ES2327901T3 - Metodo para preparar dispersiones que contienen ingredientes fisiologicamente activos a alta presion/alta cizalla. - Google Patents

Abstract

Un método para formar una dispersión de un agente fisiológicamente activo no polar o ligeramente polar en una composición acuosa y que está libre de tensioactivos emulsificantes, comprendiendo dicho método las etapas de a) mezclar dicho agente fisiológicamente activo no polar o ligeramente polar con un disolvente o codisolvente: b) combinar dicha mezcla con agua c) someter dicha mezcla a mezclamiento a alta presión y/o alta cizalladura para formar una dispersión estable con un tamaño de partículas de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 nm.

Description

Método para preparar dispersiones que contienen ingredientes fisiológicamente activos a alta presión/alta cizalla.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos para preparar dispersiones que contienen ingredientes fisiológicamente activos.

Antecedentes de la invención

La mayoría de las preparaciones producidas comúnmente contienen una amplia variedad de ingredientes fisiológicamente activos y/o modificadores estéticos. Los ingredientes fisiológicamente activos son compuestos que causan un cambio físico en el cuerpo después de su aplicación. Ejemplos de tales ingredientes incluyen alfa-hidroxi ácidos, antioxidantes y vitaminas. Los modificadores estéticos proporcionan a la composición unas características físicas definidas, por ejemplo, el grado de hidratación, contenido en aceite, y la forma física de la composición.

Algunos ejemplos de modificadores estéticos incluyen fluidos de silicona y sus derivados, ceras, aceites botánicos (vegetales), aceites basados en compuestos hidrocarbonados, ésteres y fragancias. El rendimiento de estos ingredientes depende del vehículo usado para liberarlos. Esto vehículos varían desde simples disolventes, tales como agua o etanol, a emulsiones complejas.

Desgraciadamente, no todos los ingredientes activos son completamente solubles o compatibles con todos los vehículos. Por ejemplo, los ingredientes activos solubles en aceite no son típicamente compatibles con agua o con vehículos de geles basados en agua. Como consecuencia, muchos productos presentan una pobre liberación de los ingredientes activos, tienen pobres propiedades táctiles, o son termodinámicamente inestables y dan lugar a una duración de almacenamiento comercialmente inaceptable. Se pueden usar también disolventes no basados en agua como vehículo para materiales fisiológicamente activos o modificadores estéticos hidrofílicos. Sin embargo, estas preparaciones no son típicamente estéticas desde el punto de vista cosmético. Además, estos disolventes no basados en agua pueden causar efectos secundarios indeseados tales como irritación o daño en la superficie epitelial a la cual se aplican.

Las dispersiones de alta presión y alta cizalladura están encontrando una creciente aplicación en productos cosméticos, para el cuidado personal, sin receta médica (over-the-counter (OTC)), Rx, nutricionales y alimenticios. Estos sistemas se pueden mezclar en una base compatible para originar productos con mayores rendimientos y propiedades estéticas.

Generalmente, se forma una dispersión dispersando una fase hidrofóbica en una fase hidrofílica polar, que es principalmente agua. Sin embargo, si el material que se va a dispersar tiene demasiada polaridad, o si su estado natural es el sólido, no se dispersará fácilmente y por lo tanto se excluye del uso en el desarrollo de nuevos productos de tratamiento. Esta situación es desafortunada y no permite la preparación de productos fisiológicamente eficaces usando materiales que pueden tratar un trastorno particular pero que no son dispersables en agua por sí mismos.

Muchos agentes fisiológicamente activos son incapaces de dispersarse directamente en una fase acuosa. Estos materiales usualmente se disuelven simplemente en disolventes antes de ser aplicados a la superficie que se va a tratar. Estos sistemas de disolventes son usualmente materiales a base de compuestos hidrocarbonados de polaridad variable. El disolvente se selecciona en base a su capacidad para disolver el material fisiológicamente activo escogido para tratar un trastorno tópico particular. Estos sistemas de disolventes a menudo son irritantes, pueden dañar la superficie a la que se aplican y son muy poco estéticos. Además, si el material fisiológicamente activo es inestable a los métodos de tratamiento convencionales, es necesario realizar un método alternativo de introducir el material en un producto para mantener sus propiedades beneficiosas.

Para superar las propiedades negativas usualmente asociadas con el uso de disolventes simplemente acuosos o no basados en agua, un formulador usa típicamente dispersiones estables para liberar el ingrediente fisiológicamente activo o un modificador estético a la superficie epitelial que va a ser tratada. Estas dispersiones forman o bien micelas esféricas de uno o más materiales líquidos hidrofóbicos en agua o gotitas esféricas de agua en un fluido hidrofóbico. Dichas
dispersiones se preparan típicamente formando la fase oleosa y la fase acuosa y luego mezclando las dos fases

\hbox{entre sí.}

Específicamente, los ingredientes fisiológicamente activos o modificadores estéticos hidrofóbicos se disuelven en una fase oleosa adecuada y los ingredientes fisiológicamente activos o modificadores estéticos hidrofílicos se disuelven en agua, y luego, las dos fases se reúnen con uno o más agentes emulsificantes que se incorporan en cualquier fase o tanto en la fase acuosa como en la fase oleosa. Estos emulsificantes son agentes activos de superficie (tensioactivos) cuya función es reducir la tensión superficial entre las fases oleosa y acuosa con lo que se hace que la combinación de las dos fases sea más estable. Dichas emulsiones se preparan generalmente calentando las fases oleosa y acuosa hasta temperaturas elevadas que superan los 70-75ºC antes de reunirse, luego enfriando lentamente las fases reunidas para asegurar el desarrollo de las estructuras cristalinas y cristalinas líquidas adecuadas lo que proporciona a la emulsión sus propiedades características. Estas emulsiones tienen usualmente una apariencia blanca opaca homogénea y proporcionan una sensación de suavidad o agradable cuando se aplican a la piel o a otra superficie epitelial. Sin embargo, el uso de productos de emulsión típicos para proporcionar beneficios fisiológicos o estéticos tiene muchas limitaciones.

La presencia de cantidades significativas de tensioactivo puede despojar material de la barrera lipídica de la piel o la bicapa lipídica de las membranas celulares epiteliales dejando al tejido vulnerable. De este modo, los tensioactivos por sí mismos pueden provocar una irritación o la barrera dañada permitirá el paso de otros materiales que pueden causar irritación o aumentar la sensibilidad de la piel y reacciones alérgicas. La bibliografía está repleta de evidencias clínicas de consecuencias de los daños que se pueden producir con el uso o abuso de tensioactivos. Por ejemplo, Effendy I, Maibach H I, "Surfactans and experimental irritant contact dermatitis", Contact Dermatitis Octubre de 1995, 33(4); 217-25 indica que "muchos tensioactivos producen como respuesta reacciones irritantes cuando se aplican a la piel, en parte debido a su capacidad relativa de disolver las membranas lipídicas"; Barany E, Lindberg M, Loden M, "Biophysical characterization of skin damage and recovery after exposure of different surfactants", Contact Dermatitis Febrero de 1999; 40(2):98-103, indica que "la mayor parte de las reacciones adversas a los productos para el cuidado personal son presumiblemente causadas por sustancias irritantes, tales como los tensioactivos".

Además, existen limitaciones para las formulaciones tópicas convencionales. Por ejemplo, muchos materiales con propiedades estéticas interesantes no son fácilmente producidos en una emulsión tal como, por ejemplo, los compuestos fluorados. Además, cada vez que se cambia la fase oleosa o acuosa, sería necesario volver a ajustar los emulsificantes. La incorporación de materiales adicionales usando técnicas convencionales puede afectar de manera adversa a la tensión superficial, lo que conduce a que el producto final llegue a ser inestable.

Muchos productos tópicos formulados contienen ingredientes activos y/o ciertos modificadores estéticos que llegan a desestabilizarse fácilmente en emulsiones, lo que causa su degeneración o deterioro. Por ejemplo, el calentamiento prolongado de las fases acuosa y oleosa puede modificar termodinámicamente la molécula activa o puede acelerar cinéticamente la reacción del agente activo con otro agente en la emulsión o con el aire si el material es sensible al oxígeno. Además, la disminución de la tensión superficial de una composición tópica aumenta generalmente la exposición superficial de los modificadores estéticos activos o sensibles al oxígeno y a otros materiales desestabilizadores. Por ejemplo, cuando el ingrediente activo es retinol, la inestabilidad de la composición conduce a una menor eficacia. La inestabilidad de un ácido graso insaturado como modificador estético conduce a cambios en el color y malos olores en la composición. Puesto que el tiempo entre la fabricación y la venta de un producto cosmético es típicamente de varias semanas, el producto no es a menudo bastante "fresco" o efectivo ya que el ingrediente activo se ha degenerado o deteriorado. Para compensar los problemas de inestabilidad, se incluyen normalmente en la formulación muchos otros materiales tales como agentes quelantes, antioxidantes y agentes enmascarantes.

Las emulsiones típicas consumen tiempo de preparación, requieren calentamiento, se producen en múltiples fases, se enfrían lentamente, y a menudo requieren condiciones de alta cizalladura para hacer el tamaño de partículas suficientemente pequeño para conseguir la máxima estabilidad. Las mayores tandas pueden llevar de 8 a 24 horas de tratamiento y pueden llevar varios días para formarse. Resulta también muy difícil de conseguir una excelente reproducibilidad en una emulsión. Si cualquiera de los factores tales como el calentamiento, el enfriamiento o las velocidades de mezclamiento no se duplican cuidadosamente, la preparación puede tener diferentes propiedades que las tandas anteriores del mismo producto. A menudo la diferencia de un único parámetro es suficientemente crítica para hacer que el producto se salga de las especificaciones óptimas establecidas. Entonces, estas tandas tiene que ser o bien descartadas o bien se tienen que volver a procesar.

La falta de reproducibilidad es especialmente problemática cuando el producto contiene un fármaco u otro ingrediente fisiológicamente activo. La falta de reproducibilidad puede afectar al rendimiento del producto y a la satisfacción de usuario final. La falta de reproducibilidad dará lugar a productos de diferentes tantas que tienen diferentes propiedades estéticas las cuales percibirá el usuario final como una pérdida de calidad y conducirá finalmente a la insatisfacción del consumidor o a una menor conformidad.

Las preparaciones de emulsiones estándar también tienen un alto coste de fabricación. Esto es debido a una variedad de factores que incluyen la energía para calentar la tanda, el equipo especializado requerido para tratar la emulsión tal como bombas especializadas y equipamiento de enfriamiento/calentamiento y la duración del procedimiento invierte equipamiento y personal, dando lugar a un aumento de costes operativos y pérdida de tiempo.

El documento WO 98/14174A describe un método para formar una dispersión de un agente farmacológicamente activo insoluble en agua cuya dispersión no contiene sustancialmente tensioactivos, comprendiendo las etapas de mezclar una solución del agente activo con el medio acuoso que contiene un polímero biocompatible y someter la composición a homogeneización bajo alta presión y elevadas fuerzas de cizalladura en presencia de un sistema acuoso. El tamaño de partículas en la dispersión resultante no es mayor que 1 micrómetro.

El documento US 6.004.566 describe un método similar de formar una emulsión de, por un ejemplo, un compuesto lipofílico en una fase acuosa mediante el uso de mezclamiento a alta cizalladura y alta presión, pero el método del documento US 6.004.566 incluye la adición de un tensioactivo. No hay indicación en el documento US 6.004.566 de qué tamaño de partículas se obtiene.

Los solicitantes han descubierto ahora un método para formar dispersiones estables de agentes fisiológicamente activos, que comprenden dispersar una fase hidrofóbica en una fase hidrofílica polar es principalmente agua. La fase hidrofóbica, que no es polar o es débilmente polar, se combina con la fase acuosa usando condiciones de alta presión y alta cizalladura para formar una dispersión estable.

Objetos de la invención

Los solicitantes han descubierto un método de preparar formulaciones más eficaces que las obtenidas por los métodos de la técnica anterior.

Los solicitantes han descubierto un método para formar composiciones que tienen una mayor estabilidad de los ingredientes que las composiciones de la técnica anterior.

Los solicitantes han descubierto un método para formar composiciones que son cosméticamente estéticas y menos irritantes que las formulaciones de la técnica anterior.

El método de la invención proporciona también una mayor flexibilidad en obtener formulaciones, y sustituir ingredientes, y permite que el formulador omita el reajuste de HLB lo cual es a menudo un problema en los cambios de formulaciones en la técnica anterior. El método de la invención permite una adaptación más fácil a la fabricación.

El método de la invención implica costes de fabricación reducidos disminuyendo el tiempo de tratamiento y los costes energéticos y menor inversión de capital en equipamiento.

El método de la invención da lugar a una reproducibilidad mucha más uniforma que los métodos de la técnica, originado menos tandas desechadas y trabajo.

\vskip1.000000\baselineskip

Sumario de la invención

En una realización, la invención está dirigida a un método para formular una dispersión de un agente fisiológicamente activo no polar o ligeramente polar en una composición acuosa y la cual está libre de tensioactivos emulsificantes. El método de la invención comprende las etapas de mezclar dicho agente fisiológicamente activo no polar o ligeramente polar con un disolvente o codisolvente, reunir dicha mezcla con agua y someter dicha mezcla a mezclamiento a alta presión/El método de la reivindicación 1 en el que dicho agente fisiológicamente activo es butil-metoxidibenzoilmetano y dicho disolvente o codisolvente es octilmetoxicinamato/alta cizalladura para formar una dispersión estable, con un tamaño de partículas de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 nm. En otras realizaciones, la dispersión puede tener un tamaño de partículas de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 nm.

La invención también está dirigida a un método para formar una dispersión de un agente fisiológicamente activo no polar o ligeramente polar en una composición acuosa y que está libre de tensioactivos emulsificantes, consistiendo dicho método en las etapas de

a) mezclar dicho agente fisiológicamente activo no polar o ligeramente polar con un disolvente o codisolvente:

b) reunir dicha mezcla con agua;

c) someter dicha mezcla a mezclamiento a alta presión y alta cizalladura para formar una dispersión estable con un tamaño de partículas de aproximadamente 50 aproximadamente 1000 nm.

La invención también se refiere a un método para formar una dispersión de un agente fisiológicamente activo no polar o ligeramente polar en una composición acuosa y que está libre de tensioactivos emulsificantes, comprendiendo dicho método en las etapas de

a) mezclar dicho agente fisiológicamente activo no polar o ligeramente polar con un disolvente o codisolvente seleccionado del grupo que consiste en aceite de soja, octilmetoxicinamato, octil-salicilato y ciclometicona:

b) reunir dicha mezcla con agua;

c) someter dicha mezcla a mezclamiento a alta presión y alta cizalladura para formar una dispersión estable con un tamaño de partículas de aproximadamente 50 aproximadamente 1000 nm.

\vskip1.000000\baselineskip

Descripción detallada de la invención

Un ingrediente activo hidrofóbico o un adyuvante hidrofílico de la presente invención es un ingrediente activo o un adyuvante que tiene una naturaleza no polar que lo hace esencialmente insoluble en agua o en soluciones acuosas y de disolventes polares. Ingredientes hidrofóbicos activos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a los mismos, ingredientes activos parcialmente y totalmente hidrofóbicos. Por ejemplo, los ingredientes activos hidrofóbicos abarcados por la presente invención incluyen compuestos y complejos que contienen un resto hidrofóbico.

La preparación tópica de la presente invención puede incluir también ingredientes activos no hidrofóbicos y adyuvantes no hidrofóbicos.

Agentes activos adecuados incluyen, pero no se limitan a los mismos, agentes anti-acné, agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, analgésicos, agentes antieritemales, agentes antipruríticos, agentes antiedemales, agentes antipsoriáticos, agentes antifúngicos, protectores de la piel, agentes filtros solares, vitaminas, antioxidantes, neutralizadores, antiirritantes, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antienvejecimiento, agentes de protoprotección, mejoradores del crecimiento del cabello, inhibidores del crecimiento de pelo, agentes de eliminación de pelo, agentes anticaspa, agentes antiseborréicos, agentes exfoliantes, agentes de calentamiento de heridas, agentes anti-ectoparacíticos, controladores de sebo, inmunocontroladores, hormonas, fármacos procedentes de plantas, hidratantes, astringentes, agentes sensitivos, antibióticos, analgésicos, esteroides, sustancias para el calentamiento de tejidos, sustancias regeneradoras de tejidos, aminoácidos, péptidos, minerales, ceramidas, ácidos biohialurónicos, y cualquier combinación de cualquiera de os anteriores.

Agentes anti-acné preferidos incluyen, pero no se limitan a los mismos, ácido salicílico, ácido retinoico, alfa-hidroxi ácido, peróxido de bencilo, sulfacetamida sódica, clindamicina, y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores. Combinaciones preferidas de agentes anti-acné para incorporarse en la composición incluyen ácido salicílico, ácido retinoico, e hidrocortisona; sulfacetamida sódica y clindamicina; ácido salicílico y clindamicina; ácido salicílico, alfa-hidroxi ácido, y tetrahidrozolina.

Agentes antimicrobianos adecuados incluyen, pero no se limitan a los mismos, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, gluconato de clorohexidina, cloroxilenol, halocarbano de clindamicina, eritromicina, Flurosalano, Hexaclorofeno, Hexilresorcinol, complejo de yodo, tintura de yodo, para-cloromercurifenol, nitrato fenilmercúrico, Timerosal, Vitromersol, Zyloxin, Triclocarbano, Triclosano, cloruro de metil-bencetonio, nonil-fenoxipoli(etilenoxi)etanol-yodo, para-cloro-meta-xilenol, complejo de providona-yodo, complejo de poloxámero-yodo, triclorocarbano, complejo de cloruro de undecoilio-yodo, y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.

Agentes antiinflamatorios adecuados incluyen pero no se limitan a los mismos, Alidoxa, Alantoína, Aloe Vera, acetato de aluminio, hidróxido de aluminio, subnitrato de bismuto, ácido bórico, calamina, caseína, celulosa microporosa, colecatciferol, manteca de coco, aceite de hígado de bacalao, harina de avena coloidal, hidrocloruro de cisteína, dexpantenol, dimeticona, glicerina, kaolina, lanolina, derivado de células de levadura viva, aceite mineral, bálsamo de peruvian, petrolato, hidrolisato de proteína, Racemetionina, aceite de hígado de tiburón, bicarbonato sódico, azufre, talco, ácido tánico, almidón tópico, vitamina A, vitamina E, petrolato blanco, acetato de zinc, carbonato de zinc, óxido de zinc, hidrocortisona, beta-metasona, ibuprofeno, indometicina, ácido acetil-salicílico, tacrolimus, acetonida de flucoinolona, sulfacetamida sódica, y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.

Las composiciones de la invención pueden incluir una amplia variedad de agentes activos que tienen diversas actividades anti-irritación y anti-inflamatorias. Agentes fisiológicamente activos adecuados que son muy polares para dispersarse de forma efectiva en una fase acuosa (o hidrofílica) son los siguientes:

Manteca Sansurf® Shea, Sansur® DMG y Dermaguard, que tienen propiedades de barrera deseadas;

Silox camomila, sal marina, liposomas A/I, perejil marino, manteca Sansurf® Shea, piel de limón Incyte®,
Melarnest^{TM} L, y Bisabolol SS, que actúan para bloquear el desarrollo de señales;

ExCyte® Hops y Melarrest^{TM} L, que bloquean el reclutamiento;

ExCyte® Hops, perejil marino y Heather ExCyte®, que actúa como agentes de supresión de MMP y de neutralización de bloqueo; MPC, Sansurf® EFA, aceites Sansurf®, ceramidas, esfingolípidos y liposomas, que actúan como reparadores de barreras; compuestos cuaternarios de ácido hialurónico, MCP, HA-SOL, AMC, Seamollient®, geles botánicos, categel, liposomas hidratantes y liposomas humectantes, que actúan como humectantes;

MPC, Moistureguard, vegepure, aceites Sansurf® y polifix, que actúan como agentes oclusivos de barrera;

Solarease^{TM} OMC/1789, Solarcat^{TM} OMC/1789 y TioSperse^{TM} Ultra, que actúan como absorbedores de UV;

Complejos A/O, silox GT, bálsamo de limón, té verde Excite®, piel de limón PhoCyte®, manzana InCyte® y kola InCyte®, que actúan como antioxidantes, y betaglucano, que mejora el sistema inmunológico (actúa como estimulador y mejorador inmune).

Analgésicos adecuados incluyen, pero no se limitan a los mismos, difenhidramina, tripelenamina, benzocaína, dibucaína, lidocaína, tetracaína, alcanfor, mentol, fenol, resorcinol, metacresol, alquitrán de enebro, metilsalicilato, aceite turpentina, capsicum, metil-nicotinato, beta-glucano, y cualquier combinación de cualquiera de los compuestos anteriores.

Agentes antieritemales adecuados incluyen, pero no se limitan a los mismos, tetrahidrozolina e hidrocortisona.

Agentes antipruríticos adecuados incluyen, pero no se limitan a los mismos, benadril, pramoxina, antihistaminas, y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.

\newpage

Agentes antiedemales adecuados incluyen, pero no se limitan a los mismos, acetato de pregnenalona, glirosidos de tanino, y cualquier combinación de cualquiera de los compuestos anteriores.

Agentes antipsoriáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a los mismos, caleipotrieno, alquitrán de carbón, antralina, vitamina A, y cualquier combinación de cualquiera de los compuestos anteriores. Combinaciones preferidas de agentes antipsoriáticos incluyen, pero no se limitan a los mismos, hidrocortisona, ácido retinoico, y alfa-hidroxi ácido; dovonex, ácido salicílico y un agente de filtro solar; indometicina, ácido salicílico, y urea; antralina y ácido salicílico; y antralina e indometicina. Otros agentes antipsoriáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a los mismos, caleipotrieno, alquitrán de carbón, antralina, vitamina A y cualquier combinación de cualquiera de los compuestos anteriores.

Agentes antifúngicos adecuados incluyen, pero no se limitan a los mismos, clioquinol, haloprogina, nitrato de miconazol, clotrimazol, metronidazol, tolnaftato, ácido undecilénico, yodoquinol, y cualquier combinación de cualquiera de los compuestos anteriores.

Protectores de la piel adecuados incluyen, peso no se limitan a los mismos, manteca de coco, dimeticona, petrolato, petrolato blanco, glicerina, aceite de hígado de tiburón, alantoína, y cualquier combinación de cualquier de los compuestos anteriores.

Agentes de filtro solar adecuados incluyen, pero no se limitan a los mismos, octil-metoxicinamato, avobenzona, beazofenona-3, octacrileno, dióxido de titanio, óxido de zinc, y cualquier combinación de cualquiera de los compuestos anteriores.

Un agente de filtro solar preferido es una mezcla de octilmetoxicinamato, butilmetoxidibenzoilmetano, ciclometicona, uno o más fosfolípicos y agua, y está disponible como Solarease^{TM} de Collaborative Laboratories, Inc. De Stony Brook, New York.

Agentes antioxidantes adecuados incluyen, pero no se limitan a los mismos, neutralizadores para radicales libre lípidos y radicales peroxilo, agentes de apagado, y cualquier combinación de cualquiera de los compuestos ante-
riores.

Antioxidantes adecuados incluyen, pero no se limitan a los mismos, tocoferol, BHT, betacaroteno, vitamina A, ácido ascórbico, ubiquinol, ácido ferúlico, ácido azelaico, timol, catequina, ácido sinápico, EDTA, lactoferrina, rosmariquinona, hidroxitirosol, sesamol, 2-tioxantina, nausina, malvina, carvacona, calconas, isopropil éster de glutationa, xantina, melanina, guanisona, loforfirinas, 8-hidroxixantina, 2-tioxantiona, vitamina B_{12}, alcaloides vegetales, catalasa, quercetina, tirosona, SOD, cisteína, metionina, genisteína, NDGA, procianidina, hamamelitanina, ubiquinona, trolox, extracto de regaliz, propil-galato, ácido sinápico, y cualquier combinación de cualquiera de los compuestos anteriores.

Vitaminas adecuadas incluyen, pero no se limitan a las mismas, vitamina E, palmitato de vitamina A, vitamina D, vitamina F, vitamina B_{6}, vitamina B_{3}, vitamina B_{12}, vitamina C, palmitato de ascorbilo, acetato de vitamina E, biotina, niacina, DL-pantenol, y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.

Aminoácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a los mismos, glicina, serina, y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.

Adyuvantes adecuados incluye, pero no se limitan a los mismos, agentes modificadores estéticos. La composición de la presente invención incluye al menos uno o más agentes modificadores estéticos. Un agente modificador estético es un material que proporciona propiedades táctiles, olfativas, de sabor o visuales deseadas a la superficie a la que se aplica. Estos materiales pueden ser o bien hidrofóbicos o hidrofílicos. El modificador estético es generalmente un compuesto hidrofóbico. Preferiblemente, el compuesto hidrofóbico es aceite, cera, sólido o en forma de pasta. Los modificados estéticos hidrofóbicos que se usan en la presente invención se dispersan en una fase acuosa típicamente mediante mezclamiento a ultra alta cizalladura, microfluidización o cualquier otro método conocido en el técnica que pueda producir una dispersión comercialmente estable que esté esencialmente libre de agentes tensioactivos emulsificantes. Las dispersiones de la presente invención se producen mezclando de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 70% de agentes modificadores estéticos hidrofóbicos o mezclas de agentes modificadores estéticos con de aproximadamente 30% a aproximadamente 99,9% de fase acuosa empleando condiciones de alta presión/alta cizalladura. Esto produce una dispersión fluida homogénea que es estable durante un periodo de tiempo comercialmente aplicable. La presión preferida para preparar la dispersión es entre aproximadamente 620,53 bares a aproximadamente 1.723,69 bares con una cizalladura deseada que origina un tamaño medio de partículas de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 nanómetros.

Realizaciones de ejemplo de la invención Ejemplo 1 Complejo de ácido graso esencial ("EFA")

Se formó una primera composición en dos vasos de precipitados. Los valores de % en peso se calculan en base al % en peso de la composición final resultante, después de que se reunieran las composiciones de los vasos de precipitados.

En un primer vaso de precipitados se mezclaron 10% en peso de ácido oleico Emersol® 221, fabricado por Henkel Chemical Co.; 15% en peso de ácido linoleico Emersol® 315, fabricado por Henkel Chemical Co.; 5% en peso de industreno 120 líquido, ácido linoleico enriquecido en aceite de coco fabricado por CK Witco Chemical Co.; 0,05% en peso de ceramida III; 0,0001% en peso de fitoespingosina, fabricado por Doosan Chemical Co.; y 0,05% en peso de colesterol. La composición se calienta hasta 80ºC en un baño de agua y se agita hasta la transparencia.

En un segundo vaso de precipitados se mezclaron 54,3999% en peso de fluido Dow Corning 345, una ciclometicona; 10,00% en peso de Vitamina E; 5,00% peso de alcolec BS, un líquido suministrado por American Lecithin; y 0,50% en peso de liquapar PE, una mezcla de fenoxietanol, isopropilparabeno y butilparabeno, comercializada por Sutton. La composición se mezcló hasta su uniformidad a temperatura ambiente.

El primer vaso de precipitados se retiró del calor y el contenido de dicho primer vaso de precipitados se añadió al segundo vaso de precipitados. El segundo vaso de precipitados se enfrió hasta temperatura ambiente. La composición luego se filtró a través de un papel Whatman 1.

La composición resultante era homogénea.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2 Composición de Sansurf® EFA

Se formó una composición en dos vasos de precipitados. Los valores de % en peso se calcularon basándose en la base de % en peso de la composición resultante, después de que se reunieran los dos vasos de precipitados.

En un primer vaso de precipitados, se mezclaron 60,95% en peso de agua destilada; 25,00% en peso del complejo de EFA del Ejemplo 1; 10,0% en peso de aceite de soja; y 1,80% en peso de Germazida MPB.

En un segundo vaso de precipitados, se mezclaron 0,25% en peso de Phosphilpon 90H (comercializado por American Lecithin Co.); y 2,00% en peso de base LP 20H.

El contenido del segundo vaso de precipitados se añadió al primer vaso de precipitados, y la composición resultante se sometió a mezclamiento con un mezclador de alta cizalladura Silverson hasta que era homogénea y luego se trató mediante un Microfluidizador M 110, fabricado por Microfluidics, Inc. de Massachusetts, a 620,53-1.723,69 bares.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3 Composición SolarCat^{TM}

Se formó una primera composición en tres vasos de precipitados. Los valores de % en peso se calcularon en base
al % en peso de la composición resultante final, después de que se reúnen las composiciones de los vasos de precipitados.

En un primer vaso de precipitados se mezclaron 25% en peso de Escalol 587, fabricado por Henkel Chemical Co.; 3,0% en peso de Escalol 567, fabricado por Henkel Chemical Co. La composición se calentó hasta 75ºC y se agitó hasta la transparencia.

En un segundo vaso de precipitados se mezclaron 67,5% peso de agua destilada, 2,0% en peso de Germazide® MPB.

En un tercer vaso de precipitados se mezclaron 2,5% en peso de Catemol S-180S, fabricado por Phoenix Chemical. Las composiciones en el segundo y tercer vaso de precipitados se mezclaron a 75ºC. Los contenidos del segundo y del tercer vaso de precipitados se añadieron al primer vaso de precipitados, y la composición resultante luego se trató mediante un Microfluidizador M110, fabricado por Microfluidics, Inc, de Massachusetts, a 620,53-1.723,69 bares.

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.930000\baselineskip

Ejemplo 4 Composición Solarease® OS/B3

Se formó una primera composición en tres vasos de precipitados. Se calculan los valores de % en peso basados en
el % en peso de la composición final resultante, después de que se reúnen las composiciones de los vasos de precipitados.

En un primer vaso de precipitados se mezclaron 25% en peso de Escalol 587, fabricado por Henkel Chemical Co; 3% en peso de benzofenona-3, fabricado por ISP Van Dyke. La composición se calentó hasta aproximadamente 80ºC y se agitó hasta transparencia.

En un segundo vaso de precipitados se mezclaron 67,5% en peso de agua destilada, 2,0% en peso de Germazide®
MPB.

En un tercer vaso de precipitados se mezclaron 2,5% en peso de Basis LP-20H, fabricado por Ikeda; 0,5% en peso de Phospholipon 80H fabricado por American Lecithin. La composición en el segundo vaso de precipitados se sometió a mezclamiento con un mezclador de alta cizalladura Silverson mientras se añadía lentamente la composición del tercer vaso de precipitados hasta que era homogéneo. Se añadieron al primer vaso de precipitados los contenidos del segundo vaso de precipitados y del tercer vaso de precipitados, y la composición resultante luego se trató mediante un Microfluidizador M110, fabricado por Microfluidics, Inc. de Massachusetts, de 620,53 e 1.723,69 bares.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5 Composición Solarease® II

Se formó una primera composición en cinco vasos de precipitados. Se calculan los valores de % en peso en base al % en peso de la composición final resultante, después de que se reúnen las composiciones de los vasos de precipitados.

En un primer vaso de precipitados se mezclaron 37,6% en peso de Escalol 557, fabricado por Henkel Chemical Co.; 10% en peso de Parsol 1789, 1,8% en peso de Extracto de Bálsamo de Limón a base de Silicona. La composición se calentó a aproximadamente 75ºC y se agitó hasta la disolución. La composición luego se enfrió hasta aproximadamente 25ºC.

En un segundo vaso de precipitados se mezclaron 0,1% en peso de EDTA disódico fabricado por Spectrum; 0,4% en peso de Sorbato potásico USP/NF, fabricado por Tri-K; 0,01% en peso de ácido fítico fabricado por Sigma y 46,39% en peso de agua destilada. La composición luego se mezcló en un vaso de precipitados separado hasta su total disolución.

En un tercer vaso de precipitados se añadieron 1,85% en peso de Germazide® MPB. La composición del segundo y tercer vaso de precipitados se mezcló hasta su homogeneidad.

En un cuarto baso de precipitados se añadieron 0,2% en peso de TEA al 99% fabricado por Kramer Chemical. Luego se ajustó el pH de esta composición hasta aproximadamente 6,50.

En un quinto vaso de precipitados se mezclaron 1,5% en peso de Basis LP-20H fabricado por Ikeda y 0,25% en peso de Phospholipon 80H fabricado por American Lecithin.

La composición en el segundo, tercer y cuarto vaso de precipitados se sometió a mezclamiento con un mezclador de alta cizalladura Silverson mientras que se añadía lentamente la composición del quinto vaso de precipitados hasta conseguir homogeneidad. Luego se añadió el contenido del primer vaso de precipitados y se continuó mezclando con un mezclador de alta cizalladura Silverson. La composición total luego se trató con un Microfluidizador M110, fabricado por Microfluidics, Inc. de Massachusetts, a 620,53-1.723,69 bares.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6 Composición Sansurf® OMC

Se formó una primera composición en un vaso de precipitados. Los valores de % en peso se calculan en base al % en peso de la composición resultante final, después de que se reúnen las composiciones de los vasos de precipitados.

En un vaso de precipitados se mezclaron 45,90% en peso de agua destilada; 28,57% en peso de Uvinul N-539-SG, fabricado por BASF; 21,53% en peso de Escalol 557 fabricado por Henkel Chemical Co.; 1,85% en peso de Germazide® MPB; 2,00% en peso de Base LP-20H fabricado por Ikeda y 25% en peso de Phospholipon 80H fabricado por American Lecithin. La composición se sometió a mezclamiento con un mezclador de alta cizalladura Silverson hasta conseguir la homogeneidad. La composición total luego se trató mediante un Microfluidizador M110, fabricado por Microfluidics, Inc. de Massachusetts, a 620,53-1.723,69 bares.

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 Sansurf® SPF-30

Se formó una primera composición en tres vasos de precipitados. Se calculan los calores de % en peso basados en el % en peso de la composición final resultante, después de que se reúnen las composiciones de los vasos de precipitados.

En un primer vaso de precipitados se mezclaron 25,0% en peso de Escalol 557, fabricado por Henkel Chemical Co; 8,0% en peso de Escalol 567, fabricado por Henkel Chemical Co.; 6,0% en peso de Parsol 1789; y 12,5% en peso de Crodamol ISNP fabricado por Croda. La composición se calentó hasta aproximadamente 75ºC y se agitó hasta su disolución. Luego se enfrió la composición hasta temperatura ambiente.

En un segundo vaso de precipitados se mezclaron 44,0% en peso de agua destilada, 2,0% en peso de Germazide® MPB; 0,25% en peso de Sorbato Potásico fabricado por Tri-K.

En un tercer reciente se mezclaron 2,0% en peso de Base LP-20H fabricado por Ikeda y 0,25% en peso de Phospholipon 80H fabricado por American Lecithin. La composición del segundo y tercer vaso de precipitados se sometió a mezclamiento con un mezclador de alta cizalladura Silverson mientras se añadía lentamente la composición del primer vaso de precipitados hasta conseguir la homogeneización. La composición total luego se trató mediante un Microfluidizador M110, fabricado por Microfluidics, Inc. de Massachusetts, a 620,53-1.723,69 bares.

Los diversos productos disponibles comercialmente usados en las realizaciones de ejemplo y, por otra parte, en la solicitud se describen adicionalmente a continuación.

Gemazide® MPB es una mezcla de fenoxietanol, clorofenesina, glicerina, metilparabeno, y ácido benzoico y está disponible de Collaborative Laboratories, Inc. de East Setauket, NY.

Solarease® es una mezcla de octilmetoxicinamato, butil-metoxidibenzoilmetano, ciclometicona, fosfolípicos, y agua y está disponible de Collaborative Laboratories, Inc. de East Setauket, NY.

Seamollient® es una mezcla de agua, extracto del algas, clorofenesina, propilenglicol, deshidroacetato sódico, y fenoxietanol y se encuentra disponible de Collaborative Laboratories, Inc. de East Setauket, NY.

Ciclometicona Sansurf® es una mezcla de agua, ciclopentasiloxano y fosfolípicos y se encuentra disponible de Collaborative Laboratories, Inc, de East Setauket, NY.

Solarease II es una mezcla de octilmetoxicinamato, butil-metoxidibenzoilmetano, ciclometicona, fosfolípicos y agua y se encuentra disponible de Collaborative Laboratories, Inc. de East Setauket, NY.

Los Liposomas de vitamina A & E es una mezcla de agua, fosfolípidos, acetato de tocoferilo, y palmitato de retinilo y se encuentra disponible de Collaborative Laboratories, Inc. de East Setauket, NY.

Sansurf® DMG es una mezcla de agua, petrolato, dimeticona, perfluoropolimetilisopropiléter, estearamidopropil-dimetilamina, ácido esteárico, acetato de tocoferol, y se encuentra disponible de Collaborative Laboratories, Inc. de East Setauket, NY.

Solarcat^{TM} es una mezcla de agua, octil-metoxicinamato, butil-metoxidibenzoilmetano, ciclometicona, estearamidopropil-dimetilamina, estearato de estearamidopropil-dimetilamina, extracto de bálsamo de menta y se encuentra disponible de Collaborative Laboratories, Inc. de East Setauket, NY.

Catezomes^{TM} OMC es una mezcla de octil-metoxicinamato y estearato de estearamidopropil-dimetilamina y se encuentra disponible de Collaborative Laboratories, Inc. de East Setauket, NY.

Parsol 1789 es un butil-metoxidibenzoilmetano comercializado por Givaudan-Roure Specialty Division.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8 Protocolo de Factor de Protección Solar ("SPF") In-Vitro Antecedentes

El SPF 290 está compuesto de una fuente ultravioleta, un monocromador y un detector. La fuente es una lámpara de xenón que emite radiación ultravioleta (UVB) y ultravioleta cercana (UVA). Esta radiación luego se filtra y se atenúa para simular exactamente el espectro de irradiancia solar. La radiación pasa a través de la muestra en la que parte es absorbida. La luz no absorbida entra en la esfera integradora, en la que es recogida y luego entra en el monocromador. El monocromador separa la luz en bandas de longitud de onda discreta, las cuales son recogidas por el detector.

El SPF 290 almacena esta información en una tarjeta de adquisición de datos que está conectada a un ordenador. El ordenador utiliza esta retroalimentación para calcular los valores de SPF para la muestra. El SPF se calcula usando una serie de ecuaciones. En primer lugar, se calcula el factor de protección monocromática (MPF) como la inversa de la transmitancia. MPF = 1/T. La transmitancia a su vez es la retroalimentación de voltaje procedente del barrido de la muestra dividido por la retroalimentación procedente del barrido de referencia. T=S/R, El valor para el factor de protección solar está dado por la ecuación:

SPF = \sum E*B / \sum (E*B / MPF)

En la que E es la irradiancia espectral de la luz solar y B es la efectividad eritemal. El software puede calcular la desviación estándar y el valor medio de una serie cálculos de MPF y SPF.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación de la muestra

Cortar una pieza de 5 cm x 7,5 cm de cinta Transpore (3M Inc.) y colocarla en un portaobjetos de vidrio usando cinta de doble cara (enfrentando la superficie rugosa). El agente que contiene el filtro solar se distribuye por toda la superficie rugosa de la cinta de Transpore uniformemente a una densidad de 2 \mug/cm^{2}. La única manera de aplicar el agente es pipetearlo en gotas de 10 \mul espaciadas uniformemente sobre el sustrato. Una vez que el filtro solar ha sida aplicado al sustrato, el material se restriega en la cinta con el dedo protegido con un guante. La acción de frotamiento ha de imitar la acción de frotamiento sobre la piel humana in-vivo. Poner en marcha un cronómetro mientras se completa el frotamiento del producto. Dejar el sustrato en reposo durante 20 minutos (tiempo de secado).

La siguiente tabla muestra un producto que se puede formular para preparar un producto de SPF.

1

Claims (10)

1. Un método para formar una dispersión de un agente fisiológicamente activo no polar o ligeramente polar en una composición acuosa y que está libre de tensioactivos emulsificantes, comprendiendo dicho método las etapas de

a) mezclar dicho agente fisiológicamente activo no polar o ligeramente polar con un disolvente o codisolvente:

b) combinar dicha mezcla con agua

c) someter dicha mezcla a mezclamiento a alta presión y/o alta cizalladura para formar una dispersión estable con un tamaño de partículas de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 nm.

2. El método de la reivindicación 1, en el que dicho agente fisiológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en retinol, butil-metoxidibenzoilmetano, benzofenona-3- o ceramidas.

3. El método de la reivindicación 1, en el que dicho disolvente o codisolvente se selecciona del grupo que consiste en aceite de soja, octilmetoxicinamato, octil-salicilato y ciclometicona.

4. El método de la reivindicación 1, en el que dicho agente fisiológicamente activo es retinol y dicho disolvente o codisolvente es aceite de soja.

5. El método de la reivindicación 1, en el que dicho agente fisiológicamente activo es butil-metoxidibenzoilmetano y dicho disolvente o codisolvente es octilmetoxicinamato.

6. El método de la reivindicación 1, en el que dicho agente fisiológicamente activo es benzofenona-3 y dicho disolvente o codisolvente es octil-salicilato.

7. El método de la reivindicación 1, en el que dicho agente fisiológicamente activo es ceramida y dicho disolvente o codisolvente es ciclometicona.

8. El método de la reivindicación 1, en el que dicho agente fisiológicamente activo no forma una dispersión estable en dicha composición acuosa en ausencia de dicha mezclamiento a alta presión y/o alta cizalladura.

9. Un método para formar una dispersión de un agente fisiológicamente activo no polar o ligeramente polar en una composición acuosa y que está libre de tensioactivos emulsificantes, consistiendo dicho método en las etapas de:

a) mezclar dicho agente fisiológicamente activo no polar o ligeramente polar con un disolvente o codisolvente;

b) combinar dicha mezcla con agua;

c) someter dicha combinación a mezclamiento a alta presión y/o alta cizalladura para formar una dispersión estable con un tamaño de partículas de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 nm.

10. Un método para formar una dispersión de un agente fisiológicamente activo no polar o ligeramente polar en una composición acuosa y que está libre de tensioactivos emulsificantes, comprendiendo dicho método las etapas de

a) mezclar dicho agente fisiológicamente activo no polar o ligeramente polar con un disolvente o codisolvente seleccionado del grupo que consiste en aceite de soja, octil-metoxicinamato, octil-salicilato y ciclometicona;

b) combinar dicha mezcla con agua;

c) someter dicha combinación a mezclamiento a alta presión y/o alta cizalladura para formar una dispersión estable con un tamaño de partículas de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 nm.