ES2327760T3 - Compuestos de aril-heteroaril-amida ortosustituidos. - Google Patents

Compuestos de aril-heteroaril-amida ortosustituidos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) ** ver fórmula** En la que X es CH o N, Y es O, S o NR4, en el que R4 es H o alquilo C1-3; Z es H o halógeno; R1 es alquilo C1-6 sustituido con 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de trifluorometilo, alcanoilo C2-5, cicloalquilo C3-7, fenilo, fenoxi, un grupo heterocíclico y un grupo heteroarilo; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; o un grupo heterocíclico; en el que - el grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 4 a 7 elementos que tiene bien de 1 a 4 átomos de N o bien 0 a 2 átomos de N y 1 átomo de O o 1 átomo de S en el anillo; - el grupo heterocíclico es un sistema de anillo saturado de 4 a 7 elementos que tiene bien de 1 a 4 átomos de N o bien 0 a 2 átomos de N y 1 átomo de O o 1 átomo de S en el anillo; - los grupos fenilo, fenoxi, y heteroarilo mencionados en las definiciones de R1 están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, hidroxialquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-alquilo C1-4, alquil C1-4 sulfonilo, alcanoilo C2-5, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino, aminosulfonilo, alcoxi C1-4 carbonilo, alquil C1-4 sulfonilamino, cicloalquilo C3-7 y un mono- o di-(alquil C1-6)aminocarbonilo; y R2 y R3 son independientemente H o alquilo C1-3; o R2 y R3 forman juntos una cadena alquileno C3-6; o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos de aril- o heteroaril-amida ortosustituidos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de aril- o heteroarilamida ortosustituidos. Estos compuestos son útiles como antagonistas del receptor de la prostaglandina E_{2}, y por lo tanto son útiles para el tratamiento o el alivio del dolor y la inflamación y otros trastornos asociados a la inflamación. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende los compuestos anteriores.
Técnica anterior
Las prostaglandinas son mediadores del dolor, la fiebre y otros síntomas asociados a la inflamación. La prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) es el eicosanoide predominante detectado en las afecciones por inflamación. Además, también está implicado en diversas afecciones fisiológicas y/o patológicas tales como la hiperalgesia, contracción uterina, peristalsis digestiva, vigilia, supresión de secreción de ácido gástrico, presión sanguínea, función plaquetaria, metabolismo óseo, angiogénesis o similares.
Se han clonado cuatro subtipos del receptor PGE_{2} (EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} y EP_{4}) que muestran diferentes propiedades farmacológicas. El subtipo EP_{4}, un receptor acoplado a Gs, estimula la producción de AMPc y está distribuido en una gran variedad de tejidos que sugiere un papel muy importante en los eventos biológicos mediados por PGE_{2}.
Los documentos WO03/016254 y WO00/20371 describen compuestos de ácidos carboxílicos como antagonistas del receptor de la prostaglandina.
Aunque se describen compuestos de ortoalcoxibenzamida en los documentos DE2517229, DE2532420,
DE2604560, DE2500157, DE2639935, EP23569, se refieren a tratamiento de hipoglucémicos o hipolipidémicos. Además, los documentos WO98/45268 y EP1229034 presentan compuestos de nicotinamida sustituida, aunque se refieren a inhibidores de isoenzimas fosfodiesterasas 4. Además, el documento DE 2706977 describe compuestos de benciloxinicotinamida que son útiles en el tratamiento de la diabetes. Además, el Journal of The Institution of Chemists 69(2), p.59-60, (1988), también describe compuestos de ortoalcoxibenzamida que son útiles para analgésicos.
Sería deseable que se proporcionase un nuevo antagonista selectivo de EP_{4} con una potente actividad de unión por administración sistémica, y tanto con una potente actividad de unión al receptor EP_{4} como con estabilidad metabólica.
Breve descripción de la invención
Se ha descubierto actualmente que algunos compuestos de aril- o heteroarilamida orto sustituidos son antagonistas selectivos del receptor EP_{4} con actividad analgésica por administración sistémica.
Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, una buena absorción y distribución, una buena solubilidad, baja afinidad de unión a proteína, menos interacción fármaco-fármaco, una actividad inhibitoria reducida en el canal HERG y una buena estabilidad metabólica. En particular, los compuestos de la presente invención muestran una semivida mejorada
La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
X es CH o N,
Y es O, S o NR^{4}, en el que R^{4} es H o alquilo C_{1-3};
Z es H o halógeno;
R^{1} es alquilo C_{1-6} sustituido con 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de trifluorometilo, alcanoilo C_{2-5}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, fenoxi, un grupo heterocíclico y un grupo heteroarilo; cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}; o un grupo heterocíclico; en el que
- el grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 4 a 7 elementos que tiene bien de 1 a 4 átomos de N o bien 0 a 2 átomos de N y 1 átomo de O o 1 átomo de S en el anillo;
- el grupo heterocíclico es un sistema de anillo saturado de 4 a 7 elementos que tiene bien de 1 a 4 átomos de N o bien 0 a 2 átomos de N y 1 átomo de O o 1 átomo de S en el anillo;
- los grupos fenilo, fenoxi, y heteroarilo mencionados en las definiciones de R^{1} están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, ciano, hidroxialquilo C_{1-4}, (alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} sulfonilo, alcanoilo C_{2-5}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alquiltio C_{1-4}, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, aminosulfonilo, alcoxi C_{1-4} carbonilo, alquil C_{1-4} sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7} y un mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; y
R^{2} y R^{3} representan independientemente H o alquilo C_{1-3}; o R^{2} y R^{3} forman juntos una cadena alquileno C_{3-6};
o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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También, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (1'):
2
en la que
X, Y, Z, R^{2} y R^{3} son como se define en la Fórmula (1) anterior y,
R^{1} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, alcanoilo C_{2-5}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, fenoxi, un grupo heterocíclico y un grupo heteroarilo; cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}; o un grupo heterocíclico; en el que
- el grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 4 a 7 elementos que tiene bien de 1 a 4 átomos de N o bien 0 a 2 átomos de N y 1 átomo de O o 1 átomo de S en el anillo;
- el grupo heterocíclico es un sistema de anillo saturado de 4 a 7 elementos que tiene bien de 1 a 4 átomos de N o bien 0 a 2 átomos de N y 1 átomo de O o 1 átomo de S en el anillo;
- los grupos fenilo, fenoxi, y heteroarilo mencionados en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, ciano, hidroxialquilo C_{1-4}, (alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} sulfonilo, alcanoilo C_{2-5}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alquiltio C_{1-4}, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, aminosulfonilo, alcoxi C_{1-4} carbonilo, alquil C_{1-4} sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7} y un mono- o di-(alquil C_{1-6}) aminocarbonilo;
o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en un procedimiento para tratar afecciones patológicas mediadas por prostaglandina.
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Los compuestos aril- o heteroarilamida ortosustituidos de la presente invención tienen una acción antagonista respecto de la prostaglandina y son útiles por tanto en terapéutica, particularmente para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado del grupo constituido por dolor, dolor neuropático, fiebre o inflamación asociada a fiebre reumática, gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de espalda baja y de cuello, dolor esquelético, dolor posparto, dismenorrea, cefalea, migraña, dolor de dientes, torceduras y esguinces, miosotis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones químicas corrosivas y por radiación, quemaduras solares, dolor que se da después de procedimientos quirúrgicos y dentales, fractura de hueso, enfermedades inmune y autoinmune; transformaciones neoplásicas celulares, o crecimiento tumoral metastático; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral, contracción del músculo liso inducida por prostanoide asociada a dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinofilo, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma, enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, trastorno endocrino; glaucoma; promoción de formación ósea; citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; hemorragia gastrointestinal y pacientes en tratamiento de quimioterapia; trastornos de coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia, otros problemas hemorrágicos; trombosis; enfermedad vascular oclusiva, precirugía; y anticoagulación, dolor mantenido simpáticamente; dolor resultante de amputación; afecciones cutáneas (por ejemplo eccema, soriasis); enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis y lesión aguda del tejido ocular (por ejemplo conjuntivitis); trastornos pulmonares (por ejemplo, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad del criador de palomas, pulmón de granjero, COPD), trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varioliforme, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, ileitis regional, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad del reflujo gastrointestinal); trasplante de órgano; otras afecciones con un componente inflamatorio tal como enfermedad vascular, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, miastenia grave, esclerosis múltiple, sorcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia miocardial, pirexia, lupus eritematoso sistémico, tendinitis, bursitis, y síndrome de Sjogren; función plaquetaria anormal (por ejemplo enfermedades vasculares oclusivas); acción diurética; impotencia o disfunción eréctil; enfermedad ósea caracterizada por metabolismo óseo o resorción ósea anormales tales como la osteoporosis. hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia de malignidad con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia cancerosa, calculosis, litiasis, (especialmente urolitiasis); carcinoma sólido, gota y espondilitis anquilosante, tendinitis y bursitis; los efectos secundarios hemodinámicos de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) y los inhibidores de la COX-2, enfermedades cardiovasculares, hipertensión o isquemia miocárdica, presión venosa funcional u orgánica; terapia varicosa; hemorroides-1 y estados de choque asociados a una caída marcada de la presión arterial (choque séptico); enfermedades neurodegenerativas y neurodegeneración tales como la demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad neuromotora); demencia vascular (incluyendo demencia multiinfarto); así como demencia asociada a lesiones que ocupan el espacio intracraneal; trauma; infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección por VIH); metabolismo; toxinas; anoxia y deficiencia vitamínica; y alteración cognitiva suave de la milla asociada al envejecimiento, particularmente alteración de la memoria asociada a la edad; neuroprotección, neurodegeneración después de apoplejía, parada cardiaca, bypass pulmonar, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, tinnitus, complicaciones de diabetes de tipo 1 (por ejemplo microangiopatía diabética, nefropatía diabética, degeneración macular, glaucoma), síndrome nefrótico, anemia aplásica, uveítis, enfermedad de Kawasaki y sarcoidosis, disfunción renal (por ejemplo nefritis, particularmente glomerulonefritis mesangial proliferativa, síndrome nefrítico), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis), disfunción gastrointestinal (diarrea), cirrosis alcohólica, amiloidosis, aterosclerosis, enfermedad cardiaca, esclerosis, reacciones a trasplante de órgano, osteoporosis inducida . por glucocorticoides, pérdida de dientes, fracturas de hueso, mieloma múltiple, edema difuso, hipertensión, tensión premenstrual, cálculo urinario, oliguria, hiperfosfaturia, urticaria prurito, dermatitis de contacto, dermatitis por rhus, polaquiuria, incapacidad de aprendizaje, gingivitis, periodontitis,
lesión pulmonar, lesión hepática y estreñimiento, o similares en mamíferos, especialmente el ser humano.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para prevenir o reducir la dependencia de, o prevenir o reducir la tolerancia o la tolerancia inversa a, un agente inductor de dependencia. Los ejemplos de agentes inductores de dependencia incluyen opioides (por ejemplo morfina), depresores del SNC (por ejemplo, etanol), psicoestimulantes, (por ejemplo, cocaína) y nicotina.
Los compuestos de fórmula (I) también tienen actividad diurética con una característica difusa tal como una actividad caliurética inferior relativa a efecto natriurético, una mayor excreción de fósforo.
Preferiblemente, los compuestos aril- o heteroarilamida ortosustituidos de esta invención tienen una acción antagonista respecto de la prostaglandina y son útiles por tanto en terapéutica, particularmente para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado del grupo constituido por dolor o inflamación asociado a fiebre reumática, gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de espalda baja y de cuello, dolor esquelético, dismenorrea, cefalea, migraña, dolor de dientes torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones químicas corrosivas y por radiación, quemaduras solares, dolor que se da después procedimientos quirúrgicos y dentales, fractura de hueso, enfermedades inmune y autoinmune; transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento tumoral metastático; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral; contracción del músculo liso inducida por prostanoide asociada a dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinofilo; afecciones cutáneas (por ejemplo eccema, soriasis); trastornos pulmonares (por ejemplo, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad del criador de palomas, pulmón de granjero, COPD), trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varioliforme, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, ileítis regional, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad del reflujo gastrointestinal); acción diurética, enfermedad ósea caracterizada por metabolismo óseo y resorción ósea anormales tales como la osteoporosis. hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia de malignidad con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia cancerosa.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento general del dolor, particularmente dolor inflamatorio o neuropático. El dolor fisiológico es un importante mecanismo protector concebido para avisar del peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del entorno exterior. El sistema funciona a través de un conjunto específico de neuronas primarias sensoriales y se activa exclusivamente por estímulos nocivos por mecanismos periféricos de transducción (Millan 1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164 para un Examen de integración). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y se caracterizan por axones de pequeño diámetro con bajas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad del estímulo nocivo y gracias a su proyección topográficamente organizada hacia la médula espinal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran sobre fibras nerviosas nociceptivas de las cuales hay dos tipos principales. Fibras A-delta (mielinizadas) y fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por entrada de nociceptores se transfiere después del procesamiento complejo en el asta dorsal, bien directamente o bien mediante los núcleos transmisores del tronco cerebral al tálamo ventrobasal y a continuación sobre la corteza cerebral donde se genera la sensación de dolor.
El dolor intenso agudo y el dolor crónico pueden implicar las mismas rutas conducidas por procesos patofisiológicos y como tal dejan de proporcionar un mecanismo protector y en su lugar contribuyen a debilitar síntomas asociados a una gran gama de estados de enfermedad. El dolor es una característica de muchos estados de trauma y de enfermedad. Cuando se produce una lesión importante, mediante enfermedad o trauma, al tejido corporal, se modifican las características de la activación de los nociceptores. Existe sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Esto conduce a la hipersensibilidad en el lugar del daño y en el tejido normal cercano. En el dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles y permiten que se den procesos de reparación y que la hipersensibilidad vuelva a la normalidad una vez que la lesión se ha curado. Sin embargo en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad perdura más allá del proceso de curación y esto se debe normalmente a lesión del sistema nervioso. La lesión conduce a menudo a una inadaptación de las fibras aferentes (Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768). El dolor clínico está presente cuando la molestia y sensibilidad anormal figuran entre los síntomas de los pacientes. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentarse con diversos síntomas de dolor. Existe un gran número de subtipos típicos de dolor: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, intenso o punzante; 2) las respuestas de dolor a estímulos nocivos son exageradas (hiperalgesia): 3) el dolor se produce por estímulos normalmente inocuos (alodinia) (Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). Aunque los pacientes con dolor de espalda, dolor artrítico, trauma del SNC o dolor neuropático pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes son diferentes y, por lo tanto, pueden requerir diferentes estrategias de tratamiento. Por lo tanto el dolor se puede dividir en numerosas áreas diferentes debido a distinta patofisiología, estas incluyen el dolor nociceptivo, inflamatorio, neuropático, etc. Habría que resaltar que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y de este modo se puede clasificar en más de un área, por ejemplo dolor de espalda y dolor canceroso tienen ambos componentes nociceptivos y neuropáticos.
El dolor nociceptivo se induce por lesión tisular o por estímulos intensos con el potencial de causar lesión. Los aferentes de dolor se activan por transducción de estímulos por nociceptores en el sitio de la lesión y sensibilizan la médula espinal al nivel de su terminación. Este se transmite a continuación por encima de los tractos espinales al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor agudo y punzante, mientras que las fibras C no mielinizadas transmiten a una velocidad más lenta y transportan el dolor sordo o dolorido. El dolor nociceptivo agudo moderado a severo es una característica prominente de, pero no se limita a dolor de torceduras/esquinces, dolor posoperativo (dolor después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, quemaduras, infarto de miocardio, pancreatitis aguda, y cólico renal. También síndromes de dolor agudo relacionado con el cáncer debidos habitualmente a interacciones terapéuticas tales como toxicidad por quimioterapia, inmunoterapia terapia hormonal y radioterapia. El dolor nociceptivo agudo moderado a grave es una característica prominente de, pero sin limitación, dolor canceroso que puede ser dolor relacionado con tumor, (por ejemplo dolor óseo, cefalea y dolor facial, dolor visceral) o asociado con terapia cancerosa (por ejemplo síndromes de post-quimioterapia síndromes de dolor crónico posquirúrgico, síndromes de posradiación), dolor de espalda que puede ser debido a hernia o rotura de discos intervertebrales o anormalidades de las articulaciones de faceta lumbar, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior.
El dolor neuropático se define como dolor iniciado o causado por una disfunción o lesión primaria en el sistema nervioso (definición IASP). El daño nervioso se puede causar por trauma y enfermedad y de este modo el término "dolor neuropático" abarca muchos trastornos con etiologías diversas. Estas incluyen, pero no se limitan a, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, dolor de espalda, neuropatía cancerosa, neuropatía por VIH, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, alcoholismo crónico, hipotiroidismo, neuralgia trigeminal, uremia o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene función protectora. A menudo se presenta mucho después de que se haya disipado la causa original, permaneciendo normalmente durante años, reduciendo significativamente la calidad de vida de los pacientes (Woolf y Mannion 1999 Lancet 353: 11959-1964). Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos, incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf y Mannion 1999 Lancet 353. 1959-1964). Incluyen el dolor espontáneo, que puede ser continuo o paroxísmico y el dolor evocado anormal, tal como hiperalgesia, (mayor sensibilidad a los estímulos nocivos) y alodinia (sensibilidad a estímulos normalmente inocuos).
El proceso inflamatorio es una serie compleja de eventos bioquímicos y celulares activados en respuesta a la lesión tisular o a la presencia de sustancias extrañas, que tiene como resultado hinchazón y dolor (Levine y Taiwo 1994- Textbook of Pain 45-56). El dolor artrítico constituye la mayoría de la población con dolor inflamatorio. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones crónicas inflamatorias más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de incapacidad. La etiología exacta de AR es desconocida, pero las hipótesis actuales sugieren que tanto factores genéticos como microbiológicos pueden ser importantes (Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407). Se ha evaluado que aproximadamente 16 millones de Estadounidenses tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad degenerativa de la articulación, la mayoría de los cuales tienen más de 60 años y se espera que se incremente a 40 millones ya que aumenta la edad de la población, convirtiéndose en un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge & Mersfelder 2002 Ann. Pharmacother. 36: 679-686; McCarthy et al, 1994 Textbook of Pain 387-395). La mayoría de los pacientes con OA solicitan atención médica debido al dolor. La artritis tiene un impacto significativo sobre la función psicosocial y física y se sabe que en el futuro será la principal causa de incapacidad. Otros tipos de dolor inflamatorio incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias del intestino (EII).
Otros tipos de dolor incluyen, pero no se limitan a:
- Trastornos musculoesqueléticos que incluyen pero no se limitan a, mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no-reumatoides), reumatismo no- articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis, piomiositis.
- Dolor central o "dolor talámico" definido por el dolor causado por lesión o disfunción del sistema nervioso que incluye pero no se limita a dolor central post-apoplejía, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson y epilepsia.
- Dolor cardiaco y vascular que incluye pero no se limita, angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleredoma, isquemia del músculo esquelético.
- Dolor visceral y trastornos gastrointestinales. Las vísceras engloban los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, el bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado a las vísceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Comúnmente los trastornos gastrointestinales (GI) con los que nos encontramos incluyen los trastornos funcionales del intestino (TFI) y las enfermedades inflamatorias de intestino (EII). Los trastornos GI incluyen una gran gama de estados de enfermedad que están actualmente sólo moderadamente controlados, incluyendo - para TFI, reflujo gastroesofágico, dispepsia, el síndrome de intestino irritable (SII) y síndrome de dolor abdominal funcional (SDAF), y - para EII, enfermedad de Crohn, ileítis y colitis ulcerosa, todas las cuales producen dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado a dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis.
- Dolor de cabeza incluyendo pero no limitándose a migraña, migraña con aura, migraña sin aura, cefalea en racimo, cefalea de tipo tensión.
- Dolor orofacial incluyendo pero no limitándose a dolor dental, dolor temporomandibular miofacial.
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La presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de afecciones patológicas mediadas por prostaglandina, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Además, la presente invención proporciona también una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto aril- o heteroarilamida ortosustituido de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un vehículo excipiente farmacéuticamente aceptable. Entre ellos, la composición es preferiblemente para el tratamiento de enfermedades anteriormente definidas.
Igualmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un éster farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un medicamento.
Del mismo modo, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de afecciones patológicas definidas anteriormente, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de afecciones patológicas definidas anteriormente en un mamífero, preferiblemente humano, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéutica mente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Igualmente, la presente invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones patológicas anteriormente definidas.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "halógeno", significa, fluoro, cloro bromo y yodo, preferiblemente fluoro o cloro.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo", significa radicales saturados de cadena lineal o ramificada, incluyendo, pero no limitándose a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquileno", significa un hidrocarburo saturado (cadena lineal o ramificada), en el que un átomo de hidrógeno se retira de cada uno de los carbonos terminales tales como metileno, etileno, metiletileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquenilo", significa un radical hidrocarburo que tiene al menos un doble enlace, que incluye, pero no se limita a, etenilo, propenilo, 1-butenilo y 2-butenilo.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquinilo", significa un radical hidrocarburo que tiene al menos un enlace triple que incluye, pero no se limita a, etinilo, propinilo, 1-butinilo y 2-butinilo.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alcoxi" significa alquil-O-, que incluye, pero no se limita a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquilo", significa un anillo de radical carbocíclico saturado de 3 a 7 átomos de carbono, que incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alcanoilo", significa un grupo que tiene carbonilo tal con R'-C(O)- en el que R' es alquilo de C_{1-4} o cicloalquilo de C_{3-4}, que incluye, pero no se limita a formilo, acetilo, etil-C(O)-, n-propil-C(O)-, isopropil-C(O)-, n-butil-C(O)-, iso-butil-C(O)-, sec-butil-C(O)-, terc-butil-C(O)-, ciclopropil-C(O)- y ciclobutil-C(O)-.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "haloalquilo", significa un radical alquilo que se sustituye con átomos de halógeno definidos anteriormente que incluyen, pero no se limita a grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-fluoropropilo, 4-fluorobutilo, clorometilo, triclorometilo, yodometilo y bromometilo.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "haloalcoxi", significa haloalquil-O, que incluye, pero no se limita a grupos fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3-fluoropropoxi, 4-fluorobutoxi, clorometoxi, triclorometoxi, yodometoxi y bromometoxi.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "heterocíclico", significa un anillo heteromonocíclico saturado de 4 a 7 elementos, que contiene bien, de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno de anillo o de 0 a 2 heteroátomos de anillo de nitrógeno y 1 heteroátomo de anillo de oxígeno o 1 heteroátomo de anillo de azufre. Los ejemplos de tales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, piperidilo, piperidino, pirrolidinilo, pirrolidino, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino o tetrahidropiranilo.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "heteroarilo" significa un anillo heteromonocíclico aromático de 4 a 7 elementos, que contiene bien de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno de anillo o de 0 a 2 heteroátomos de anillo de nitrógeno y 1 heteroátomo de anillo de oxígeno o un heteroátomo de anillo de azufre. Los ejemplos de tales heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, pirazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, isooxazolilo, isotiazolilo, triazolilo o furazanilo.
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen grupos hidroxi, pueden formar ésteres. Los ejemplos de tales ésteres incluyen ésteres con un grupo hidroxi y ésteres con un grupo carboxi. El residuo de éster puede ser un grupo protector ordinario o un grupo protector que se puede escindir in vivo por un procedimiento biológico tal como la hidrólisis.
El término "ésteres" significa un grupo protector que se puede escindir in vivo por un procedimiento biológico tal como la hidrólisis y forma un ácido libre o una sal del mismo. Si un compuesto es un derivado de este tipo o no, se puede determinar administrándolo por inyección intravenosa, a un animal experimental, tal como una rata o un ratón, y a continuación estudiar los fluidos corporales del animal para determinar si se puede detectar o no el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos preferidos de grupos para un éster de un grupo carboxilo o un grupo hidroxi incluyen: (1) grupos alcanoilo alifáticos, por ejemplo: grupos alcanoilo tal como los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, icosanoilo y henicosanoilo, grupos alquilcarbonilo halogenados tales como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; grupos alcoxialcanoilo tales como el grupo metoxiacetilo; y grupos alcanoilo insaturados tales como los grupos acriloilo, propioloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo y (E)-2-metil-2-butenoilo; (2) grupos alcanoilo aromáticos, por ejemplo: grupos arilcarbonilo tales como los grupos benzoilo, \alpha-naftoilo y \beta-naftoilo; grupos arilcarbonilo halogenados tales como los grupos 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo; grupos arilcarbonilo alquilados tales como los grupos 2,4,6-trimetilbenzoilo y 4-toluoilo; grupos arilcarbonilo alcoxilados tales como el grupo 4-anisoilo; grupos arilcarbonilo nitrados tales como los grupos 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo; grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados tales como el grupo 2-(metoxicarbonil)benzoilo; y grupos arilcarbonilo arilados tales como el grupo 4-fenilbenzoilo, (3) grupos alcoxicarbonilo, por ejemplo: grupos alcoxicarbonilo tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo, y grupos alcoxicarbonilo halogeno- o tri(alquil)sililo-sustituidos tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo tales como: tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo tales como: grupos tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo; (5) grupos sililo, por ejemplo: grupos tri(alquil)sililo tales como los grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo y triisopropilsililo; y grupos sililo sustituidos con uno o más grupos arilo y alquilo tales como los grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo, (6) grupos alcoximetilo, por ejemplo: grupos alcoximetilo tales como los grupos metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, y t-butoximetilo; grupos alcoximetilo alcoxilados tales como el grupo 2-metoxietoximetilo; y grupos halo(alcoxi)metilo tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; (7) grupos etilo sustituidos, por ejemplo: grupos etilo alcoxilados tales como los grupos 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo; y grupos etilo halogenados tales como el grupo 2,2,2-tricloroetilo; (8) grupos aralquilo, por ejemplo grupos alquilo sustituidos con de 1 a 3 grupos arilo tales como los grupos bencilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo; grupos alquilo sustituidos con de 1 a 3 grupos arilo sustituido, en los que uno o más de los grupos arilo está sustituido con uno o más sustituyentes alquilo, alcoxi, nitro, halógeno o ciano tales como los grupos 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo; grupos alqueniloxicarbonilo tales como el viniloxicarbonilo, grupos ariloxicarbonilo tales como fenoxicarbonilo; y grupos aralquiloxicarbonilo en los que el anillo arilo se puede sustituir con 1 ó 2 grupos alcoxi o nitro, tales como grupos benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo.
El término "tratar", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o la afección a la que tal término se aplica, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere al acto de tratar, entendiéndose "tratar" tal como se acaba de definir anteriormente. Un compuesto de preferencia de fórmula (I) de la invención es aquel en que Y representa NR^{4} o un átomo de oxígeno; y R^{4} representa un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono. Más preferiblemente, Y representa NCH_{3} o un átomo de oxígeno. Más preferiblemente, Y representa un átomo de oxígeno.
Un compuesto de preferencia de fórmula (I) de la invención es aquel en el que Z representa un átomo de halógeno. Más preferiblemente, Z representa un átomo de cloro.
Un compuesto de preferencia de fórmula (I) de la invención es aquel en el que R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente de un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo fenoxi y un grupo heteroarilo; dicho grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 6 elementos que tiene bien, de 1 a 2 heteroátomos de nitrógeno de anillo o 1 ó 2 heteroátomos de anillo de nitrógeno, y 1 heteroátomo de anillo de oxígeno o de azufre; dichos grupos fenilo y dichos grupos heteroarilo mencionados en las definiciones de R^{1} están insustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por sustituyentes a; dicho sustituyente a se selecciona del grupo constituido por átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxi, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos ciano, grupos hidroxialquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxialquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono en grupo alcoxi y grupos alquilo, grupos alquilsulfonilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos alcanoilo que tienen de 2 a 5 átomos de carbono. Más de preferencia, R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 4 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo oxazol, un grupo isoxazol y un grupo fenoxi; dicho grupo fenilo, dicho grupo oxazol, dicho grupo isoxazol y dicho grupo fenoxi están insustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por sustituyentes a; dicho sustituyente a se selecciona del grupo constituido por átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 2 átomos de carbono y grupos ciano. Más preferiblemente, R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de un grupo cicloalquilo que tiene de 4 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo y un grupo fenoxi; dicho grupo fenilo está insustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por sustituyentes \alpha; dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo constituido por átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 2 átomos de carbono y grupos ciano. Más de preferencia, R^{1} representa un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de un grupo cicloalquilo que tiene 4 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilo y un grupo fenoxi; dicho grupo fenilo está insustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por sustituyentes \alpha; dichos sustituyentes \alpha se seleccionan del grupo constituido por átomos de halógeno tal como un átomo de flúor y un átomo de cloro, grupos alquilo que tienen de 1 a 2 átomos de carbono y grupos ciano. Más de preferencia, R^{1} representa un grupo pentilo, un grupo fenilmetilo, un grupo feniletilo, un grupo fenoxietilo o un grupo ciclobutilmetilo; dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano y un grupo metilo.
Un compuesto de preferencia de fórmula (I) de la invención es aquel en el que R^{2} y R^{3} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Más preferiblemente, R^{2} representa un átomo de hidrógeno; y R^{3} representa un grupo metilo.
Los compuestos particularmente de preferencia de la invención incluyen aquellos en los que cada variable en la Fórmula (I) se selecciona de los grupos preferidos para cada variable. Incluso los compuestos más preferibles de la invención incluyen aquellos en los que cada variable en la Fórmula (I) se selecciona de los grupos más preferidos para cada variable.
Un compuesto individual de preferencia de la invención se selecciona de
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-{[5-cloro-2-(ciclobutilmetoxi)benzoil]amino}etil)benzoico,
Ácido 4-[(1S)-1-{[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)benzoil]amino}etil)benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-cianobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-{[5-cloro-2-(3-metilbutoxi)benzoil]amino}etil)benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2,5-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
Ácido 4-[({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)metil]benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-{[5-cloro-2-(2-fenoxietoxi)benzoil]amino}etil)benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3,4-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-{[2-(benciloxi)-5-clorobenzoil]amino}etil)benzoico;
Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico;
Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico;
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3,5-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico; y
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2,6-difluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
o un éster farmacéuticamente aceptable de tal compuesto;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Síntesis general
Los compuestos de fórmula I de la presente invención se pueden preparar según procedimientos conocidos de preparación, o Procedimientos Generales o procedimientos de preparación ilustrados en los siguientes esquemas de reacción. A menos que se indique otra cosa R^{1} a R^{3} y X, Y y Z en los esquemas de reacción y la explicación que siguen se definen como anteriormente. El término "grupo protector", tal como se usa de aquí en adelante, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona de los grupos protectores de hidroxi o amino típicos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T.W. Greene et al (John Wiley & Sons, 1999).
Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I).
Este esquema ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I).
Esquema 1
3
En la fórmula anterior, R^{a} representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono. L^{1} representa un grupo saliente. Los ejemplos de grupos salientes apropiados incluyen: átomos de halógeno, tales como cloro, bromo y yodo; ésteres sulfónicos tales como TfO (triflatos), MsO (mesilatos), TsO (tosilatos); o un grupo ácido bórico.
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Etapa 1A
En esta etapa, se puede preparar un compuesto de fórmula 1-3 por la reacción de acoplamiento de un compuesto éster de fórmula 1-1 con un compuesto de fórmula R^{1}-YH en un disolvente inerte.
La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en ausencia o presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción o sin disolvente. Una base preferida se selecciona de, por ejemplo, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio o carbonato potásico, 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina (BEMP), terc-butilimino-tri(pirrolidino)fosforano (BTPP), fluoruro de cesio (CsF), fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, por ejemplo, acetona, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, nitrometano, piridina, diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dioxano, dimetilsulfóxido, (DMSO), acetonitrilo, sulfolano, N-metilpirrolidinona (NMP), metil etil cetona (2-butanona), tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME) o las mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están generalmente en el intervalo de 0 a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de temperatura ambiente a 150ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas. Si se desea, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de catalizador metálico tal como cobre (por ejemplo, bronce de cobre o yoduro cuproso) y níquel.
Cuando L^{1} representa un grupo ácido bórico, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador apropiado para formar el compuesto de fórmula 1-3 por cualquier procedimiento sintético aplicable a compuestos de estructura similar conocidos por los expertos en la bibliografía (por ejemplo, Lam, P. Y. S.; Clark C. G.; Saubern, S; Adams, J; Winters, M.P.; Chan, D. M. T.; Combs, A., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944., Kiyomori, A.; Marcoux, J.; Buchwald, S. L.; Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657-2660., Lam, P. Y. S.; Deudon, S.; Averill, K. M.; U, R.; He, M. Y.; DeShong, P.; Clark, C. G., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7600-760 l., Coliman, J. P.; Zhong, M., Org. Lett., 2000, 2, 1233-1236). Se selecciona un catalizador de reacción de preferencia de, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), cobre(0), acetato de cobre(I), bromuro de cobre(I), cloruro de cobre(I), yoduro de cobre(I), óxido de cobre(I), trifluorometanosulfonato de cobre(II), acetato de cobre(II), bromuro de cobre(II), cloruro de cobre(II), yoduro de cobre(II), óxido de cobre(II), o trifluorometanosulfonato de cobre(II).
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Etapa 1B
En esta etapa, el compuesto éster de fórmula 1-3 también se puede preparar por reacción de acoplamiento de un compuesto éster de fórmula 1-2 con un compuesto de fórmula R^{1}-L^{1}. La reacción es esencialmente idéntica a, y se puede llevar a cabo de la misma manera que, y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1A del Esquema 1.
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Etapa 1C
En esta etapa, se puede preparar un compuesto ácido de fórmula 1-4 por hidrólisis del compuesto éster de fórmula 1-3 en un disolvente.
La hidrólisis se puede llevar a cabo por procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la hidrólisis se lleva a cabo en condiciones básicas, por ejemplo en presencia de hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio. Los solventes apropiados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME) y 1,4-dioxano; amidas tales como NN-dimetilformamida (DMF) y hexametilfosfolictriamida; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -20ºC a 100ºC, normalmente de 20ºC a 75ºC durante 30 minutos a 48 horas, normalmente de 60 minutos a 30 horas.
La hidrólisis se puede llevar a cabo también en condición ácida, por ejemplo en presencia de haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácidos sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico; p-toluenosulfonato de piridinio; y ácido carboxílico, tal como ácido acético y ácido trifluoroacético. Los disolventes apropiados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME), y 1,4-dioxano; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, amidas tales como N,N'-dimetilformamida (DMF) y hexametilfosfolictriamida; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -20ºC a 100ºC, normalmente de 0ºC a 65ºC durante 30 minutos a 24 horas, normalmente 60 minutos a 10 horas.
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Etapa 1D
En esta etapa, un compuesto amida de fórmula 1-6 se puede preparar por la reacción de acoplamiento de un compuesto amina de fórmula 1-5 con el compuesto ácido de fórmula 1-4 en presencia o ausencia de un reactivo de acoplamiento en un disolvente inerte. Si se desea, la reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o 1-hidroxiazabenzotriazol. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen: acetona, nitrometano, NN-dimetilformamida (DMF), sulfolano, dimetilsulfóxido (DMSO), 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), 2-butanona, acetonitrilo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo; y éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -20ºC a 100ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 60ºC durante 5 minutos a 1 semana, más preferiblemente 30 minutos a 24 horas, serán normalmente suficiente. Los reactivos de acoplamiento apropiados son los típicamente usados en síntesis de péptidos que incluyen, por ejemplo, diimidas (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbodiimida hidrosoluble (WSC), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etil piridinio (BEP), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), dietil azodicarboxilato-trifenilfosfina, dietilcianofosfato, dietilfosforilazida, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, N,N'-carbonildiimidazol, benzotriazol-1-ildietilfosfato, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo. Si se desea, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como N,N'-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 4-(dimetilamino)piridina y trietilamina. El compuesto amida de fórmula (I) se puede formar mediante un haluro de acilo, el cual se puede obtener por la reacción con agentes de halogenación tales como cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo y cloruro de tionilo. El haluro de acilo resultante se puede convertir en el compuesto amida correspondiente tratando con el compuesto amina de fórmula 1-13 en condiciones similares descritas en esta etapa.
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Etapa 1E
En esta Etapa, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar por hidrólisis del compuesto éster de fórmula 1-6. La reacción es esencialmente la misma que, y se puede llevar a cabo de la misma manera que, y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la Etapa 1C en el Esquema 1.
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Etapa 1F
En esta Etapa, un compuesto de fórmula 1-8 se puede preparar por la reacción de acoplamiento de un compuesto ácido de fórmula 1-7 con el compuesto amina de fórmula 1-5 en un disolvente inerte.
Esta reacción es esencialmente la misma que, y se puede llevar a cabo de la misma manera que, y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la Etapa 1D en el Esquema 1.
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Etapa 1G
Alternativamente, en esta etapa, el compuesto de fórmula 1-6 también se puede preparar por reacción de Mitsunobu del compuesto de fórmula 1-8 con un compuesto de fórmula R^{1-}OH en presencia de dialquilazodicarboxilato en un disolvente inerte a la reacción. El compuesto de fórmula 1-6 se puede tratar con un compuesto de fórmula R^{1-}OH en presencia de dialquilazodicarboxilato tal como dietilazodicarboxilato (DEAD) y reactivo de fosfina tal como trifenilfosfina. Preferiblemente, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano (THF), dietiléter, dimetilformamida (DMF), benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, 1.2-dicloroetano, dimetoxietano (DME), o las mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -50ºC a 200ºC, normalmente de 0ºC a 80ºC durante 5 minutos a 72 horas, normalmente 30 minutos a 24 horas.
En los Esquemas anteriores de 1, los ejemplos de disolventes apropiados incluyen una mezcla de dos cualquiera o más de los disolventes descritos en cada etapa.
Los materiales de partida en las síntesis generales arriba mencionadas están comercialmente disponibles o se pueden obtener por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I), y los procedimientos de preparación arriba mencionados de intermedios se pueden aislar y purificar por procedimientos convencionales, tales como recristalización o purificación cromatográfica.
Los diversos procedimientos generales descritos anteriormente pueden ser útiles para la introducción de los grupos deseados en cualquier etapa de la formación escalonada del compuesto requerido, y se apreciará que los procedimientos generales se pueden combinar de diferentes maneras en tales procedimientos multietapa. La secuencia de las reacciones en los procedimientos multietapa se debería evidentemente elegir de manera que las condiciones de reacción usadas no afecten a grupos de la molécula que se desean en el producto final.
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(a) Procedimiento para evaluar actividades biológicas Ensayos in Vitro Ensayo de unión de membrana celular receptora de EP humana Expresión estable de receptores de EP1, 2, 3 y 4 humanos en la línea celular de riñón embriónico humano (HEK293)
Los clones de ADNc de receptores de EP1, 2,3 y 4 humanos se obtienen por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a partir de bibliotecas de ADNc de riñón o corazón de rata (Clontech).
Las células de riñón embriónico humano (HEK 293) se transfectan establemente con vectores de expresión para receptores de EP1, 2, 3 y 4 humanos según el procedimiento descrito en el artículo; The journal of biological chemistry, vol. 271, Nº 39, pp 23642-23645.
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Preparación de fracción de membrana
Los transfectantes EP1, 2, 3 y 4 se cultivan en un medio Eagles modificado por Dulbecco que contiene suero fetal de bovino al 10%, 50 U/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y 500 \mug/ml de G418 (medio de selección) a 37ºC en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5% en el aire. Para la preparación de membrana, las células se recogen con solución salina con tampón fosfato (PBS) y se centrifugan a 400 x g durante 5 minutos. El sedimento se suspende con PBS frío (4ºC) que contiene 1/100 en volumen de un cóctel inhibidor de la proteasa (SIGMA) (fluoruro de (4-(2-aminoetil)bencenosulfonilo 1mM (AEBSF)), 0.8 \muM de aprotinina, 22 \muM de Leupeptina, 40 \mum de Bestatina, 15 \muM de Pepstatina A y 14 \muM de e-64). Las células se lisan con perturbador ultrasónico de células durante una sonicación de 60 segundos. A continuación las mezclas de células se centrifugan a 1,000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se centrífuga a 160,000 x g durante 30 minutos a 4ºC. El sedimento se vuelve a suspender en un tampón de ensayo (10 mM de ácido 2-morfolinoetanosulfónico (MES)-KOH, 1mM de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA), 10 mM de MgCl2, pH 6.0), y la concentración de proteínas se determina por el procedimiento de Bradford (ensayo Bio-Rad). La preparación de membrana se almacena en un congelador a -80ºC hasta su uso para un ensayo
de unión.
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Ensayo de unión Ensayo de unión de membrana
Los ensayos de unión de membrana [^{3}H]-PGE_{2} se llevan a cabo en la mezcla de reacción de MES/KOH 10 mM (pH 6,0), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, [^{3}H]-PGE_{2} 1 nM (Amersham TRK431, 164Ci/mmol) 2\sim10 \mug de proteína de fracción de membrana (Transfectante de EP1, 2, 3 y 4 humano/HEK293) y compuesto de ensayo (el volumen total es 0,1 ml en una placa de polipropileno de 96 pocillos). La incubación se lleva a cabo durante 60 minutos a temperatura ambiente antes de la separación del radioligando unido y libre por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (Printed Filtermat B, 1205-404, fibra de vidrio, doble espesor, dimensión 102 x 258 mm, Wallac Inc., preempapado en polietilenimina al 0,2%). Los filtros se lavan con tampón de ensayo y el [^{3}H]-PGE_{2} residual unido al filtro se determina mediante un contador de centelleo líquido (1205 Betaplate^{TM}). La unión específica se define como la diferencia entre la unión total y la unión no-específica que se determina en presencia de PGE_{2} 10 \muM.
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Ensayo de AMPc en transfectante de EP_{4} humano
Las células HEK293 que expresan los receptores de EP_{4} humano (células hEP_{4}) se mantienen en DMEM que contiene FBS al 10% y 500 \mug/ml de geneticina. Para recoger células hEP_{4}, se aspira el medio de cultivo y las células en un matraz de 75 cm^{2} se lavan con 10 ml de solución salina con tampón fosfato (PBS). Se añaden 10 ml más de PBS a las células y se incuban durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las células de EP_{4} humano se recogen mediante pipeteo y se centrifugan a 300 x g durante 4 minutos. Las células se vuelven a suspender en DMEM sin rojo neutro a una densidad de 7 x 10^{5} células/ml que contiene 0,2 mM de IBMX (inhibidor de PDE), PGE_{2} 1 nM y compuestos de ensayo en tubos de PCR y se incuban a 37ºC durante 10 minutos. La reacción se detiene calentando a 100ºC durante 10 minutos con ciclador térmico. La concentración de AMPc en las mezclas de reacción se determina con kit SPA AMPc (Amersham) o AMPc Screen^{TM} (Applied Biosystems) según las instrucciones del fabricante.
Referencia: Eur. J. Pharmacol. 340 (1997) 227-241.
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Ensayos in vivo Hiperalgesia mecánica inducida por carragenina en ratas
Se dejo en ayunas durante una noche a ratas SD macho de 4 semanas de edad. Se indujo la hiperalgesia por inyección intraplantar de A-carragenina (0,1 ml de suspensión al 1% en p/v en solución salina, Zushikagaku). Los compuestos de ensayo (1 ml de metilcelulosa al 0,1%/100 g de peso corporal) se suministraron por administración oral 5 horas y media después de la inyección de carragenina. El umbral de dolor mecánico se midió por medidor de analgesia (Ugo Basile) 4 horas, 5 horas, 6 horas y media y 7 horas y media después de la inyección de carragenina y se calculó el cambio de umbral de dolor.
Referencia. Randall L.O. & Selitto I.J., Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409-419, 1957.
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Hiperalgesia térmica inducida por prostaglandina E_{2}(PGE_{2}) en ratas
Se dejo en ayunas durante una noche a ratas SD macho de 4 semanas. Se indujo la hiperalgesia por inyección intraplantar de 100 ng de PGE_{2} en etanol al 0,05%/solución salina (100 \mul) en la pata trasera derecha de las ratas. Se dio a los animales por administración oral o intravenosa bien un vehículo (oralmente: metilcelulosa al 0,1%, intravenosamente: DMSO al 10%/solución salina) o un compuesto de ensayo antes de la inyección de PGE_{2}, respectivamente. Las ratas se colocaron en jaulas de plástico del aparato de ensayo plantar (Ugo Basile) y la fuente de calor radiante móvil se enfocó sobre la pata trasera derecha de las ratas. Se midió la latencia térmica de retirada de la pata (segundos) 15 minutos después de la inyección de PGE_{2}.
Referencia: Hargreaves K. et al. Pain 32, 77-88, 1988.
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Déficits en el soporte de peso inducidos por CFA en ratas
Se mantuvo en ayunas durante una noche a ratas SD macho de 7 semanas. Se inyectó CFA (300 \mug de Mycobacterium Tuberculosis H37 RA (Difco Laboratories) en 100 \mul de parafina líquida (Wako)) en la almohadilla de pata trasera derecha de la rata. Dos días después de la administración de CFA, se midieron los cambios en la distribución de peso de las patas traseras entre los miembros izquierdo (ipsilateral) y derecho (contralateral) como un índice de dolor usando un medidor de incapacitancia Linton (Linton Instrumentation, RU) Los compuestos de ensayo suspendidos en MC al 0,1% (Wako) se administraron oralmente en un volumen de 1 ml por 100 g de peso corporal. Cada animal se colocó en el aparato y la carga de peso ejercida por las patas traseras se midió antes, 1, 2 y 4 horas después de la administración de fármaco.
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Comportamiento de lamer/morder inducido por formalina en ratas
Se mantuvo en ayunas durante 1 noche a ratas SD macho de 4 semanas. Los animales se acostumbraron a cámaras de observación durante al menos 15 minutos antes del ensayo. El comportamiento de lamer/morder fue inducido por inyección intraplantar de formalina (0,05 ml de solución al 2% en p/v en solución salina, solución de formaldehído al 37%, Wako Chemicals). Los compuestos de ensayo (1 ml de metilcelulosa al 0,1%/100 g de peso corporal) fueron dados oralmente 1 hora antes de la inyección de formalina. El comportamiento de los animales después de la inyección de formalina se registró durante 45 minutos usando una cámara de vídeo. El tiempo empleado lamiendo o mordiendo la pata de inyección se midió mediante un cronómetro y se sumó en franjas de 5 minutos durante 45 minutos. Los resultados se expresan como tiempo de lamer/morder durante la fase temprana (0-10 minutos) y la fase tardía (10-45 minutos).
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Comportamiento de lamer/morder inducido por formalina en ratones
Se usaron ratones ddY macho de 4 semanas. Los animales se acostumbraron a cámaras de observación durante al menos 30 minutos antes del ensayo. El comportamiento de lamer/morder fue inducido por inyección intraplantar de formalina (0,02 ml de solución al 2% en p/v en solución salina, solución de formaldehído al 37%, Wako Chemicals). Los compuestos de ensayo (0,05 ml de metilcelulosa al 0,1%/10 g de peso corporal) fueron dados oralmente 1 hora antes de la inyección de formalina. El comportamiento de los animales después de la inyección de formalina se registró durante 45 minutos usando una cámara de vídeo. Se contó el tiempo transcurrido lamiendo o mordiendo la pata inyectada mediante cronómetro y se sumó en franjas de 5 minutos durante 45 minutos. Los resultados se expresaron como tiempo de lamer/morder para la fase temprana (0-10 minutos) y la fase tardía (10-45 minutos).
La mayoría de los compuestos preparados en los ejemplos de trabajo que aparecen a continuación demuestran mayor afinidad por los receptores de EP_{4} que por los receptores EP1, 2 y 3.
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Permeabilidad de caco-2
La permeabilidad de caco-2 se midió según el procedimiento descrito en Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997).
Las células de caco-2 se cultivaron sobre soportes filtrantes (sistema de insertos multipocillo Falcon HTS) durante 14 días. El medio de cultivo se retiró tanto de los compartimentos apicales como basolaterales y las monocapas se preincubaron con 0,3 ml de tampón apical precalentado y 1,0 ml de tampón basolateral durante 45 minutos a 37ºC en un baño vibrador de agua a 50 ciclos/minuto. El tampón apical consistió en Solución de sal equilibrada de Hanks, monohidrato de D-glucosa 25 mM, tampón biológico de MES 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 6,5). El tampón basolateral consistió en solución de sal equilibrada de Hanks, monohidrato de D-glucosa 25 mM, tampón biológico de HEPES 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 7,4). Al final de la preincubación, se retiro el medio y se añadió solución de compuesto de ensayo (10 \muM) en tampón al compartimiento apical. Los insertos se desplazaron a los pocillos que contenían tampón basolateral recién preparado y se incubó durante 1 hora. La concentración de fármaco en el tampón se midió por análisis CL/EM.
Se calculó el caudal (F, masa/tiempo) a partir de la pendiente de aparición acumulada de sustrato sobre el lado receptor y se calculo el coeficiente de permeabilidad aparente (P_{app}) a partir de la siguiente ecuación.
P_{APP} (CM/S) = F* VD) / (SA * MD)
Donde SA es el área de superficie para transporte (0,3 cm^{2}), VD es el volumen donador (0,3 ml), MD es la cantidad total de fármaco sobre el lado donador a t = 0. Todos los datos representan la media de 2 insertos. Se determinó la integridad de las monocapas mediante transporte de Lucifer Yellow.
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Unión de dofetilida humana
La pasta celular de las células HEK-293 que expresan el producto HERG se puede suspender en un volumen de 10 veces el tampón Tris 50 mM ajustado a pH 7,5 a 25ºC con HCl 2M que contiene MgCl_{2} 1 mM, KCl 10 mM. Las células se homogeneizaron usando un homogeneizador Polytron (a la máxima potencia durante 20 segundos) y se centrifugaron a 48.000 g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento se volvió a suspender, se homogeneizó y se centrífugo una vez más de la misma manera. El sobrenadante resultante se desechó y el sedimento final se volvió a suspender (volumen de 10 veces el tampón Tris 50 mM) y se homogeneizó a la máxima potencia durante 20 segundos. El homogenado de membrana se dividió en alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta su uso. Se usó una alícuota para la determinación de concentración de proteína usando un Kit Rápido de Ensayo de Proteína y un lector de placa ARVO SX (Wallac). Se mantuvo en hielo en todo momento toda la manipulación, el equipo y la solución madre. Para los ensayos de saturación, se llevaron a cabo experimentos en un volumen total de 200 \mul. Se determinó la saturación incubando 20 \mul de [^{3}H]-dofetilida y 160 \mul de homogenados de membrana (20-30 \mug de proteína por pocillo) durante 60 minutos a temperatura ambiente en ausencia o presencia de 10 \muM de dofetilida a concentraciones finales (20 \mul) para la unión total o no-específica, respectivamente. Se terminaron todas las incubaciones por filtración rápida a vacío sobre papeles filtrantes de fibra de vidrio empapados con PEI usando un recolector de células Skatron seguido de dos lavados con tampón Tris 50 mM (pH 7,5 a 25ºC). Se cuantificó la radiactividad por unión a receptor por recuento de centelleo líquido usando un contador Packard LS.
Para el ensayo de competición, se diluyeron los compuestos en placas de polipropileno de 96 pocillos como diluciones de 4 puntos en formato semilogarítmico. En primer lugar, se llevaron a cabo todas las diluciones en DMSO, y a continuación se transfirieron a tampón Tris 50 mM (pH 7,5 a 25ºC) que contiene MgCl_{2} 1 mM, KCl 10 mM de manera que la concentración final de DMSO se hacía igual al 1%. Los compuestos se dispensaron por triplicado en placas de ensayo (4 \mul). Se establecieron pocillos de unión total y de unión no-específica en 6 pocillos como vehículo y dofetilida 10 \muM a concentración final, respectivamente. Se preparó el radioligando a una concentración final de 5,6x y la solución se añadió a cada pocillo (36 \mul). El ensayo se inició por la adición de perlas de YSi poli-L-lisina SPA (50 \mul, 1 mg/pocillo) y membranas (110 \mul, 20 \mug/pocillo). La incubación se mantuvo durante 60 minutos a temperatura ambiente. Las placas se incubaron durante 3 horas más a temperatura ambiente para que se asentaran las perlas. La radiactividad por unión a receptor se cuantificó por recuento usando un contador de placa Wallac MicroBeta.
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Ensayo I_{HERG}
Las células HEK 293 que expresan establemente el canal de potasio HERG se usaron para estudio electrofisiológico. La metodología para transfección estable del canal en células HEK se puede encontrar en otro sitio (Z.Zhou et. al., 1998, Biophysical Journal, 74, pp.230-241). Antes del día de experimentación, las células se recogieron de los matraces de cultivo y se dispusieron sobre un cubreobjetos de vidrio en un medio MEM estándar con FCS al 10%. Las células dispuestas se almacenaron en una incubadora a 37ºC mantenidas en una atmósfera de O_{2} al 95%/CO_{2} al 5%. Las células se estudiaron entre 15-28 horas después de la recogida.
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Se estudiaron las corrientes de HERG usando técnicas estándar de fijación de placa en el modo de célula entera. Durante el experimento las células se superfusionaron con una solución externa estándar de la siguiente composición (mM); NaCl, 130; KCl, 4; CaCL_{2}, 2; MgCl_{2}, 1; glucosa, 10; HEPES, 5; pH 7,4 con NaOH. Las grabaciones de célula entera se hicieron usando un amplificador de fijación de placa y pipetas de placa que tienen una resistencia de 1-3 MOhm cuando se rellenaban con la solución interna patrón de la siguiente composición (mM); KCl, 130; MgATP, 5; MgCl_{2}, 1,0; HEPES, 10; EGTA 5, pH 7,2 con KOH. Sólo se aceptaron las células con resistencias de acceso inferiores a 15 M\Omega y resistencia de estanqueidad superiores a 1 G\Omega para una posterior experimentación. Se aplicó compensación de resistencia en serie hasta un máximo del 80%. No se hizo ninguna sustracción de fuga. Sin embargo, la resistencia de acceso aceptable dependió del tamaño de las corrientes grabadas y del nivel de compensación de resistencia en serie que se puede usar con seguridad. Después de la consecución de la configuración de célula entera y el tiempo suficiente para la diálisis celular con solución de pipeta (> 5 minutos), se aplicó un protocolo de tensión estándar a la célula para producir corrientes de membrana. El protocolo de tensión es tal como sigue. La membrana se despolariza de un potencial de retención de -80 mV a +40 mV durante 1000 ms. Esto fue seguido por una rampa de tensión descendente (velocidad de 0,5 mV ms^{-1}) que volvía al potencial de retención. El protocolo de tensión se aplicó a una célula de manera continua a lo largo de todo el experimento cada 4 segundos (0,25 Hz). Se midió la amplitud de !a corriente pico obtenida a aproximadamente -40 mV durante la rampa. Una vez que se obtuvieron respuestas de corriente producidas estables en la solución externa, se aplicó el vehículo (DMSO al 0,5% en la solución externa patrón) durante 10-20 minutos con una bomba peristáltica. Siempre que hubiese cambios mínimos en la amplitud de la respuesta de corriente producida en la condición de control del vehículo, se aplicó el compuesto de ensayo de 0,3, 1, 3, 10 \muM durante un periodo de 10 minutos. El periodo de 10 minutos incluyó el tiempo durante el cual la solución suministrada se pasó a través del tubo del depósito de solución hacia la cámara de grabación mediante la bomba. El tiempo de exposición de células a la solución de compuesto fue de más de 5 minutos después de que la concentración de fármaco en el pocillo de cámara alcanzase la concentración deseada. Hubo un periodo de lavado posterior de 10-20 minutos para evaluar la reversibilidad. Finalmente, las células se expusieron a alta dosis de dofetilida (5 \muM), un bloqueador IKr específico, para evaluar la corriente endógena insensible.
Todos los experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente (23 \pm 1ºC). Las corrientes de membrana producidas se grabaron en línea en un ordenador, se filtraron a 500-1 KHz (Bessel -3dB) y se muestreo a 1-2 KHz usando el amplificador de fijación de placa y un software de análisis de datos específicos. La amplitud de corriente pico, que se dio a aproximadamente -40 mV, se midió fuera de línea en el ordenador.
La media aritmética de los diez valores de amplitud se calculó en condiciones de control de vehículo y en presencia de fármaco. La reducción porcentual de I_{N} en cada experimento se obtuvo por el valor de corriente normalizado usando la siguiente fórmula: I_{N} = (1 - I_{D/}l_{c}) x 100, donde I_{D} es el valor de corriente medio en presencia de fármaco e l_{c} es el valor de corriente medio en condiciones de control. Se llevaron a cabo experimentos separados para cada concentración de fármaco o control de coincidencia en tiempo y se definió la media aritmética en cada experimento como el resultado del estudio.
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Ensayo de interacción fármaco-fármaco
Este procedimiento implica esencialmente la determinación de la inhibición porcentual de formación de producto a partir de sonda de fluorescencia a una concentración 3 \muM de cada compuesto.
Más específicamente, el ensayo se lleva a cabo como sigue. Los compuestos se preincuban con CYP recombinantes, tampón de fosfato potásico 100 mM y sonda de fluorescencia como sustrato durante 5 minutos. La reacción se inició añadiendo un sistema de generación de NADPH calentado, que consiste en NADP 0,5 mM (esperado; para 2D6 0.03 mM), MgCl_{2} 10 mM, ácido DL-isocítrico 6,2 mM y deshidrogenasa isocítrica (ICD) 0,5 U/ml. La placa de ensayo se incubó a 37ºC (esperado; para 1A2 y 3A4 a 30ºC) y se tomó la lectura de fluorescencia cada minuto durante 20 a 30 minutos.
Los cálculos de datos comenzaron como sigue;
1- La pendiente (tiempo frente a unidades de fluorescencia) se calculó en la región lineal.
2- El porcentaje de inhibición en los compuestos se calculó por la ecuación
{(v_{o}-v_{i}) / v_{o}} x 100 = inhibición porcentual
en la que
v_{o} = velocidad de reacción de control (no inhibitoria)
v_{i} = velocidad de reacción en presencia de compuestos
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CUADRO 1 Condiciones para ensayo de interacción fármaco-fármaco
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Semivida en microsomas de hígado humano (HLM)
Los compuestos de ensayo (1 \muM) se incubaron con MgCl_{2} 3,3 mM de y 0,78 mg/ml HLM (HL 101) en tampón fosfato potásico 100 mM (pH 7,4) a 37ºC sobre la placa de 96 pocillos profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo no-P450 y un grupo P450. Sólo se añadió NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de muestras del grupo P450 en puntos de tiempo de 0, 10, 30 y 60 minutos donde el punto de tiempo de 0 minutos indica el tiempo en el que se añadió NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de muestras del grupo no-P450 en punto de tiempo de -10 y 65 minutos. Las alícuotas recogidas se extrajeron con solución de acetonitrilo que contiene un patrón interno. La proteína precipitada se centrífugo en la centrifugadora (200 rpm, 15 minutos). La concentración del compuesto en el sobrenadante se midió mediante sistema CL/EM/EM.
El valor de semivida se obtuvo representando el logaritmo natural de la relación de área de pico de compuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los puntos produce la velocidad de metabolismo (k). Esta se convierte en un valor de semivida usando las siguientes ecuaciones:
Semivida = In 2 / k
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y de base de los mismos.
Las sales de adición de ácido apropiadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales de base apropiadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
Para una revisión de sales apropiadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando juntas soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según convenga. La sal se puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizado a casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa en la presente memoria descriptiva para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Incluidos dentro del ámbito de la invención están los complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, en contraste con los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequíométricas o no-estequiométricas. También se incluyen complejos de fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no-estequiométricas. Los complejos resultantes se pueden ionizar, ionizar parcialmente o no ionizar. Para una revisión de tales complejos, véase J. Pharm. Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (Agosto 1975).
En lo que sigue, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente, polimorfos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) tal como se han definido anteriormente y compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I).
Como se ha indicado, la invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente.
También dentro del ámbito de la invención están los denominados profármacos'' de los compuestos de fórmula (I). De este modo algunos derivados de los compuestos de fórmula (I) que pueden tener una pequeña o nula actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran dentro o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (I) con la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Se puede encontrar información adicional sobre el uso de los profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención se pueden, por ejemplo, producir sustituyendo funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) por ciertos restos conocidos por los expertos en la materia como "prorestos" descritos, por ejemplo en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen:
(i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, por reemplazamiento del hidrógeno por alquilo de C_{1}-C_{8};
(ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, por reemplazamiento del hidrógeno por alcanoiloximetilo de C_{1}-C_{6}; y
(iii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primario o secundario (-NH_{2} o -NHR donde R \neq H), una amida del mismo, por ejemplo, por reemplazamiento de uno o ambos hidrógenos por alcanoilo de C_{1}-C_{10}.
Se pueden encontrar más ejemplos de grupos de reemplazamiento según los ejemplos anteriores y los ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias anteriormente mencionadas.
Finalmente, algunos compuestos de fórmula (I) pueden ellos mismos actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros cis/trans (o Z/E) geométricos. Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede darse isomería tautomérica ("tautomería"). De aquí se deduce que un solo compuesto puede exhibir más de un tipo de isomería.
Incluidos dentro del marco de la presente invención están todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), que incluyen los compuestos que exhiben más de un tipo de isomería, y las mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácido o de base en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo DL-tartrato o DL-arginina.
Los isómeros cis-trans se pueden separar por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada.
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Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC).
Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo apropiado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en que el compuesto de fórmula (I) contiene un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereoisómeros convertirse en el (los) enantiómero(s) puro(s) correspondiente(s) por medios bien conocidos por el experto.
Los compuestos quiérales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando la cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% de isopropanol, típicamente del 2 al 20%, y del 0 al 5% de una alquilamina, típicamente, 0,1% de dietilamina. La concentración del eluido proporciona la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos se pueden separar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos apropiados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tales como ^{36}Cl, flúor, tales como ^{18}F, yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como ^{15}O, ^{17}O, ^{18}O, fósforo, tales como ^{32}P y azufre, tales como ^{35}S.
Algunos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isópoto radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir ^{3}H, y carbono-14, es decir ^{14}C, son particularmente útiles para este propósito con vista a su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas derivadas de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación, y por consiguiente se pueden preferir en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrón, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, puede ser útil en estudios de Topografía de emisión de positrón (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) se pueden generalmente preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando un reactivo apropiado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización se puede sustituir isotópicamente, por ejemplo, D_{2}O, d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO.
Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo como tapones sólidos, polvos, o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Se puede usar el secado por microondas o radiofrecuencia para este propósito.
Se pueden administrar solos o en combinación con uno o más compuestos distintos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administran como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en la presente memoria descriptiva para describir cualquier ingrediente distinto del (los) compuesto(s) de la invención. La elección de excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación, por separado, simultáneamente o secuencialmente, con uno o más agentes farmacológicamente activos distintos. Los agentes apropiados, particularmente para el tratamiento del dolor incluyen:
(i) analgésicos opioides, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanil, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina;
(ii) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), por ejemplo, aspirina, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flubiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, tolmetina, zornepirac, y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(iii) sedantes barbitúricos, por ejemplo amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal, tiopental y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(iv) benzodiacepinas que tienen una acción sedante, por ejemplo clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(v) antagonistas de H_{1} que tienen una acción sedante, por ejemplo difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina, clorciclizina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
(vi) sedantes varios tales como glutetimida, meprobamato, metacualona, dicloroalfenazona y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(vii) relajantes de los músculos esqueléticos, por ejemplo baclofen, carisoprodol, clorzonzona, ciclobenzaprina, metocarbamol, orfrenadina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(viii) ligandos alfa-2-delta, por ejemplo gabapentina y pregabalina;
(ix) Compuestos activos alfa-adrenérgicos, por ejemplo doxazosina, tarnsulosina, clonidina y 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina;
(x) antidepresivos tricíclicos, por ejemplo desipramina, imipramina, amitriptilina y nortriptilina;
(xi) anticonvulsivos, por ejemplo carbamazepina y valproato;
(xii) Inhibidores de la recaptación de serotonina, por ejemplo, fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina,
(xiii) inhibidores de la recaptación de la mezcla de serotonina y noradrenalina, por ejemplo milnacipran, venlafaxina y duloxetina;
(xiv) inhibidores de la recaptación de noradrenalina, por ejemplo reboxetina;
(xv) antagonistas de la taquiquinina (NK), particularmente antagonistas de NK-3, NK-2 y NK-1, por ejemplo (\alphaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluormetil)bencil]-8,9,1 0,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftridina-6,13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S,3S)
(xvi) antagonistas muscarínicos, por ejemplo oxibutina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio y darifenacina;
(xvii) inhibidores de la COX-2, por ejemplo celecoxib, rofecoxib y valdecoxib;
(xviii) Inhibidores no selectivos de la COX (preferiblemente con protección GI), por ejemplo nitroflurbiprofeno (HCT-1026);
(xix) analgésicos de alquitrán de hulla, en particular, paracetamol;
(xx) neurolépticos, tales como droperidol,
(xxi) agonistas de los receptores de vainilloides, por ejemplo resinferatoxina;
(xxii) compuestos beta-adrenérgicos tales como propranolol;
(xxiii) anestésicos locales, tales como mexiletina;
(xxiv) corticoesteroides tales como dexametasona
(xxv) agonistas y antagonistas de los receptores de la serotonina
(xxvi) analgésicos colinérgicos (nicotínicos); y
(xxvii) diversos agentes analgésicos, tales como Tramadol®.
(xxviii) antagonistas de los receptores de NMDA, por ejemplo dextrometorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan) y su metabolito dextrorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinona y ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(xxix) inhibidores de PDEV, tales como sildenafil, varderiafil o taladafil.
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De este modo, la invención proporciona además una combinación que comprende un compuesto de la invención o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto o una clase de compuestos seleccionados de los grupos (i)-(xxix) anteriores. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende tal combinación, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, particularmente para el tratamiento de una enfermedad para la cual está implicado un antagonista de EP_{4}.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la distribución de los compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences" 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995).
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Administración oral
Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente. La administración oral puede implicar tragar, de manera que los compuestos entran en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual mediante las cuales el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones apropiadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, grageas (incluyendo las rellenas de líquido), chicles, multi- y nano partículas, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo las mucoadhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite apropiado, y uno o más agente emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas se pueden preparar también por la reconstitución de un sólido, por ejemplo a partir de un sobre.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001).
Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir entre el 1% en peso y el 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente entre el 5% en peso y el 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá entre el 1% en peso y el 25% en peso, preferiblemente entre el 5% en peso y el 20% en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes apropiados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauflisulfato sódico y polisorbato 80, y agentes de deslizamiento tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender entre el 0,2% en peso y el 5% en peso del comprimido, y los agentes de deslizamiento pueden comprender entre el 0,2% en peso y el 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio, y las mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes comprenden generalmente entre el 0,25% en peso y el 10% en peso, preferiblemente entre el 0,5% en peso y el 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen agentes antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y enmascaradores del sabor.
Los comprimidos de los ejemplos contienen hasta aproximadamente el 80% de fármaco, entre aproximadamente el 10% en peso y aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, entre aproximadamente el 0% en peso y aproximadamente el 85% en peso de diluyente, entre aproximadamente el 2% en peso y aproximadamente el 10% en peso de disgregante, y entre aproximadamente el 0,25% en peso y aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimido o porciones de mezclas se pueden alternativamente granular en húmedo, en seco o en estado fundido, coagular en estado fundido, o extrudir antes de la formación de los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y se puede revestir o no revestir; se puede incluso encapsular.
La formulación de comprimidos se menciona en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1" de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918X).
Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para ser de liberación controlada inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, impulsada, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada apropiadas para los fines de la invención se describen en la patente de los Estados Unidos Nº 6.106.864. Se encuentran detalles de otras tecnologías de liberación apropiadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas en Verma et al, Pharmaceutical Technology On-Line, 25(2), 1-14(2001). El uso de goma de mascar para llevar a cabo la liberación controlada se describe en el documento WO-00/35298.
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Administración parenteral
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios apropiados para la administración parenteral incluyen los de administración intravenosa, intraaterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos apropiados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tampón (preferiblemente a un pH de entre 3 y 9), pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular más apropiadamente en forma de una solución estéril no acuosa o en forma de una forma seca en polvo para ser usada conjuntamente con un vehículo apropiado tal como agua estéril sin pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización se puede llevar a cabo fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales se puede incrementar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad. Las formulaciones para administración por inyección sin aguja comprenden un compuesto de la invención en polvo conjuntamente con un vehículo apropiado tal como agua estéril sin pirógenos.
Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para ser de liberación controlada inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, impulsada, controlada, dirigida y programada. De este modo los compuestos de la invención se pueden formular en forma de un sólido, semisólido, o liquido tixotrápico para ser administrado en forma de un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents revestidos de fármaco y microesferas de PGLA.
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Administración tópica
Los compuestos de la invención se pueden administrar también tópicamente a la piel o la mucosa, es decir, dérmicamente o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras; vendas y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. También se pueden incorporar potenciadores de la penetración, véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (Octubre 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen la distribución por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microaguja o sin aguja (por ejemplo Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para ser de liberación controlada inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, impulsada, controlada, dirigida y programada.
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Administración inhalada/intranasal
Los compuestos de la invención también se pueden administrar intranasalmente o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (bien solo, en forma de mezcla, por ejemplo en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o en forma de una pulverización de aerosol a partir de un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una fina neblina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor apropiado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ó 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-
propano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosano o ciclodextrina.
El recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del o de los compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo apropiado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del o de los propulsores activos en forma de un disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitan, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes de usar en una formulación de polvo seco o de suspensión, el producto farmacológico se microniza a una dimensión apropiada para ser distribuido por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto se puede llevar a cabo por cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como trituración por chorro espiral, trituración por chorro de lecho fluido, procesamiento por fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión, o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), los envases blister y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo apropiada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tal como I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente este último. Otros excipientes apropiados incluyen, dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución apropiada para su uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una fina neblina puede contener entre 1 \mug y 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 \mul y 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol o cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Se pueden añadir aromas apropiados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes apropiados tales como sacarina o sacarina de sodio, a las formulaciones de la invención destinadas a la administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para ser de liberación controlada inmediata y/o modificada usando, por ejemplo ácido poli-(DL-lactico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, impulsada, controlada, dirigida y programada.
En el caso de aerosoles e inhaladores de polvo seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que distribuye una cantidad medida. Las unidades según la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "descarga" que contiene entre 1 \mug y 10 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total estará típicamente en el intervalo de 1 \mug a 10 mg, la cual se puede administrar en una única dosis, o más habitualmente, en dosis divididas lo largo de todo el día.
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Administración rectal/intravaginal
Los compuestos de la invención se pueden administrar rectalmente o vaginalmente, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base tradicional de supositorio, pero se pueden usar diversas alternativas según convenga.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación controlada inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, impulsada, controlada, dirigida y programada.
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Administración ocular/auricular
Los compuestos de la invención se pueden administrar también directamente al ojo o al oído, típicamente en forma de gotitas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica de pH ajustado. Otras formulaciones apropiadas para administración ocular y auricular incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Se puede incorporar un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo goma de gelano, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones se pueden distribuir también por iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/auricular se pueden formular para ser de liberación controlada inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, impulsada, controlada, dirigida o programada.
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Otras tecnologías
Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como la ciclodextrina y derivados apropiados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados.
Se ha comprobado que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar tanto los complejos de inclusión como de no-inclusión. Alternativamente a la complexación directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizador. Las usadas más comúnmente para este fin, son las alfa-, beta- y gamaciclodextrinas, ejemplos de las cuales se pueden encontrar en las Solicitudes de patente internacional Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
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Kit de partes
Puesto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o afección particular, entra dentro del marco de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto según la invención, se puede combinar convenientemente en forma de un kit apropiado para la co-administración de las composiciones.
De este modo el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) según la invención, y medios para retener separadas dichas composiciones, tal como un recipiente, botella dividida, o envase laminado dividido. Un ejemplo de tal kit es el envase blister familiar usado para envasar comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente apropiado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las distintas composiciones respecto a las demás. Para ayudar al cumplimiento, el kit comprende típicamente instrucciones de administración y puede ir provisto de un denominado recordatorio.
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Dosificación
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0,1 mg a 3.000 mg, preferiblemente de 1 mg a 50 mg, dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 0,1 mg a 3.000 mg, preferiblemente de 1 mg a 500 mg, mientras que una dosis intravenosa puede sólo requerir de 0,1 mg a 1.000 mg, preferiblemente de 0,1 mg a 300 mg. La dosis diaria total se puede administrar en dosis únicas o divididas.
Las dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 a 70 kg. El médico podrá fácilmente determinar las dosis para sujetos cuyos pesos estén fuera de este intervalo, tal como niños y ancianos.
Para evitar dudas, las referencias en la presente memoria descriptiva a "tratamiento" incluyen las referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
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Ejemplos
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitativos en los cuales, a menos que se diga otra cosa, todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC, la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un rotavapor a presión reducida con una temperatura de baño de hasta 60ºC; las reacciones se vigilaron mediante cromatografía de capa fina (TLC); los puntos de fusión (pf) se dan sin corregir; la estructura y la pureza de todos los compuestos aislados se aseguraron mediante al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC prerrecubiertas 60 F_{254} en gel de sílice Merck, o placas de TLC prerrecubiertas F_{254s} en gel (un gel de sílice revestido de amina) de NH_{2} Merck, espectrometría de masa, Espectros de resonancia magnética nuclear (RMN), espectros de absorción infrarrojo (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan sólo con fines ilustrativos. El tratamiento con una columna de intercambio de cationes se llevó a cabo usando un cartucho SCX (Varian BondElute) que se preacondiciona con metanol. La cromatografía de columna ultrarrápida se llevó a cabo usando gel de sílice Merck 60 (63-200 \mum), gel de sílice Wako 300 HG (40-60 \mum), gel NH Fuji Silysia (un gel de sílice revestido de amina) (30-50 \mum), Biotage KP-SIL (32-63 \mum) o Biotage AMINOSILICA (un gel de sílice revestido de amina) (40-75 \mum). La TLC preparativa se llevó a cabo usando placas de TLC prerrecubiertas 60 F_{254} de gel de sílice Merck (0.5 o 1.0 mm de espesor). Los datos de los espectros de masas de baja resolución (El) se obtuvieron sobre un espectrómetro de masas Integrity (Waters). Los datos de los espectros de masas de baja resolución - (ESI) se obtuvieron sobre un espectrómetro de masas ZMD (Micromass). Los datos RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM_LA 270), 300 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA300) o 600 MHz (espectrómetro Bruker AVANCE 600) usando cloroformo deuterado (D al 99.8%) o dimetilsulfóxido (D al 99.9%) como disolvente a menos que se indique otra cosa, respecto a la señal del tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuaterte, quint = quintete, m = multiplete, a. = ancho, etc. Los espectros de IR se midieron mediante un espectrómetro infrarrojo Shimazu (IR-470). Los símbolos químicos tienen sus significados usuales-, p.e. (punto de ebullición), pf (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq (equivalente(s)), cuant (rendimiento cuatitativo).
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El procedimiento sintético del ejemplo 1-4
Los compuestos presentados de ahora en adelante se prepararon según el siguiente procedimiento:
5
En la estructura anterior, n representa 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.
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Etapa 1
4-{[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]metil}benzoato de terc-butilo
A una solución agitada de ácido 5-cloro-2-hidroxibenzoico (0,57 g, 3,3 mmol) y 4-(aminometil)benzoato de terc-butilo (0,72 g, 3,5 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadieron sucesivamente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (0,95 g, 5,0 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (0,76 g, 5,0 mmol), y trietilamina (0,46 ml, 3,3 mmol). Después de haber sido agitada durante una noche, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de bicarbonato sódico (50 ml). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (10/1) proporcionando 0,57 g (48%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 12,12 (1H, s), 7,99 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,47-7,30 (4H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,67-6,52 (1H, m), 4,68 (2H, d, J = 5,7 Hz), 1,59 (9H, s).
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Etapa 2
Ácido 4-[({[5-cloro-2-(fenoxi sustituido)piridin-3-il]benzoil}amino)metil]benzoico
A una solución de alcohol sustituido (0,10 mmol) se añadieron una solución de 4-({[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]metil}benzoato de terc-butilo (Etapa 1, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml), trifenilfosfina sobre poliestireno (PS-PPh_{3}, 0,15 mmol), y azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,10 mmol) en tetrahidrofurano (0,2 ml). A continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se filtró la PS-PPh_{3}. El disolvente se concentró a vacío y el residuo se disolvió con acetato de etilo (0,65 ml), y a continuación se lavó con agua (0,45 ml). La fase orgánica se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa-espectrometría de masas (LCMS) (Terra® C18, 20X 50 mm) eluyendo con agua/metanol/ácido fórmico acuoso al 1% (90/5/5 a 0/95/5). Después de una adición 1:1 de una mezcla de ácido trifluoroacético y dicloroetano (0,6 ml) al material purificado, la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación la mezcla se concentró a vacío proporcionando el producto deseado.
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Ejemplo 1 Ácido 4-({[5-cloro-2-(2-feniletoxi)benzoil]amino}metil)benzoico 
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6 
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EM observada (ESI) m/z 409,99 (M + H)^{+}.
Masa exacta calculada para C_{23}H_{20}ClNO_{4}: m/z 409,11.
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Ejemplo 2 Ácido 4-[({5-cloro-2-[2-(2-clorofenil)etoxi]benzoil}amino)metil]benzoico 
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7 
\vskip1.000000\baselineskip
EM observada (ESI) m/z 443,92 (M + H)^{+}.
Masa exacta calculada para C_{23}H_{19}Cl_{2}NO_{4}: m/z 443,07.
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Ejemplo 3 Ácido 4-[({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)metil]benzoico 
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8 
\vskip1.000000\baselineskip
EM observada (ESI) m/z 427,96 (M + H)^{+}.
Masa exacta calculada para C_{23}H_{19}ClFNO_{4}: m/z 427,10.
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Ejemplo 4 Ácido 4-[({5-cloro-2-[2-(4-clorofenil)etoxi]benzoil}amino)metil]benzoico
9
EM observada (ESI) m/z 443,93 (M + H)^{+}.
Masa exacta calculada para C_{23}H_{19}Cl_{2}NO_{4}: m/z 443,07.
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Ejemplo 5 Ácido 4-[({5-cloro-2-(ciclohexiloxi)benzoil}amino)metil]benzoico
10
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del procedimiento sintético del ejemplo 1-4 a partir de 4-({[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]metil}benzoato de terc-butilo (etapa 1 del ejemplo 1-4) y 2-ciclohexil etanol.
EM observada (ESI) m/z 387,98 (M + H)^{+}.
Masa exacta calculada para C_{21}H_{22}ClNO_{4}: m/z 387,12.
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Ejemplo 6 Ácido 4-[({5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]benzoil}amino)metil]benzoico
11
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del procedimiento sintético del ejemplo 1-4 a partir de 4-({[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]metil}benzoato de terc-butilo (etapa 1 del ejemplo 1- 4) y 4-clorofenil metanol.
EM observada (ESI) m/z 429,91 (M + H)^{+}.
Masa exacta calculada para C_{22}H_{17}Cl_{2}NO_{4}: m/z 429,05.
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Ejemplo 7 Ácido 4-[({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)metil]benzoico
12 
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Etapa 1
4-[({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)metil]benzoato de terc-butilo
A una solución agitada de 4-{[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]metil}benzoato de terc-butilo (etapa 1 del procedimiento sintético del ejemplo 1-4, 0,21 g, 0,58 mmol), 2-(2-metilfenil)etanol (0,16 g, 1,2 mmol) y trifenilfosfina (0,30, g, 1,2 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,27 g, 1,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de haber sido agitada durante una noche, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución acuosa de bicarbonato sádico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron. El residuo restante se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1) proporcionando 0,21 g (76%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,99 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16-7,03 (4H, m), 6,93 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,34 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,25 (3H, s), 1,59 (9H, s).
EM (ESI) m/z 480 (M + H)^{+}.
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Etapa 2
Ácido 4-[({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)metil]benzoico
A una solución agitada de 4-[({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)metil]benzoato de terc-butilo (etapa 1, 0,21 g, 0,45 mmol), en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se evaporó. El sólido residual se lavó con éter, y se recogió por filtración proporcionando 0,18 g (95%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,86 (1H, s ancho), 8,60 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,50 (1,H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,22-7,04 (4H, m), 4,50 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,32 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,26 (3H, s);
EM (ESI) m/z 424 (M + H)^{+}, 422 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 8 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2,6-difluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico 
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13
Etapa 1
[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]carbamato de terc-butilo
Una mezcla de [(1S)-1-(4-bromofenil)etil]almina (10,00 g, 50,0 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (11,45 g, 52,5 mmol), trietilamina (7,66 ml, 55,0 mmol) en diclorometano (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano (500 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1M (300 ml), hidrógenocarbonato de sodio saturado acuoso (300 ml) y salmuera (300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con hexano frío proporcionando 14,73 g (98%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,47-7,42 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,30 (2H, s ancho), 1,41(12H, s ancho).
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Etapa 2
4-{(1S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}benzoato de metilo
Una mezcla de [(1S)-1-(4-bromofenil)etil]carbamato de terc-butilo (etapa 1, 14,73 g, 49,1 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (2,03 g, 4,91 mmol), acetato de paladio (II) (1,10 g, 4,91 mmol), trietilamina (20,5 ml, 147 mmol), NN-dimetilformamida (120 ml) y metanol (180 ml) se agitó a 80ºC durante 16 horas en atmósfera de monóxido de carbono. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter (800 ml) y se lavó con agua (500 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1) proporcionando 12,83 g (94%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02-7,99 (2H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,83 (2H, s ancho), 3,91 (3H, s), 1,46-1,42
(12H, m).
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Etapa 3
Clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo
Se trató 4-{(1S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}benzoato de metilo (Etapa 2, 12,83 g, 45,9 mmol) con ácido trifluoroacético (100 ml) y diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de retirar el disolvente, el residuo se diluyó con una solución de cloruro de hidrógeno al 10% en metanol (100 ml). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se lavó con acetato de etilo proporcionando 9,40 g (95%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (2H, s ancho), 8,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,49 (1H, q, J = 6,9 Hz), 3,87 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 6,9 Hz).
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Etapa 4
4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo
A una solución agitada de ácido 5-cloro-2-hidroxibenzoico (1,2 g, 7,0 mmol) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 3, 1,5 g, 7,0 mmol) en diclorometano (18 ml) se añadieron sucesivamente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (2,0 g, 10 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (1,6 g, 10 mmol), y trietilamina (1,0 ml, 7,3 mmol). Después de haber agitado durante 5 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de bicarbonato sódico (100 ml). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1) proporcionando 1,8 g (76%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 12,08 (1H, s), 8,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47-7,30 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,12 (1H, dq, J = 7,3, 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 1,63 (3H, d, J = 6,9 Hz);
EM (ESI) m/z 334 (M + H)^{+}, 332 (M - H)^{-}.
\newpage
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Etapa 5
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2,6-difluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
A una solución agitada de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4, 0,12 g, 0,36 mmol), 2-(2,6-difluorofenil)etanol (0,12 g, 0,78 mmol) y trifenilfosfina (0,19 g, 0,72 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,17 g, 0,72 mmol) a temperatura ambiente. Después de haber agitado durante una noche, la mezcla de reacción se concentró. Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y diclorometano (2 ml) al residuo, la solución se agitó durante 1 hora, y se evaporó. El residuo restante se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1) proporcionando 0,16 g (84%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 7,28-7,15 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,91-6,80 (2H, m), 5,36 (1H, dq, J = 7,3, 6,9 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,91 (3H, s), 3,19 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,57 (3H, d, J = 6,9 Hz);
EM (ESI) m/z 474 (M + H)^{+}.
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Etapa 6
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2,6-difluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
A una solución agitada de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2,6-difluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 5, 0,16 g, 0,34 mmol) en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo (30 ml) y solución acuosa de ácido cítrico al 10% (30 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron. Los sólidos residuales se lavaron con éter, y se secaron a vacío proporcionando 0,10 g (65%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,51-7,43 (3H, m), 7,42-7,30 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,14-7,01 (2H, m), 5,13 (1H, dq, J = 7,6, 7,1 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, d, J = 7,1 Hz);
EM (ESI) m/z 460 (M + H)^{+}, 458 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 9 Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
14
Etapa 1
Ácido 5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]nicotínico
Una mezcla de ácido 2,5-dicloronicotínico (0,30 g, 1,6 mmol), 2-(4-fluorofenil)etanol (0,23 ml, 1,9 mmol) e hidruro de sodio en aceite (0,15 g, 3,7 mmol) en NN-dimetilformamida (2 ml) se calentó a 90ºC en un baño de aceite durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml x 2) y salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron. Los sólidos brutos se lavaron con hexano/éter (10/1) y se secaron a vacío proporcionando 0,31 g (68%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,41 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,27-7,20 (2H, m), 7,08-6,98 (2H, m), 4,78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,15 (2H, t, J = 6,8 Hz);
EM (ESI) m/z 294 (M - H)-.
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Etapa 2
4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 8 a partir de ácido 5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]nicotínico (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,45 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,03-7,94 (3H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,18-7,08 (2H, m), 7,00-6,92 (2H, m) 5,25 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,76 (1H, dq, J = 6,8, 2,8 Hz), 3,92 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz);
EM (ESI) m/z 457 (M + H)^{+}.
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Etapa 3
Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 2).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33-7,24 (2H, m), 7,12-7,02 (2H, m), 5,12 (1H, dq, J = 7,7, 6,8 Hz), 4,60 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,8 Hz);
EM (ESI) m/z 443 (M + H)^{+}, 441 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 10 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
15
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1 -[(5-cloro-2-hídroxibenzoil)aminoletil}benzoato de metilo (etapa 4 de ejemplo 8) y 2-(2-fluorofenil)etanol:
EM (ESI) m/z 456 (M + H)^{+}.
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Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 9,0, 2,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,39-7,22 (3H, m), 7,21-7,08 (2H, m), 5,12 (1H, dq, J = 7,5, 7,0 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,12 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 442 (M + H)^{+}, 440 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 11 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
16
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 de ejemplo 8) y 2-(2-metilfenil)etanol:
EM (ESI) m/z 452 (M + H)^{+}.
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Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,24-7,06 (4H, m) 5,11 (1H, dq, J = 7,6, 7,1 Hz), 4,34 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,28 (3H, s), 1,33 (3H, d, J = 7,1 Hz);
EM (ESI) m/z 438 (M + H)^{+}, 436 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
17
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 de ejemplo 8) y 2-(4-metilfenil)etanol:
EM (ESI) m/z 452 (M + H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,44 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,12 (1H, dq, J = 7,6, 6,9 Hz), 4,34 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,24 (3H, s), 1,36 (3H, d, J = 6,9 Hz);
EM (ESI) m/z 438 (M + H)^{+}, 436 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Ácido 4-(1S)-1-{[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)benzoil]amino}etil)benzoico
18
Etapa 1
4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y ciclohexanol:
EM (ESI) m/z 416 (M + H)^{+}, 414 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)benzoil]amino}etil)benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,17 (1H, dq, J = 7,6, 7,1 Hz), 4,59-4,44 (1H, m), 2,05-1,85 (2H, m), 1,70-1,10 (8H, m), 1,48 (3H, d, J = 7,1 Hz);
EM (ESI) m/z 402 (M + H)^{+}, 400 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-metilbutoxi)benzoil]amino}etil)benzoico
19
Etapa 1
4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-metilbutoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa- 5 del ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 de ejemplo 8) y 3-metilbutan-1-ol:
EM (ESI) m/z 404 (M + H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-metilbutoxi)benzoil]amino}etil)benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-metilbutoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,55-7,46 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,16 (1H, dq, J = 7,6, 6,9 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,76-1,54 (3H, m), 1,46 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,1 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,1 Hz);
EM (ESI) m/z 390 (M + H)^{+}, 388 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
20
Etapa 1
Ácido 5-cloro-2-[2-(4-clorofenil)etoxi]nicotínico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 9 a partir de ácido 2,5-dicloronicotínico y 2-(4-clorofenil)etanol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,35-7,12 (4H, m), 4,75 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,13 (2H, t, J = 6,8 Hz);
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 8 a partir de ácido 5-cloro-2-[2-(4-clorofenil)etoxi]nicotínico (etapa 1) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 3 del ejemplo 8):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,44 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,01-7,95 (2H, m), 7,95-7,88 (1H, m), 7,30-7,18 (4H, m), 7,12-7,04 (2H, m), 5,30-5,15 (1H, m), 4,84-4,67 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 6,6 Hz) 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz);
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 2):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,20 (4H, m), 5,09 (1H, dq, J = 7,7, 7,0 Hz), 4,59 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 459 (M + H)^{+}, 457 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[metil(2-feniletil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
21
Etapa 1
4-((1S)-1-{[(2,5-dicloropiridin-3-il)carbonil]amino}etil)benzoato de metilo
A una solución agitada de ácido 2,5-dicloronicotínico (Syn. Commun, 1989, 19, 553-9, 2,0 g, 10,4 mmol) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 3 del ejemplo 8, 2,35 g, 10,9 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (1,77 g, 10,9 mmol) en pequeñas porciones. Después de haber estado agitando durante una noche, la mezcla de reacción se vertió en agua (80 ml). Los sólidos precipitados se recogieron por filtración y se secaron. El producto bruto se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice (100 g) eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (20/1) proporcionando 3,4 g (93%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,42 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,40-5,30 (1H, m), 3,92 (3H, s), 1,64 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 353 (M + H)^{+}, 351 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[metil(2-feniletil)amino]piridin-3-il]carbonil)amino]etil} benzoato de metilo
Una mezcla de 4-((1S)-1-{[(2,5-dicloropiridin-3-il)carbonil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 1, 150 mg, 0,43 mmol), [2-(4-clorofenil)etil]amina (64 mg, 0,47 mmol) y carbonato potásico (88 mg, 0,64 mmol) en NN-dimetilformamida (1,5 ml) se calentó a 100ºC durante 18 horas. Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sádico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1) proporcionando 140 mg (72%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,40-8,22 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,00 (7H, m), 5,35-5,15 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,63-3,38 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,62 (3H, s), 1,33 (3H, d, J = 6,9 Hz).
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Etapa 3
Ácido 4-((1S)-1-[({5-cloro-2-[metil(2-feniletil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[metil(2-feniletil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 2).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,10 (5H, m), 5,06 (1H, dq, J = 8,1, 7,3 Hz), 3,64-3,44 (2H, m) 2,80-2,70 (5H, m), 1,40 (3H, d, J = 7,3 Hz);
EM (ESI) m/z 438 (M + H)^{+}, 436 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 17 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(cis-4-metilciclohexil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
22 
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Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(cis-4-metilciclohexil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo y 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
Los compuestos del título se prepararon según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 4-metilciclohexanol:
cis-isómero;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,43 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,40 (1H, dq, J = 7,4, 7,0 Hz), 4,75-4,63 (1H, m), 3,89, (3H, s), 2,10-1,02 (9H, m), 1,61 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,2 Hz);
EM (ESI) m/z 430 (M + H)^{+}, 428 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
trans-isómero;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,46 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,9, 2,9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,33 (1H, dq, J = 7,4, 6,8 Hz), 4,39-4,22 (1H, m), 3,91 (3H, s), 2,25-2,08 (2H, m), 1,87-1,72 (2H, m), 1,58 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,50-1,26 (3H, m), 1,15-0,96 (2H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,4 Hz);
EM (ESI) m/z 430 (M + H)^{+}, 428 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(cis-4-metilciclohexil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(cis-4-metilciclohexil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,58 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1 H, dd, J = 9,1 2,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,20 (1H, dq, 7,4, 6,9 Hz), 4,83-4,68 (1H, m), 1,98-1,82 (2H, m), 1,68-0,96 (7H, m), 1,49 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,77 (3H, d, J = 6,1 Hz);
EM (ESI) m/z 416 (M + H)^{+}, 414 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-f(trans-4-metilciclohexil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
23
Etapa 1
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 del ejemplo 17):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 9,1, 2,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,15 (1H, dq, J = 7,6, 6,9 Hz), 4,48-4,30 (1H, m), 2,18-1,98 (2H, m), 1,77-1,62 (2H, m), 1,47 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,42-1,20 (3H, m), 1,15-0,95 (2H, m), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz);
EM (ESI) m/z 416 (M + H)^{+}, 414 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
24
Etapa 1
Ácido 5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]nicotínico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 9 a partir de ácido 2,5-dicloronicotínico y 2-(2-metilfenil)etanol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8.42 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.25-7.15 (4H, m), 4.78 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.39 (3H, s);
EM (ESI) m/z 292 (M + H)^{+}, 290 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 8 a partir de ácido 5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]nicotínico (etapa 1) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 3 del ejemplo 8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,44 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,10-8,00 (1H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,10 (6H, m), 5,30-5,10 (1H, m), 4,87-4,65 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,30 (3H, s), 1,34 (3H, d, J = 6,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 2):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,57,(1H, d, J = 7,7 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20-7,05 (4H, m), 5,15-5,01 (1H, m), 4,57 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,25 (3H, s), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 439 (M + H)^{+}, 437 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 20 Ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-metoxi-3metilbutoxi)benzoil]amino}etil)benzoico
25
Etapa 1
4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-metoxi-3-metilbutoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 3-metoxi-3-metilbutan-1-ol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,32 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,35 (1H, dq, J = 6,9, 6,8 Hz), 4,25-4,10 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,15 (3H, s), 1,98-1,83 (2H, m), 1,59 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,19 (3H, s), 1,18 (3H, s);
EM (ESI) m/z 434 (M + H)^{+}, 432 (M - H)^{-}.
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Etapa 2
Ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-metoxi-3-metilbutoxi)benzoil]amino}etil)benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-metoxi-3-metilbutoxi)benzoil}amino}etil)benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,87 (1H, s ancho), 8,60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 9,0, 2,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,16 (1H, dq, J = 7,5, 7,0 Hz), 4,18-4,06 (2H, m), 3,06 (3H, s), 1,97-1,78 (2H, m), 1,46 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,11 (3H, s), 1,10 (3H, s);
EM (ESI) m/z 420 (M + H)^{+}, 418 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2-isopropoxietoxi)benzoil]amino}etil)benzoico
26
Etapa 1
4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2-isopropoxietoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 2-isopropoxietanol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,44 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,38 (1H, dq, J = 7,7, 7,1 Hz), 4,28-4,20 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,82-3,75 (2H, m), 3,58 (1H, sep, J = 6,1 Hz), 1,58 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,1 Hz);
EM (ESI) m/z 420 (M + H)^{+}, 418 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2-isopropoxietoxi)benzoil]amino}etil)benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2-isopropoxietoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de etilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,88 (1H, s ancho), 8,60 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 9,0, 2,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,19 (1H, dq, J = 7,7, 7,1 Hz), 4,29-4,20 (2H, m), 3,78-3,70 (2H, m), 3,58 (1H, sep, J = 6,1 Hz), 1,47 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,04 (6H, d, J = 6,1 Hz);
EM (ESI) m/z 406 (M + H)^{+}, 404 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
27 
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Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y (2-clorofenil)metanol:
EM (ESI) m/z 458 (M + H)^{+}, 456 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73-7,51 (4H, m), 7,50-7,30 (3H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,29 (2H, s), 5,08 (1H, dq, J = 8,6, 7,0 Hz), 1,26 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 444 (M + H)^{+}, 442 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico 
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28
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y (3-clorofenil) metanol:
EM (ESI) m/z 458 (M + H)^{+}, 456 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60-7,39 (5H, m), 7,34, (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,22 (2H, s), 5,09 (1H, dq, J = 7,5, 6,8 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz);
EM (ESI) m/z 444 (M + H)^{+}, 442 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
29
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y (4-clorofenil)metanol:
EM (ESI) m/z 458 (M + H)^{+}, 456 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62-7,48 (4H, m), 7,44, (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,20 (2H, s), 5,09 (1H, dq, J = 7,8, 6,8 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz);
EM (ESI) m/z 444 (M + H)^{+}, 442 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
30
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del titulo se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil}amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y (4-fluorofenil)metanol:
EM (ESI) m/z 442 (M + H)^{+}, 440 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,58 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,60-7,50 (4H, m), 7,30, (3H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,17 (2H, s), 5,07 (1H, dq, J = 7,5, 7,0 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 428 (M + H)^{+}, 426 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2-fenoxietoxi)benzoil]amino}etil)benzoico
31
Etapa 1
4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2-fenoxietoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 2-fenoxietanol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 7,35-7,26 (4H, m), 7,04-6,95 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,89-6,81 (2H, m), 5,31 (1H, dq, J = 7,6, 6,9 Hz), 4,50-4,40 (2H, m), 4,37-4,26 (2H, m), 3,89 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 6,9 Hz);
EM (ESI) m/z 454 (M + H)^{+}, 452 (M - H)^{-}.
\newpage
Etapa 2
Ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2-fenoxietoxi)benzoil]amino}etil)benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2-fenoxietoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de etilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,84 (1H, s ancho), 8,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,39, (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33-7,23 (3H, m), 6,99-6,90 (3H, m), 5,12 (1H, dq, J = 7,5, 7,0 Hz), 4,54-4,45 (2H, m), 4,43-4,24 (2H, m), 1,30 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 440 (M + H)^{+}, 438 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 Ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2-metoxi-2-feniletoxi)benzoil]amino}etil)benzoico
32
Etapa 1
4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2-metoxi-2-feniletoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino}etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 2-metoxi-2-feniletanol:
EM (ESI) m/z 468 (M + H)^{+}, 466 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-((1S)-1{[5-cloro-2-(2-metoxi-2-feniletoxi)benzoil]amino}etil)benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2-metoxi-2-feniletoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,88 (1H, s ancho), 8,73-8,63 (1H, m), 7,99-7,89 (2H, m), 7,76-7,70 (1H, m), 7,56-7,46 (3H, m), 7,45-7,34 (5H, m), 7,26 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,32-5,17 (1H, m), 4,77-4,65 (1H, m), 4,36-4,26 (2H, m), 3,13 y 3,12 (total 3H, cada s), 1,55-1,45 (3H, m);
EM (ESI) m/z 454 (M + H)^{+}, 452 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
33
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 2-(4-fluorofenoxi)etanol:
EM (ESI) m/z 472 (M + H)^{+}, 470 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,58 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,15-7,05 (2H, m), 7,02-6,93 (2H, m), 5,12 (1H, dq, J = 7,4, 6,9 Hz), 4,52-4,43 (2H, m), 4,40-4,31 (2H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,9 Hz);
EM (ESI) m/z 458 (M + H)^{+}, 456 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(ciclobutilmetoxi)benzoil]amino}etil)benzoico
34
Etapa 1
4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(ciclobutilmetoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y ciclobutilmetanol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,29 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,35 (1H, dq, J = 7,3, 6,9 Hz), 4,07 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,91 (3H, s), 2,86-2,66 (1H, m), 2,20-1,75 (6H, m), 1,57 (3H, d, J = 6,9 Hz);
EM (ESI) m/z 402 (M + H)^{+}, 400 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(ciclobutilmetoxi)benzoil]amino}etil)benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(ciclobutilmetoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,87 (1H, s ancho), 8,53 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,55-7,46 (3H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,16 (1H, dq, J = 7,4, 6,9 Hz), 4,08 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,80-2,65 (1H, m), 2,10-1,70 (6H, m), 1,47 (3H, d, J = 6,9 Hz);
EM (ESI) m/z 388 (M + H)^{+}, 386 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Ácido 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-isobutoxibenzoil)amino]etil}benzoico
35
Etapa 1
4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-isobutoxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 2-metilpropan-1-ol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,31 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,37 (1H, dq, J = 7,3, 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,87 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,20-1,96 (1H, m), 1,59 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz);
EM (ESI) m/z 390 (M + H)^{+}, 388 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-isobutoxibenzoil)amino]etil}benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-isobutoxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,88 (1H, s ancho), 8,58 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,54-7,44 (3H, m), 7,17 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,17 (1H,dq, J = 7,5, 7,0 Hz), 3,87 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,15-1,95 (1H, m), 1,47 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,95 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,92 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 376 (M + H)^{+}, 374 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-metilbutoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico
36
Etapa 1
Ácido 5-cloro-2-(3-metilbutoxi)nicotínico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 9 a partir de ácido 2,5-dicloronicotínico y 3-metilbutan-1-ol;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,43 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,8 Hz), 4,62 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,97-1,70 (3H, m), 1,00 (6H, d, J = 6,4 Hz);
\newpage
Etapa 2
4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-metilbutoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 8 a partir de ácido 5-cloro-2-(3-metilbutoxi)nicotínico (etapa 1) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 3 del ejemplo 8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,46 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,40-8,28 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,45-5,25 (1H, m), 4,50 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,91 (3H, s), 1,84-1,52 (6H, m), 0,94 (6H, d, J = 5,6 Hz);
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-metilbutoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-metilbutoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 2):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,09 (1H, dq, J = 7,5, 6,8 Hz), 4,35 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,70-1,50 (3H, m), 1,40 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,85 (6H, d, J = 6,3 Hz):
EM (ESI) m/z 391 (M + H)^{+}, 389 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 32 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2,5-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
37
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2,5-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
Una mezcla de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8, 100 mg, 0,30 mmol), 2-(bromometil)-1,4-difluorobenceno (62 mg, 0,30 mmol), y carbonato potásico (83 mg, 0,60 mmol) en N,N'-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1) proporcionando 130 mg (94%) del compuesto del título.
EM (ESI) m/z 460 (M + H)^{+}, 458 (M - H)^{-}.
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Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2,5-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2,5-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,55 (1H, s), 7,51-7,43 (2H, m), 7,40-7,20 (5H, m), 5,23 (2H, s), 5,07 (1H, dq, J = 7,7, 7,0 Hz), 1,30 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 446 (M + H)^{+}, 444 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 33 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3,4-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
38
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3,4-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 32 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 4-(bromometil)-1,2-difluorobenceno:
EM (ESI) m/z 460 (M + H)^{+}, 458 (M - H)^{-}.
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Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-f(3,4-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3,4-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,61 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,64-7,23 (8H, m), 5,15 (2H, s), 5,02 (1H, dq, J = 7,5, 7,0 Hz), 1,31 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 446 (M + H)^{+}, 444 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 34 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
39
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
A una solución agitada de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8, 73 mg, 0,22 mmol), 2-(4-fluorofenil)etanol (46 mg, 0,33 mmol) y tributilfosfina (0.14 ml, 0,55 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió N,N,N'N'-tetrametilazodicarboxamida (95 mg, 0,55 mmol) a temperatura ambiente. Después de haber agitado durante 3 días, la reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato sódico (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron. El residuo restante se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1) proporcionando una mezcla (0,13 g) del compuesto del título y 2-(4-fluorofenil)etanol en forma de un aceite incoloro:
EM (ESI) m/z 456 (M + H)^{+}.
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Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 8 a partir 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,47 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33-7,17 (3H, m), 7,13-7,02 (2H, m), 5,12 (1H, dq, J = 7,6, 6,9 Hz), 4,34 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,9 Hz);
EM (ESI) m/z 442 (M + H)^{+}, 440 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 35 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-24(2,4-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
40 
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Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2,4-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 32 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno:
EM (ESI) m/z 460 (M + H)^{+}, 458 (M - H)^{-}.
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Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2,4-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2,4-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, q, J = 6,6 Hz), 7,60-7,50 (2H, m), 7,38-7,24 (4H, m), 7,13-7,04 (1H, m), 5,21 (2H, s), 5,05 (1H, dq, J = 7,7, 7,0 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 446 (M + H)^{+}, 444 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 36 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico 
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41
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 32 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 1-(bromometil)-2-fluorobenceno:
EM (ESI) m/z 442 (M + H)^{+}, 440 (M - H)^{-}.
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Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,9-12,8 (1H, s ancho), 8,53 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,67-7,51 (3H, m), 7,50-7,18 (6H, m), 5,29 (2H, s), 5,08 (1H, dq, J = 7,4, 6,6 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,6 Hz);
EM (ESI) m/z 428 (M + H)^{+}, 426 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 37 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3,5-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
42
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3,5-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 32 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno;
EM (ESI) m/z 460 (M + H)^{+}, 458 (M - H)^{-}.
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Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3,5-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3,5-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,9-12,8 (1H, s ancho), 8,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,60-7,48 (2H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30-7,13 (4H, m), 5,20 (2H, s), 5,05 (1H, dq, J = 7,6, 7,1 Hz), 1,34 (3H, d, J = 7,1 Hz);
EM (ESI) m/z 446 (M + H)^{+}, 444 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 38 Ácido 4-((1S)-1-{[2-(benciloxi)-5-clorobenzoil]amino}etil)benzoico
43
Etapa 1
Ácido 4-((1S)-1-{[2-(benciloxi)-5-clorobenzoil]amino}etil)benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento de dos etapas descrito en la etapa 1 del ejemplo 32 y la etapa 6 del ejemplo 8. Primeramente, el 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) se benciló mediante bromuro de bencilo. A continuación el producto bruto se hidrolizó al correspondiente ácido carboxílico;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,9-12,8 (1H, s ancho), 8,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62-7,46 (4H, m), 7,45-7,25 (6H, m), 5,20 (2H, s), 5,07 (1H, dq, J = 7,9, 6,9 Hz), 1,27 (3H, d, J = 6,9 Hz);
EM (ESI) m/z 410 (M + H)^{+}, 408 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 39 Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]piridin-il}carbonil)amino]etil}benzoico
44
Etapa 1
Ácido 5-cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]nicotínico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 9 a partir de ácido 2,5-dicloronicotínico y (2-clorofenil)metanol:
EM (ESI) m/z 298 (M + H)^{+}, 296 (M - H)^{-}.
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Etapa 2
4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-ciorobencii)oxilpiridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo
El compuesto del titulo se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 8 a partir de ácido 5-cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]nicotínico (etapa 1) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 3 del ejemplo 8)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,17 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,02-7,95 (1H, m), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (1 H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,30-7,07 (5H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,32-5,16 (3H, m), 3,91 (3H,s), 1,36 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 459 (M + H)^{+}, 457 (M - H)^{-}.
\newpage
Etapa 3
Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 2):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,9-12,8 (1H, s ancho), 8,70 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 2,8, 1,1 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 2,8, 1,1 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64-7,58 (1H, m), 7,56-7,50 (1H, m), 7,45-7,30 (4H, m), 5,52 (2H, s), 5,12 (1H, dq, J = 7,7, 7,0 Hz), 1,36 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 445 (M + H)^{+}, 443 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 40 Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
45
Etapa 1
Ácido 5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]nicotínico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 9 a partir de ácido 2,5-dicloronicotínico y (4-clorofenil)metanol:
EM (ESI) m/z 298 (M + H)^{+}, 296 (M - H)^{-}.
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Etapa 2
4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 8 a partir de ácido 5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]nicotínico (etapa 1) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 3 del ejemplo 8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,49 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,23(1H, d, J = 2,8 Hz), 8,18-8,08 (1H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39-7,30 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,42 (2H, s), 5,33-5,16 (1H, m), 3,93 (3H, s), 1,40 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 459 (M + H)^{+}, 457 (M - H)^{-}.
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Etapa 3
Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 2):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,74 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,40-8,36 (1H, m), 8,07-8,03 (1H, m), 7,82 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,52 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,37 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,42 (2H, s), 5,11 (1H, dq, J = 7,3, 7,0 Hz), 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 445 (M + H)^{+}, 443 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 41 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-cianobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
46 
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Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-cianobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 32 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 2-(bromometil)benzonitrilo:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,92-7,80 (3H, m), 7,74-7,68 (1H, m), 7,65-7,46 (3H, m), 7,42 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,36-5,22 (3H, m), 3,91 (3H, s), 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz);
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Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-cianobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-cianobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8.14 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.67-7.48 (3H, m), 7.43 (1H, dd, J = 2.8, 8.7 Hz), 7.27 (2H,d, J = 8.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.39-5.22 (3H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.9 Hz);
EM (ESI) m/z 435 (M + H)^{+}, 433 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 42 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico 
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47
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino)etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,23 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,37 (1H, dq, J = 7,4, 7,1 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,38-3,22 (2H, m), 1,80-1,20 (7H, m), 1,59 (3H, d, J = 7.1 Hz);
EM (ESI) m/z 446 (M + H)^{+}, 444 (M - H)^{-}.
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Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,86 (1H, s ancho), 8,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,16 (1H, dq, J = 7,3, 7,0 Hz), 4,12 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,84-3,73 (2H, m), 3,25-3,10 (2H, m), 1,70-1,44 (5H, m), 1,47 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,26-1,06 (2H, m);
EM (ESI) m/z 432 (M + H)^{+}, 430 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 43 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
48 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 32 a partir de 4-(1S)-1 -[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 1-(bromometil)-3-fluorobenceno:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,16-8,05 (1H, m), 7,91 (2H d, J = 8,3 Hz), 7,46-7,33 (2H, m), 7,24-7,04 (5H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,33-5,17 (1H, m), 5,11 (2H, s), 3,91 (3H, s), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 442 (M + H)^{+}, 440 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1({5-cloro-2-[(3-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,25-8,05 (2H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47-7,33 (2H, m), 7,33-7,06 (5H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,40-5,20 (1H, m), 5,12 (2H, s), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 428 (M + H)^{+}, 426 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
49
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]benzoil}amino) etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 32 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 3-(clorometil)-5-metilisoxazol:
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,35 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,98 (2H d, J = 8,4 Hz), 7,45-7,37 (3H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,95 (1H, s), 5,35 (1H, dq, J = 7,3, 7,0 Hz), 5,21 (2H, s), 3,90 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,54 (3H, d, J = 7,0 Hz);
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 13,0-12,8 (1H, ancho), 8,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,28 (1H, s), 5,28 (2H, s), 5,15 (1H, dq, J = 7,5, 7,0 Hz), 2,40 (3H, s), 1,40 (3H, d, J = 7,0 Hz),
EM (ESI) m/z 415 (M + H)^{+}, 413 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico
50
Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]benzoil}amino) etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y (4-cloro-2-fluorofenil)metanol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,17 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,03-7,95 (1H, m), 7,92 (2H d, J = 8,3 Hz), 7,46-7,07 (6H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,32-5,17 (1H, m), 5,15 (2H,s), 3,92 (3H, s), 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz);
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]benzoil} amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65-7,50 (4H, m), 7,37-7,28 (4H, m), 5,25 (2H, s), 5,08 (1H, dq, J = 7,5, 6,8 Hz), 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz);
EM (ESI) m/z 462 (M + H)+, 460 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico 
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51 
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Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]benzoil}amino) etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y (2-cloro-4-fluorofenil)metanol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,16 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,10-7,98 (1H, m), 7,89 (2H d, J = 8,3 Hz), 7,48-7,36 (2H, m), 7,24-7,10 (3H, m), 7,08-6,95 (2H, m), 5,32-5,10 (3H, m), 3,92 (3H, s), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 476 (M + H)^{+}, 474 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]benzoil} amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83-7,65 (3H, m), 7,64-7,50 (3H, m), 7,42-7,20 (4H, m), 5,25 (2H, s), 5,08 (1H, dq, J = 7,5, 6,8 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,8 Hz);
EM (ESI) m/z 462 (M + H)^{+}, 460 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-cloropiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)etil]benzoico 
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52 
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Etapa 1
4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-cloropiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y (3-cloropiridin-2-il)metanol:
EM (ESI) m/z 459 (M + H)^{+}, 457 (M - H)^{-}.
\newpage
Etapa 2
Ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-cloropiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)etil]benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-cloropiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,26 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,48 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,87-7,73 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,52-7,360 (4H, m), 5,55 (2H, s), 5,24 (1H, dq, J = 7,7, 6,8 Hz), 1,45 (3H, d, J = 6,8 Hz);
EM (ESI) m/z 445 (M + H)^{+}, 443 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
53
Etapa 1
4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 16 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[metil(2-feniletil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1 del ejemplo 16) y (2-clorobencil)metilamina:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,88 (2H, J = 8,3 Hz), 7,46-7,16 (6H, m), 5,38-5,25 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,40 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,90 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 7,2 Hz);
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,93 (2H, J = 8,3 Hz), 7,43-7,36 (1H, m), 7,34-7,18 (5H, m), 5,40-5,25 (1H, m), 4,54 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,55 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 458 (M + H)^{+}, 456 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)benzoil]amino}etil)benzoico
54
Etapa 1
\global\parskip0.900000\baselineskip
4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y tetrahidrofuran-2-ilmetanol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,74-8,60 (1H, m), 8,15-8,11 (1H, m), 8,01 y 7,99 (total 2H, cada d, J = 8,3 Hz), 7,50 y 7,48 (total 2H, cada d, J = 8,3 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 6,89 y 6,87 (total 1H, cada d, J = 8,8 Hz), 5,38 (1H, dq, J = 7,9, 7,0 Hz), 4,36-4,18 (2H, m), 3,94-3,70 (3H, m), 3,90 y 3,89 (total 3H, cada s), 2,14-1,86 (3H, m), 1,70-1,55 (1H, m), 1,57 y 1,56 (total 3H, cada d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 418 (M + H)^{+}, 416 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)benzoil]amino}etil)benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,82-8,72 (1H, m), 7,91 y 7,90 (total 2H, cada d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,60-7,46 (3H, m), 7,23 y 7,22 (total 1H, cada d, J = 8,8 Hz), 5,28-5,10 (1H, m), 4,32-4,16 (2H, m), 4,03-3,92 (1H, m), 3,83-3,60 (2H, m), 2,05-1,76 (3H, m), 1,70-1,55 (1H, m), 1,46 y 1,45 (total 3H, cada d, J = 6,9 Hz);
EM (ESI) m/z 404 (M + H)^{+}, 402 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-fluorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
55
Etapa 1
4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo
Una mezcla de 4-((1S)-1-{[(2,5-dicloropiridin-3-il)carbonil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 1 del ejemplo 16, 204 mg, 0,58 mmol), (2-fluorobencil)metilamina (264 mg, 1,9 mmol), y diisopropiletilamina (167 mg, 1,3 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) se calentó a 150ºC en un baño de aceite durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sódico), y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (4/1 a 2/1) proporcionando 222 mg (86%) del compuesto del título:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40-7,14 (2H, m), 7,12-6,96 (2H, m), 5,40-5,20 (1H, m), 4,41 (2H, s), 3,89 (3H, s), 2,57 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 7,0 Hz);
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-fluorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,08 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35-7,19 (2H, m), 7,12-6,99 (2H, m), 5,40-5,25 (1H, m), 4,43 (2H, s), 2,60 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 442 (M + H)^{+}, 440 (M - H)^{-}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
56
Etapa 1
4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 50 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[metil(2-feniletil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1 del ejemplo 16) y (4-clorobencil)metilamina:
^{1}H-RMN (CDCl3) \delta 8,69 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,37-5,23 (1H, m), 4,34-4,29 (2H, s ancho), 3,91 (3H, s), 2,59 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,0 Hz);
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,78 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,37-5,27 (1H, m), 4,33 (2H, s), 2,62 (3H, s), 1,55 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 458 (M + H)^{+}, 456 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(3-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
57
Etapa 1
4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(3-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 50 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[metil(2-feniletil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1 del ejemplo 16) y (3-clorobencil)metilamina:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,67 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29-7,16 (3H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,40-5,24 (1H, m), 4,38 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,31 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,90 (3H, s), 2,58 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,0 Hz);
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(3-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(3-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32-7,18 (3H, m), 7,07 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,39-5,26 (1H, m), 4,39 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,34 (1H, d, J = 14,3 Hz), 2,60 (3H, s), 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz);
EM (ESI) m/z 458 (M + H)^{+}, 456 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(3-fluorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(3-fluorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 50 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[metil(2-feniletil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1 del ejemplo 16) y (3-fluorobencil)metilamina:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,20-8,15 (1H, m), 7,98 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,4, 13,8 Hz), 7,03-6,86 (3H, m), 5,40-5,25 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,34 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,90 (3H, s), 2,60 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 6,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(3-fluorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(3-fluorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32-7,20 (1H, m), 7,03-6,88 (3H, m), 5,40-5,28 (1H, m), 4,37 (2H, s), 2,62 (3H, s), 1,55 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 442 (M + H)^{+}, 440 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-fluorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
59
Etapa 1
4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-fluorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 50 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[metil(2-feniletil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1 del ejemplo 16) y (4-fluorobencil)metilamina:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30-7,16 (2H, m), 7,10-6,96 (2H, m), 5,40-5,20 (1H, m), 4,41 (2H, s), 3,89 (3H, s), 2,57 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 7,0 Hz);
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-fluorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-fluorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,18-7,08 (2H, m), 7,02-6,90 (2H, m), 5,38-5,26 (1H, m), 4,33 (2H, s), 2,61 (3H, s), 1,54 (3H, d, J = 7,0 Hz);
EM (ESI) m/z 442 (M + H)^{+}, 440 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
El ensayo AMPc en transfectante EP_{4} humano se llevó a cabo usando el procedimiento descrito anteriormente. Los resultados de los estudios se reúnen en la Tabla 1.
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TABLA 1 Resultados de ensayo AMPc en transfectante EP_{4} humano
60
61
62
63
64
65

Claims (18)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
66
En la que
X es CH o N,
Y es O, S o NR^{4}, en el que R^{4} es H o alquilo C_{1-3};
Z es H o halógeno;
R^{1} es alquilo C_{1-6} sustituido con 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de trifluorometilo, alcanoilo C_{2-5}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, fenoxi, un grupo heterocíclico y un grupo heteroarilo; cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}; o un grupo heterocíclico; en el que
- el grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 4 a 7 elementos que tiene bien de 1 a 4 átomos de N o bien 0 a 2 átomos de N y 1 átomo de O o 1 átomo de S en el anillo;
- el grupo heterocíclico es un sistema de anillo saturado de 4 a 7 elementos que tiene bien de 1 a 4 átomos de N o bien 0 a 2 átomos de N y 1 átomo de O o 1 átomo de S en el anillo;
- los grupos fenilo, fenoxi, y heteroarilo mencionados en las definiciones de R^{1} están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, ciano, hidroxialquilo C_{1-4}, (alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} sulfonilo, alcanoilo C_{2-5}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alquiltio C_{1-4}, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, aminosulfonilo, alcoxi C_{1-4} carbonilo, alquil C_{1-4} sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7} y un mono- o di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; y
R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo C_{1-3}; o R^{2} y R^{3} forman juntos una cadena alquileno C_{3-6};
o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en la que X es N.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en la que X es CH.
4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es O ó NR^{4}, en el que R^{4} es alquilo C_{1-3}.
5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es O.
6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Z es halógeno.
7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{1} es alquilo C_{1-6} sustituido con 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, fenoxi y un grupo heteroarilo de 5 a 6 elementos que tiene 1 ó 2 átomos de N y opcionalmente 1 átomo de O ó 1 átomo de S en el anillo; y los grupos fenilo y heteroarilo mencionados en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, ciano, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}(alquilo C_{1-4}), alquil C_{1-4} sulfonilo y alcanoilo C_{2-5}.
8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R^{1} es C_{1-6}, que está sustituido por 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de cicloalquilo C_{4-6}, fenoxi y fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-2} y ciano.
9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{1} es pentilo, fenilmetilo, feniletilo, fenoxietilo o ciciobutilmetilo; en el que el fenilo está sustituido con 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de F, Cl, ciano y metilo.
10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{2} y R^{3} son independientemente H ó alquilo C_{1-3}.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, en el que R^{2} es H y R^{3} es metilo.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de: ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(ciclobutilmetoxi)benzoil]amino}etil)benzoico, ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)benzoil]amino}etil)benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-cianobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2,5-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)metil]benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2-fenoxietoxi)benzoil]amino}etil)benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3,4-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoico; ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[2-(benciloxi)-5-clorobenzoil]amino}etil)benzoico; ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-clorobencil)
oxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico; ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-3-il}carbo-
nil)amino]etil}benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3,5-difluorobencil)oxi]benzoiI}amino)etil]benzoico; y ácido 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2,6-difluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoico;
o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 ó 14, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento de afecciones patológicas mediadas por prostaglandina en un sujeto mamífero.
16. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, que además comprende otro agente farmacológicamente activo.
17. Una composición de la fórmula (1'):
67
En la que
X es CH o N,
Y es O, S o NR^{4}, en el que R^{4} es H o alquilo C_{1-3};
Z es H o halógeno;
R^{1} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, alcanoilo C_{2-5}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, fenoxi, un grupo heterocíclico y un grupo heteroarilo; cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}; o un grupo heterocíclico; en el que
- el grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 4 a 7 elementos que tiene bien de 1 a 4 átomos de N o bien 0 a 2 átomos de N y 1 átomo de O o 1 átomo de S en el anillo;
- el grupo heterocíclico es un sistema de anillo saturado de 4 a 7 elementos que tiene bien de 1 a 4 átomos de N o bien 0 a 2 átomos de N y 1 átomo de O o 1 átomo de S en el anillo;
- los grupos fenilo, fenoxi, y heteroarilo mencionados en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, ciano, hidroxialquilo C_{1-4}, (alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} sulfonilo, alcanoilo C_{2-5}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alquiltio C_{1-4}, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, aminosulfonilo, alcoxi C_{1-4} carbonilo, alquil C_{1-4} sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7} y un mono- o di-(alquil C_{1-6}) aminocarbonilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo C_{1-3}; o R^{2} y R^{3} forman juntos una cadena alquileno C_{3-6};
o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para tratar afecciones patológicas mediadas por prostaglandina.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que el compuesto de la fórmula (1') se selecciona de los compuestos de la fórmula (1) como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
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