ES2327766T3 - Compuestos (2-carboxamido)(3-amino) tiofeno. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre los siguientes:** ver fórmulas** o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos de
(2-carboxamido)(3-amino)tiofeno.
La presente invención se refiere a tiofenos
2,3-sustituidos. En particular, la presente
invención se refiere a (2-carboxamido)
(3-amino)tiofenos que son inhibidores del
proto-oncogén c-Kit (conocido
también como Kit, CD-117, receptor del factor de
células madre, receptor del factor de crecimiento de
mastocitos).
Se cree que el proto-oncogén
c-Kit es importante en embriogénesis, melanogénesis,
hematopoyesis y la patogénesis de mastocitosis, tumores
gastrointestinales y otros tumores sólidos, así como ciertas
leucemias, incluyendo AML. Por consiguiente, sería deseable
desarrollar nuevos compuestos que son inhibidores del receptor
c-Kit.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales
para trastornos hiperproliferativos (cáncer) utilizan compuestos
que inhiben la síntesis de ADN. Dicho mecanismo de operación de los
compuestos debe ser tóxicos para las células, particularmente para
células tumorales que se dividen rápidamente. Por lo tanto, su
amplia toxicidad puede ser un problema para el paciente sujeto. Sin
embargo, otros enfoques para agentes anticancerosos que actúan de
una manera distinta que por inhibición de la síntesis de ADN se han
explorado para tratar de potenciar la selectividad de la acción
anticancerosa y, de esta manera, reducir los efectos secundarios
adversos.
Se sabe que una célula puede hacerse cancerosa
por virtud de la transformación de una parte de su ADN en un
oncogén (es decir, un gen que, tras su activación, conduce a la
formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes
codifican proteínas que son proteínas tirosina quinasas aberrantes
capaces de provocar la transformación celular. Por una ruta
diferente, la sobreexpresión de una tirosina quinasa
proto-oncogénica normal puede dar como resultado
también trastornos proliferativos, en ocasiones dando como resultado
un fenotipo maligno. Como alternativa, la
co-expresión de una tirosina quinasa receptora y su
ligando afín dentro del mismo tipo de célula puede conducir a una
transformación maligna.
Las tirosinas quinasas receptoras son enzimas
grandes que atraviesan la membrana celular y poseen i) un dominio
de unión extracelular para factores de crecimiento tales como el
ligando KIT (conocido también como factor de células madre (SCF),
factor de Steel (SLF) o factor de crecimiento de mastocitos (MGF)),
ii) un dominio transmembrana y iii) una parte intracelular que
funciona como una quinasa para restos tirosina específicos
fosforilados en proteínas. La unión del ligando KIT a la tirosina
quinasa KIT da como resultado la homodimerización del receptor, la
activación de la actividad de tirosina quinasa KIT y la
fosforilación posterior de diversos sustratos proteicos, muchos de
los cuales son efectores de la transducción de señales intracelular.
Estos sucesos pueden conducir a una proliferación celular
potenciada o promover una supervivencia celular potenciada. Con
algunas quinasas receptoras, puede ocurrir también la
heterodimerización del receptor.
Se sabe que dichas quinasas se expresan
frecuentemente de forma aberrante en cánceres humanos comunes tales
como cáncer de mama, cánceres de cabeza y cuello, cáncer
gastrointestinal tal como cáncer de colón, rectal o estomacal,
leucemia y cáncer de ovarios, bronquios, pulmón o pancreático. La
expresión de quinasa KIT se ha documentado en una amplia variedad
de malignidades humanas tales como mastocitosis/leucemia de
mastocitos, tumores estromales gastrointestinales (GIST), carcinoma
de pulmón microcítico (SCLC), linfocito citolítico natural
sinonasal/linfoma de células T, cáncer testicular (seminoma),
carcinoma de tiroides, melanoma maligno, carcinoma de ovario,
carcinoma cístico adenoide, leucemia mielogenosa aguda (AML),
carcinoma de mama, leucemia linfoblástica aguda en células T
pediátricas, angiosarcoma, linfoma anaplásico de células grandes,
carcinoma endometrial y carcinoma de próstata. La actividad quinasa
de KIT se ha visto implicada en la patofisiología de diversos de
estos tumores y tumores adicionales incluyendo carcinoma de mama,
SCLC, GIST, tumores de células germinales, leucemia de mastocitos,
neuroblastoma, AML, melanoma y carcinoma de ovario.
Se han presentado diversos mecanismos de
activación de KIT en células tumorales, incluyendo mutaciones de
activación, activación autocrina y paracrina de la quinasa receptora
mediante su ligando, pérdida de actividad de la proteína
tirosina-fosfatasa y activación cruzada por otras
quinasas. Se cree que los mecanismos de transformación iniciados
por las mutaciones de activación incluyen formación de dímeros y
aumento de la actividad intrínseca del dominio quinasa, tanto con
el resultado en la activación constitutiva de
ligando-quinasa independiente como una
especificidad de sustrato posiblemente alterada. Más de treinta
mutaciones activantes de la proteína Kit se han asociado con
tumores altamente malignos en seres humanos.
Por consiguiente, se ha reconocido que los
inhibidores de tirosina quinasas receptoras son útiles como
inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas en
mamíferos. Por ejemplo, Gleevec^{TM} (conocido también como
mesilato de imatinib o STI571), un inhibidor de
2-fenilpirimidina tirosina quinasa que inhibe la
actividad quinasa del producto génico de fusión
BCR-ABL, fue aprobado recientemente por la Food and
Drug Administration de Estados Unidos para el tratamiento de CML.
Gleevec^{TM}, además de inhibir la quinasa
BCR-ABL, inhibe también la quinasa KIT y la quinasa
receptora PDGF, aunque no es eficaz contra todas las isoformas
mutantes de la quinasa KIT. El crecimiento estimulado por el
ligando Kit de células de leucemia humana MO7e se inhibe mediante
Gleevec^{TM}, que induce también la apoptosis en estas
condiciones. En contraste, el crecimiento estimulado por
GM-CSF de células de leucemia humana MO7e no está
afectado por Gleevec^{TM}. Adicionalmente, en estudios clínicos
recientes usando Gleevec^{TM} para tratar pacientes con GIST, una
enfermedad en la que la quinasa KIT está implicada en la
transformación de las células, muchos de los pacientes mostraban una
marcada mejoría.
Estos estudios demuestran cómo los inhibidores
de quinasa KIT pueden tratar tumores cuyo crecimiento depende de la
actividad de la quinasa KIT. Otros inhibidores de quinasa muestran
una selectividad por quinasa aún mayor. Por ejemplo, el compuesto
4-anilinoquinazolina Tarceva^{TM} inhibe sólo la
quinasa receptora EGF con alta potencia, aunque puede inhibir la
transducción de señales de otras quinasas receptoras, probablemente
en virtud del hecho de que estos receptores se heterodimerizan con
el receptor de EGF.
Aunque los compuestos
anti-cancerosos tales como aquellos descritos
anteriormente hacen una contribución significativa a la técnica,
hay una necesidad continua de productos farmacéuticos anticancerosos
mejorados y sería deseable desarrollar nuevos compuestos con mejor
selectividad o potencia o con toxicidad o efectos secundarios
reducidos.
La Publicación de Patente Internacional Nº
WO00/27820 describe derivados de amida del ácido
N-aril tioantranílico. La Publicación de Patente
Internacional Nº WO99/32477 y la Patente de Estados Unidos Nº
6.140.351 describe derivados de orto-antranilimida.
La Publicación de Patente Internacional Nº WO00/27819 describe
amidas del ácido antranílico. Las Publicaciones de Patente
Internacional con Nº WO02/00651 y WO01/19798 describen inhibidores
del factor Xa. La Publicación de Patente Internacional Nº WO01/07050
describe agonistas del receptor de nociceptina
ORL-1. La Patente de Estados Unidos Nº 5.968.965
describe inhibidores de la proteína farnesilo. La Publicación de
Patente Internacional Nº WO01/64642 y la Patente de Estados Unidos
Nº 6.376.515 describen benzamidas. La Publicación de Patente
Internacional Nº WO01/05763 y la Patente de Estados Unidos Nº
6.410.561 describen compuestos activos del receptor muscarínico. La
Patente de Estados Unidos Nº 6.410.561 describe derivados de
amida.
amida.
La Publicación de Patente Internacional Nº
WO02/066470 describe derivados de alquilamina sustituidos. La
Publicación de Patente Internacional Nº WO02/068406 describe
derivados de amina sustituidos. La Publicación de Patente
Internacional Nº WO02/055501 describe derivados de arilaminas
sustituidos.
Las Patentes de Estados Unidos Nº 6.207.693 y
6.316.482 y la Patente Europea Nº EP0832061 describen derivados de
benzamida que tienen actividad antagonista de vasopresina.
La Publicación de Patente Internacional Nº
WO2004/063330 y la Publicación de Solicitud de Patente de Estados
Unidos US2004/0186124 describen compuestos de
(2-carboxamido) (3-amino) como
inhibidores de c-Kit.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención, o las sales
farmacéuticamente aceptables o N-óxidos de los mismos, son útiles
en el tratamiento de tumores.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a un compuesto
seleccionado entre los siguientes (denominado en lo sucesivo en
este documento compuesto de la invención):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere también al uso
de un compuesto de la invención o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar trastornos
hiperproliferativos, incluyendo cáncer de mama, cáncer de cabeza o
cáncer de cuello, cáncer gastrointestinal, leucemia, cáncer de
ovario, cáncer bronquial, pulmonar o pancreático, linfocito
citolítico natural sinonasal/linfoma de células T, cáncer testicular
(seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma maligno, carcinoma
cístico adenoide, angiosarcoma, linfoma anaplásico de células
grandes, carcinoma endometrial o carcinoma de próstata.
La invención incluye el uso de un compuesto de
la invención o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del
mismo, para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en
combinación con un agente anti-neoplásico,
anti-tumoral, anti-angiogénico o
quimioterapeútico.
La invención incluye el uso de un compuesto de
la invención o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del
mismo, para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, en el
que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de mama, cáncer de
cabeza o cáncer de cuello.
La invención incluye el uso de un compuesto de
la invención o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del
mismo, para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, en el
que el trastorno hiperproliferativo es cáncer
grastrointestinal.
La invención incluye el uso de un compuesto de
la invención o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del
mismo, para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, en el
que el trastorno hiperproliferativo es leucemia.
La invención incluye el uso de un compuesto de
la invención o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del
mismo, para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, en el
que el trastorno hiperproliferativos es cáncer de ovarios,
bronquial, pulmonar o pancreático.
La invención incluye el uso de un compuesto de
la invención, o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del
mismo, para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, en el
que el trastorno hiperproliferativos es linfocito citolítico
natural sinonasal/linfoma de células T, cáncer testicular
(seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma maligno, carcinoma
cístico adenoide, angiosarcoma, linfoma anaplásico de células
grandes, carcinoma endometrial o carcinoma de próstata.
La presente invención incluye una composición
que comprende un compuesto de la invención o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
La presente invención incluye una composición
que comprende un compuesto de la invención o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente
anti-neoplásico, anti-tumoral,
anti-angiogénico o quimioterapéutico.
La presente invención incluye una composición
que comprende un compuesto de la invención, o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico para
cáncer citotóxico.
La presente invención incluye también una
composición que comprende un compuesto de la invención, o una sal o
N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente
terapéutico para cáncer inhibidor de angiogénesis.
Preferiblemente, la composición está compuesta
por un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de la invención o
una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, dentro de esta realización preferida, la
invención incluye una composición farmacéutica para el tratamiento
de la enfermedad por inhibición de la quinasa c-kit,
que puede ser una forma de tipo silvestre o mutante de la proteína
que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de la invención o
una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos y composiciones de la presente
invención son eficaces para tratar mamíferos tales como, por
ejemplo, seres humanos.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o
ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables.
Cuando el compuesto de la invención es básico,
su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir
de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos
inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido
acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico
y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico,
bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico,
metanosulfónico y tartárico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención o usadas por los procedimientos de la presente invención
comprenden un compuesto de la invención o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo,
un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros
ingredientes o adyuvantes terapéuticos. La composición incluye
composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y
parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa),
aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del
hospedador particular y de la naturaleza y gravedad de las
afecciones para las que se está administrando el ingrediente
activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse
convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse por
cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica
farmacéu-
tica.
tica.
En la práctica, los compuestos de la invención o
las sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
pueden combinarse como el ingrediente activo en mezcla íntima con un
vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de formación de
compuestos farmacéuticos convencionales. El vehículo puede tomar una
amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral
(incluyendo intravenosa). De esta manera, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse en forma
de unidades discretas adecuadas para administración oral, tales como
cápsulas, obleas o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una
cantidad predeterminada del ingrediente activo. Adicionalmente, las
composiciones pueden presentarse en forma de un polvo, gránulos,
solución, suspensión en un líquido acuoso, en forma de un líquido
no acuoso, en forma de una emulsión de aceite en agua o en forma de
una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de
dosificación habituales indicadas anteriormente, el compuesto de la
invención o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo,
puede administrarse también por medio de liberación controlada y/o
dispositivos de suministro. Las composiciones pueden prepararse por
cualquier procedimiento farmacéutico. En general, dichos
procedimientos incluyen una etapa de asociar el ingrediente activo
con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En
general, las composiciones se preparan por mezcla uniforme e íntima
del ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos
finamente divididos o ambos. El producto puede conformarse entonces
convenientemente en la presentación deseada.
De esta manera, las composiciones farmacéuticas
de esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente
aceptable y un compuesto de la invención o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la
invención o sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, pueden incluirse también en composiciones farmacéuticas en
combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos
distintos.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención incluyen una formulación liposomal farmacéuticamente
aceptable que contiene un compuesto de la invención o una sal o
N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
El vehículo farmacéutico empleado, por ejemplo,
puede ser un sólido, un líquido o un gas. Los ejemplos de vehículos
sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina,
agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido
esteárico. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de azúcar,
aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Los Ejemplos de
vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.
En la preparación de las composiciones para la
forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio
farmacéutico conveniente. Por ejemplo, agua, glicoles, aceites,
alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes
y similares pueden usarse para formar preparaciones líquidas tales
como suspensiones, elixires y soluciones; aunque pueden usarse
vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes,
agentes de disgregación y similares para formar preparaciones
sólidas orales, tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a
su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas son las
unidades de dosificación oral preferidas, con lo que se emplean
vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos
pueden recubrirse por técnicas acuosas o no acuosas
convencionales.
Un comprimido que contiene la composición de
esta invención pueden prepararse por compresión o moldeo,
opcionalmente con uno o más ingredientes adyuvantes adicionales.
Los comprimidos que se han comprimido pueden prepararse por
compresión, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una
forma fluido tal como polvo o gránulos, se mezcla opcionalmente con
un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o
dispersante u otro excipiente. Estos excipientes, por ejemplo,
pueden ser diluyentes inertes tales como carbonato cálcico,
carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes
de granulación y disgregación, por ejemplo, almidón de maíz o ácido
algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o
goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de
magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no
recubiertos o pueden recubrirse por técnicas conocidas para retrasar
su disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y, de
esta manera, proporcionar una acción sostenida durante un tiempo
mayor. Por ejemplo, puede usarse un material de retraso temporal
como un monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
En cápsulas de gelatina duras, el ingrediente
activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo,
carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín. En cápsulas de gelatina
blandas, el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio
oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite
de oliva. Los comprimidos moldeados pueden prepararse por moldeo en
una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo se humedece
con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido preferiblemente
contiene de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del
ingrediente activo y cada oblea o cápsula preferiblemente contiene
de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente
activo.
Por ejemplo, una formulación destinada a
administración oral para seres humanos puede contener de
aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g de agente activo,
combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material de
soporte, que pueden variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente
el 95 por ciento de la composición total. Las formas de
dosificación unitarias generalmente contendrán de aproximadamente 1
mg a aproximadamente 2 g de ingrediente activo, típicamente 25 mg,
50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o
1000 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para administración parenteral pueden prepararse
en forma de soluciones o suspensiones de los compuestos activos en
agua. Un tensioactivo adecuado puede incluirse tal como, por
ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden prepararse
también en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los
mismos en aceites. Adicionalmente, puede incluirse un conservante
para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o
dispersiones acuosas estériles. Adicionalmente, las composiciones
pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación
extemporánea de dichas soluciones o dispersiones inyectables
estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser
estéril y debe ser eficazmente fluida para poder administrarse
fácilmente mediante una jeringa. Las composiciones farmacéuticas
deben ser estables en condiciones de fabricación y almacenamiento,
de esta manera, preferiblemente deben preservarse contra la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
vehículo debe ser un disolvente o medio de dispersión que contiene,
por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquidos), aceites vegetales y
mezclas adecuadas de los
mismos.
mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico, por
ejemplo, un aerosol, crema, pomada, loción, polvo medicinal o
similares. Adicionalmente, las composiciones pueden estar en una
forma adecuada para usar en dispositivos transdérmicos. Estas
formulaciones pueden prepararse, utilizando un compuesto de la
invención o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo,
por procedimientos de procesado convencionales. Como un ejemplo,
una crema o pomada se prepara mezclando el material hidrófilo y
agua, junto con aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un
10% en peso del compuesto, para producir una crema o pomada que
tienen una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden estar en una forma adecuada para administración
rectal en las que el vehículo es un sólido. Es preferible que la
mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los vehículos
adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados
habitualmente en la técnica. Los supositorios pueden formarse
convenientemente mezclando en primer lugar la composición del
vehículo o vehículos ablandados o fundidos seguido de la
refrigeración y conformado en moldes.
Además de los ingredientes de soporte
mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas
anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más
ingredientes de soporte adicionales tales como diluyentes,
tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes superficiales
activos, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo
anti-oxidantes) y similares. Adicionalmente, pueden
incluirse otros adyuvantes para hacer a la formulación isotónica
con la sangre del destinatario pretendido. Las composiciones que
contienen un compuesto de la invención o sales o N-óxidos
farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden prepararse también
en polvo o en una forma líquida concentrada.
Generalmente, los niveles de dosificación del
orden de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de
peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones
indicadas anteriormente o, como alternativa, de aproximadamente 0,5
mg a aproximadamente 10 g por paciente por día. Por ejemplo, el
cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello y cáncer gastrointestinal
tal como cáncer rectal o de estómago pueden tratarse eficazmente
por administración de aproximadamente 0,01 a 100 mg de compuesto por
kilogramo de peso corporal por día o como alternativa, de
aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por
día.
De forma similar, la leucemia, el cáncer de
ovario, bronquial, pulmonar y pancreático puede tratarse eficazmente
mediante la administración de aproximadamente 0,01 a 100 mg del
compuesto por kilogramo de peso corporal por día o, como
alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por
paciente por día.
La mastocitosis/leucemia de mastocitos, tumores
estromales gastrointestinales (GIST), carcinoma pulmonar microcítico
(SCLC), linfocito citolítico natural sinonasal/linfoma de células
T, cáncer testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma
maligno, carcinoma de ovario, carcinoma cístico adenoide, leucemia
mielogenosa aguda (AML), carcinoma de mama, leucemia linfoblástica
aguda en células T pediátrica, angiosarcoma, linfoma anaplásico de
células grandes, carcinoma endometrial y carcinoma de próstata
pueden tratarse eficazmente mediante la administración de
aproximadamente 0,01 a 100 mg del compuesto por kilogramo de peso
corporal por día o, como alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 7 g por paciente por día.
Sin embargo, se entiende que el nivel de dosis
específico para cualquier paciente particular dependerá de diversos
factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo,
dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad
de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad
particular que está experimentando terapia.
Los compuestos de la invención o sales o
N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden
administrarse eficazmente junto con otros compuestos terapéuticos
para cáncer. Por ejemplo, los agentes citotóxicos y agentes
inhibidores de angiogénesis pueden ser agentes complementarios
ventajosos con los compuestos de la presente invención. Por
consiguiente, la presente invención incluye composiciones que
comprenden un compuesto de la invención o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente citotóxico o un
agente inhibidor de angiogénesis. Las cantidades de cada uno pueden
ser terapéuticamente eficaces en solitario - en cuyo caso los
efectos aditivos pueden superar cánceres resistentes al tratamiento
por monoterapia. Las cantidades en cualquier caso pueden ser
subterapéuticas - para minimizar los efectos adversos,
particularmente en pacientes sensibles.
Se entiende que el tratamiento del cáncer
depende del tipo de cáncer. Por ejemplo, el cáncer de pulmón se
trata de forma diferente como una terapia de primera línea que el
cáncer de colon o como se trata el cáncer de mama. Incluso dentro
del cáncer de pulmón, por ejemplo, la terapia de primera línea es
diferente de la terapia de segunda línea, que a su vez es diferente
de la terapia de tercera línea. Los pacientes diagnosticados
recientemente pueden tratarse con regímenes que contienen
cisplatino. Si esto falla, pasan a una terapia de segunda línea,
tal como un taxano. Finalmente, si esto falla pueden conseguir un
inhibidor EGFR de tirosina quinasa como una terapia de tercera
línea. Adicionalmente, el proceso regulatorio de aprobación difiere
de un país a otro. Por consiguiente, los regímenes de tratamiento
afectados pueden diferir de un país a otro. Independientemente de
ello, los compuestos de la invención o sales o N-óxidos
farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden
co-administrarse beneficiosamente junto con o en
combinación con otros compuestos terapéuticos para cáncer. Dichos
otros compuestos incluyen, por ejemplo, diversos agentes citotóxicos
(alquiladores, inhibidores de ADN topoisomerasa, antimetabolitos,
aglutinantes de tubulina); inhibidores de angiogénesis y otras
formas diferentes de terapias incluyendo inhibidores de quinasa
tales como Tarceva^{TM}, anticuerpos monoclonales y vacunas para
cáncer. Otros de dichos compuestos que pueden
co-administrarse beneficiosamente con los compuestos
de la invención incluyen doxorrubicina, vincristina, cisplatino,
carboplatino, gemcitabina y taxanos. De esta manera, las
composiciones de la presente invención incluyen un compuesto de la
invención o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo
y un agente anti-neoplásico, anti tumoral,
anti-angiogénico o quimioterapéutico.
Los compuestos de la invención o sales o
N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden
administrarse eficazmente junto con otros compuestos terapéuticos,
aparte de terapia para cáncer. Por ejemplo, los agentes
terapéuticos eficaces para mejorar los efectos secundarios adversos
puedes ser agentes complementarios ventajosos con los compuestos de
la invención.
El ADNc que codifica el dominio de tirosina
quinasa Kit se aisló de células K562 y se clonó en un vector de
expresión de baculovirus para la expresión de proteína como una
proteína de fusión con GST (Glutation S-transferasa)
en células de insecto. Después de la purificación, la enzima se
incubó con ATP para generar una tirosina fosforilada, se activó la
forma activada de la enzima, que se usó en ensayos quinasa para
determinar la capacidad de los compuestos de la invención para
inhibir la fosforilación de un sustrato exógeno por el dominio Kit
de tirosina quinasa.
Fosforilación de la proteína
c-Kit
Los reactivos usados fueron los siguientes:
Tampón de columna:
- HEPES 50 mM pH 7,4
- NaCl 125 mM
- Glicerol al 10%
- 1 mg/ml de BSA
- DTT 2 mM
- NaVO_{3} 200 \muM
\vskip1.000000\baselineskip
Tampón de fosforilación:
- HEPES 50 mM pH 7,4
- NaCl 125 mm
- MgCl_{2} 24 mM
- MnCl_{2} 1 mM
- Glicerol al 1%
- NaVO_{3} 200 \muM
- DTT 2 mM
- ATP 2 mM
Se incuban 75 \mul de proteína tirosina
quinasa GST-Kit purificada (aproximadamente 150
\mug) con 225 \mul de tampón de fosforilación durante 1 hora a
30ºC. En una sala fría, una columna de desalación (por ejemplo una
columna Pharmacia PD-10) se equilibra usando 25 ml
de tampón de columna. La proteína fosforilada se aplica a la
columna, seguido de suficiente tampón de columna para hacer un igual
de 2,5 ml totales (en este caso, 2,2 ml). La proteína Kit
fosforilada se eluye después con 3,5 ml de tampón de columna y se
recoge en un tubo que contenía 3,5 ml de glicerol (concentración
final de glicerol, 50%). Después de la mezcla, se almacenan
alícuotas a -20ºC o -70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad quinasa se determina en un ensayo
basado en ELISA que mide la capacidad de Kit para fosoforilar un
sustrato exógeno (poli Glu:Tyr) sobre restos tirosina en presencia
de ATP. La fosforilación del sustrato se controla por
cuantificación del grado de unión de un anticuerpo que reconoce sólo
los restos tirosina fosforilados dentro del sustrato después de
incubación con Kit. El anticuerpo usado tiene una enzima informadora
(por ejemplo, peroxidasa de rábano rusticano, HRP) unida
covalentemente, de manera que la unión del anticuerpo al sustrato
fosforilado puede determinarse cuantitativamente por incubación con
un sustrato HRP apropiado (por ejemplo, ABTS).
Los reactivos madre se usan de la siguiente
manera:
13,3 \mug/ml de solución madre PGT: Añadir
66,7 \mul de 10 mg/ml de PGT a 50 ml de PBS.
tampón de lavado 1X: Diluir 20X el tampón de
lavado (KPL Nº 50-63-00) a 1X con
H_{2}O.
- HEPES 50 mM, pH 7,4
- NaCl 125 mM
- MgCl_{2} 24 mM
- MnCl_{2} 1 mM
- Glicerol al 1%
- Vanadato 200 \muM - añadir inmediatamente antes de su uso
- DTT 2 mM - añadir inmediatamente antes de su uso
Tampón de ensayo + ATP: Añadir 5,8 \mul
de ATP 75 mM a 12 ml de tampón de ensayo.
GST-c-kit
(TK) activado: Diluir 1: 500 en tampón de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
- PBS que contiene Tween-20 al 0,5%, BSA al 3%
- Vanadato 200 \muM - añadir inmediatamente antes de su uso
- Añadir 6,2 \mul de una solución madre de 100 \mug/ml de pY20-HRP a 10 ml de tampón de bloqueo
Sustrato ABTS: KPL 3
50-66-06, se usa tal cual se
proporciona
\vskip1.000000\baselineskip
Cada pocillo de una placa de microtitulación de
94 pocillos Immulon-4 se recubre con 75 \mul de
13,3 \mug/ml de solución madre de PGT, se incuba durante una
noche a 37ºC y se lava una vez con 250 \mul de tampón de lavado
1X.
A los pocillos de control negativos, se les
añade 50 \mul de tampón de ensayo (sin ATP) todos los otros
pocillos contienen 50 \mul de tampón de ensayo + ATP. A los
pocillos de control positivos y negativos, se le añaden 10 \mul
de DMSO al 5%, otros pocillos contienen 10 \mul de compuestos de
ensayo (a concentraciones entre 10 nM y 100 \muM) disueltos en
DMSO al 5%.
30 \mul de
GST-c-kit activado se añaden para
iniciar el ensayo que se incuba a TA durante 30 minutos y después
se detiene mediante la adición de 50 \mul por pocillo de EDTA 0,5
M. La placa se lava 3X con tampón de lavado 1X y después se añaden
75 \mul de un conjugado anticuerpo-HRP específico
para fosfotirosina (por ejemplo, pY20-HRP,
Calbiochem) en tampón de bloqueo. La placa se incuba a TA durante 2
horas y después se lava 3X con tampón de lavado 1X. Después se
añaden 100 \mul de sustrato ABTS, la placa se incuba a TA durante
30 minutos y la reacción se detiene por adición de 100 \mul de
SDS al 1%. La reacción se cuantifica midiendo la DO a 405/490 nM en
un lector de placas de microtitulación.
La comparación de las señales de ensayo
obtenidas en presencia del compuestos con aquellas de los controles
(en presencia y en ausencia de ATP, sin ningún compuesto añadido),
permite determinar el grado de inhibición de la actividad quinasa
sobre un intervalo de concentraciones de compuestos. Estos valores
de inhibición se ajustan a una curva de
dosis-respuesta de inhibición sigmoidea para
determinar los valores de CI_{50} (es decir, la concentración del
compuesto que reduce la actividad quinasa al 50% de la actividad de
control).
Los siguientes Ejemplos CIP3 a CIP21 de esta
invención redujeron la capacidad de Kit para fosforilar
poli(Glu:Tyr) en el ensayo anterior, demostrando de esta
manera inhibición indirecta de la actividad de tirosina quinasa
receptora de c-Kit. Los valores de CI_{50} en este
ensayo estaban entre 3 nM y 393 nM para los Ejemplos CIP3 a
CIP21.
Los compuestos de la presente invención
sorprendente e inesperadamente demostraron una mejor actividad para
inhibir c-Kit de acuerdo con el ensayo anterior que
los compuestos de tiofeno similares más próximos en la técnica (los
valores de CI_{50} en este ensayo de los compuestos de esta
invención eran menores que los valores de CI_{50} en este ensayo
de los compuestos de tiofeno más cercanos conocidos).
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención
sorprendente e inesperadamente son más estables químicamente que
muchos de sus regioisómeros respectivos.
Los Ejemplos de la presente invención se
prepararon de acuerdo con los siguientes procedimientos:
Haciendo referencia al siguiente esquema para el
Ejemplo comparativo 1, las anilidas del tipo 3 pueden prepararse
directamente a partir de ésteres tales como el compuesto 1 en
condiciones de amidación de Weinreb, con lo que dichos ésteres se
hacen reaccionar con anilinas como se ejemplifica mediante el
compuesto 2 en presencia de reactivos de alquil aluminio tales como
(aunque sin limitación) trimetilaluminio o clorodimetilaluminio en
un disolvente neutro tal como tolueno o diclorometano (Synthetic
Communications, (1982), 12. 989).
Los compuestos tales como 3 que llevan una
funcionalidad amino primaria pueden hacerse reaccionar entonces con
aldehídos en condiciones reductoras para dar aminas secundarias
tales como la del Ejemplo comparativo 1 - por ejemplo en presencia
de una mezcla de trietilsilano y ácido trifluoroacético, u otros
reactivos tales como (aunque sin limitación) cianoborohidruro
sódico, triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico e
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo comparativo 1 se preparó mediante el
siguiente procedimiento:
Parte
1
N-(4-trifluorometoxifenil)
3-aminotiofeno-2-carboxamida:
A una solución agitada de 4-trifluorometoxianilina
(7,8 g, 44,5 mmol) en tolueno (50 ml) en atmósfera de nitrógeno se
le añadió trimetilaluminio (2 M en tolueno, 26,7 ml, 53,4 mmol). La
mezcla se agitó a TA durante 16 horas. Se añadió
3-amino-2-tiofenocarboxilato
de metilo (7 g, 44,5 mmol) y a la solución resultante se agitó a
reflujo (temperatura del baño de aceite: 130ºC) en atmósfera de
nitrógeno durante 24 horas. Después de refrigerar a TA, se añadió
gota a gota una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml)
con precaución y la mezcla se agitó a TA durante 30 minutos. El
producto se extrajo en diclorometano (3 x 100 ml) y la fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para
producir un aceite espeso que después se trituró con una mezcla de
hexano/acetato de etilo dando
N-(4-trifluorometoxifenil)
3-aminotiofeno-2-carboxamida
en forma de un sólido pardo. ^{1}H-RMN (400
MHz/CD_{3}OD): \delta = 6,65 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,23
(d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,67
(d, J = 9,2 Hz, 2 H). EM (EN^{+}): 303 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
2
N-(4-trifluorometoxifenil)
3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida:
Una solución de N-(4-trifluorometoxifenil)
3-aminotiofeno-2-carboxamida
(1 g, 3,31 mmol) y
quinolina-4-carboxaldehído (347 mg,
2,21 mmol) en ácido trifluoroacético:diclorometano (1:1, 30 ml) se
calentó a reflujo durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La
reacción se enfrió a TA y se añadió trietilsilano (0,71 ml, 4,42
mmol). La solución resultante se agitó después a reflujo durante 16
horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura
ambiente la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el
residuo se repartió entre acetato de etilo (3 x 100 ml) y solución
saturada de bicarbonato sódico (50 ml). Las fases orgánicas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo al 20-30% en hexanos) dando el Ejemplo
comparativo 1 en forma de un sólido amarillo claro, pf:
168-170ºC. ^{1}H RMN (400 MHz/CDCl_{3}):
\delta = 5,01 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 6,56 (d; J = 5,4 Hz, 1 H),
7,12 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,44 (d, J
= 4,3 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,62 (t, J = 8,2 Hz, 1
H), 7,76 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 8,17 (d,
J = 8,3 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 4,5 Hz, 1 H). EM (EN^{+}): 444
[MH^{+}]. ^{13}C RMN (400 MHz/CDCl_{3}): \delta = 45,9,
101,4, 117,9, 118,9, 119,5, 121,9, 122,0, 122,6, 126,5, 127,2,
129,1, 129,7, 130,6, 136,8, 144,5, 145,4, 148,3, 150,7, 155,9,
163,8. Análisis Calculado para
C_{22}H_{16}F_{3}N_{3}O_{2}S: C, 59,59; H, 3,64; N, 9,48;
F, 12,85; S, 7,23. Encontrado: C, 59,59; H, 3,67; N, 9,46; F,
13,01; S, 7,23.
\newpage
Los Ejemplos CIP3 a CIP21 se prepararon por
procedimientos similares al descrito anteriormente, siguiendo el
siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-(2-metoxietoxi)anilina (5,50 g, 0,3 mol,
descrita en la Patente Europea Nº EP 0388165) en 345 ml de etanol
se trató con solución de cloruro de hidrógeno etérea 2 M (160 ml) y
la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después el éter
se retiró por destilación y la solución de reacción se enfrió a TA
y se trató con una suspensión de
2,3-dicloro-1,4-naftoquinona
(68,4 g, 0,3 mol) en 290 ml de etanol. La mezcla se calentó a
reflujo y después se trató con una solución de MVK (25,3 g, 0,36
mol) en etanol (90 ml) durante 25 minutos y después la mezcla se
calentó 90 minutos más.
La mezcla enfriada se concentró al vacío y el
residuo se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (1,3 l) y éter (800
ml). La fase etérea se retiró y la fase acuosa se lavó con éter (3 x
400 ml). La fase acuosa después se basificó (NaOH 4M) y se extrajo
con éter (4 x 500 ml), y las fases etéreas se combinaron, se lavaron
con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío
produciendo
7-(2-Metoxietoxi)-4-metilquinolina
(6) y
5-(2-Metoxi-etoxi)-4-metilquinolina
en forma de una mezcla de isómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de una mezcla de
7-(2-metoxietoxi)-4-metilquinolina
(6) y
5-(2-metoxietoxi)-4-metilquinolina
(55 g, 0,25 mol) en DMSO (210 ml) se puso en una atmósfera de argón
y se trató gota a gota con TFA (30 ml). Después, se añadieron
yoduro de terc-butilo (117 g, 0,64 mol) y cloruro
ferroso (4,9 g, 0,039 mol) con cuidado y la mezcla se calentó a
85ºC y se agitó durante una noche.
Después de este tiempo, la mezcla se vertió en
agua y se extrajo con metil ^{t}butil éter. El secado y
concentraron los extractos dio una goma negra espesa que
inicialmente se semi-purificó por cromatografía en
lecho corto sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. Una
muestra del material resultante se re-cromatografió
sobre gel de sílice eluyendo con MeCN 10 \rightarrow 20%/DCM
produciendo el aislamiento de
7-(2-metoxietoxi)quinolina-4-carbaldehído
(7) isoméricamente puro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta ppm 3,49 (3 H, s), 3,83 - 3,88 (2 H, t, J = 4,55 Hz), 4,28
- 4,34 (2 H, t, J = 4,55 Hz), 7,44 (1 H, dd, J = 9,35, 2,78 Hz),
7,52 (1 H, d, J = 2,78 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 4,29 Hz), 8,92 (1 H,
d, J = 9,35 Hz), 9,11 (1 H, d, J = 4,29 Hz), 10,46 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-amino-N-(4-trifluorometoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
(137 mg, 0,454 mmol) y
7-(2-metoxietoxi)quinolina-4-carbaldehído
(105 mg, 0,454 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió TFA (3
ml). Esta solución se agitó después a 60ºC durante 45 minutos antes
de la adición gota a gota de trietilsilano (0,145 ml, 0,8 mmol)
seguido por calentamiento adicional a 60ºC durante 16 h. La mezcla
de reacción se concentró después al vacío y el residuo se
reconstituyó en diclorometano (10 ml) y se lavó con solución
saturada de bicarbonato sódico (6 ml) y salmuera (6 ml), y después
se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío para dar el
producto bruto. Esto se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con MeOH al 5% en diclorometano dando el compuesto
del título (8). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta ppm
3,49 (s, 3 H), 3,85 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 4,30 (t, J = 4,4 Hz, 2
H), 4,95 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,57 (s,
a, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1 H),
7,30-7,34 (m, 2 H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,57
(d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,99 (t, J = 6,0
Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 4,4 Hz, 1 H). EM (EN+): m/z 518,13 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos a continuación se prepararon de
forma análoga de acuerdo con los esquemas mostrados
anteriormente.
Ejemplo
CIP3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
CIP4
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Ejemplo
CIP5
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Ejemplo
CIP6
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Ejemplo
CIP7
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Ejemplo
CIP8
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Ejemplo
CIP9
Ejemplo
CIP10
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CIP11
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Ejemplo
CIP12
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Ejemplo
CIP13
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Ejemplo
CIP14
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Ejemplo
CIP15
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Ejemplo
CIP16
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Ejemplo
CIP17
\newpage
Ejemplo
CIP18
Ejemplo
CIP19
Ejemplo
CIP20
Ejemplo
CIP21
Claims (14)
1. Un compuesto seleccionado entre los
siguientes:
o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto:
o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Una composición que comprende un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición que comprende un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente
anti-neoplástico, anti-tumoral,
anti-angiogénico o quimioterapéutico.
5. Una composición que comprende un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico para
cáncer citotóxico.
6. Una composición que comprende un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico para
cáncer inhibidor de angiogénesis.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo,
para usar en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 para administración en combinación con un agente
anti-neoplásico, anti-tumoral,
anti-angiogénico o quimioterapéutico.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de mama,
cáncer de cabeza o cáncer de cuello.
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7 en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer
gastrointestinal.
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7 en el que el trastorno hiperproliferativo es
leucemia.
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7 en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer
de ovario, bronquial, pulmonar o pancreático.
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7 en el que el trastorno hiperproliferativo es
linfocito citolítico natural sinonasal/linfoma de células T, cáncer
testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma maligno,
carcinoma cístico adenoide, angiosarcoma, linfoma anaplásico de
células grandes, carcinoma endometrial o carcinoma de próstata.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, o una sal o N-óxido farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno hiperproliferativo como se ha definido
en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13.
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