el polímero. Se cree que después de la administración oral, los polímeros siguen siendo estables en el tracto GI superior, pero se digieren por la microflora del tracto GI inferior liberando de este modo el fármaco para el tratamiento.

También pueden usarse polímeros que son sensibles al pH ya que el colon tiene un pH superior que el tracto GI superior. Dichos polímeros están disponibles en el mercado. Por ejemplo, Rohm Pharmaceuticals, Darmstadt, Alemania, comercializa polímeros y copolímeros basados en metacrilato dependientes del pH que tienen solubilidades variables sobre diferentes intervalos de pH en base a la cantidad de grupos carboxilato libres en el polímero con el nombre comercial Eudragit®. Actualmente se usan varias formas de dosificación Eudragit® para suministrar salsalazina para el tratamiento de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. También se han estudiado los sistemas de liberación temporalizada, sistemas bioadhesivos, y otros sistemas de suministro.

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Ejemplo 1

La preparación de la estructura de lactama de siete miembros tal como la mostrada en el Esquema 1 puede conseguirse de acuerdo con varios procedimientos publicados.

La Patente de Estados Unidos Nº US 6.747.037 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos titulada "Piperidinil Prostaglandin E Analogs" (Análogos de Piperidinil Prostaglandina E), presentada el 3 de junio de 2004, en nombre de los inventores David W. Old y Danny T. Dinh (a partir de ahora mencionada como la Solicitud de Old) que has aún no ha recibido número de serie, ambas cuales se incorporan expresamente por referencia en este documento, describen un procedimiento para ciclar ésteres de aminoácidos tales como éster dietílico del ácido 2-aminoadípico calentando el compuesto. Por un procedimiento similar, el éster dietílico del ácido 2-aminopimélico del Esquema 1 se calienta y se purifica de acuerdo con procedimientos rutinarios produciendo el éster etílico del ácido 7-oxo-azepano-2-carboxílico del Esquema 1.

Como alternativa, Almstead y col. (J. Med. Chem., 42 (22), 4547-4562) describen un procedimiento para preparar 7-carbometoxi-tetrahidro-2(3H)-azepinona el siguiente modo:

: "Se disolvió 2-ciclohexanonacarboxilato de etilo (15,0 g, 88,12 mmol) en cloroformo (200 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido metanosulfónico (84,7 g, 881,2 mmol) seguido de la adición de azida sódica. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y después se calentó a reflujo durante 5 h. Se hielo a la mezcla de reacción y la solución resultante se agitó durante varios minutos. Se añadió hidróxido de amonio hasta que la reacción se hizo básica. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno, y se secaron las fases orgánicas (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida hasta un aceite".

La 7-carbometoxi-tetrahidro-2(3H)-azepinona puede usarse para preparar compuestos descritos en este documento usando la síntesis descrita en la Solicitud de Old o procedimientos similares conocidos en la técnica. Los aspectos de esta síntesis también se resumen en el Esquema 2.

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Como alternativa, podría usarse un procedimiento tal como el representado en el Esquema 3. En este procedimiento, se oxima una cetona cíclica que contiene un grupo hidroxilo, y el producto oxidado se somete después a reordenamiento de Beckmann obteniendo la lactama de anillo extendido de acuerdo con un procedimiento descrito en detalle en el documento JP 05086034. Los compuestos descritos en este documento entonces se preparan a partir de este compuesto usando los procedimientos de la solicitud de Old o procedimientos similares conocidos en la técnica.

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La actividad biológica de los compuestos de la Tabla 1 se ensayó usando los siguientes procedimientos.

Unión de Radioligando Células que Expresan de Forma Estable los Receptores EP_{1}, EP_{2}, EP_{4} y FP

Se lavan células HEK-293 que expresan de forma estable el receptor FP humano o felino, o los receptores EP_{1}, EP_{2}, o EP_{4} con tampón TME, se raspan del fondo de los matraces, y se homogeneizan durante 30 segundos usando un politrón Brinkman PT 10/35. Se añade tampón TME para conseguir un volumen final de 40 ml en los tubos de centrífuga (la composición de TME es base TRIS 100 mM, MgCl_{2} 20 mM, EDTA 2 M; se añade HCl 10 N para conseguir un pH de 7,4).

El homogeneizado celular se centrifuga a 19.000 r.p.m. durante 20 min. a 4ºC usando un rotor Beckman Ti-60. El sedimento resultante se resuspende en tampón TME dando una concentración proteica final de 1 mg/ml, determinada por ensayo Biorad. Se realizan ensayos de competición de unión de radioligando frente a [^{3}H-]17-fenil PGF_{2\alpha} (5 nM) en un volumen de 100 \mul durante 60 min. Las reacciones de unión se inician añadiendo la fracción de membrana plasmática. La reacción se termina por la adición de 4 ml de tampón TRIS-HCl enfriado en hielo y filtración rápida a través de filtros GF/B de fibra de vidrio usando un recolector celular Brandel. Los filtros se lavan 3 veces con tampón enfriado en hielo y se secan en horno durante una hora.

Se usa [^{3}H]-PGE_{2} (actividad específica de 180 Ci mmol) como radioligando para los receptores EP. Se emplea [^{3}H]17-fenil PGF_{2\alpha} para estudios de unión al receptor FP. Los estudios de unión que emplean receptores EP_{1}, EP_{2}, EP_{4} y FP se realizan por duplicado en al menos tres experimentos diferentes. Se usa un volumen de ensayo de 200 \mul. Las incubaciones son durante 60 min. a 25ºC y se terminan por la adición de 4 ml de TRIS-HCl 50 mM enfriado en hielo, seguido de filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B y tres lavados adicionales con 4 ml en un recolector celular (Brandel). Los estudios de competición se realizaron usando una concentración final de [^{3}H]-PGE_{2} 5 nM o [^{3}H]17-fenil PGF_{2\alpha} 5 nM y la unión no específica se determinó con PGE_{2} no marcado, o 17-fenil PGF_{2\alpha}, 10^{-5} M de acuerdo con el subtipo de receptor estudiado.

Procedimientos para estudios FLIPR^{TM} (a) Cultivo celular

Se cultivan células HEK-293 (EBNA), que expresan de forma estable un tipo o subtipo de receptor de prostaglandina humano recombinante (receptores de prostaglandina expresados: hDP/Gqs5; hEP_{1}; hEP_{2}/Gqs5; hEP_{3A}/Gqi5; hEP_{4}/Gqs5; hFP; hIP; hTP), en placas de cultivo de 100 mm en medio DMEM de elevado contenido en glucosa que contiene suero bovino fetal al 10%, 1-glutamina 2 mM, 250 \mug/ml de geneticina (G418) y 200 \mug/ml de higromicina B como marcadores de selección, y 100 unidades/ml de penicilina G, 100 \mug/ml de estreptomicina y 0,25 \mug/ml de amfotericina B.

(b) Estudios de señal de calcio en el FLIPR^{^{TM}}

Las células se siembran a una densidad de 5 x 10^{4} células por pocillo en placas de 96 pocillos de fondo transparente, de paredes negras revestidas con poli-D-lisina Biocoat® (Becton-Dickinson) y se deja que se unan durante una noche en una incubadora a 37ºC. Las células después se lavan dos veces con tampón HBSS-HEPES (Solución Salina Equilibrada de Hanks sin bicarbonato y rojo fenol, HEPES 20 mM, pH 7,4) usando un lavador de placa Denley Cellwash (Labsystems). Después de 45 minutos de carga de colorante en la oscuridad, usando el colorante sensible a calcio Fluo-4 AM a una concentración final 2 \muM, las placas se lavan cuatro veces con tampón HBSS-HEPES para retirar el exceso de colorante dejando 100 \mul en cada pocillo. Las placas se re-equilibran a 37ºC durante unos minutos.

Las células se excitan con un láser de argón a 488 nm, y se mide la emisión a través de un filtro de emisión de ancho de banda de 510-570 nm (FLIPR^{TM}, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Se añade solución de fármaco en un volumen de 50 \mul a cada pocillo dando la concentración final deseada. Se registra el aumento del pico en intensidad de fluorescencia para cada pocillo. En cada placa, cuatro pocillos sirven cada uno como controles negativos (tampón HBSS-HEPES) y controles positivos (agonistas convencionales: BW245C (hDP); PGE_{2} (hEP_{1}; hEP_{2}/Gqs5; hEP_{3A}/Gqi5; hEP_{4}/Gqs5); PGF_{2\alpha} (hFP); carbaciclina (hIP); U-46619 (hTP), dependiendo de receptor). El cambio en la fluorescencia del pico en cada pocillo que contiene fármaco se expresa después con relación a los controles.

Los compuestos se ensayan en un formato de alto rendimiento (HTS) o de respuesta a la concentración (CoRe). En el formato HTS, se examinan cuarenta y cuatro compuestos por placa por duplicado a una concentración 10^{-5} M. Para generar las curvas de respuesta a la concentración, se ensayan cuatro compuestos por placa por duplicado en un intervalo de concentración entre 10^{-5} y 10^{-11} M. Los valores duplicados se promedian. En cualquier formato, HTS o CoRe, cada compuesto se ensaya en al menos 3 placas diferentes usando células de diferentes pases dando un n \geq 3.

Los resultados de estos ensayos demostrarán que los compuestos descritos en este documento tienen actividad característica de las prostaglandinas, y por tanto serán útiles para tratar enfermedades tales como glaucoma que son susceptibles al tratamiento por prostaglandinas.

La descripción anterior detalla procedimientos y composiciones específicas que pueden emplearse en la puesta en práctica de la presente invención, y representa el mejor modo contemplado. Sin embargo, se evidente para los especialistas en la técnica que pueden prepararse compuestos adicionales con las propiedades farmacológicas deseadas de un modo análogo, y que los compuestos descritos también pueden obtenerse a partir de diferentes compuestos de partida mediante diferentes reacciones químicas. Asimismo, pueden prepararse diferentes composiciones farmacéuticas y usarse con sustancialmente el mismo resultado. Por tanto, aunque puede aparecer detallado lo anterior en el texto, no debe entenderse como limitante del ámbito global del mismo; en su lugar, el alcance de la presente invención tiene que estar determinado solamente por la interpretación legal de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Un compuesto de fórmula

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o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco que es un compuesto que se convierte en un compuesto con la fórmula anterior por hidrólisis de un grupo éster o algún otro grupo biológicamente inestable del mismo;

en la que una línea discontinua representa la presencia o ausencia de un doble enlace o un triple enlace;

A es -(CH_{2})_{6}-, cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}-, o -CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en la que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos con S u O;

X se selecciona entre el grupo constituido por CO_{2}H, CONHR_{2,} CONR_{2}, CON(OR)R, CON(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, CONH(CH_{2}CH_{2}OH), CH_{2}OH, P(O)(OH)_{2}, CONHSO_{2}R, SO_{2}NR_{2}, SO_{2}NHR, y

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J es CHOH,

R es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, o bifenilo; y

E es alquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{10}, fenilo o naftilo que tiene de 0 a 2 sustituyentes, o un resto heteroaromático que tiene de 0 a 2 sustituyentes, en la que dichos sustituyentes comprenden hasta 4 átomos que no son hidrógeno.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

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o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco que es un compuesto que se convierte en un compuesto con la fórmula anterior por hidrólisis de un grupo éster o algún otro grupo biológicamente inestable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

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4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que X es CO_{2}H.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que E es fenilo, tienilo, furilo, piridinilo, naftilo, benzotienilo, o benzofurilo que tiene de 0 a 2 sustituyentes que comprenden hasta 4 átomos que no son hidrógeno.

6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que E es n-butilo.

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7. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

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8. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

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9. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

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10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre

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o

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11. Una composición líquida que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en un procedimiento para tratar el glaucoma o hipertensión ocular.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para fabricar un medicamento para el tratamiento del glaucoma o hipertensión ocular.