ES2328172T3 - Procedimiento para caracterizar la glicosilacion de sialoglicoproteinas mediante un numero de isoformas i. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para caracterizar la calidad de sialoglicoproteínas mediante un número de isoformas I, en el que a) la sialoglicoproteína se separa mediante electroforesis capilar de zona, b) el producto i n = m nup n se forma a partir de la proporción p del área de pico en porcentaje obtenida mediante la electroforesis capilar de zona de la isoforma n (p n) con un multiplicador m n siendo n un número entero de 1 a 14, mn = xnun y xn un número discrecional del grupo de los números reales excepto 0, y c) los productos así obtenidos i 1 a i n se suman para dar el número de isoformas I ** ver fórmulas** d) se compara el número de isoformas I obtenido de dicha sialoglicoproteína con el número de isoformas I de un patrón de sialoglicoproteína.
Description
Procedimiento para caracterizar la glicosilación
de sialoglicoproteínas mediante un número de isoformas I.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento para caracterizar la calidad de sialoglicoproteínas,
así como un procedimiento in vitro para determinar la
biodisponibilidad de sialoglicoproteínas mediante la electroforesis
capilar de zona (ECZ) que se basa en el "número de isoformas",
a continuación llamado I, y puede utilizarse tanto para
glicoproteínas endógenas como también glicoproteínas exógenas.
Las glicoproteínas exógenas son en este
contexto, por ejemplo, glicoproteínas recombinantes terapéuticas
obtenidas a partir de células de mamíferos, como por ejemplo
eritropoyetina, hormona estimulante del folículo, gonadotropina
coriónica, activador tisular del plasminógeno o antitrombina
III.
Las glicoproteínas endógenas son en este
contexto humanas o no humanas, por ejemplo, bovinas, glicoproteínas
del suero, como por ejemplo,
\alpha_{1}-glicoproteína ácida humana,
transferrina humana o fetuína bovina.
La investigación, el desarrollo y la producción
de glicoproteínas terapéuticas, así como su autorización oficial o
clínica, requiere una costosa analítica en cuanto a la semivida
in vivo, seguridad biológica, definición de productos y
consistencia de lotes.
A este respecto, sobre todo la proporción de
ácido siálico desempeña hasta la fecha una función importante como
parámetro ya que es conocido que la presencia o la ausencia de ácido
siálico participa de forma decisiva en la semivida en circulación de
una glicopoteína en sangre o su eliminación.
En el caso de la eritropoyetina (EPO), la
electroforesis capilar de zona (ECZ) representa un procedimiento
importante para caracterizar la sialoglicoproteína y establecer su
eficacia biológica. Este examen se describe en la Farmacopea
europea (Ph. Eur.) y se requiere para cada lote clínico de EPO como
prueba relevante para la aprobación.
Actualmente se aspira a sustituir la preparación
de referencia biológica 1, (PRB1) de EPO por la preparación de
referencia biológica 2 (PRB2). Para esto, la PRB1 de EPO se midió en
el marco de un estudio de anillo con la "preparación de
referencia biológica candidata 2" ("candidate biological
reference preparation 2") (PRBc2) de EPO, entre otras cosas con
ayuda de la electroforesis capilar de zona y los datos analíticos
obtenidos en esto se compararon detalladamente
(M-E. Behr-Gross, A. Daas, A. F.
Bristow, Collaborative study for the establishment of erythropoietin
BRP batch 2, Pharmeuropa Bio 2004-1,
23-33).
Por tanto, la presente invención se basó en el
objetivo de proporcionar un procedimiento que permitiera representar
los complejos datos de la electroforesis capilar de zona en un modo
comparativamente simplificado y no obstante de gran valor, fiable y
válido en comparación con la Farmacopea europea o con
Behr-Gross y col. (2004) debiendo ser el
procedimiento adecuado para simplificar o sustituir los conocidos
procedimientos in vivo, por ejemplo, para determinar la
biodisponibilidad y la consistencia de lotes de
sialoglicoproteínas.
Este objetivo se alcanza mediante el
procedimiento con las características de la reivindicación 1. Las
otras reivindicaciones dependientes muestran variantes ventajosas.
En la reivindicación 18 se mencionan usos según la invención.
Se ha establecido sorprendentemente que el
número de isoformas I determinado mediante la ECZ de una
sialoglicoproteína guarda una excelente relación con la
biodisponibilidad in vivo y la actividad biológica de una
sialoglicoproteína. Debido a la buena reproducibilidad y a la
exactitud analítica de esta determinación, I también puede
utilizarse ventajosamente en un procedimiento para establecer la
consistencia de lotes de una glicopoteína terapéutica.
Las presentes investigaciones llevan a la
conclusión de que el "estado de isoformas" puesto de manifiesto
en la ECZ y por tanto el "estado de glicosilación" de una
sialoglicoproteína puede describirse de forma muy útil y de gran
valor con el número sencillo I. Por tanto, mediante la determinación
de I puede compararse de forma sencilla la distribución de
isoformas de una glicopoteína de lote a lote o en el marco de
estudios de estabilidad.
Por el "estado de glicosilación" de una
glicoproteína se entiende en relación con la presente invención la
composición de los glicanos de la glicopoteína a partir de
estructuras de oligosacáridos bi, tri y tetraantenarios y su grado
de sialilación respectivo, es decir, el contenido de ácido siálico
unido, así como el contenido de grupos sulfato o fosfato, incluida
la aportación de la glicosilación de las cadenas de azúcar
sialiladas unidas O-glicosídicamente.
Por la biodisponibilidad de un agente
terapéutico de glicopoteína se entiende la capacidad del agente
terapéutico para desarrollar in vivo su actividad biológica
o eficacia terapéutica. En consecuencia, la biodisponibilidad y la
actividad biológica se determinan decisivamente del comportamiento
de eliminación in vivo, es decir, la eliminación del agente
terapéutico de la circulación sanguínea. Por ejemplo, de la EPO se
sabe que en ausencia del ácido N-acetilneuramínico
unido terminalmente a las cadenas de azúcar
N-glicosídicas se elimina muy rápido mediante el
denominado "receptor asialo" en el hígado de la circulación
sanguínea y así no puede desarrollar su eficacia
biológica.
biológica.
\newpage
El número de isoformas I de una glicopoteína
terapéutica guarda relación de forma sorprendente con la semivida
in vivo de la glicopoteína y así representa un parámetro de
medición completamente nuevo que permite calcular por adelantado de
una forma muy sencilla el comportamiento de eliminación que cabe
esperar para la glicopoteína terapéutica de lote a lote. Por
consiguiente, I también hace posible una declaración sobre la
eficacia biológica que cabe esperar para la glicopoteína de lote a
lote. Por tanto, en la determinación de I de una glicoproteína
terapéutica de lote a lote puede renunciarse, por ejemplo, a la
determinación muy costosa, que requiere mucho tiempo, cara y muy
imprecisa de la eficacia terapéutica de la glicoproteína en
experimentos en animales (ensayo in vivo).
Esto hace posible además una aportación nueva y
considerable a la reducción de experimentos en animales y así a una
mejor protección de los animales. El número de isoformas I
representa al mismo tiempo una medida especialmente adecuada de la
consistencia de lotes de la glicopoteína.
El cálculo del número de isoformas I de una
sialoglicoproteína se realiza separando inicialmente la
sialoglicoproteína mediante electroforesis capilar de zona.
Basándose en la evaluación de la electroforesis capilar de zona,
entonces se forma respectivamente un producto i_{n} =
m_{n}\cdotp_{n} a partir de la proporción p del área de pico
en porcentaje obtenida mediante la electroforesis capilar de zona de
la isoforma n (p_{n}) con un multiplicador m_{n} siendo n un
número entero de 1 a 14, m_{n} = x_{n}\cdotn y x_{n} un
número discrecional del grupo de los números reales excepto 0. Los
productos así obtenidos i_{1} a i_{n} se suman a continuación
para dar el número de isoformas I.
I=
\sum\limits^{i=n}_{i=1}
i_{n}
La suma de las proporciones de isoformas en
porcentaje da el 100%.
Por ejemplo, x_{n} para cada isoforma es = 1,
por lo que el multiplicador se corresponde con el número de la
isoforma correspondiente.
Por ejemplo, sin embargo, x_{n} también puede
ser distinto para cada isoforma y diferente de 1, por lo que el
multiplicador es distinto para cada isoforma. Preferiblemente,
x_{n} es en este caso un número variable que se calcula a partir
de la actividad biológica específica de la isoforma respectiva. La
actividad específica de las isoformas, por ejemplo, de
eritropoyetina recombinante de células CHO se encuentra, por
ejemplo, en el documento EP 0 428 267 B1 (1997; prioridad US 421444
(1989).
La determinación de I se verificó en distintos
lotes de una glicopoteína terapéutica y se aplicó a la comparación
conocida en la bibliografía de la PRB1 de EPO con la PRBc2 de EPO
(M-E. Behr-Gross, A. Daas, A. F.
Bristow, Collaborative study for the establishment of
erythropoietin BRP batch 2, Pharmeuropa Bio 2004-1,
23-33). En este caso pudo mostrarse que el número
de isoformas I puede considerarse un parámetro nuevo, de gran valor,
fiable y característico de la distribución de isoformas o la
glicosilación de proteínas.
Mediante los siguientes ejemplos deberá
explicarse más detalladamente el procedimiento según la invención
sin desear que éste se limite a las formas de realización
representadas en este documento.
A continuación se encuentra como ejemplo la
determinación de I a partir del Collaborative Study de EPO
(Behr-Gross y col., 2004). Para esto se evaluaron
los datos publicados en Behr-Gross y col. (2004).
Los resultados obtenidos en el estudio se resumen para la PRB1 en
la tabla 1 o la tabla 3 y para la PRBc2 en la tabla 2 o la tabla
4.
El estudio ha mostrado ligeras diferencias entre
la PRB1 y la PRBc2 que según la opinión de
Behr-Gross y col. (2004) requiere una adaptación de
la monografía de la Ph. Eur.
La proporción de isoforma 3 es en la PRBc2 en
promedio inferior a la requerida en la monografía de la Ph. Eur.,
mientras que la isoforma 7 se encuentra muy ligeramente por debajo
del límite superior de la especificación actual de la Ph. Eur.
La presente invención para la evaluación in
vitro de la calidad y la actividad biológica de EPO en
particular o de la calidad de sialoglicoproteínas en general tiene
en comparación con el estado de la técnica (Hermentin y col. (1996)
Glycobiology 6, 217-230; documento EP 0843821 B1
(2001), prioridad DE 19527054 de 26/07/1995) la marcada ventaja de
que la determinación de isoformas puede realizarse incluso con la
glicopoteína nativa y en un laboratorio de proteínas normal,
siempre y cuando el laboratorio disponga de un aparato de
electroforesis capilar. A diferencia, el estado de la técnica
requiere para determinar el número de carga Z hipotético de una
glicopoteína, con cuya ayuda puede determinarse igualmente la
actividad biológica de EPO, pero en un modo mucho más difícil
(Hermentin y col., véase arriba), un marcado peritaje para la
liberación y el aislamiento del conjunto de
N-glicanos (las cadenas de azúcar unidas
N-glicosídicamente) de la glicopoteína, que luego
se separa y se analiza con respecto a la carga mediante
cromatografía de intercambio aniónico, especialmente mediante
cromatografía de intercambio aniónico a alto pH con detección
amperométrica pulsante ("high-pH
anion-exchange chromatography with pulsed
amperometric detection") (HPAEC-PAD) Hermentin y
col., véase arriba).
\newpage
El número de isoformas I, cuya determinación ya
se realiza con la glicopoteína intacta, hizo posible proporcionar
una información similarmente valiosa sobre la eficacia biológica,
semivida biológica, estabilidad y consistencia de lotes de EPO en
general o de sialoglicoproteínas que llevan
N-glicanos en particular, como el número de carga Z
hipotético (Hermentin y col., véase arriba), cuya determinación
requiere sin embargo una técnica y un peritaje claramente más
costoso y exigente.
Mientras que la electroforesis capilar de la EPO
de la Farmacopea europea (Monograph 1316; Ph. Eur. Suppl. 5.3.
(Erythropoietin concentrated solution), Strasbourg, France, Council
of Europe; 2005) se prescriba obligatoriamente como prueba de
aprobación para la eritropoyetina, el número de isoformas I
presentado en este documento según la invención podrá representar
un parámetro de evaluación y aprobación sencillo, concluyente y
fiable de la calidad de preparados de EPO, es decir, su eficacia
biológica, semivida biológica, consistencia de lotes y estabilidad
durante el almacenamiento.
La invención se explica más detalladamente
mediante los siguientes ejemplos 1 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Cálculo del número de isoformas I para la PRB1
de EPO mediante los datos publicados por Behr-Gross
y col. (2004) de la distribución de isoformas de la PRB1 de EPO; en
este caso es válido el producto i_{n} = m_{n}\cdotp_{n} con
m_{n} = x_{n}\cdotn para cada isoforma x_{n} = 1; n se
corresponde con el número de isoformas respectivo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Como es evidente de la tabla 1, para la PRB1 a
partir de los datos de seis laboratorios que participaron en el
Collaborative Study pudieron determinarse los siguientes números de
isoformas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de la tabla 1 muestran que cuando para
cada isoforma x_{n}= 1, a partir de los datos de ECZ para la PRB1
de los seis laboratorios que han participado en este Collaborative
Study puede calcularse un número de isoformas I entre 514 y 522, que
establece la buena comparabilidad de los análisis de ECZ de
laboratorio a laboratorio, así como la alta precisión del número de
isoformas I.
\vskip1.000000\baselineskip
Cálculo del número de isoformas I para la PRBc2
de EPO mediante los datos publicados por Behr-Gross
y col. (2004) de la distribución de isoformas de la PRBc2 de EPO; en
este caso es válido el producto i_{n} = m_{n}\cdotp_{n} con
m_{n} = x_{n}\cdotn para cada isoforma x_{n} = 1; n se
corresponde con el número de isoformas respectivo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Como es evidente de la tabla 2, para la PRBc2 a
partir de los datos de seis laboratorios que participaron en el
Collaborative Study pudieron determinarse los siguientes números de
isoformas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de los datos de la tabla 2 llama la
atención que cuando para cada isoforma x_{n}= 1, los datos de ECZ
para la PRBc2 de los siete laboratorios que han participado en este
Collaborative Study, con excepción del laboratorio 11, puede
calcularse un número de isoformas I entre 540 y 544, que establece
la buena comparabilidad de los análisis de ECZ de laboratorio a
laboratorio, así como la alta precisión del número de isoformas
I.
Para el laboratorio 11 llama la atención en esta
posible evaluación según la presente invención que el número de
isoformas calculado con I = 526 se encuentre significativamente más
bajo que en los restantes laboratorios (I =
540-544), lo que sugiere para el laboratorio 11 para
la PRBc2 (en comparación con los restantes laboratorios) una ligera
desviación (eventualmente un ligero error analítico).
Esta circunstancia sólo es evidente mediante
esta posible evaluación según la presente invención del número de
isoformas I, lo que establece el alto valor informativo de este
número de isoformas I respecto a la distribución de isoformas de EPO
en particular o de sialoglicoproteínas en general.
Por lo demás, la diferencia descrita en el
Collaborative Study entre la PRB1 de EPO y la PRBc2 de EPO es
evidente de forma sencilla y concluyente mediante el número de
isoformas. Para la PRB1 de EPO se determinó un número de isoformas
medio de I = 519, mientras que para la PRBc2 de EPO se calculó un
número de isoformas medio de I = 540. Esta circunstancia establece
el alto valor informativo del número de isoformas I respecto a la
calidad de EPO en general o de sialoglicoproteínas en particular y
la aptitud del número de isoformas I como una característica de
calidad de la consistencia de lotes, la estabilidad durante el
almacenamiento, la semivida biológica y la eficacia biológica de una
glicopoteína terapéutica.
\vskip1.000000\baselineskip
Cálculo del número de isoformas I para la PRB1
de EPO mediante los datos publicados por Behr-Gross
y col. (2004) de la distribución de isoformas de la PRB1 de EPO
considerando la actividad específica de las isoformas individuales
según el documento EP 0 428 267 B1 (1996; prioridad US 421444
(1989)) basándose en la determinación de concentración a 280 nm.
En este caso es válido en el producto i_{n} =
m_{n}\cdotp_{n} con m_{n} = x_{n}\cdotn para x_{n}
respectivamente el número citado en la columna U/mg (la actividad
específica de isoformas [U/mg] según el documento EP 0 428 267 B1)
dividido entre 100; en este caso es válido para n respectivamente n
= 1. El número de isoformas I respectivo refleja así de forma
especialmente acertada la actividad biológica del producto de
EPO.
Como es evidente de la tabla 3, para la PRB1 a
partir de los datos de seis laboratorios que participaron en el
Collaborative Study pudieron determinarse los siguientes números de
isoformas alternativos asimismo posibles según la presente
invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de la tabla 3 muestran que a partir de
los datos de ECZ para la PRB1 de los seis laboratorios que han
participado en este Collaborative Study puede calcularse un número
de isoformas I alternativo (opcionalmente posible) entre 222224 y
227148, que establece la buena comparabilidad de los análisis de ECZ
de laboratorio a laboratorio, así como también la alta precisión del
número de isoformas I alternativamente posible.
\vskip1.000000\baselineskip
Cálculo del número de isoformas I para la PRBc2
de EPO mediante los datos publicados por Behr-Gross
y col. (2004) de la distribución de isoformas de la PRBc2 de EPO
considerando la actividad específica de las isoformas individuales
según el documento EP 0 428 267 B1 (1996; prioridad US 421444 (1989)
basándose en la determinación de concentración a 280 nm.
En este caso es válido en el producto i_{n} =
m_{n}\cdotp_{n} con m_{n} = x_{n}\cdotn para x_{n}
respectivamente el número citado en la columna U/mg (la actividad
específica de isoformas [U/mg] según el documento EP 0 428 267 B1)
dividido entre 100; en este caso es válido para n respectivamente n
= 1. El número de isoformas I respectivo refleja así de forma
especialmente acertada la actividad biológica del producto de
EPO.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Como es evidente de la tabla 4, para la PRBc2 a
partir de los datos de siete laboratorios que participaron en el
Collaborative Study pudieron determinarse los siguientes números de
isoformas alternativos asimismo posibles según la presente
invención:
A partir de los datos de la tabla 4 llama la
atención que a partir de los datos de ECZ para la PRBc2 de los siete
laboratorios que han participado en este Collaborative Study puede
calcularse un número de isoformas I alternativo (opcionalmente
posible) entre 229053 y 233156 que establece la buena comparabilidad
de los análisis de ECZ de laboratorio a laboratorio, así como
también la alta precisión del número de isoformas I.
Según esta evaluación (opcionalmente posible),
los resultados del laboratorio 11 son poco llamativos en comparación
con los restantes laboratorios.
Por lo demás, la diferencia descrita en el
Collaborative Study entre la PRB1 de EPO y la PRBc2 de EPO también
es evidente de forma sencilla y concluyente mediante este cálculo
opcionalmente posible según la presente invención del número de
isoformas. Para la PRB1 de EPO se determinó un número de isoformas
medio de I = 224666, mientras que para la PRBc2 de EPO se calculó un
número de isoformas medio de I = 231581. Este cálculo opcionalmente
posible según la presente invención del número de isoformas también
establece el alto valor informativo del número de isoformas respecto
a la calidad de EPO en general o de sialoglicoproteínas en
particular y la aptitud del número de isoformas I como una
característica de calidad de la consistencia de lotes, la
estabilidad durante el almacenamiento, la semivida biológica y la
eficacia biológica de una glicopoteína terapéutica.
Claims (18)
1. Procedimiento para caracterizar la
calidad de sialoglicoproteínas mediante un número de isoformas I, en
el que
- a)
- la sialoglicoproteína se separa mediante electroforesis capilar de zona,
- b)
- el producto i_{n} = m_{n}\cdotp_{n} se forma a partir de la proporción p del área de pico en porcentaje obtenida mediante la electroforesis capilar de zona de la isoforma n (p_{n}) con un multiplicador m_{n} siendo n un número entero de 1 a 14, m_{n} = x_{n}\cdotn y x_{n} un número discrecional del grupo de los números reales excepto 0, y
- c)
- los productos así obtenidos i_{1} a i_{n} se suman para dar el número de isoformas I
I =
\sum\limits^{i=n}_{i=1} i_{n},
\hskip0.3cmy
- d)
- se compara el número de isoformas I obtenido de dicha sialoglicoproteína con el número de isoformas I de un patrón de sialoglicoproteína.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la sialoglicoproteína es una
sialoglicoproteína humana.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
sialoglicoproteína es una sialoglicoproteína humana
recombinante.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
sialoglicoproteína es eritropoyetina.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la
sialoglicoproteína es hormona estimulante del folículo.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la
sialoglicoproteína es gonadotropina coriónica.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque n es un
número entero de 1 a 8.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque x_{n} =
1.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque x_{n} se
calcula a partir de la actividad específica de la isoforma n
respectiva o porque en x_{n} entra la actividad específica de la
isoforma n respectiva; en este caso n es preferiblemente n = 1.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el número
de isoformas I representa una característica de calidad de la
eficacia biológica de la sialoglicoproteína.
11. Procedimiento según la reivindicación
precedente, caracterizado porque la eficacia biológica de la
sialoglicoproteína se evalúa mediante la comparación con el número
de isoformas determinado de un patrón de sialoglicoproteína.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el número
de isoformas I representa una característica de calidad de la
consistencia de lotes (consistencia lote a lote) de la
sialoglicoproteína.
13. Procedimiento según la reivindicación
precedente, caracterizado porque la consistencia de lotes de
la sialoglicoproteína se evalúa mediante la comparación con el
número de isoformas determinado de un patrón de
sialoglicoproteína.
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el número
de isoformas I representa una característica de calidad de la
estabilidad durante el almacenamiento de la sialoglicoproteína.
15. Procedimiento según la reivindicación
precedente, caracterizado porque la estabilidad durante el
almacenamiento de la sialoglicoproteína se evalúa mediante la
comparación con el número de isoformas determinado de un patrón de
sialoglicoproteína.
16. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el número
de isoformas I representa una característica de calidad de la
semivida biológica de la sialoglicoproteína.
17. Procedimiento según la reivindicación
precedente, caracterizado porque la semivida biológica de la
sialoglicoproteínas se evalúa mediante la comparación con el número
de isoformas determinado de un patrón de sialoglicoproteína.
18. Uso del número de isoformas I determinado
mediante el procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 17
como característica de calidad de la eficacia biológica de la
sialoglicoproteína, como característica de calidad de la
consistencia de lotes (consistencia lote a lote) de la
sialoglicoproteína, como característica de calidad de la estabilidad
durante el almacenamiento de la sialoglicoproteína o como
característica de calidad de la semivida biológica de la
sialoglicoproteína.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102005050580 | 2005-10-21 | ||
| DE102005050580A DE102005050580A1 (de) | 2005-10-21 | 2005-10-21 | Verfahren zur Charakterisierung der Qualität von Sialoglycoproteinen über eine Isoformenzahl I und dessen Verwendung |
Publications (1)
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|---|---|
| ES2328172T3 true ES2328172T3 (es) | 2009-11-10 |
Family
ID=37686010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06806361T Active ES2328172T3 (es) | 2005-10-21 | 2006-10-18 | Procedimiento para caracterizar la glicosilacion de sialoglicoproteinas mediante un numero de isoformas i. |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013041749A1 (es) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Procedimiento para el análisis de isoformas de glicoproteínas por electroforesis capilar |
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| EP3026109B1 (en) | 2005-12-08 | 2022-03-09 | Amgen Inc. | Improved production of glycoproteins using manganese |
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| DE19527054A1 (de) * | 1995-07-26 | 1997-01-30 | Behringwerke Ag | Verfahren zur Charakterisierung der Glycosylierung von Glycoproteinen sowie zur in-vitro Bestimmung der Bioverfügbarkeit von Glycoproteinen |
| DE19753681A1 (de) * | 1997-12-03 | 1999-07-22 | Roche Diagnostics Gmbh | Erythropoietin mit hoher spezifischer Aktivität |
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- 2006-10-18 AT AT06806361T patent/ATE439600T1/de active
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| WO2013041749A1 (es) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Procedimiento para el análisis de isoformas de glicoproteínas por electroforesis capilar |
| ES2402278A1 (es) * | 2011-09-22 | 2013-04-30 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Procedimiento para el análisis de isoformas de glicoproteínas por electrofóresis capilar. |
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