ES2327639T3 - Uso de derivados de ftalida para el tratamiento y prevecion de diabetes mellitus. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto representado mediante la fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica o dietética para la prevención o tratamiento de diabetes mellitus, ** ver fórmula** en la que la línea discontinua es un enlace opcional; R 1 es butilo o butirilo si R 2 es hidroxilo, pero es butilo si R 2 es hidrógeno; o R 1 y R 2 , tomados juntos, son 1butilideno opcionalmente sustituido con hidroxilo, metilo, o 3-(a,b-dimetilacrililoxi)-pentilidenilo; X es un resto seleccionado del grupo que consiste en X1, X2, X3, X4, y X5; ** ver fórmulas** en los que X es X2, X3 o X5 si la línea discontinua no significa un enlace en la fórmula (I) anterior, y X es X1, X4 o X5 si la línea discontinua significa un enlace en la fórmula (I) anterior; R 3 es hidroxilo o butirilo; y n es 1 ó
Description
Uso de derivados de ftalida para el tratamiento
y prevención de diabetes mellitus.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto como agente eficaz para la prevención o tratamiento de
diabetes mellitus en un mamífero. Dichos compuestos se
seleccionan del grupo de derivados de ftalida, y son útiles para la
preparación de una composición farmacéutica o dietética dada a un
animal que lo necesite, para la prevención o tratamiento de
diabetes mellitus.
La diabetes mellitus define un complejo
de enfermedades metabólicas derivadas de múltiples factores
causantes, y se caracteriza por un metabolismo alterado de hidratos
de carbono, proteínas y grasas, asociado con una deficiencia en la
secreción de insulina y/o resistencia a insulina. Esto da como
resultado una glucosa sérica en ayunas y postprandial elevada, que
conduce a complicaciones si se deja sin tratar. Se conocen cuatro
formas diferentes de diabetes mellitus, (1) diabetes
mellitus tipo 1, (2) diabetes mellitus tipo 2, (3) la
diabetes mellitus denominada gravídica, que comienza o se
reconoce desde el primer momento durante el embarazo, y (4) algunas
otras formas que se basan principalmente en defectos genéticos.
Las dos formas principales de diabetes
mellitus son la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, de las
que la diabetes mellitus tipo 2 es la forma más prevalerte.
Las diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 están asociadas con
hiperglucemia, hipercolesterolemia e hiperlipidemia. La
insensibilidad a la insulina, y la deficiencia absoluta de insulina
en la diabetes mellitus tipo 1 y 2, conducen a una
disminución en el uso de la glucosa por el hígado, músculo y el
tejido adiposo, y a un incremento en los niveles de glucemia. La
hiperglucemia descontrolada está asociada con una mortalidad
aumentada y prematura debido a un mayor riesgo de enfermedades
microvasculares y macrovasculares, incluyendo nefropatía,
neuropatía, retinopatía, hipertensión, apoplejía, y cardiopatía.
Signos recientes mostraron que el control glucémico preciso es el
factor principal en la prevención de estas complicaciones en la
diabetes mellitus tanto tipo 1 como tipo 2. Por lo tanto, el
control glucémico óptimo por fármacos o regímenes terapéuticos es
un enfoque importante para el tratamiento de diabetes
mellitus.
La diabetes mellitus tipo 1 es la forma
de diabetes mellitus que comienza habitualmente en la niñez
o pubertad, y se caracteriza por una destrucción autoinmunitaria de
las células \beta productoras de insulina, conduciendo a una
deficiencia total de secreción de insulina. La diabetes
mellitus tipo 2 es la forma de diabetes mellitus que se
produce predominantemente en adultos en los cuales la producción
adecuada de insulina está disponible para uso, pero existe un
defecto en la utilización y metabolismo, mediados por insulina, de
la glucosa en tejidos periféricos. Los cambios en diversos tejidos
asociados con la diabetes mellitus tipo 2 existen incluso
antes de que se detecten los síntomas
clínicos.
clínicos.
La terapia de la diabetes mellitus tipo 2
implica inicialmente cambios dietéticos y de estilo de vida; cuando
estas medidas fracasan para mantener el control glucémico adecuado,
los pacientes son tratados con agentes hipoglucémicos orales y/o
insulina exógena. Los agentes farmacológicos orales actuales para el
tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 incluyen aquellos
que potencian la secreción de insulina (agentes de tipo
sulfonilurea), aquellos que mejoran la acción de insulina en el
hígado (agentes de tipo biguanida), agentes que sensibilizan contra
la insulina (tiazolidindionas), y agentes que actúan para inhibir la
captación de glucosa en el tubo digestivo (inhibidores de
\alpha-glucosidasa). Sin embargo, los agentes
actualmente disponibles fracasan generalmente a la hora de mantener
el control glucémico adecuado a largo plazo, debido al deterioro
progresivo en la hiperglucémia, que resulta de una pérdida
progresiva de la función celular pancreática. La proporción de
pacientes capaces de mantener niveles glucémicos diana disminuye
notablemente con el tiempo, necesitando la administración de
agentes farmacológicos adicionales/alternativos. Además, los
fármacos pueden tener efectos secundarios indeseados, y están
asociados con tasas de fracaso primario y secundario elevadas.
Se sabe que los receptores activados por el
proliferador peroxisómico (PPAR) desempeñan un papel fisiológico
crítico como sensores lipídicos y reguladores del metabolismo de
lípidos. La PPAR son activados en diversos grados por
concentraciones elevadas de ácidos grasos de cadena larga. Los
ligandos de PPAR sintéticos, incluyendo los fibratos y
tiazolidindionas, han demostrado ser eficaces en el tratamiento de
dislipidemia y diabetes mellitus, especialmente diabetes
mellitus tipo 2. Mayoritariamente, estos compuestos actúan con
PPAR\gamma, que es una isoforma de la familia de PPAR, y algunos
de ellos también son capaces de interactuar con la isoforma
PPAR\alpha y/o PPAR\delta.
Por lo tanto, aunque las terapias de elección en
el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 se basan
esencialmente en la administración de insulina y de fármacos
hipoglucémicos orales, existe la necesidad de compuestos con
mínimos efectos secundarios para el tratamiento y prevención de
diabetes mellitus. Muchos pacientes están interesados en
terapias alternativas que podrían minimizar los efectos secundarios
asociados con dosis elevadas de fármacos, y produjesen beneficios
clínicos aditivos. La diabetes mellitus tipo 2 es una
enfermedad progresiva y crónica, que habitualmente no se reconoce
hasta que se ha producido un daño significativo a las células
pancreáticas responsables de producir insulina, y al sistema
cardiovascular. Por lo tanto, también hay un creciente interés en
el desarrollo de un suplemento dietético que pueda ser usado para
prevenir el desarrollo de diabetes mellitus en personas con
riesgo, especialmente en personas mayores que tienen un riesgo
elevado de desarrollar diabetes mellitus.
\newpage
Ahora se ha encontrado que un grupo de
compuestos conocidos muestra excelentes efectos reductores de la
glucemia, y de este modo son agentes eficaces en la prevención o
tratamiento de diabetes mellitus en mamíferos. Estos
compuestos no tóxicos funcionan como ligandos para PPAR\gamma. Los
efectos terapéuticos de estos ligandos incluyen, pero no se limitan
a, una disminución en el nivel de glucemia, una prevención de la
obesidad, una menor resistencia a la insulina, un retraso o
prevención de la diabetes mellitus tipo 2 y dislipidemia,
diferenciación de adipocitos, reducción de los niveles de
triglicéridos, y tolerancia normalizada a la glucosa.
El objeto de la presente invención es el uso de
un compuesto, representado por la fórmula (I), como agente
antidiabético,
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en la
que
la línea discontinua es un enlace opcional;
R^{1} es butilo o butirilo si R^{2} es
hidroxilo, pero es butilo si R^{2} es hidrógeno; o R^{1} y
R^{2}, tomados juntos, son 1-butilideno
opcionalmente sustituido con hidroxilo, metilo, o
3-(a,b-dimetilacrililoxi)-pentilidenilo;
X es un resto seleccionado del grupo que
consiste en X1, X2, X3, X4, y X5;
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en los
que
X es X2, X3 o X5 si la línea discontinua no
significa un enlace en la fórmula (I) anterior, y X es X1, X4 o X5
si la línea discontinua significa un enlace en la fórmula (I)
anterior;
R^{3} es hidroxilo o butirilo; y
n es 1 ó 2.
De este modo, en un compuesto de fórmula (I)
anterior, X es X2, X3 o X5 en el caso de un tetrahidrofurano, es
decir, si la línea discontinua en la fórmula (I) no significa un
enlace; mientras que X es X1, X4 o X5 en el caso de un
dihidrofurano, es decir, si la línea discontinua en la fórmula (I)
significa un enlace.
Los compuestos según la fórmula (I) anterior,
como se usan aquí, también pueden estar en forma de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Como se usa aquí, la expresión "agente
antidiabético" significa un agente que es capaz de prevenir o
tratar diabetes mellitus, especialmente diabetes
mellitus tipo 2, en un mamífero que lo necesite. Estos agentes
también son útiles para el tratamiento o prevención de síntomas
relacionados.
La expresión "diabetes mellitus"
también incluye, pero no se limita a, síntomas relacionados, tales
como aumento del nivel de glucemia, obesidad, aumento de la
resistencia a insulina, hiperlipidemia, dislipidemia, aumento de
colesterol (hipercolesterinemia, hipertriglicerinemia),
hiperinsulinemia, y tolerancia alterada a la glucosa. La tolerancia
alterada a la glucosa y la glucosa en ayunas alterada son los dos
síntomas denominados como pre-diabetes mellitus. Esta etapa
está asociada con el denominado síndrome de resistencia a insulina,
también conocido como síndrome X. Puesto que el síndrome X está
implicado directamente en la patogénesis de diabetes
mellitus tipo 2, los compuestos usados para la presente
invención también son útiles para el tratamiento o prevención del
síndrome
X.
X.
Un agonista de PPAR\gamma se refiere a una
pequeña molécula que interactúa directamente con PPAR\gamma,
particularmente con su dominio de unión a ligando, y de este modo
que actúa el PPAR\gamma.
Los compuestos como se usan para la presente
invención se seleccionan del grupo de derivados de ftalida, que se
refieren a lactonas sustituidas del ácido
2-hidroximetilbenzoico según la regla
C-473 de la IUPAC. Esta clase de compuestos se basa
en 1(3H)-isobenzofuranona
C_{8}H_{6}O_{2}.
Los compuestos preferidos usados como agentes
antidiabéticos se seleccionan del grupo que consiste en
(E)-senkiunolida E; senkiunolida C; senkiunolida B;
3-butil-4,5,6,7-tetrahidro-3,6,7-trihidroxi-1(3H)-isobenzofuranona;
3-butil-1(3H)-isobenzofuranona;
3-butilftalida; 3-butilidenftalida;
chuangxinol; ligustilidiol; senkiunolida F;
3-hidroxi-senkiunolida A;
angeloilsenkiunolida F; senkiunolida M;
3-hidroxi-8-oxo-senkiunolida
A; ligustilida;
6,7-dihidro-(6S,7R)-dihidroxiligustilida;
3a,4-dihidro-3-(3-metilbutiliden)-1(3H)-isobenzofuranona;
sedanolida; y cnidilida. Los compuestos más preferiblemente usados
se seleccionan del grupo que consiste en ligustilida,
3-butilftalida, 3-butilidenftalida,
y sedanolida. En la Tabla 1 se enumeran las realizaciones
preferidas.
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De este modo, es un objeto de la presente
invención usar un compuesto que se selecciona del grupo que consiste
en ligustilida, 3-butilftalida,
3-butilidenftalida, y sedanolida, como agente
antidiabético.
Los compuestos según la fórmula (I) como se
definen anteriormente se usan para la preparación de una composición
farmacéutica o dietética para la prevención o tratamiento de
diabetes mellitus. En la Tabla 1 se representan los
compuestos preferidos. Los compuestos más preferiblemente usados se
seleccionan del grupo que consiste en ligustilida,
3-butilftalida, 3-butilidenftalida,
y sedanolida.
Otro aspecto de la presente invención es la
provisión de una composición farmacéutica o dietética para uso en
el tratamiento o prevención de diabetes mellitus, que
comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como
se define anteriormente. En la Tabla 1 se representan los compuestos
preferidos. Los compuestos más preferidos se seleccionan del grupo
que consiste en ligustilida, 3-butilftalida,
3-butilidenftalida, y sedanolida.
Una composición farmacéutica puede comprender
además vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente
aceptables, incluyendo, pero sin limitarse a, lubricantes,
colorantes, agentes humectantes, cargas, disgregantes y
saborizantes.
Una composición dietética puede comprender
además cualesquiera sustancias conocidas que se usan normalmente y
se aceptan en la preparación de tales composiciones.
La composición farmacéutica o dietética puede
estar en forma que se selecciona del grupo que consiste en alimento
o pienso reforzado, bebidas, comprimidos, gránulos, cápsulas,
pastas, y formulaciones efervescentes. Las pastas se pueden
introducir en cápsulas de gelatina dura o blanda.
\newpage
En un aspecto, la presente invención proporciona
un método para la prevención o tratamiento de diabetes
mellitus en mamíferos, comprendiendo dicho método:
- (a)
- preparar una composición que comprende un compuesto según la fórmula (I) como se define anteriormente, y
- (b)
- administrar una dosis eficaz de dicha composición a un mamífero que lo necesite.
Como se usa aquí, una "dosis eficaz" de los
compuestos de la presente invención es una cantidad que es
suficientemente elevada para efectuar la activación de PPAR\gamma
y de este modo reducir el nivel de glucemia en un mamífero. Una
dosis adecuada está dentro del intervalo de alrededor de 0,01 a
alrededor de 50 mg/kg de peso corporal/día.
Los compuestos según la fórmula (I) como se
definen aquí, y que se usan como agentes antidiabéticos, se pueden
aislar mediante métodos conocidos en la técnica [véase, por ejemplo,
Beck J.J. y Stermitz F.R., J. Natural Products, Vol. 58, nº 7, p.
1047-1055, 1995] a partir de diversas plantas tales
como Angelica glauca, Angelica acutiloba, Angelica sinensis,
Angelicae dahuricae, Ligusticum acutilobum, Ligusticum officinale,
Ligusticum sinense, Ligusticum wallichii, Cnidium officinale,
Rhizoma Chuanxiong, Pleurospermum hookeri, Trachyspermum
roxburghianum, Meum athamanticum, Lomatium torreyi, Scutellaria
baicalensis, Opopanax chironium, Cenolophium denudatum, Coriandrum
sativuum, Silaum silaus. Los compuestos usados aquí también
pueden ser de origen sintético. Se entiende que todos los
compuestos como se usan aquí están en forma pura.
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Excepto que se establezca de otro modo, la
ligustilida como se usa aquí se adquirió de GAIA Chemical
Corporation, 23 George Washington Plaza, Gaylorsville, CT 06755,
USA, y tiene una pureza de alrededor de 95% (purificada mediante
cromatografía en columna).
Se hicieron crecer células C3H10T1/2 (ATCC
CCL-226) durante 5 días hasta confluencia en DMEM
suplementado con medio FBS al 10%, y se indujeron con una mezcla de
insulina, dexametasona y
3-isobutil-1-metilxantina,
para diferenciarlas en adipocitos. Nueve días después del comienzo
de la inducción, las células se trataron durante 48 h con
ligustilida a diferentes concentraciones, como se muestra en la
Tabla 2. La captación de glucosa se determinó usando
2-desoxiglucosa radioactiva (10 \muM
2-DG en HBS + 0,5 \muCi/ml de
3[H]-2-DG), midiendo la
captación de glucosa en ausencia de insulina. La captación de
glucosa basal aumentó, mediante tratamiento durante 48 horas con
ligustilida, de una manera dependiente de la dosis (Tabla 2). Este
incremento en la captación de glucosa fue específico, puesto que el
incremento no se observó en presencia de floretina, un inhibidor
conocido de la captación de glucosa específica. Como control
positivo, se usó el agonista de PPAR\gamma conocido ciglitazona,
en la concentración según se indica en la Tabla 2.
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Excepto que se establezca de otro modo, la
3-butilftalida como se usa aquí se adquirió de
Advanced Synthesis Technologies, P.O. Box 437920, San Ysidro, CA
92173, USA.
El crecimiento, inducción y tratamiento de las
células C3H10T1/2 fueron exactamente como se describe en el Ejemplo
1, con la excepción de que se usó 3-butilftalida a
diferentes concentraciones en lugar de ligustilida. Se pudo
detectar un incremento de la captación de glucosa basal como se
muestra en la Tabla 2.
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Excepto que se establezca de otro modo, la
3-butilidenftalida como se usa aquí se adquirió de
Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue,
Milwaukee, WI 53233, USA, y tiene una pureza de >96%.
El crecimiento, inducción y tratamiento de las
células C3H10T1/2 fueron exactamente como se describe en el Ejemplo
1, con la excepción de que se usó 3-butilidenftalida
a diferentes concentraciones en lugar de ligustilida. Como se
muestra en la Tabla 2, se pudo detectar un incremento de la
captación de glucosa basal.
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Se hicieron crecer células C3H10T1/2 hasta
confluencia como se describe en el Ejemplo 1, y después se trataron
durante 10 días con insulina sola (control negativo) o con una
mezcla de insulina y ligustilida a diferentes concentraciones
(véase la Tabla 3), realimentando con medio reciente y compuestos
cada 48 h. Después del tratamiento durante 10 días, las células se
tiñeron con Oil Red O según lo siguiente: las células se lavaron 2x
en PBS y se fijaron en formalina al 10% a temperatura ambiente
durante 1 h. Tras la eliminación de la formalina, se aplicó a cada
pocillo 200 \mul de disolución de tinción Oil Red O (mezcla 3:2 de
disolución madre de Oil Red O al 0,5% p/v y agua). Las células se
incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente, se lavaron dos
veces en 2x PBS, y se incubaron durante 10 minutos con 300 \mul de
isopropanol/pocillo para la extracción del Oil Red O. La
cuantificación del Oil Red O se determinó midiendo la absorbancia a
540 nm (OD media). El cotratamiento de las células C3H10T1/2 con
insulina y ligustilida dio como resultado una mayor diferenciación
de las células en adipocitos que la insulina sola, según se
representa mediante una mayor cantidad de tinción con Oil Red O
(Tabla 3).
Las células C3H10T1/2 se hicieron crecer y se
trataron como se describió en el Ejemplo 4, con la excepción de que
se usó 3-butilftalida en lugar de ligustilida. La
medida de la diferenciación de adipocitos usando el ensayo de Oil
Red O se realizó como se describió en el Ejemplo 4. El cotratamiento
de las células C3H10T1/2 con insulina y
3-butilftalida dio como resultado una mayor
diferenciación de las células en adipocitos que la insulina sola
(Tabla 4).
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Las células C3H10T1/2 se hicieron crecer y se
trataron como se describió en el Ejemplo 4, con la excepción de que
se usó 3-butilidenftalida en lugar de ligustilida.
La medida de la diferenciación de adipocitos usando el ensayo con
Oil Red O se realizó como se describió en el Ejemplo 4. El
cotratamiento de las células C3H10T1/2 con insulina y
3-butilidenftalida dio como resultado una mayor
diferenciación de las células en adipocitos que en la insulina sola
(Tabla 4).
Excepto que se establezca de otro modo, la
3-butilftalida como se usa aquí se adquirió de
Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178, USA, y tiene una pureza
de alrededor de >98%.
Las células C3H10T1/2 se hicieron crecer y se
trataron como se describió en el Ejemplo 4, con la excepción de que
se usó sedanolida en lugar de ligustilida. La medida de la
diferenciación de adipocitos usando el ensayo con Oil Red O se
realizó como se describió en el Ejemplo 4. El cotratamiento de las
células C3H10T1/2 con insulina y sedanolida dio como resultado una
mayor diferenciación de las células en adipocitos que la insulina
sola (Tabla 5).
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La eficacia de ligustilida sobre la tolerancia a
la glucosa se ensayó en un estudio de 7 días en ratones db/db
C57BLKS/J (n=10/grupo), un modelo de diabetes mellitus tipo
2 tardía con grave hiperglucemia que se usa ampliamente para
determinar la eficacia de los ligandos de PPAR\gamma.
Los ratones db/db machos se obtuvieron de
Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA). En el experimento se
usaron ratones adultos de 12 semanas. Los ratones se enjaularon
individualmente en jaulas de plástico con cama, y se les permitió
libre acceso a alimento estándar para roedores y agua del grifo. Las
habitaciones de los animales tenían controlada la temperatura
(24ºC), humedad (55%), y luz (ciclo de 12 h de
luz-oscuridad). Los animales se distribuyeron al
azar en dos grupos, y se administró oralmente la ligustilida a uno
de los grupos durante 7 días a una dosis de 200 mg/kg por peso/día.
Después de 7 días de tratamiento, se determinó la concentración de
glucosa en sangre de los animales alimentados, es decir, animales
que no tuvieron restringida la comida. Después de un período de 5
días de tratamiento, se realizó un ensayo de tolerancia a la glucosa
oral (OGTT). Para el OGTT, los ratones ayunaron toda la noche, y
después se les administró oralmente una disolución de 1 g de
glucosa/kg de peso corporal. Se tomaron muestras de sangre antes y
15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 minutos después de la exposición
a la glucosa, para la determinación de los niveles de glucemia, y
después se determinó el área bajo la curva (AUC). La glucemia se
midió mediante un analizador de glucosa (Glucotrend Premium, Roche
Diagnostics, Rotkreuz, Suiza). En la Tabla 6 se dan los niveles de
glucemia y el AUC para la medida del OGTT. Los niveles de glucosa
de los animales alimentados (véase anteriormente) fueron
significativamente más bajos después de 7 días de tratamiento con
ligustilida. Tras 5 días de tratamiento con ligustilida, los
niveles de glucosa de los animales en ayunas, es decir, animales con
ayuno durante toda la noche (véase anteriormente), disminuyeron
significativamente en comparación con el grupo de control no
tratado. Durante el ensayo de OGTT, los niveles de glucemia en los
animales tratados con ligustilida fueron menores en todos los puntos
de tiempo cuando se compararon con el grupo de control. De este
modo, la ligustilida redujo significativamente la AUC de la glucosa
de un OGTT (1g de glucosa/kg de peso corporal) en el día 5.
Claims (6)
1. El uso de un compuesto representado mediante
la fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica
o dietética para la prevención o tratamiento de diabetes
mellitus,
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en la
que
la línea discontinua es un enlace opcional;
R^{1} es butilo o butirilo si R^{2} es
hidroxilo, pero es butilo si R^{2} es hidrógeno; o R^{1} y
R^{2}, tomados juntos, son 1-butilideno
opcionalmente sustituido con hidroxilo, metilo, o
3-(a,b-dimetilacrililoxi)-pentilidenilo;
X es un resto seleccionado del grupo que
consiste en X1, X2, X3, X4, y X5;
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en los
que
X es X2, X3 o X5 si la línea discontinua no
significa un enlace en la fórmula (I) anterior, y X es X1, X4 o X5
si la línea discontinua significa un enlace en la fórmula (I)
anterior;
R^{3} es hidroxilo o butirilo; y
n es 1 ó 2.
2. El uso de una composición según la
reivindicación 1, en el que la composición es una composición
dietética en forma de alimento reforzado, pienso, bebida,
comprimidos, gránulos, cápsulas, pastas, o formulaciones
efervescentes.
3. El uso de un compuesto según la
reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona del grupo que
consiste en: (E)-senkiunolida E; senkiunolida C;
senkiunolida B;
3-butil-4,5,6,7-tetrahidro-3,6,7-trihidroxi-1(3H)-isobenzofuranona;
3-butil-1(3H)-isobenzofuranona;
3-butilftalida; 3-butilidenftalida;
chuangxinol; ligustilidiol; senkiunolida F;
3-hidroxi-senkiunolida A;
angeloilsenkiunolida F; senkiunolida M;
3-hidroxi-8-oxo-senkiunolida
A; ligustilida;
6,7-dihidro-(6S,7R)-dihidroxiligustilida;
3a,4-dihidro-3-(3-metilbutiliden)-1(3H)-isobenzofuranona;
sedanolida; y cnidilida.
4. El uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en el que el compuesto se
selecciona del grupo que consiste en ligustilida,
3-butilftalida, 3-butilidenftalida,
y sedanolida.
5. El uso de una composición según la
reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica comprende
además un vehículo, excipientes o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
6. El uso de un compuesto representado mediante
la fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica
o dietética para la prevención o tratamiento del síndrome X
en la
que
la línea discontinua es un enlace opcional;
R^{1} es butilo o butirilo si R^{2} es
hidroxilo, pero es butilo si R^{2} es hidrógeno; o R^{1} y
R^{2}, tomados juntos, son 1-butilideno
opcionalmente sustituido con hidroxilo, metilo, o
3-(a,b-dimetilacrililoxi)-pentilidenilo;
X es un resto seleccionado del grupo que
consiste en X1, X2, X3, X4, y X5;
en los
que
X es X2, X3 o X5 si la línea discontinua no
significa un enlace en la fórmula (I) anterior, y X es X1, X4 o X5
si la línea discontinua significa un enlace en la fórmula (I)
anterior;
R^{3} es hidroxilo o butirilo; y
n es 1 ó 2.
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