ES2327962T3 - Proceso e intermediarios para la sistesis de caspofungina. - Google Patents

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ES2327962T3 ES06818498T ES06818498T ES2327962T3 ES 2327962 T3 ES2327962 T3 ES 2327962T3 ES 06818498 T ES06818498 T ES 06818498T ES 06818498 T ES06818498 T ES 06818498T ES 2327962 T3 ES2327962 T3 ES 2327962T3
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Stephan Bertel
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Abstract

Un compuesto de fórmula II ** ver fórmula** O una sal de adición ácida o un solvato del mismo, donde X es NR1R2 y donde R1 es H, C1-C8 alquil, C3-C4 alquenil, (CH2)2-4OH, o (CH2)2-4NR3R4; R2 es H, C1-C8 alquil, C3-C4 alquenil, (CH2)2-4OH, (CH2)2-4NR3R4; o donde NR1R2 forma un anillo heterociclico y R1 y R2 juntos son (CH2)4, (CH2)5. (CH2)2O(CH2)2 o (CH2)2NH (CH2)2; R3 es H o C1-C8 alquil; R4 es H o C1-C8 alquil.

Description

Proceso e intermediarios para la síntesis de caspofungina.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con un proceso novedoso para preparar ciertos compuestos de aza ciclohexapéptido, novedosos intermediarios usados en dichos procesos y un proceso para preparar dichos intermediarios.
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Antecedentes de la invención
Los compuestos aza ciclohexapéptido de fórmula I como se define abajo son lipopéptidos macrocíclicos que pertenecen a la familia equinocandina que son útiles para tratar infecciones fúngicas sistémicas, especialmente aquellas causadas por Candida, Aspergillus, Histoplasma, Coccidioides y Blastomyces. También se han encontrado útiles para el tratamiento y prevención de infecciones causadas por Pneumocystis carinii los cuales son usualmente encontrados en pacientes inmunocomprometidos tales como aquellos con SIDA. Pneumocandinas son un subconjunto de equinocandinas que son naturalmente producidas por el hongo Glarea Iozoyensis. Su aislamiento, dilucidación de su estructura y evaluación biológica han sido reportadas por Schmatz et al en Cutaneous Antifungal Agents, 1993, pp 375-394.
La pneumocandina B_{0} es un metabolito secundario producido por el hongo Glarea Iozoyensis. Previamente identificado como Zalerion arborícola, y sirve como un intermediario en la producción de Caspofungina (véase por ejemplo patentes U.S. no. 5,194,377 y 5,202,309). Pneumocandina B_{0} también ha sido llamado compuesto 1-[4,5-dihidroxi-N^{2}-(10,12-dimetil-1-oxotetradecil) ornitin]-5-(3-hidroxiglutamin)-6-[3-hidroxi prolin]equinocandina B, siendo su estereoisomero preferido 1-[4,5-dihidroxi-N^{2}-(10,12-dimetil-1-oxotetradecil)-L-ornitin]-5-(3-hidroxi-L-glutamin)-6-[3-hidroxi-L-prolin]equinocandina B como es descrito por ejemplo en la patente US No. 5,202,309. La pneumocandina B_{0} sirve como un intermediario en la producción de caspofungina como es descrito por ejemplo en la Patente Europea EP 620232.
El compuesto 1-[(4R,5S)-5-[(2-Aminoetil)amino]-N^{2}-(10,12-dimetil-1-oxotetradecil)-4-hidroxi-L-ornitin]-5-
[(3R)-3-hidroxi-L-ornitin]-pneumocandina B_{0} y sus sales farmacéuticamente aceptables son conocidas bajo el INN caspofungina (véase Índice Merck, 13^{va} edición, monografía no. 1899). Se conoce que la caspofungina es útil para tratar infecciones fúngicas y para prevenir y/o tratar infecciones causadas por Pneumocystis carinii particularmente en pacientes inmunocomprometidos tales como aquellos pacientes que sufren de SIDA.
Procesos para la preparación de compuestos aza ciclohexapéptido y de caspofungina son descritos en por ejemplo WO 94/21677, EP 620232. WO 96/24613, US 5,552521, WO 97/47645, US 5,936,062, y WO 02/083713.
WO 94/21677 y EP 620232 revelan procesos comenzando con pneumocandina B_{0} involucrando una reacción con un alquiltiol o ariltiol, por ejemplo aminoetiltiol, seguido por oxidación a un intermediario de sulfone el cual puede subsecuentemente reaccionar con un compuesto de amina por ejemplo con un compuesto de diamina tal como etilenodiamina, en un solvente aprótico anhidro, y el producto de la reacción puede ser aislado inter alia por métodos de cromatografía.
WO 96/24613 y US 5,552,521 revelan inter alia un proceso donde la pneumocandina B_{0} es reducido a su función amida primaria al grupo amina correspondiente, seguido por una reacción con tiofenol y mas adelante con etilenodiamina para obtener el compuesto aza ciclohexapéptido por ejemplo caspofungina. El rendimiento del paso de reducción se reporta en ser de aproximadamente 47% como es expresado en rendimiento de ensayo del Compuesto III de WO 96/24613 o US 5,552,521.
WO 97/47645 y US 5,936,062 revelan 2 procesos estereoselectivos comenzando desde pneumocandina B_{0}. El primer proceso comprende la reducción de la función de la amida primaria de pneumocandina B_{0} al grupo amina correspondiente usando fenilboronatos como grupos protectores, reaccionando con el intermediario reducido con por ejemplo feniltiol y subsecuentemente con etilendiamina. El segundo proceso involucra la reducción de la función de la amida primaria de un intermediario teniendo una fracción S-aril en la posición 5-orn a la correspondiente amina en la presencia de fenilboronato como un grupo protector seguido por reacción con por ejemplo etilendiamina. La reducción de la amida al grupo amina se reporta que tiene rendimientos de reacción de aproximadamente 61% (ensayo HPLC) en ambas variantes del proceso.
WO 02/083713 revela procesos para preparar ciertas equinocandinas sustituidas con sulfuro y/o compuestos de nitrilo siendo útiles como intermediarios en la preparación de caspofungina. La preparación de estos intermediarios involucra el uso de ácido borónico o borato para proveer grupos protectores.
WO 94/09033 revela un proceso para la síntesis de análogos de equinocandina teniendo una funcionalidad 5-eter en la cadena lateral del residuo N-terminal Orn.
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Los procesos conocidos, sin embargo, no son óptimos para producción industrial en términos de rendimiento, pureza, estabilidad y cantidad de productos secundarios. Algunos procesos crean la necesidad de operar bajo condiciones estrictamente anhídridas, por ejemplo, usando tamices moleculares. Adicionalmente el uso de grupos protectores se requiere en algunos procesos para lograr la pureza deseada. Varios pasos cromatográficos son necesarios para purificar intermediarios como también el producto final. Por lo tanto, existe una necesidad para un proceso mejorado para preparar compuestos aza ciclohexapéptidos de forma económica aplicable a escala industrial. Adicionalmente, sería deseable mejorar los rendimientos de reacción cuando se reduce la amida al grupo amino en compuestos aza ciclohexapéptidos. Además, hay una necesidad por intermediarios que puedan ser aislados en forma pura, es decir, sustancialmente libres de impurezas.
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Resumen de la invención
La presente invención por lo tanto provee un proceso para preparar compuestos aza ciclohexapéptidos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en alto rendimiento y alta pureza. El proceso de la presente invención es fácilmente aplicable y es capaz de ser ampliado fácilmente, por ejemplo a escala industrial. La presente invención posteriormente provee intermediarios novedosos y altamente purificados para ser usados en dicho proceso, por ejemplo para la preparación de caspofungina.
Como corresponde, en un aspecto la presente invención se relaciona a un proceso para la producción de compuestos aza ciclohexapéptidos de fórmula I
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Donde X es NR_{1}R_{2} y donde
R_{1} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH o (CH_{2})_{2-4}N R_{3} R_{4};
R_{2} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}N R_{3} R_{4}; o
donde N R_{1}R_{2} forma un anillo heterocíclico y R_{1} y R_{2} son juntos (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}. (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{2}NH(CH_{2})_{2};
R_{3} es H o C_{1}-C_{8} alquil;
R_{4} es H o C_{1}-C_{8} alquil;
O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprendiendo los pasos de
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a) reducir un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida del mismo
2
donde X es definido como arriba,
para obtener un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
b) opcionalmente aislando el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como la obtenida en el paso a).
En otro aspecto la presente invención provee un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo adicionalmente que comprende los pasos de
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III
3
Con un agente deshidratante para obtener un compuesto de fórmula IV
4
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV como fue obtenido en el paso a) con un tiofenol para obtener un compuesto de fórmula V
5
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V como fue obtenido en el paso b) con un compuesto de fórmula HX, donde X es como es definido arriba, para obtener un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida del mismo,
d) reducir un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida del mismo obtenido en el paso c) para obtener un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
e) opcionalmente aislar el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como fue obtenida en el paso d).
Preferiblemente, X es HN-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2} en los procesos arriba mencionados.
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula II
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O una sal de adición ácida o un solvato del mismo, donde X es NR_{1}R_{2}, y donde
R_{1} es H, C_{1}-C_{6} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH o (CH_{2})_{2-4}N R_{3} R_{4};
R_{2} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}N R_{3} R_{4}; o
donde N R_{1}R_{2} forma un anillo heterocíclico y R_{1} y R_{2} son juntos (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}. (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{2}NH(CH_{2})_{2};
R_{3} es H o C_{1}-C_{8} alquil;
R_{4} es H o C_{1}-C_{8} alquil.
Además, la invención provee un compuesto de fórmula II donde X es HN-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2} que es un compuesto de fórmula VI o una sal de adición ácida o un solvato del mismo, preferiblemente la sal monoacetato del mismo que es un compuesto de fórmula VIa.
En un aspecto posterior, la presente invención se relaciona a un proceso para la producción de un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida o un solvato del mismo que comprende los pasos de
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a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III
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con un agente deshidratante para obtener un compuesto de fórmula IV
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b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV como se obtuvo en el paso a) con un tiofenol para obtener un compuesto de fórmula V
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c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V como se obtuvo en el paso b) con un compuesto de fórmula HX, donde X es NR1R2, y donde
R_{1} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH o (CH_{2})_{2-4}N R_{3} R_{4};
R_{2} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}N R_{3} R_{4}; o
donde N R_{1} R_{2} forma un anillo heterociclico y R_{1} y R_{2} son juntos (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}. (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{2}NH(CH_{2})_{2};
R_{3} es H o C_{1}-C_{8} alquil;
R_{4} es H o C_{1}-C_{8} alquil;
para obtener un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida o un solvato del mismo, y
d) opcionalmente aislar el compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida o un solvato del mismo como fue obtenido en el paso c).
En un aspecto adicional, la presente invención provee un proceso para la producción de un compuesto de fórmula VI o una sal de adición ácida o un solvato del mismo que comprende los pasos de
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a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III
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con un agente deshidratante para obtener un compuesto de fórmula IV
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b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV como fue obtenido en el paso a) con un tiofenol para obtener un compuesto de fórmula V
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c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V como fue obtenido en el paso b) con H_{2}N-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2} para obtener un compuesto de fórmula VI o una sal de adición ácida o un solvato del mismo, y
d) opcionalmente aislar el compuesto de fórmula VI o una sal de adición ácida o un solvato del mismo como fue obtenido en el paso c).
Además, la presente invención provee el uso de un compuesto de fórmula II o VI o VIa para preparar caspofungina.
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Descripción detallada de la invención
En realizaciones preferidas de los procesos descritos arriba para la producción de compuestos de aza ciclohexapéptidos de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos R_{1} es H y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o R_{1} es C_{1}-C_{8} alquil y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
R_{1} es C_{3}-C_{4} alquenil y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
R_{1} es (CH_{2})_{2-4}OH y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
R_{1} es (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4} y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}.
En una realización posterior preferida del proceso de arriba X es HN-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}.
En aun otra realización posterior preferida de los procesos de arriba los compuestos de aza ciclohexapéptido de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son producidos donde X es NR_{1}R_{2} y donde
R_{1} es H, C_{1}-C_{4} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, o (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4};
R_{2} es H, C_{1}-C_{4} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
donde NR_{1}R_{2} forma un anillo heterocíclico y R_{1} y R_{2} juntos son (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}. (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{2}NH(CH_{2})_{2};
R_{3} es H o C_{1}-C_{4} alquil;
R_{4} es H o C_{1}-C_{4} alquil.
En realizaciones adicionales preferidas de los procesos de arriba para la producción de compuestos aza ciclohexapéptido de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo R_{1} es H y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{4} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o R_{1} es C_{1}-C_{4} alquil y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{4} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
R_{1} es C_{3}-C_{4} alquenil y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{4} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
R_{1} es (CH_{2})_{2-4}OH y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{4} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
R_{1} es (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4} y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{4} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}.
Las condiciones descritas abajo se relacionan al primer proceso de la invención como es descrito arriba para la producción de compuestos aza ciclohexapéptido de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende los pasos de
a)
reducir un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida del mismo donde X es definida como arriba, para obtener un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
b)
opcionalmente aislar el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como es obtenida en el paso a).
Opcionalmente, X puede ser protegida para lograr la regioselectividad deseada, por ejemplo si X contiene varios grupos nucleofílicos reactivos, por grupos protectores tales como amina o grupos que protegen hidroxilo. Dichos grupos protectores pueden ser removidos antes, simultáneamente o después del paso de reducción.
La reducción de compuestos de fórmula II o sales de adición ácida del mismo en el paso a) para obtener compuestos de fórmula I puede ser realizada usando cualquier agente reductor de nitrilo. Preferiblemente, se aplica la hidrogenación catalítica. Catalizadores apropiados para la reducción son por ejemplo catalizadores que se originan de metales nobles por ejemplo paladio, platino, rodio, rutenio, por ejemplo HRh (PR_{3})_{3} donde R representa un grupo fenil opcionalmente sustituido o un grupo alquil, por ejemplo isopropil, Rh/Al_{2}O_{3}, CIR(PR_{3})_{3}. Pt, PtO_{2}, Pd, Pd en carbono o Ru o RuCl_{2} o un catalizador tal como el níquel. Preferiblemente, Rh/Al_{2}O_{3} o Pd en carbono es usado como catalizador. La fuente de hidrógeno puede ser H_{2} o generada in situ por ejemplo de formiato de amonio o reacciones diimina. Preferiblemente, se usa H_{2}.
La cantidad de catalizador usado en el paso de reducción puede variar desde 5% a 500% de peso basado en el compuesto de fórmula II.
Presiones aplicadas pueden variar desde presión atmosférica hasta 20 bar, por ejemplo presión atmosférica hasta 10 bar, por ejemplo puede ser hasta 5 bar, por ejemplo hasta 3 bar, por ejemplo puede ser aproximadamente 1 bar.
El paso de reducción puede ser realizado disolviendo o suspendiendo compuestos de fórmula II o sales de adición ácida del mismo en un solvente apropiado. Solventes apropiados son solventes que son inertes a reducción. Tales solventes pueden ser definidos por una persona diestra en pruebas de rutina. Solventes apropiados son por ejemplo alcoholes tales como alcoholes C_{1}-C_{4}, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol, amidas tales como N,N-Dimetilformamida o n-metilpirrolidona, opcionalmente en combinación con agua. Un solvente preferido es una mezcla de isopropanol y agua.
Preferiblemente, la cantidad de agua es más de 5% de la cantidad de isopropanol. Opcionalmente un ácido por ejemplo ácido acético puede estar presente en el paso de reducción para suprimir la formación de impurezas.
Después de que el paso de reducción ha sido completado el producto puede ser aislado en el paso b) por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el catalizador puede ser separado por filtración y el producto puede ser purificado por cromatografía, por ejemplo, cromatografía de fase reversa (por ejemplo un gel de sílice modificado tipo RP-8 o RP-18). Aislamiento de las fracciones puede ser realizado por liofilización y los productos pueden ser aislados como aminas libres o como sus sales de adición con ácidos orgánicos tales como por ejemplo ácido fórmico, acético, tartárico o trifluoroacético. La caspofungina es aislada preferiblemente como su diacetato.
Sorprendentemente, la reducción del nitrilo es de alta selectividad en la presencia de las otras funcionalidades, por ejemplo en la presencia de la fracción amino presente en los compuestos aza ciclohexapéptido. Sin desear ser limitados por la teoría, los inventores creen que esta alta selectividad es una razón para los altos rendimientos obtenidos en el proceso de reducción de la invención, donde los rendimientos de reacción pueden ser de hasta aproximadamente 80% hasta aproximadamente 90%, tal como aproximadamente 82% por peso aplicando métodos HPLC conocidos y calculando contra un estándar externo. Adicionalmente, en el proceso de reducción de la invención menos de 5% del material inicial permanece, por ejemplo menos de 3%, preferiblemente menos de 2%.
Estos altos rendimientos de la reacción de reducción de la invención son sorprendentes, porque procesos anteriores en la técnica para reducción del grupo amida al grupo amina de los compuestos aza ciclohexapéptido como son discutidos aquí muestran rendimientos de reducción considerablemente bajos tales como 47% (ensayo) como se observa por ejemplo en US 5,552,521, o tal como 61% (ensayo HPLC) a pesar del uso de grupos protectores como son vistos en US 5,936,062. Además, parece que más material inicial permanece después de completar las reacciones de reducción de técnicas previas como se observa por ejemplo en US 5,552,521 que reporta en el ejemplo 1 a) una proporción de material inicial a producto de 1:1, y por ejemplo en US 5,936,062 que revela en el ejemplo 2 b) menos de 30% de material inicial que permanece al final de la etapa de reacción.
Por lo tanto, en un aspecto posterior, la presente invención se relaciona a un proceso de reducir un grupo nitrilo a un grupo amino en un compuesto que además contiene una fracción aminal en la posición "C5-orn" por hidrogenación catalítica. El término "C5-orn" se entiende que significa el carbono-5 del componente 4-hidroxi ornitina. En particular, dicho compuesto es un compuesto aza ciclohexapéptido de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal de adición, tal como una sal de adición ácida, o un solvato del mismo. Preferiblemente, dicho compuesto es un compuesto de fórmula VI, mas preferiblemente un compuesto de fórmula VIa, o su sal, por ejemplo una sal de adición, o su solvato como se describe abajo. El producto obtenido por dicho proceso es un compuesto aza ciclohexapéptido de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, dicho compuesto es caspofungina.
Por lo tanto, la presente invención también se relaciona con el uso de hidrogenación catalítica para la conversión de un grupo nitrilo a un grupo amino en un compuesto que contiene además una fracción amino. Los compuestos mencionados arriba son compuestos preferidos para este uso.
Adicionalmente, el aislamiento y cristalización del compuesto de fórmula II y/o de un compuesto de fórmula VI y/o VIa como es aquí descrito permiten una fácil extracción del compuesto epimérico en la posición bencílica C35 (fracción homotirosina) entre la extracción de otras impurezas.
Como material inicial para dicho proceso puede ser usada la Pneumocandina B_{0}. La Pneumocandina B_{0} puede ser posteriormente procesada por deshidratación, reacción con un tiofenol y sustitución del grupo tiofenil para obtener un compuesto de fórmula II.
Por consiguiente, la presente invención también se relaciona a un proceso para la producción de compuestos aza ciclohexapéptidos de fórmula I
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Donde X es NR_{1}R_{2} y donde
R_{1} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, o (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4};
R_{2} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
donde NR_{1}R_{2} forma un anillo heterocíclico y R_{1} y R_{2} juntos son (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}. (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{2}NH(CH_{2})_{2};
R_{3} es H o C_{1}-C_{8} alquil;
R_{4} es H o C_{1}-C_{8} alquil.
O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende los pasos de
a) reaccionar un compuesto de fórmula III
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14 
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Con un agente deshidratante para obtener un compuesto de fórmula IV
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15 
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b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV como fue obtenido en el paso a) con un tiofenol para obtener un compuesto de fórmula V
16
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V como es obtenido en el paso b) con un compuesto de fórmula HX, donde X es como es definido arriba, para obtener un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida del mismo,
d) reducir un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida del mismo como es obtenido en el paso c) para obtener un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
e) opcionalmente aislar el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como es obtenido en el paso d).
En realizaciones preferidas de los procesos de arriba
R_{1} es H y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
R_{1} es C_{1}-C_{8} alquil y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
R_{1} es C_{3}-C_{4} alquenil y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
R_{1} es (CH_{2})_{2-4}OH y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
R_{1} es (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4} y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}.
En una realización posterior preferida del proceso de arriba X es HN-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}.
En aún otra realización preferida del proceso de arriba se producen compuestos aza ciclohexapéptido de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde X es NR_{1}R_{2} y donde
R_{1} es H, C_{1}-C_{4} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, o (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4};
R_{2} es H, C_{1}-C_{4} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
donde NR_{1}R_{2} forma un anillo heterocíclico y R_{1} y R_{2} juntos son (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}. (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{2}NH(CH_{2})_{2};
R_{3} es H o C_{1}-C_{4} alquil;
R_{4} es H o C_{1}-C_{4} alquil.
En realizaciones adicionalmente preferidas del proceso de arriba
R_{1} es H y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{4} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o R_{1} es C_{1}-C_{4} alquil y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{4} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
R_{1} es C_{3}-C_{4} alquenil y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{4} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
R_{1} es (CH_{2})_{2-4}OH y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{4} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
R_{1} es (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4} y R_{2} es seleccionado de H, C_{1}-C_{4} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}.
Las condiciones descritas abajo se relacionan con los procesos de la invención posteriores descritos arriba para la producción de compuestos aza ciclohexapéptidos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende los pasos de
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con una agente deshidratador para obtener un compuesto de fórmula IV,
b)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV como es obtenido en el paso a) con un tiofenol para obtener un compuesto de fórmula V,
c)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula V como es obtenido en el paso b) con un compuesto de fórmula HX, donde X es como es definido arriba, para obtener un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida del mismo,
d)
reducir un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida del mismo como es obtenida en el paso c) para obtener un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
e)
opcionalmente aislar el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como es obtenida en el paso d).
El paso a), es decir, hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un agente deshidratante para obtener un compuesto de fórmula IV puede ser realizado de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, bajo condiciones conocidas para ese tipo de reacción, por ejemplo como es descrito en EP 535967 A. Reactivos apropiados para deshidratar la amida de fórmula III son anhídridos tales como anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético y pentóxido de fósforo, cloruros ácidos tales como cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, etc., reactivos de fosfonio tales como cloruro de trifenilfosfonio, carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida u otros agentes deshidratantes tales como cloruro cianúrico, cloruro de aluminio o tetracloruro de titanio. Preferiblemente, es usado cloruro cianúrico como es descrito por ejemplo en EP 535967 A.
El paso b), es decir, hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con un tiofenol para obtener un compuesto de fórmula V puede ser realizado en analogía, por ejemplo de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo como se revela en EP 912603 y/o en WO 97/47645. Por consiguiente, un compuesto de fórmula IV puede hacerse reaccionar con un tiofenol en acetonitrilo y ácido trifluoroacetico para producir un tiofenol que contiene un intermedio de fórmula V. Cualquier ácido de fuerza moderada, por ejemplo ácido trifluoroacético, ácido fosfórico o ácido tricloroacético se espera que produzca el intermedio de fórmula V en buen rendimiento. Otros mercaptanos pueden también ser usados tales como tiofenoles sustituidos, por ejemplo tiofenoles sustituidos por uno o más halógenos, por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo, C_{1-4} alquil, C_{1}-C_{4} alcoxi, por ejemplo tal como 4-metoxitiofenol, o tal como heterociclos sus-
tituidos, por ejemplo 2-mercapto-1-metilmidazol, 2-mercaptobenztiazol, y similares. Preferiblemente, se usa tiofenol.
El paso c), es decir sustituir el tiofenol de un compuesto de fórmula V con un compuesto nucleofílico de fórmula HX donde X es definido como se describe aquí puede ser realizado en analogía, por ejemplo de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo el grupo tiofenil puede ser desplazado, por ejemplo por un grupo amino por reacción con la amina correspondiente, preferiblemente por desplazamiento sólo con etilendiamina. El paso c) puede también ser realizado por ejemplo en analogía, por ejemplo de acuerdo con los métodos tal como son revelados en WO 97/47645.
El paso d), es decir reducir un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida del mismo para obtener un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser realizado como es descrito arriba. El paso d) puede por ejemplo ser realizado como es descrito en la reivindicación 4, y/o puede ser realizado como es descrito arriba para el primer proceso de la invención aplicando las condiciones por lo tanto mencionadas.
El paso e), por ejemplo aislar un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser realizado de acuerdo a los métodos conocidos en la técnica o como es descrito de aquí en adelante.
Opcionalmente, X puede ser protegido para poder lograr la regioselectividad deseada, por ejemplo si X contiene varios grupos nucleofílicos reactivos, por grupos protectores tales como amina o grupos protectores hidroxilo. Dichos grupos protectores pueden ser retirados, simultáneamente o después del paso de reducción.
Preferiblemente, en el paso c) como es descrito arriba el compuesto de fórmula HX es etilendiamina llevando a caspofungina después de reducción de acuerdo al paso d) como es descrito arriba.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula I obtenido en los procesos aquí descritos es caspofungina que tiene la fórmula Ia, y sus sales farmacéuticamente aceptables:
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Los compuestos de fórmula II y las sales de adición, por ejemplo sales de adición ácida y solvatos del mismo son novedosos. Por consiguiente, en otro aspecto la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula II
18
o una sal de adición ácida o un solvato del mismo, donde X es NR_{1}R_{2}, y donde
R_{1} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, o (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4};
R_{2} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
donde NR_{1}R_{2} forma un anillo heterocíclico y R_{1} y R_{2} juntos son (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}. (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{2}NH(CH_{2})_{2};
R_{3} es H o C_{1}-C_{8} alquil;
R_{4} es H o C_{1}-C_{8} alquil.
Una realización preferida de un compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula VI o una sal de adición ácida o un solvato del mismo, tal como por ejemplo un compuesto de fórmula VIa como se describe abajo.
Las sales de adición ácida de compuesto II y/o VI pueden ser sales de adición con un ácido mineral tal como por ejemplo ácido clorhídrico o con un ácido orgánico tal como por ejemplo ácido fórmico, ácido acético o ácido trifluoroacético. Compuestos de fórmula II o VI pueden también existir como aminas libres.
En otro aspecto la presente invención se relaciona a un compuesto de fórmula VI
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O una sal de adición ácida o un solvato del mismo. Este compuesto es un intermediario valioso en la preparación de caspofungina debido a su estabilidad mejorada ya que puede ser obtenido en forma cristalina como una sal de monoadición con ácido acético. Por consiguiente, el monoacetato del compuesto de fórmula VI, es decir el compuesto de fórmula VIa es una realización preferida de la presente invención:
20
El compuesto de fórmula VI puede ser aislado de la mezcla de reacción por cromatografía en por ejemplo material RP-18 seguido por liofilización de fracciones ricas cortadas. Para la cromatografía puede usarse una mezcla de ácido acético y acetonitrilo donde la proporción de ácido acético a acetonitrilo es desde aproximadamente 60 a 40 a aproximadamente 80 a 20, por ejemplo es aproximadamente 70 a 30, tal como 75 a 25. El compuesto amorfo de fórmula VI puede entonces ser disuelto en un solvente orgánico, por ejemplo en un alcohol tal como por ejemplo metanol o etanol en la presencia de ácido acético. El monoacetato de un compuesto de fórmula VI puede ser cristalizado por la adición de un antisolvente tal como un éster, por ejemplo un C_{1}-C_{4} alquilester del ácido acético tal como por ejemplo acetato de etilo. Adicionalmente, impurezas tales como el epímero en C35 (fracción de homotirosina) son eliminadas eficientemente por el proceso de cristalización, impurezas que son difíciles o casi imposibles de remover por cromatografía de forma económica.
Los compuestos de fórmula II son intermediarios útiles para la preparación de compuestos aza ciclopéptido como son descritos aquí. En particular, compuestos de fórmula VI y VIa son valiosos intermediarios para la preparación de caspofungina.
Por consiguiente, en un aspecto adicional la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula II o de una sal de adición o un solvato del mismo en la preparación de caspofungina.
Adicionalmente, un aspecto aún posterior de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula VI o una sal de adición o un solvato del mismo, o de su monoacetato, es decir un compuesto de fórmula VIa, en la preparación de caspofungina. El uso de dichos compuestos ventajosamente lleva a reacciones de alto rendimiento de la reducción del grupo nitrilo de un compuesto de fórmula II, a una amina como es obtenida en un compuesto de fórmula I como se describe aquí. Dichos rendimientos de reacción de los procesos de reducción de la invención son hasta aproximadamente 80% a aproximadamente 90% y por lo tanto considerablemente más altos que aquellos observados en previos procesos de la técnica que involucraban otros compuestos aza ciclopéptido por ejemplo como se reporta en EP 535967 A donde el rendimiento de reacción es de aproximadamente 43%.
En un aspecto posterior, la presente invención se relaciona a un proceso para la producción de un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida o un solvato del mismo que comprende los pasos de
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula III como fue descrito arriba con un agente deshidratante para obtener un compuesto de fórmula IV como fue descrito arriba,
b)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV como fue obtenido en el paso a) con un tiofenol para obtener un compuesto de fórmula V como fue descrito arriba,
c)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula V como fue obtenido en el paso b) con un compuesto de fórmula HX, donde X es NR_{1}R_{2}, y donde X, R_{1} y R_{2} son como aquí descritos, para obtener un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida o un solvato del mismo, y
d)
opcionalmente aislar el compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida o un solvato del mismo como es obtenido en el paso c).
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En una realización adicional, la presente invención se relaciona a un proceso para la producción de un compuesto de fórmula VI o una sal de adición ácida o un solvato del mismo que comprende los siguientes pasos
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula III como fue descrito arriba con una agente deshidratante para obtener un compuesto de fórmula IV como fue descrito arriba,
b)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV como fue obtenido en el paso a) con un tiofenol para obtener un compuesto de fórmula V como fue descrito arriba
c)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula V como es obtenido en el paso b) con H_{2}N-CH_{2}-NH_{2} para obtener un compuesto de fórmula VI o una sal de adición ácida o un solvato del mismo, y
d)
opcionalmente aislar el compuesto de fórmula VI o una sal de adición ácida o un solvato del mismo como fue obtenido en el paso c).
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El agente deshidratante apropiado para uso en el paso a) de los procesos descritos arriba es como se definió arriba. Preferiblemente, el agente deshidratante es cloruro cianúrico.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula VI es aislado en el paso d) arriba como su sal monoacetato, es decir como compuesto de fórmula VIa.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos ilustrarán la presente invención pero no se intenta limitar la presente invención de ninguna forma. Todas las temperaturas son dadas en grados Centígrados y no están corregidas.
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Ejemplo 1 Preparación del compuesto de fórmula IV
Pneumocandina B_{0} (10.2 g) es disuelta en una mezcla de 1-metil-2-pirrolidona seca (90 ml) y N,N-dimetilformamida seca (10 ml). La solución amarilla pálida es enfriada a -20ºC y se agrega cloruro cianúrico (4.2 g) en una porción. La mezcla es agitada a -20ºC hasta que se alcanza una conversión de 98% (HPLC, aproximadamente 3.5 horas). Se agrega agua (100 ml) por 10 minutos, y la mezcla es calentada a temperatura ambiente.
La mezcla cruda es lentamente vertida en agua agitada vigorosamente (1400 ml). La suspensión es curada por 2 horas y después filtrada. El producto es cuidadosamente lavado con agua y después secado al vacío. Este material (9.3 g) es usado en el siguiente paso sin purificaciones posteriores.
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Ejemplo 2 Preparación del compuesto de fórmula IV
Pneumocandina B_{0} (10.0 g) es disuelta en N,N-dimetilformamida seca (100 ml). El contenido de agua de la solución es determinado y es ajustado a circa 0.15%. La solución es enfriada a -20ºC y se agrega cloruro cianúrico (4.2 g) en una porción. La mezcla es agitada a -20ºC hasta que se alcanza una conversión de 97% (HPLC, aproximadamente 1 hora). Se agrega agua (100 ml) por 10 minutos, y la mezcla es calentada a temperatura ambiente.
La mezcla cruda es lentamente vertida en agua agitada vigorosamente (1400 ml). La suspensión es curada por 2 horas y después filtrada. El producto es cuidadosamente lavado con agua y después secado al vacío. Este material (8.2 g) es usado en el siguiente paso sin purificaciones posteriores.
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Ejemplo 3 Preparación de Caspofungina
El compuesto de fórmula VI (500 mg) es disuelto en una mezcla 9:1 de 2-propanol/agua (13 ml) y ácido acético (650 \mul). La mezcla es tratada con carbón activado (50 mg) y filtrada. Al filtrado se le agrega acetato de amonio (1.35 g) y Rh/Al_{2}O_{3} (5% Rodio, 105 mg). La mezcla resultante es tratada con hidrógeno (presión atmosférica) a temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas. Se agrega carbón activado (100 mg) y la mezcla es filtrada. El filtrado es evaporado bajo presión reducida. El residuo es disuelto en metanol (10 ml) y agua (50 ml) y cargado en una columna preparativa C-18. El producto es eluido con 22% acetonitril/agua (0.15% ácido acético). Las fracciones ricas cortadas son reunidas y liofilizadas para producir diacetato de caspofungina (291 mg) como un sólido blanco amorfo.
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Ejemplo 4 Preparación de Caspofungina
El compuesto de fórmula VI (250 mg) es disuelto en una mezcla 8:2 de 2-propanol/agua (25 ml) y ácido acético (325 \mul). La mezcla es tratada con carbón activado (25 mg) y filtrada. Al filtrado se le agrega Pd/C (10% Palladio 250 mg) y formiato de amonio (2.03 g). La mezcla resultante es agitada vigorosamente a temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas. La mezcla es filtrada. El filtrado es diluido con agua y cargado en una columna preparativa C-18. El producto es eluido con 22% acetonitrilo/agua (0.15% ácido acético). Las fracciones ricas cortadas son consorciadas y liofilizadas para producir diacetato de caspofungina (94 mg) como un sólido blanco amorfo.
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Ejemplo 5 Preparación de Caspofungina
El compuesto de fórmula VI (20 g) es disuelto en una mezcla 85:15 de 2-propanol/agua (284 ml) y ácido acético (20 \mul). Se agrega acetato de amonio (50 g) y Rh/Al_{2}O_{3} (5% Rodio, 2 g). La mezcla resultante es tratada con hidrógeno (1 bar) a 30ºC hasta que solo queda 2% del material inicial y se alcanza un rendimiento de reacción de 82% (por peso *)
el cual toma lugar en aproximadamente 7.5 horas. Después el catalizador es separado por filtración. El filtrado es agitado con un agente de exclusión de metal (por ejemplo MSA-FC C-1, 17 g) por 2 horas a 30ºC y después es filtrado nuevamente. La pastilla filtrada es lavada con 2-propanol (3 veces 20 ml cada vez). El filtrado y las lavadas son combinados y evaporados bajo presión reducida. El residuo es disuelto en metanol (250 ml) y agua (1250 ml) purificado por HPLC preparativo usando una columna C-8 de fase reversa. El producto es eluido con 22% acetonitril/agua (0.15% ácido acético). Las fracciones ricas cortadas son consorciadas y liofilizadas para producir diacetato de caspofungina (13.7 g) como un sólido blanco amorfo.
* Determinado contra un estándar externo usando el método HPLC conocido y aplicando las siguientes condiciones:
\quad
Aparato Agilent^{TM} 1100 Series;
\quad
Columna: Agilent Zorbax^{TM} 300SB-C18, 3.5 \mum, 4.6 x 150 mm
\quad
Magnitud de flujo: 1.5 ml/min: detección: 220 nm; Temperatura: 30ºC; Volumen de inyección: 20 \mul Gradiente: Fase Móvil A: 1800 ml H_{2}O/200 ml CH_{3}CN/1 ml CF_{3}COOH + Fase Movil B: 100 ml H_{2}O/900 ml CH_{3}CN/0.5 ml CF_{3}COOH Gradiente: 0 min: 25% B; 17 min: 50.5% B; 17.1 min: 70% B; 20 min: 70% B; 20.1 min: 25% B; 25 min: 25% B.
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El sólido (2 g) es disuelto en etanol (21.7 ml) y agua (2.35 ml) a 25ºC. El material no disuelto es removido por filtración. Se le agrega ácido acético (122 \mul) al filtrado y subsecuentemente etil acetato (17.5 ml) es agregado lentamente (2 horas). La solución es sembrada y agitada por 1 hora a 25ºC. Otra porción de etil acetato (22.5 ml) es agregada durante 5 horas y la suspensión de cristal es curada por 1 hora. El sólido cristalino es separado por filtración y lavado con una mezcla de etanol/agua/etil acetato (22 ml/2.5 ml/40 ml). La torta mojada es secada en una corriente de nitrógeno para un rendimiento de 1.7 g de diacetato de caspofungina.
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Ejemplo 6 Preparación del compuesto de fórmula V
6.0 g de compuesto de fórmula IV es suspendido en 240 ml de acetonitrilo seco y enfriado a -15ºC. Se agregan 2.6 g de tiofenol. 12.7 ml de ácido trifluoroacético son agregados a una temperatura menor a -10ºC. La mezcla de reacción es agitada a -15 a -10ºC hasta que el contenido del compuesto de fórmula IV es mas bajo que aproximadamente 3% (HPLC) en la mezcla de reacción. 581 ml de agua fría son agregados a la suspensión de la reacción en 1 h. El precipitado es aislado y lavado con acetonitrilo/agua 3:1 hasta que la solución de lavado tiene un pH mayor de 5.
Se obtiene 5.6 g del compuesto de fórmula V. Este material es usado en el siguiente paso sin purificaciones posteriores.
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Ejemplo 7 Preparación del compuesto de fórmula VI
15.0 g de compuesto de fórmula V son agregados a 42.6 ml de etilenodiamina neto y agitado a temperatura ambiente hasta que el material inicial es completamente consumido. 72 ml de metanol son agregados a una temperatura de menos de 25ºC. Subsecuentemente se agregan 204 ml de ácido acético (65%) son agregados a la misma temperatura. Posteriormente se agregan 206 ml de agua.
La solución amarillenta es extraída con 140 ml de n-heptano. Las capas son separadas y la capa orgánica es retroextraída usando 38 ml de ácido acético (65%). Las capas acuosas son filtradas y sometidas a cromatografía usando 0.15% de ácido acético/acetonitrilo 70/30. Los cortes ricos son combinados y liofilizados. 7.65 g del compuesto de fórmula VI son obtenidas como aducto de acetato.
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Ejemplo 8 Cristalización del compuesto de fórmula VI como sal de adición de mono acetato
69.9 g del compuesto amorfo de fórmula VI con un ensayo de 80% (HPLC) y un contenido del epímero a C35 de 3.0% (HPLC) preparado como se describe en el ejemplo 5 son disueltos en 760 ml de metanol y 4.3 ml de ácido acético glacial a temperatura ambiente. 645 ml de etil acetato son agregados durante 1 h. La mezcla es sembrada y agitada por otra hora. Después de agregar 1.2 l de acetato de etilo durante 2 h el producto cristalino es aislado por filtración. La torta filtrada es lavada con una mezcla de 183 ml de metanol, 490 ml de etil acetato y 16 ml de agua. El producto es secado al vacío rindiendo 53 g de compuesto cristalino de fórmula VI como una sal de adición de monoacetato (rendimiento 88%).
Ensayo 93.1% (HPLC)
Contenido de Agua: 3.0%
Impureza C-35 epímero: 0.1%
MS (LC-MS, ESI)
1098.7 [M+H]
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 300 MHz) 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.55 (m, 5H), 4.3 (m, 5H), 4.19 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.1-3.75 (m, 5H), 3.15-2.65 (m, 6H), 2.45 (m, 1H), 2.35-1.85 (m, 8H), 1.93 (s, 3H), 1.7-0.8 (m, 36H)
^{13}C-NMR (CD_{3}OD, 75 MHz) 10.59, 18.5, 19.2, 19.74, 22.39, 22.86, 26.1, 27.01, 29.32, 29.35, 29.54, 29.72, 30.11, 30.21. 31.88, 33.62, 35.98, 37.04, 37.5, 39.04. 42.24, 44.9, 46.02, 49.96, 53.89, 54.92, 56.13, 57.6, 61.65, 63.06, 67.27, 68.31, 68.77, 69.48, 70.33, 74.04, 74.67, 76.21,115.27, 118.71, 128.71, 131.96, 157.46, 167.28, 171.76, 171.88, 172.5, 172.66, 172.85, 175.22, 178.82.
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Ejemplo 9 Cristalización del compuesto de formula VI como sal de adición de mono acetato
69.9 g de compuesto amorfo de fórmula VI con un ensayo de 80% (HPLC) y un contenido del epímero en la posición bencílica C35 (fracción homotirosina) de 3.0% (HPLC) preparada como descrito en el ejemplo 7 son disueltos en 760 ml de metanol y 4.3 ml de ácido glacial acético a temperatura ambiente. 645 ml de etil acetato son agregados durante 1 h. La mezcla es sembrada y agitada por otra hora. Después de agregar otros 1.2 l de etil acetato durante 2 h el producto cristalino es aislado por filtración. La torta de filtro es lavada con una mezcla de 183 ml de metanol, 490 ml de etil acetato y 16 ml de agua. El producto es secado al vacío con un rendimiento de 53 g de compuesto cristalino de formula VI como sal de adición de monoacetato (rendimiento 88%).
Ensayo 93.1% (HPLC)
Contenido de Agua: 3.0%
Impureza C-35 epímero: 0.1%
MS (LC-MS, ESI)
1098.7 [M+H]
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 300 MHz) 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.55 (m, 5H), 4.3 (m, 5H), 4.19 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.1-3.75 (m, 5H), 3.15-2.65(m, 6H), 2.45 (m, 1H), 2.35-1.85 (m, 8H), 1.93 (s, 3H), 1.7-0.8 (m, 36H)
^{13}C-NMR (CD_{3}OD, 75 MHz) 10.59, 18.5, 19.2, 19.74, 22.39, 22.86, 26.1, 27.01, 29.32, 29.35, 29.54, 29.72, 30.11, 30.21, 31.88, 33.62, 35.98, 37.04, 37.5, 39.04, 42.24, 44.9, 46.02, 49.96, 53.89, 54.92, 56.13, 57.6, 61.65, 63.06, 67.27, 68.31, 68.77, 69.48, 70-33, 74.04, 74.67, 76.21, 115.27, 118.71, 128.71, 131.96, 157.46, 167.28, 171.76, 171.88, 172.5, 172.66, 172.85, 175.22, 178.82.
La HPLC es realizada de acuerdo a métodos conocidos y aplicando las siguientes condiciones:
Magnitud de flujo:
1.5 ml/min; temperatura de la columna: 30ºC; Tiempo de parada: 8.5 min; Post corrida: 1.5 min; longitud de honda: 220 nm; volumen de inyección: 10 \mul (microlitros)
Eluyente A:
900 ml HPLC-agua/100 ml acetonitrilo grado gradiente/0.5 ml ácido trifluoroacético;
Eluyente B:
100 ml HPLC-agua/900 ml acetonitrilo grado gradiente/0.5 ml ácido trifluoroacético
Fase Estacionaria:
Agilent^{TM} Technologies, Zorbax^{TM} 300 SB-C18, Resolución Rápida, 4.6 mm x 100 mm, 3.5-Micrones.
Gradiente:
0 min: 37% B; 2 min: 40% B; 4 min: 46% B; 7 min: 70% B; 8.5 min: 70% B.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula II
21
O una sal de adición ácida o un solvato del mismo, donde X es NR_{1}R_{2} y donde
R_{1} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, o (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4};
R_{2} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
donde NR_{1}R_{2} forma un anillo heterociclico y R_{1} y R_{2} juntos son (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}. (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{2}NH(CH_{2})_{2};
R_{3} es H o C_{1}-C_{8} alquil;
R_{4} es H o C_{1}-C_{8} alquil.
2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 de fórmula VI
22
O una sal de adición ácida o un solvato del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o 2 de fórmula VIa
23
4. Un proceso para la producción de compuestos de aza ciclohexapéptido de fórmula I
24
donde X es NR_{1}R_{2} y donde
R_{1} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, o (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4};
R_{2} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
donde NR_{1}R_{2} forma un anillo heterocíclico y R_{1} y R_{2} juntos son (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}. (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{2}NH(CH_{2})_{2};
R_{3} es H o C_{1}-C_{8} alquil;
R_{4} es H o C_{1}-C_{8} alquil;
O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende los pasos de
a) reducir un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida del mismo
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es definido arriba, para obtener un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
b) opcionalmente aislar el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como fue obtenido en el paso a).
5. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 4 para la producción de compuestos de aza ciclohexapéptido de fórmula I como es definido en la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende los pasos de
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\newpage
con un agente deshidratante para obtener un compuesto de fórmula IV
27 
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV como fue obtenido en el paso a) con un tiofenol para obtener un compuesto de fórmula V
28
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V como fue obtenido en el paso b) con un compuesto de fórmula HX, donde X es como es definido en la reivindicación 4, para obtener un compuesto de fórmula II como es definido en la reivindicación 1 o una sal de adición ácida del mismo,
d) reducir un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida del mismo como fue obtenido en el paso c) para obtener un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
e) opcionalmente aislar el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como fue obtenido en el paso d).
6. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 4 o 5 donde X es HN-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}.
7. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 4 o 5 donde el paso de reducción es realizado por hidrogenación catalítica.
8. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 7 donde Rh/Al_{2}O_{3} o Pd en carbono es usado como un catalizador.
9. Un proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 donde en el paso de reducción con H_{2} es usado como fuente de hidrógeno.
10. Un proceso para la producción de un compuesto de fórmula II de acuerdo a la reivindicación 1 o una sal de adición ácida o un solvato del mismo que comprende los pasos de
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente deshidratante para obtener un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV como fue obtenido en el paso a) con un tiofenol para obtener un compuesto de fórmula V
31
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V como fue obtenido en el paso b) con un compuesto de fórmula HX, donde X es NR_{1}R_{2}, y donde
R_{1} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, o (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4};
R_{2} es H, C_{1}-C_{8} alquil, C_{3}-C_{4} alquenil, (CH_{2})_{2-4}OH, (CH_{2})_{2-4}NR_{3}R_{4}; o
donde NR_{1}R_{2} forma un anillo heterocíclico y R_{1} y R_{2} juntos son (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}. (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{2}NH(CH_{2})_{2};
R_{3} es H o C_{1}-C_{8} alquil;
R_{4} es H o C_{1}-C_{8} alquil;
para obtener un compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida o un solvato del mismo, y
d) opcionalmente aislar el compuesto de fórmula II o una sal de adición ácida o un solvato del mismo como fue obtenido en el paso c).
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10 para la producción de un compuesto de fórmula VI de acuerdo a la reivindicación 2 o una sal de adición ácida o un solvato del mismo que comprende los pasos de
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III
32
con un agente deshidratante para obtener un compuesto de fórmula IV
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV como fue obtenido en el paso a) con un tiofenol para obtener un compuesto de fórmula V
34 
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V como fue obtenido en el paso b) con H_{2}N-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2} para obtener un compuesto de fórmula VI o una sal de adición ácida o un solvato del mismo, y
d) opcionalmente aislar el compuesto de fórmula VI o una sal de adición ácida o un solvato del mismo como fue obtenido en el paso c).
12. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 11 donde el compuesto de fórmula VI en el paso d) es aislado en su forma de sal de monoacetato.
13. Un proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12 donde cloruro cianúrico es usado como agente deshidratante en el paso a).
14. Uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de caspofungina.
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