ES2328301T3

ES2328301T3 - Composiciones orales anticaries.

Info

Publication number: ES2328301T3
Application number: ES97917135T
Authority: ES
Inventors: Israel Kleinberg; Ana Maria Acevedo; Robi Chatterjee
Original assignee: Research Foundation of the State University of New York
Current assignee: Research Foundation of the State University of New York
Priority date: 1996-03-05
Filing date: 1997-03-04
Publication date: 2009-11-11
Anticipated expiration: 2017-03-04
Also published as: BR9711797A; PT928184E; CN1227483A; US6217851B1; DE69739440D1; BR9711797B1; JP2006265268A; JP3980645B2; EP0928184A4; ATE432685T1; EP0928184B1; CA2252071A1; AU719465B2; NZ332172A; WO1997032565A1; EP0928184A1; CN1206978C; US5762911A; AU2556397A; CN1305530C

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES ORALES QUE CONTIENEN AGENTES ANTICARIES DISTRIBUIDOS EN UN VEHICULO ORAL. EN PARTICULAR LA INVENCION SUMINISTRA COMPOSICIONES ORALES QUE CONTIENEN CALCIO, ARGININA Y UN ANION CARIOSTATICO DISTRIBUIDOS EN UN VEHICULO ORAL. TAMBIEN SE SUMINISTRA UN PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR LAS COMPOSICIONES ORALES QUE COMPRENDEN AGENTES ANTICARIES. SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA REDUCIR LAS CARIES DENTALES QUE COMPRENDE EL SUMINISTRO DE UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA DE UNA COMPOSICION ORAL QUE CONTIENE CALCIO, ARGININA Y UN ANION CARIOSTATICO EN LA CAVIDAD ORAL.

Description

Composiciones orales anticaries.

Campo de la invención

La caries dental es una enfermedad multifactorial que tiene lugar cuando bacterias orales cariogénicas metabolizan azúcares simples y complejos para producir ácidos que provocan la disolución del esmalte dental, creando así una lesión o cavidad de caries. La presente invención da a conocer composiciones orales que contienen agentes anticaries distribuidos en un vehículo oral. En particular, la presente invención describe composiciones orales que contienen calcio, arginina y un anión cariostático distribuidos en un vehículo oral. La presente invención también describe un método para preparar composiciones orales que contienen agentes anticaries. Se describe un método de reducción de la caries dental que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición oral que contiene calcio, arginina y un anión cariostático en la cavidad oral.

Antecedentes de la invención

Desde que Miller en 1890 demostró por primera vez que el ácido producido por las bacterias orales durante la fermentación de carbohidratos es el principal responsable de la desmineralización de los dientes y la iniciación del proceso de la caries dental, se ha estudiado ampliamente la capacidad de retrasar o prevenir la desmineralización de los dientes. Miller W. D. (1890) "Microorganisms of the human mouth" ("Microorganismos de la boca humana"), Reimpreso 1973, Karger, Basilea. Miller describió la formación de la caries dental como un proceso de dos etapas. En la primera etapa, las bacterias orales, principalmente bacterias gram-positivas, metabolizan carbohidratos fermentables presentes en la cavidad oral para producir ácido. En la segunda etapa, los ácidos generados por las bacterias orales desmineralizan el esmalte dental, la dentina y/o el cemento, creando así una lesión o cavidad de caries en la corona o raíz dental.

La fuente primaria de carbohidratos fermentables metabolizados por las bacterias orales en la primera etapa del proceso de Miller es la dieta. La glucosa es el principal azúcar disponible de los carbohidratos de la dieta. Es un monosacárido constituyente de sacarosa, maltosa, lactosa y almidón. Los estudios sobre cultivos puros de bacterias orales han demostrado que la glucosa es fermentada fácilmente por las bacterias Gram-positivas que contribuyen mucho más al proceso de fermentación que las Gram-negativas orales. Dicha fermentación se puede clasificar arbitrariamente como homofermentativa, cuando el ácido láctico es el producto principal, o heterofermentativa cuando se pueden producir cantidades sustanciales de productos diferentes al ácido láctico, que incluyen ácidos fórmico, acético, propiónico y succínico, así como etanol y dióxido de carbono. Platt y Foster (1958) J. Bacteriol., 75: 453-459.

Los investigadores han intentado con diversos grados de éxito reducir la producción de ácido por los microorganismos en la placa dental. Jenkins G.N. (1978) The Phisiology and Biochemistry of the Mouth ("La Fisiología y la Bioquímica de la Boca"), 4ª Ed., Oxford, Inglaterra, Blackwell, pág. 414-500. Éstos han incluido métodos que intentan (i) reducir la disponibilidad de carbohidratos fermentables de la dieta, (ii) reducir la cantidad de placa y el número de bacterias acidogénicas en la placa dental, (iii) interferir con bacterias específicas, (iv) interferir con la glicólisis bacteriana, el proceso metabólico por el cual las bacterias de la placa fabrican ácido a partir de carbohidratos, (v) neutralizar los ácidos formados durante la glicólisis, y (vi) estimular la formación de base por las bacterias de la placa principalmente de urea y arginina para contrarrestar la formación de ácido característica del proceso de la caries. Kleinberg y otros (1979) "Metabolism of nitrogen by the oral mixed bacteria" ("Metabolismo del nitrógeno por las bacterias mixtas orales") en: Saliva and Dental Caries ("Saliva y Caries Dental") (Editado por Kleinberg y otros) pág. 357-377, Information Retrieval, Washington D.C. Sin embargo, estos métodos han tenido un éxito limitado en la reducción de la caries dental.

Los investigadores han tenido un mayor éxito en la reducción o prevención de la caries dental combatiendo la segunda etapa del proceso de formación de caries dental de Miller, concretamente, reduciendo la disolución del mineral del esmalte mediante la reducción de la solubilidad del esmalte utilizando fluoruro. Numerosos estudios han examinado agentes terapéuticos que inhiben la disolución del esmalte dental por el ácido generado por las bacterias de la placa. Se ha demostrado que el fluoruro es el agente terapéutico más eficaz. Newburn (1986) Fluorides and Dental Caries ("Fluoruros y Caries Dental"), 3ª Ed., Springfield, Illinois, Charles Thomas. Se ha observado que el fluoruro inhibe la disolución del esmalte por los ácidos de la placa dental mediante la reducción de la velocidad de solubilización, aumentando la remineralización y alterando el producto de solubilidad del fosfato de calcio que constituye la mayoría del mineral en el esmalte, cemento y dentina. En un grado mucho menor, el fluoruro también afecta al transporte bacteriano de azúcares y al proceso glucolítico. Hamilton (1969) Can. J. Microbiol., 15: 1021-1027.

Los documentos US-A-3943241 y US-A-3932608 dan a conocer composiciones cariostáticas que contienen un aminoácido fosfato de metal alcalino o un aminoácido fosfato de metal alcalinotérreo. El documento US-A-4064138 se refiere a aminoácido fluoruro fosfatos de metal alcalino y sus usos en composiciones para el cuidado oral o como aditivos alimentarios. El documento EP-A-0569666 da a conocer composiciones para el cuidado oral que comprenden un monoalquil fosfato y un aminoácido básico.

Aunque se han examinado varios agentes terapéuticos por su capacidad para prevenir la caries dental, la incidencia de la caries dental se mantiene inaceptablemente elevada, particularmente en los países del tercer mundo y en individuos con deficiencias de saliva, especialmente adultos con medicación que inhibe la saliva. Una razón para la incapacidad de los agentes terapéuticos convencionales de retrasar de manera adecuada la caries dental es que estos agentes terapéuticos dentales se centran principalmente en la segunda etapa del proceso de las caries de Miller y no se han conseguido proporcionar agentes terapéuticos que se dirijan de manera adecuada al hecho de que la caries dental es una enfermedad multifactorial y necesita una estrategia multifactorial. Por lo tanto, no es sorprendente que la reducción de la solubilidad del esmalte dental utilizando fluoruro haya dado lugar a una reducción limitada de la caries dental en un intervalo de aproximadamente 20% a 40%. Se han realizado varios intentos para desarrollar agentes que puedan afectar simultáneamente a los procesos tanto de producción de ácido como de desmineralización del esmalte.

La presente invención palia muchos de los problemas asociados con las terapias actuales para prevenir la caries dental. En particular, las composiciones orales dadas a conocer por la presente invención combaten el proceso de caries dental en ambas etapas descritas por Miller. Específicamente, las composiciones orales cariostáticas descritas en la presente invención contienen cantidades terapéuticas de calcio, arginina y un anión cariostático. Estos compuestos pueden interaccionar para formar un complejo anticaries.

La arginina favorece la formación de base por las bacterias de la placa dental y la proliferación de una microflora productora de álcalis en la placa. Kanapka y Kleinberg (1983) Archs. oral Biol. 28, 1007-1015. Los ácidos producidos por muchas de las bacterias de la placa son neutralizados por los compuestos alcalinos producidos a partir de arginina, tanto si el aminoácido se encuentra o no libre o está disponible a partir de péptidos o proteínas, especialmente de saliva. Kleinberg y otros (1979) "Metabolism of nitrogen by the oral mixed bacteria" ("Metabolismo del nitrógeno por las bacterias mixtas orales") en: Saliva and Dental Caries ("Saliva y Caries Dental") (Editado por Kleinberg y otros) pág. 357-377, Information Retrieval, Washington, D.C. De este modo, el componente arginina de la composición descrita en la presente invención ataca la primera etapa del proceso de Miller.

El calcio es otro componente de las composiciones orales de la presente invención. El calcio suprime la solubilización del esmalte dental mediante la acción de masas y reduce la liberación de calcio desde el esmalte dental cuando es atacado por ácido. El calcio precede a la liberación de fosfato desde el esmalte, la dentina y otros tejidos que contienen fosfato de calcio durante la solubilización ácida. De este modo, el componente calcio de la composición descrita en la presente invención ataca la segunda etapa del proceso de la caries de Miller.

Los aniones cariostáticos de las composiciones orales de la presente invención pueden atacar ambas etapas del proceso de la caries. Los aniones cariostáticos pueden (i) proporcionar un tampón que aumenta la actividad neutralizante de ácido de la arginina, así como la propia neutralización del ácido, (ii) proporcionar una fuente de fosfato orgánico para actuar como un recubrimiento de la superficie o "veneno" para ser hidrolizado por las bacterias de la placa con el fin de liberar ortofosfato inorgánico que inhibe la disolución de los dientes y aumenta la remineralización dental o (iii) se realizan ambas. A diferencia de las composiciones orales convencionales, las composiciones orales descritas por la presente invención contienen componentes que se coordinan para reducir significativamente la caries dental mediante el ataque de la formación de lesiones de caries en ambas etapas de los procesos de formación de la caries de
Miller.

Descripción resumida de la invención

La presente invención se refiere a composiciones orales según la reivindicación 1 ó 2 que contienen calcio, arginina y un anión cariostático distribuidos en un vehículo oral. En una realización preferente, la composición oral está complementada con fluoruro.

La presente invención se refiere además a un método de preparación de composiciones orales que contienen agentes anticaries.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de la composición oral según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para retrasar la caries dental en el que la composición es para la administración en la cavidad oral. En una realización preferente, las composiciones orales utilizadas en el método descrito en la presente invención contienen además fluoruro.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra la respuesta al pH del sedimento salivar incubado con glucosa 5,6 mM en presencia de una serie de complejos de fitato de calcio y arginina (CAP). El anión cariostático es fitato y el calcio y la arginina varían recíprocamente. El fitato de arginina es considerado como un complejo CAP con una concentración de calcio igual a cero. Los controles incluyen mezclas de incubación con fitato solo y arginina sola. A esta concentración de azúcares, se observa un tipo de respuesta al pH de la placa in vivo.

La figura 2 muestra la respuesta al pH del sedimento salivar incubado con glucosa 28,0 mM en presencia de una serie de complejos CAP. El anión cariostático es fitato y el calcio y la arginina varían recíprocamente. El fitato de arginina es considerado como un complejo CAP con una concentración de calcio igual a cero. Los controles incluyen mezclas de incubación con fitato solo y arginina sola. A esta concentración de azúcares, se observa el segundo tipo de respuesta al pH de la placa in vivo.

La figura 3 muestra la respuesta al pH del sedimento salivar incubado con glucosa 11,2 mM tres horas antes y tres horas después de haber añadido calcio, arginina y anión cariostático a la mezcla de incubación. El anión cariostático añadido era carbonato/bicarbonato. Los controles incluían carbonato de calcio, bicarbonato de arginina y ninguno.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a composiciones orales que contienen agentes anticaries según la reivindicación 1 ó 2 distribuidos en un vehículo oral. En particular, la presente invención describe composiciones orales que contienen cantidades terapéuticas de calcio, arginina y anión cariostático distribuidos en un vehículo oral. El término "cariostático" indica los agentes que son capaces de retrasar o prevenir la caries dental incluyendo la remineralización de las lesiones por caries. Tal como se ha definido en la presente invención, un anión cariostático es un anión biológicamente compatible capaz de aumentar las actividades anticaries del calcio y la arginina. Ente los ejemplos de aniones que son capaces de aumentar las actividades anticaries se incluyen, por ejemplo, aniones que, cuando se añaden a una composición que contiene calcio y arginina, retrasan o previenen la caries dental mejor que la misma composición oral sin el anión cariostático. Los aniones biológicamente compatibles son aniones que se pueden administrar a un mamífero oralmente sin reacciones adversas. Entre los ejemplos de aniones cariostáticos se incluyen, por ejemplo, bicarbonato, carbonato, glicerofosfato, fitato y sus derivados de inositol fosfato.

Entre los vehículos orales aceptables se incluyen, por ejemplo, cualquier sistema de administración oral convencional, tal como productos para el cuidado dental, productos alimenticios y chicles. Entre los ejemplos de productos del cuidado dental se incluyen, por ejemplo, dentífricos, soluciones o pastas, enjuagues bucales en forma de líquidos, polvos, geles o comprimidos e hilos dentales. Entre los ejemplos de productos alimenticios que contienen las composiciones orales descritas en la presente invención se incluyen, por ejemplo, pastillas para chupar y dulces.

Una cantidad terapéutica de calcio, arginina y un anión cariostático, tal como se define por la presente invención, es una cantidad de estos agentes anticaries suficiente para neutralizar los ácidos producidos por la placa dental como resultado de su metabolismo de los carbohidratos y, simultáneamente, reducir la desmineralización o aumentar la remineralización del esmalte dental. Por ejemplo, un dentífrico puede contener agentes anticaries en una cantidad que varía de 0,5 a 4% (v/v) y preferentemente de 1 a 3% (v/v); un enjuague bucal puede contener agentes anticaries en una cantidad que varía de 0,5 a 3,5% (v/v) y preferentemente de 1 a 3%.

Las composiciones orales contienen calcio en una cantidad que varía de 5 \mug/mg a 200 \mug/mg, arginina en una cantidad que varía de 5 \mug/mg a 700 \mug/mg y fitato en una cantidad que varía de 5 \mug/mg a 600 \mug/mg o bicarbonato en una cantidad que varía de 5 \mug/mg a 200 \mug/mg o carbonato en una cantidad que varía de 5 \mug/mg a 200 \mug/mg. En una realización preferente, las composiciones orales contienen, además, fluoruro en una cantidad que varía de 200 a 1500 ppm.

La presente invención se refiere además a un método de preparación de composiciones orales que contienen agentes anticaries. En particular, la presente invención describe un método de preparación de composiciones orales que contienen cantidades terapéuticas de calcio, arginina y un anión cariostático distribuidos en un vehículo oral. El método utilizado para producir las composiciones orales depende del vehículo oral utilizado y de los requerimientos de solubilidad para los agentes anticaries. En una realización, la forma ácida del anión cariostático se puede valorar inicialmente con una base libre de arginina, tal como hidróxido de arginina, seguido de la valoración con hidróxido de calcio. En otra realización, la forma ácida del anión cariostático se puede valorar hasta el pH deseado de la composición oral con hidróxido de arginina y uno o más compuestos que contienen calcio, tal como carbonato de calcio. Los agentes anticaries también se pueden preparar mediante la valoración del anión cariostático hasta el pH deseado de la composición oral. La composición formada se seca y se añade calcio en forma de polvo y se mezcla perfectamente con la composición. Cuando el anión cariostático forma una sal soluble con calcio, las adiciones de arginina pueden seguir a las adiciones de calcio. Cuando el anión cariostático es bicarbonato o carbonato, la composición oral se puede preparar necesariamente mediante la valoración en primer lugar del bicarbonato o carbonato con arginina en lugar de con calcio debido a la escasa solubilidad del carbonato de calcio y a la elevada solubilidad del bicarbonato de arginina.

El bicarbonato de arginina se puede preparar inicialmente a partir de hidróxido de arginina mediante el burbujeo de dióxido de carbono o mediante la adición de hielo seco en exceso en una solución de base sin arginina. El componente de calcio de la composición oral se puede añadir como calcio. Entre los ejemplos preferentes de compuestos que contienen calcio que se pueden utilizar para formar la composición oral de la presente invención se incluyen, por ejemplo, un fosfato orgánico de calcio soluble, un fosfato orgánico de calcio escasamente soluble o carbonato de calcio. El carbonato de calcio es una realización preferente cuando el vehículo oral es un dentífrico. El carbonato de calcio es un agente de pulido conocido.

Los agentes anticaries en la composición oral de la presente invención pueden interaccionar para formar un compuesto complejo. Por ejemplo, cuando el anión cariostático es fitato, el calcio y la arginina se pueden unir a fitato para formar un complejo de fitato de calcio y arginina (complejo CAP).

Además de los agentes anticaries, las composiciones orales descritas según la presente invención pueden contener cualquier ingrediente convencional para el vehículo oral en concreto. Por ejemplo, los enjuagues bucales líquidos pueden contener un disolvente, tal como agua destilada o desionizada, etanol, y similares; un agente edulcorante, tal como sacarina, aspartamo, y similares, y un agente aromatizante, tal como aceite de menta, aceite de menta verde y similares. Las pastas o geles dentífricos pueden contener, por ejemplo, agua, glicerina o sorbitol, un abrasivo convencional, tal como pirofosfato de calcio, hidróxido de aluminio, resinas, metafosfatos de metales alcalinos insolubles y similares, en una cantidad estándar de 20-60% en peso; un aglutinante, tal como hidroxietil celulosa, goma xantina, carboximetil celulosa sódica y similares, en una cantidad estándar de 0,5-5,0% en peso; un agente espumante, tal como laurilsulfato sódico, sulfonato monoglicérido de coco sódico, N-metil-N-palmitoil taurida sódica y similares, en una cantidad estándar de 0,5-3,0% en peso; un agente aromatizante; un agente edulcorante; un agente antiséptico y cualquier otro ingrediente requerido para la formulación en concreto. Los polvos de dentífrico pueden contener además de los agentes anticaries, un abrasivo convencional y un agente aromatizante. Los comprimidos y los polvos pueden contener, por ejemplo, un vehículo, tal como lactosa, manitol y similares; un aglutinante, tal como almidón, carboximetil celulosa y similares; y un desintegrante.

Las composiciones orales descritas por la presente invención se pueden aplicar oralmente sin descalcificación o en ningún caso daño al esmalte dental. El pH de las composiciones orales de la presente invención varía generalmente desde aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,0. En una realización, el pH de la composición oral varía desde aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,0. El pH de las composiciones orales descritas en la presente invención se puede controlar con un ácido, tal como ácido clorhídrico o con una base, tal como hidróxido sódico.

La presente invención se refiere además al uso en un método de reducción de la caries dental que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones orales de la presente invención en la cavidad oral. Una cantidad terapéuticamente eficaz de composición oral definida por la presente invención es una cantidad de composición oral capaz de retrasar o prevenir la caries dental mediante la reducción o neutralización de los ácidos producidos por la placa dental como resultado del metabolismo de los carbohidratos y, simultáneamente, reducir la desmineralización del esmalte dental, la dentina y el cemento mediante la disposición de calcio para suprimir la solubilización de los dientes mediante la acción de masas o favoreciendo la remineralización. Por ejemplo, un dentífrico administrado según el método de la presente invención puede contener agentes anticaries en una cantidad que varía desde 0,5 a 4% y preferentemente de 1 a 3%. Un enjuague bucal puede contener agentes anticaries en una cantidad que varía desde 0,5 a 3,5% y preferentemente desde 1,0 a 3,0%.

Sin estar unido a ninguna teoría, se cree que cuando el anión cariostático es un fosfato orgánico, el anión cariostático puede reducir la desmineralización de los dientes mediante la disposición de un veneno sobre el esmalte dental y mediante la hidrolización a ortofosfato que suprime la solubilización del esmalte dental mediante la acción de masas. Cuando el anión cariostático es bicarbonato o carbonato, se cree que el anión bicarbonato o carbonato puede reducir la desmineralización mediante tres medios. El primero es mediante la disposición de un tampón que reduce la cantidad de ácido en la placa dental y sobre la superficie de los dientes disponible para la disolución del mineral de los dientes. El segundo es mediante el aumento de la actividad neutralizante de ácido de la arginina manteniendo el pH próximo al pH óptimo para la degradación de la arginina por las bacterias de la placa (entre aproximadamente 7,0 y 8,0). El tercero es mediante la reducción de la concentración de dióxido de carbono cuando el ácido se neutraliza y que produce hidróxido de calcio para remineralizar el esmalte dental.

La presente invención da a conocer además un artículo de fabricación que comprende un material de envase y las composiciones orales descritas en la presente invención contenidas en dicho material de envase, en el que dicha composición oral es eficaz en el retraso o prevención de la caries dental y en el que dicho material de envase contiene una etiqueta que indica que dicha composición oral es eficaz en el retraso o prevención de la caries dental. El material de envase utilizado para contener las composiciones orales puede comprender vidrio, plástico, metal o cualquier otro material inerte adecuado. Por ejemplo, un dentífrico que contiene la composición oral de la presente invención puede estar contenido en un tubo plegable, habitualmente aluminio, plástico o plomo recubierto o una bomba para exprimirlo o dispensador presurizado para medir el contenido o en un sobrecito rasgable.

A efectos de ilustrar adicionalmente la presente invención, se llevaron a cabo los experimentos descritos en los siguientes ejemplos. Debe entenderse que la presente invención no se limita a los ejemplos específicos o los detalles descritos en los mismos. Los resultados obtenidos a partir de los experimentos descritos en los ejemplos se muestran en las figuras y tablas que se acompañan.

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Ejemplo I

Este ejemplo muestra un método de preparación de agentes anticaries que contienen fitato de arginina y fitato de calcio y arginina adecuados para la presente invención. A estos agentes anticaries también se hace referencia como sales de fitato de calcio y arginina (CAP). En la primera etapa, el ácido fítico se preparó a partir de fitato de sodio utilizando el procedimiento de Harrison y Mellanby (1939) Biochem J., 33: 1660-1680 modificado por Kaufman y Kleinberg (1971) Archs. Oral Biol. 16: 445-460. La metodología de estas referencias es incorpora por referencia.

Se disolvieron aproximadamente 100 g de fitato de sodio o de calcio (adquirido de Nutritional Biochemicals, Cleveland, Ohio) en 200 ml de agua destilada y el pH se ajustó a 1,0 con HCl concentrado. A continuación, se añadió cloruro férrico (0,26 M) provocando la formación de un precipitado blanco de fitato férrico. A continuación, el precipitado se separó de la fase líquida mediante centrifugación. El sobrenadante descartó posteriormente. A continuación, el fitato se lavó tres veces utilizando aproximadamente 1,5 litros de agua destilada para cada lavado. El precipitado se suspendió en agua destilada y el pH de la solución se ajustó entre 11,0 y 12,0 con NaOH. Se formó un precipitado floculante de hidróxido férrico. El precipitado se sedimentó mediante centrifugación a 1600 g durante 20 minutos. El sobrenadante se decantó y el precipitado se lavó una vez con NaOH 0,1 N. El lavado y el sobrenadante se combinaron y el proceso de precipitación se repitió dos veces.

A continuación, se pasó la solución de fitato de sodio a través de una resina de intercambio catiónico Dowex (BioRad 50W-x8, 100-200 de malla, forma H^{+}; adquirida de Calbiochem, Los Ángeles, California), que convertía el fitato en ácido fítico. El análisis del fósforo inorgánico y total mostró una concentración de ácido fítico de 0,011 M y una concentración de ortofosfato inorgánico (P_{1}) de 0,002 M, que es aproximadamente el 3 por ciento de la concentración total de fósforo.

El porcentaje del fósforo total presente como P_{1} se redujo desde el 3 por ciento al 0,1 por ciento del total utilizando el siguiente procedimiento. Se pasó una alícuota, habitualmente 20 ml de la solución de reserva 0,011 M de ácido fítico a través de una columna de vidrio (1,0 x 30 cm) que contenía una resina de intercambio aniónico Dowex (BioRad AG 1-x8, 200-400 de malla, forma Cl^{-}; adquirida de Calbiochem, Los Ángeles). La elución inicial con 50 ml de LiCl 0,25 M eluyó P1; la elución posterior con 40 ml de LiCl 1,0 M eluyó el fitato.

La fracción de fitato se liofilizó y el LiCl en la fracción se eliminó mediante el lavado del residuo 6 veces con volúmenes de 5 ml de metanol absoluto. Se eliminó el metanol residual mediante evaporación con una corriente de aire. El fitato que permanecía estaba presente como la sal de fitato de litio que se disolvió a continuación en 10 ml de agua destilada.

El fitato de litio se convirtió en ácido fítico pasando la solución de fitato de litio a través de una columna de vidrio (1,0 x 30 cm) que contenía una resina de intercambio catiónico Dowex (50-x8, forma H^{+}) y se eluyó con 20 ml de agua destilada. El eluato se liofilizó para concentrar el ácido fítico y para eliminar el HCl residual. El residuo se disolvió y se liofilizó 6 veces para asegurar la completa eliminación de HCl.

El análisis de la solución acuosa resultante de ácido fítico para determinar el fósforo orgánico e inorgánico mostró una concentración molar de ácido fítico de 59,3 mM. La concentración molar de fósforo inorgánico fue de 3,8 mM. A esta concentración, sólo el 1,05% del fósforo total está presente como fósforo inorgánico.

Después de la preparación de ácido fítico, se valoraron 10 ml de ácido fítico con hidróxido de arginina (0,5 M) hasta pH 7,0. La valoración se repitió mediante la adición gradual de hidróxido de arginina para separar alícuotas de ácido fítico en cantidades graduales molares iguales. Esto se realizó porque los experimentos preliminares indicaron que, sorprendentemente, la arginina se comporta en la valoración tal como se creía con una valencia de uno.

Para preparar sales de fitato de calcio y arginina, se preparó inicialmente el fitato de arginina con cantidades graduales de arginina tal como se ha descrito anteriormente. A continuación, el fitato de arginina se valoró hasta pH 7,0 con una solución de Ca(OH)_{2} saturada recién preparada a una concentración de 0,02 M. El pH de la solución valorada se midió en cada valoración con un electrodo de pH combinado de vidrio y calomelanos.

Después de la preparación de fitato de arginina y fitato de calcio y arginina, los compuestos se liofilizaron durante 36 horas hasta sequedad (liofilizador Virtis, Virtis, Gardiner, Nueva York). En todos los compuestos se analizaron el fósforo inorgánico y orgánico y el nitrógeno total. En los compuestos de fitato de calcio y arginina se analizó adicionalmente el calcio.

La cantidad de arginina presente en cada compuesto se determinó midiendo la concentración de nitrógeno utilizando el método de Nessler después de la digestión con ácido sulfúrico-peróxido, tal como se ha descrito por Singer y Kleinberg (1983) Archs. Oral Biol. 28: 873-878. Esta referencia se incorpora en la presente invención por referencia.

La cantidad de calcio presente en los compuestos de fitato de calcio y arginina se determinó analizando los compuestos utilizando el espectrofotómetro de absorción atómica Perkin-Elmer 330 y el Manual de Métodos Analíticos para la Espectrofotometría de Absorción Atómica de Perkin-Elmer.

Las cantidades de fósforo inorgánico y orgánico se determinaron mediante el método descrito por Chen y otros (1956) Anal. Chem., 28: 1756-1758, que se incorpora en la presente invención por referencia. Brevemente, la cantidad de fósforo inorgánico en cada compuesto se determinó midiendo con un espectrofotómetro el color que se revela a 600 nm cuando se añade una solución acuosa de molibdato de amonio seguido de ácido sulfúrico a una solución acuosa del compuesto. La cantidad de fósforo orgánico se determina de la misma manera después de que el compuesto haya sido hidrolizado por los ácidos perclórico y sulfúrico.

Para el análisis del calcio, el fósforo y el nitrógeno, se disolvieron 0,2 mg de cada compuesto en agua destilada. Cuando se completó la solubilización, las suspensiones se centrifugaron a 9.000 g durante 5 minutos en Beckman 152 Microfuge antes del análisis. A continuación, los centrifugados se disolvieron en tampón de ácido acético a pH 4,0 y se analizaron de forma similar. Aunque todas las composiciones se disuelven fácilmente en ácido, se realizó el análisis en dos etapas para determinar los componentes de solubilidad/insolubilidad de preparaciones neutras de cada composición.

Debido a que el fitato es multivalente, es capaz de transportar tanto arginina como calcio como cationes en varias proporciones. Cuanto más calcio se une al complejo, menos soluble es el complejo, mientras que cuanto más arginina se une al complejo, más soluble es el complejo. (Véanse las Tablas 1-4).

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TABLA 1 El pH en el que y por encima del cual tiene lugar la precipitación de sales de CAP de diferentes proporciones molares de fitato de calcio/arginina

1

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TABLA 2 Contenido de calcio del fitato de arginina y de cada una de las 5 sales de CAP diferentes que se prepararon. Los resultados son la media de 3 análisis \pm SEM

2

TABLA 3 Contenido de arginina del fitato de arginina y de cada una de las 5 sales de CAP diferentes que se prepararon. Los resultados son la media de 3 análisis \pm SEM

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TABLA 4 Contenido de fitato del fitato de arginina y de cada una de las 5 sales de CAP diferentes que se prepararon. Los resultados son la media de los análisis \pm SEM

4

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Ejemplo II

Este ejemplo muestra un método de preparación de composiciones orales de bicarbonato/carbonato de arginina y calcio adecuadas para la presente invención. En la primera etapa, el bicarbonato de arginina se prepara disolviendo 15 gramos de base libre de arginina (hidróxido de arginina) en 100 ml de agua destilada que tiene un pH de 10,5 y, a continuación, se añade dióxido de carbono en forma gaseosa o forma sólida (hielo seco) hasta que el pH disminuye hasta 8,5. A este pH, todo el hidróxido de arginina se convierte en bicarbonato de arginina. Cuando se añade hielo seco, se inserta en trozos sucesivos en la solución de hidróxido de arginina hasta que el hidróxido de arginina se convierte en bicarbonato de arginina. A continuación, la solución de bicarbonato de arginina se seca utilizando técnicas convencionales. Finalmente, el polvo de carbonato de calcio se mezcla con el polvo de bicarbonato de arginina para producir una composición de bicarbonato/carbonato de calcio y arginina en las proporciones necesarias para una formulación concreta, por ejemplo, una parte de polvo de carbonato de calcio con una parte de polvo de bicarbonato de arginina.

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Ejemplo III

Este ejemplo demuestra la capacidad del fitato de calcio y arginina de la presente invención para retrasar la desmineralización del esmalte in vitro. Específicamente, este ejemplo muestra la capacidad del fitato de calcio y arginina para retrasar la desmineralización de los dientes molares extraídos incubados con bacterias orales y una fuente de azúcares.

Los dientes molares se incubaron en un modelo que simulaba el metabolismo microbiano mixto en la cavidad oral desarrollado por Kleinberg y otros (1973) Archs. Oral. Biol., 18: 787-798. Este modelo utiliza las bacterias orales mixtas en el sedimento salivar. El modelo de sedimento salivar utilizado es reconocido en la técnica como un representante eficaz para los tipos de cambios de pH observados en la cavidad oral e importante en la formación de caries dental.

Para recoger el sedimento salivar, la saliva estimulada mascando cera de parafina se expectoró en tubos de ensayo refrigerados en hielo troceado. Los donantes no habían comido durante, como mínimo, 12 horas y no se habían cepillado los dientes durante 24 horas antes de la recogida. Se ordenó a los donantes que ayunaran durante, como mínimo, 12 horas para proporcionar toda la saliva estimulada que contuviera un nivel mínimo de carbohidrato exógeno. Kleinberg y Jenkins (1964) Archs. oral Biol., 9: 493-516. Después de la recogida, la saliva se centrifugó a 1740 g durante 15 minutos y el sobrenadante se extrajo posteriormente mediante succión. A continuación, el sedimento se lavó tres veces con agua destilada fría en hielo para eliminar cualquier sobrenadante salivar residual. El sedimento salivar lavado se refrigeró en hielo picado hasta que se realizó el ensayo.

El ensayo también requería la preparación de secciones de dientes molares humanos. Los dientes molares permanentes almacenados previamente en agua destilada libres de roturas y caries microscópicas en las superficies oclusales, bucales y linguales se limpiaron previamente con piedra pómez utilizando una copa de goma giratoria. Después de la limpieza, cada diente se seccionó verticalmente en dirección mesiodistal utilizando una sierra a baja velocidad con una cuchilla de diamante circular (Buehler Isomet, Buehler LTD., Evanstan, IL) que se enfrió con una solución de aerosol TO al 1% (Fisher Scientific, Springfield, NJ). Se obtuvieron piezas de entre 300-500 \mum. Las raíces se cortaron, la dentina y cualquier área que se desmineralizó se cubrieron con laca, dejando sólo el esmalte sano expuesto.

Después de la preparación del sedimento salivar y las secciones de esmalte, se realizó el ensayo de desmineralización. Antes de incubar las muestras y desarrollar el ensayo, el sedimento salivar lavado se resuspendió en agua destilada hasta una concentración final del 50 por ciento (v/v). Para los experimentos iniciales, que examinaron las respuestas al pH, se prepararon mezclas de incubación (600 \mul) en tubos de ensayo de 10 x 75 mm, que contenían sedimento al 16,7% (v/v), glucosa a 5,6 ó 28,0 mM, y fitato de arginina o fitato de calcio y arginina a una concentración final de 3,0 mM. Los controles incluían mezclas de incubación que contenían (1) sedimento y glucosa, (2) sedimento, glucosa y fitato de sodio (3,0 mM) y (3) en algunos experimentos, sedimento, glucosa y arginina. El intervalo de concentraciones de glucosa seleccionado produjo los dos tipos de curvas de pH observadas in vitro cuando la placa se estimula con carbohidrato fermentable. Kleinberg y otros (1973) Archs. Oral Biol. 18: 787-798 y Kleinberg y otros (1977) Caries Res., 11 (Suppl.): 292-320. Las mezclas se incubaron durante 6 horas a 37ºC en un baño de agua. Con 5,6 mM como con otros niveles bajos de glucosa, el pH disminuyó rápidamente, alcanzó un mínimo y, a continuación, mostró un retorno lento progresivo hacia la línea base (véase la figura 1). Con niveles de glucosa de 28 mM, como con otros niveles de glucosa elevados, el pH también disminuyó rápidamente pero disminuyó más y mostró un aumento posterior pequeño o nulo durante el resto del periodo experimental (véase la figura 2), ya que la glucosa aún está presente para continuar la formación de ácido y el mantenimiento del pH ácido. Todas las preparaciones de la mezcla de incubación se realizaron con los tubos de ensayo refrigerados en hielo troceado hasta que se transfirieron a una baño de agua a 37ºC para la incubación.

En cada experimento, se analizaron muestras de control sin piezas de dientes. Las mezclas con las piezas se utilizaron para evaluar los efectos de los compuestos de fitato de arginina y del fitato de calcio y arginina (CAP) sobre la desmineralización del esmalte. La mezclas sin piezas se utilizaron para evaluar el calcio y fosfato liberado de las fuentes de esmalte no dental. Dichas fuentes pueden incluir iones de calcio o fosfato en el sedimento, pequeñas cantidades de fosfato residual de fitato de arginina o complejos CAP y calcio de los complejos de CAP.

Antes de la incubación, se ajustó el pH de cada mezcla a 7,0 utilizando HCl o NaOH 1,0 M. Las piezas de esmalte dental se añadieron a la mitad de las mezclas. Después de añadir las piezas de esmalte, todas las mezclas se incubaron inmediatamente en un baño de agua a 37ºC durante 6 horas con agitación ocasional. El pH se registró al inicio de la incubación y a las 1, 2, 4 y 6 horas a partir de entonces utilizando electrodos combinados de vidrio y calomelanos conectados a un pHmetro Radiometer. En los mismos intervalos de tiempo, se extrajeron muestras (60 \mul) de cada mezcla y se centrifugaron en una microcentrifugadora (152 Microfuge, Beckman) a 7700 g durante 3 minutos. El sobrenadante de cada muestra se extrajo con precaución mediante succión y se guardó a 4ºC para el análisis posterior del calcio y el fósforo inorgánico, tal como se ha descrito anteriormente. En las mezclas de incubación con esmalte dental, se examinó la desmineralización del esmalte (aumento de "chalkiness") bajo un microscopio binocular al final de la incubación. La desmineralización se valoró en una escala de 0 a 4, donde 0 indicaba que no había desmineralización y 4 indicaba una desmineralización significativa.

El contenido de calcio, fósforo y fitato del fitato de arginina (designado como CAP_{0}) y los cinco complejos CAP (designados como CAP_{1}-CAP_{5}) preparados para el experimento de incubación se muestran en las Tablas 2-4. Los complejos CAP_{0} a CAP_{5} contenían cantidades crecientes de calcio y cantidades decrecientes de arginina. El contenido de fitato fue aproximadamente similar para todos los complejos a excepción del complejo CAP_{3}. El calcio varió desde 0 a 155,0 \mug por mg de complejo. La concentración de arginina varió desde 233,7 a 691,8 \mug por mg de complejo.

Los efectos del fitato de arginina (CAP_{0}) y los fitatos de calcio y arginina (CAP_{1} a CAP_{5}) sobre el pH de mezclas de incubación incubadas con niveles de glucosa bajo y elevado (5,6 y 28,0 mM) se muestran en las figuras 1 y 2. Con glucosa 5,6 mM (figura 1), el pH disminuyó rápidamente y alcanzó un mínimo después de 30 minutos a una hora de incubación. Los descensos más significativos en el pH tuvieron lugar en mezclas que contenían sólo sedimento y glucosa (control). El ascenso más significativo en el pH tuvo lugar en mezclas de CAP que contenían mayoritariamente arginina. El mayor incremento en el pH con estas composiciones de fitato de arginina resulta del tampón de fitato lo que permite que la arginina actúe a un pH más favorable en la cavidad oral para la formación de base. La mezcla de incubación que contenía CAP_{5}, el cual contenía, como mínimo, la cantidad de arginina de las cinco composiciones de CAP, no mostró prácticamente ningún incremento de pH (figura 1). Estos resultados demuestran la capacidad del fitato de arginina y complejos de fitato de calcio y arginina descritos por la presente invención para contrarrestar el ácido generado durante el catabolismo de la glucosa por las bacterias orales.

La desmineralización del esmalte durante la incubación del sedimento salivar y la glucosa para las diversas incubaciones se muestra en las tablas 5 y 6. Las tablas 5 y 6 muestran el calcio y fosfato liberado a partir del esmalte dental incubado en mezclas de sedimento salivar y glucosa (5,6 mM) en ausencia y presencia de arginina, fitato, fitato de arginina y los diversos complejos de CAP.

Las mezclas que contienen glucosa 5,6 mM, fitato de arginina y los diversos complejos de CAP, mostraron una reducción en la cantidad de calcio y fosfato liberado del esmalte al final de la incubación de 6 horas, en comparación con los controles sin adición y los controles de fitato y arginina (tablas 5 y 6). En comparación con el control de sedimento-glucosa, la reducción en la solubilización con los diversos compuestos de CAP variaba de 91,2 a 100% para el calcio (tabla 5) y de 60,1 a 97,0% para el fósforo (tabla 6). El fitato de arginina (CAP_{0}) era inferior. La arginina sola mostró cierta inhibición de la desmineralización del esmalte, pero los efectos eran inferiores que con el fitato de arginina y los complejos de CAP. El fitato solo no era eficaz.

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TABLA 5 Calcio del esmalte incubado en mezclas de glucosa 5,6 mM en presencia de diversas sales de CAP

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TABLA 6 Fósforo del esmalte incubado en mezclas de glucosa 5,6 mM en presencia de diversas sales de CAP

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El examen directo de las piezas de esmalte mostró diferencias entre controles y las sales de CAP.

Estos resultados demuestran claramente la capacidad del fitato de arginina y los complejos de fitato de calcio y arginina para retrasar la desmineralización del esmalte dental durante el metabolismo de los carbohidratos.

Los efectos de un pH ácido severo y prolongado sobre la capacidad del fitato de arginina y los complejos de CAP para retrasar la desmineralización del esmalte dental se muestran en las Tablas 7 y 8. Dichas condiciones tienen lugar en la boca en puntos de dentición poco accesibles cuando los carbohidratos fermentables están disponibles para las bacterias de la placa a concentración elevada y durante periodos de tiempo prolongados (véase la figura 2). Se utilizó tampón acetato para mantener el pH a 5,0 durante la duración de las respectivas mezclas de incubación. Tal como se muestra en estas tablas, el fitato de arginina y las composiciones de CAP eran inhibidoras de la solubilización significativa de calcio y fosfato que tiene lugar a pH ácido. El fitato de sodio era casi tan eficaz como estos compuestos a pH bajo, apoyando su papel en la reducción de la solubilización. La arginina sola era ineficaz, ya que no hay bacterias presentes para producir productos finales alcalinos a partir de la misma.

El examen visual bajo un microscopio binocular de disección de las piezas dentales desarrollada a pH 4,0, 5,0 y 6,0 apoyó de forma general estos efectos (Tabla 9).

Estos estudios demuestran claramente la capacidad del fitato de arginina y los complejos de CAP para inhibir de manera eficaz la desmineralización de las piezas de esmalte. Esto se observó especialmente a niveles de pH más elevados tal como tenía lugar con glucosa a 5,6 mM y con piezas expuestas a complejos de CAP con niveles intermedios de arginina y calcio.

TABLA 7 Calcio liberado a partir de piezas de esmalte dental incubadas a pH 5,0 en tampón de ácido acético 1 M en presencia de fitato de arginina y las diversas sales de CAP

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TABLA 8 Fósforo liberado a partir de piezas de esmalte dental incubadas a pH 5,0 en tampón de ácido acético 1 M en presencia de fitato de arginina y las diversas sales de CAP

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TABLA 9 Valoración de la desmineralización del esmalte después de una incubación de 8 h a pH 4,0, 5,0 y 6,0 en tampón de ácido acético 1 M en presencia de fitato de arginina y las diversas sales de CAP

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Ejemplo IV

Este ejemplo demuestra la capacidad de una composición oral que contiene calcio, arginina y bicarbonato/carbonato (CABC) para retrasar la desmineralización de esmalte in vitro. Específicamente, este ejemplo muestra la capacidad de la composición de calcio, arginina y bicarbonato/carbonato de aumentar el pH de una condición extremadamente ácida (que es producida por bacterias orales in vivo como resultado de su catabolismo de azúcares fermentables presentes a concentración elevada y durante periodos de tiempo prolongados) a un pH don la formación de base a partir de arginina puede tener lugar de manera óptima. También se demuestra el retraso de la desmineralización del esmalte y la dentina en polvo incubados con las bacterias orales y la fuente de azúcares. El sistema con el modelo de sedimento salivar utilizado en el ejemplo III se utilizó en estos experimentos a excepción de que el ensayo de desmineralización utilizó esmalte en polvo a partir de coronas de dientes humanos en lugar de piezas dentales.

El esmalte en polvo se preparó según el método de flotación de Mainly y Hodge (1939) J. Dent. Res. 18, 133-141 que se incorpora en la presente invención por referencia. Inicialmente, se limpiaron con precaución los dientes permanentes y, a continuación, se pulverizaron hasta un polvo fino en un molino de bolas y se pasó por un tamiz de malla 60 para eliminar las partículas más grandes. Los dientes en polvo tamizados se separaron a continuación mediante fraccionamiento por densidad utilizando una mezcla de bromoformo/acetona con una proporción del 91% de bromoformo y 9% de acetona (v/v) que producía una densidad de 2,70. Las fracciones del esmalte (densidad 2,9-3,0) fueron más pesadas. La fracción del esmalte se extrajo después de centrifugación, se lavó con la mezcla de bromoformo/acetona y se secó mediante evaporación.

Se prepararon cinco mezclas de incubación que contenían, cada una, sedimento salivar al 16,7% (v/v) y glucosa 11,2 mM, con un volumen total de 2,4 ml. Cada mezcla se incubó durante tres horas a 37ºC y se midió el pH a las 0, 0,5, 1, 2 y 3 horas. Al final de las tres horas, cada mezcla de incubación se dividió por igual en cuatro mezclas de incubación (600 \mul cada una). A cada una de las mezclas en un grupo de cuatro, se añadieron de manera similar a cada mezcla 1 mg de bicarbonato de arginina y 1 mg de carbonato de calcio. Al segundo grupo, se añadieron de manera similar a cada mezcla 0,5 mg de bicarbonato de arginina y 0,5 mg de carbonato de calcio. En el tercer grupo, se añadió 1 mg de bicarbonato de arginina; en el cuarto grupo, se añadió 1 mg de carbonato de calcio. No se realizó ninguna adición al quinto grupo. Todas las mezclas se prepararon en un baño de hielo y, a continuación, se transfirieron inmediatamente a un baño de agua a 37ºC donde se incubaron durante 0, 0,5, 1,5 y 3 horas con agitación ocasional.

El pH se registró en un tubo tomado a cada intervalo de tiempo de cada grupo, que a continuación se dividió en dos. Una mitad se conservó y se guardó a 4ºC para el posterior análisis del calcio y el fosfato. Se extrajeron muestras por duplicado (60 \mul) para este objetivo. La otra mitad se añadió a 1 mg de polvo de diente y se incubó durante 2 horas a 37ºC para evaluar la capacidad de solubilización. El polvo de diente no disuelto después de dos horas se separó de la fase acuosa como un pélet mediante centrifugación en una microcentrifugadora (152 Microfuge, Beckman) a 7700 g durante 3 minutos. El sobrenadante de cada muestra se extrajo con precaución mediante succión y se almacenó a 4ºC para el posterior análisis del calcio y el fosfato tal como se ha descrito anteriormente. El pélet de polvo de diente se disolvió en ácido clorhídrico y se extrajeron muestras por duplicado (60 \mul) para un análisis similar del calcio y el fosfato.

Los cambios de pH para todas las seis horas de incubación se muestran en la figura 3. Durante las primeras tres horas, el pH disminuyó rápidamente y alcanzó un mínimo de 4,65. Durante las segundas tres horas, el pH disminuyó más aún hasta 4,51 en el control sin adición. Después de la adición del bicarbonato de arginina y/o el carbonato de calcio, el pH aumentó inmediatamente. El aumento más significativo en el pH tuvo lugar en mezclas que contenían tanto bicarbonato de arginina como carbonato de calcio (CABC). El bicarbonato de arginina también produjo un aumento inicial rápido en el pH, pero no pudo mantener un aumento en el pH suficiente para neutralizar la acidez extrema y prolongada presente que es característica de puntos de dentición altamente propensos a la caries. El carbonato de calcio también aumentó el pH rápidamente, pero lo hizo en menor grado que las otras composiciones y no mostró un aumento posterior.

El análisis de los polvos de diente mostró una solubilización del 20% durante las primeras tres horas del periodo de incubación cuando el pH disminuyó desde 7,0 a 4,65 y, adicionalmente, una solubilización del 12% durante las segundas tres horas del periodo de incubación cuando el pH disminuyó aún más hasta 4,51 (una solubilización total del 32%). Con la adición de carbonato de calcio, sólo tuvo lugar una solubilización adicional del 9% durante el segundo periodo. Con bicarbonato de arginina, la solubilización adicional fue del 16%. En cambio, la combinación del bicarbonato de calcio/bicarbonato de arginina (1:1) no sólo no mostró una solubilización adicional, sino que en cambio mostró una recuperación del 20% de pérdida observada durante las primeras tres horas del periodo de incubación (una solubilización total del 0%). La otra combinación de carbonato de calcio/bicarbonato de arginina (0,5:0,5) mostró un efecto inferior. Mostró un 2% de solubilización adicional durante el segundo periodo.

Los resultados del pH demostraron la capacidad de la composición de CABC para contrarrestar la reducción en el pH en la cavidad oral producida durante el catabolismo de la glucosa y su capacidad para aumentar el pH suficientemente para permitir que la arginina en la composición de CABC produzca base y continúe aumentando el pH. Este ejemplo demuestra adicionalmente la capacidad de las composiciones descritas por la presente invención para proporcionar un medio para retrasar o prevenir la solubilización de los dientes y reducir o prevenir la caries dental.

Claims

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1. Composición oral, que comprende calcio en una cantidad que varía desde aproximadamente 5 hasta 200 \mug/mg, arginina en una cantidad que varía desde aproximadamente 5 hasta 700 \mug/mg, y uno o más aniones cariostáticos en una cantidad que varía desde 5 hasta 200 \mug/mg, distribuidos en un vehículo oral, para reducir la caries dental, en la que el anión o aniones cariostáticos se seleccionan del grupo que comprende bicarbonato, carbonato, glicerofosfato, fitato, fosfato orgánico y derivados de inositol fosfato.
2. Composición oral, que comprende calcio en una cantidad que varía desde aproximadamente 5 hasta 200 \mug/mg, arginina en una cantidad que varía desde aproximadamente 5 hasta 700 \mug/mg, y un anión cariostático distribuidos en un vehículo oral, para reducir la caries dental, en la que el anión cariostático se selecciona del grupo que comprende fitato en una cantidad que varía desde 5 \mug/mg hasta 600 \mug/mg, bicarbonato en una cantidad que varía desde 5 \mug/mg hasta 200 \mug/mg y carbonato en una cantidad que varía desde 5 \mug/mg hasta 200 \mug/mg.
3. Composición oral, según la reivindicación 1 ó 2, en la que el calcio se proporciona como una sal seleccionada del grupo que comprende en carbonato de calcio, bicarbonato de calcio y fosfato orgánico de calcio.
4. Composición oral, según la reivindicación 1 ó 2, en la que la arginina se proporciona como una sal seleccionada del grupo que comprende en bicarbonato de arginina, carbonato de arginina y fosfato orgánico de arginina.
5. Composición oral, según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha composición oral comprende además fluoruro en cantidades desde 200 ppm hasta 1500 ppm.
6. Composición oral, según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha composición oral contiene carbonato de calcio, arginina y fitato.
7. Composición oral, según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha composición oral contiene carbonato de calcio, arginina y bicarbonato.
8. Composición oral, según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha composición oral es un producto para el cuidado dental.
9. Composición oral, según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha composición oral es un producto alimenticio.
10. Composición oral, según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha composición oral es un chicle.
11. Método para la preparación de la composición oral, según la reivindicación 1 ó 2, que comprende las etapas secuenciales de:

a) valorar una solución de hidróxido de arginina con gas dióxido de carbono o hielo seco en una cantidad suficiente para formar una solución de bicarbonato de arginina; y

b) valorar dicha solución de bicarbonato de arginina con carbonato de calcio en una cantidad suficiente para formar un complejo de carbonato y de bicarbonato de calcio y arginina.
12. Método para la preparación de la composición oral, según la reivindicación 1 ó 2, que comprende las etapas secuenciales de:

a) valorar una solución de ortofosfato orgánico con una solución de hidróxido de arginina para formar un complejo de ortofosfato orgánico de arginina; y

b) valorar dicho complejo de ortofosfato orgánico de arginina con hidróxido de calcio saturado en una cantidad suficiente para formar un complejo de ortofosfato orgánico de calcio y arginina.
13. Método para la preparación de la composición oral, según la reivindicación 1 ó 2, que comprende las etapas secuencias de:

a) valorar una solución de ácido fítico con hidróxido de arginina en una cantidad y bajo condiciones suficientes para formar un complejo de fitato de arginina; y

b) valorar dicho complejo de fitato de arginina con carbonato de calcio en una cantidad suficiente para formar un complejo de carbonato y de fitato de calcio y arginina.
14. Método para la preparación de la composición oral, según la reivindicación 1 ó 2, que comprende las etapas secuencias de:

a) valorar una solución de ácido fítico con hidróxido de arginina en una cantidad y bajo condiciones suficientes para formar un complejo de fitato de arginina; y
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b) valorar dicho complejo de fitato de arginina con hidróxido de calcio saturado para formar un complejo de fitato de calcio y arginina.
15. Uso de la composición oral, según la reivindicación 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para retrasar la caries dental, en el que la composición está destinada a la administración en la cavidad oral.
16. Composiciones orales, según la reivindicación 1 ó 2, en las que el pH se encuentra entre 5 y 9.
17. Artículo de fabricación que comprende un material de envase y las composiciones orales descritas en la presente invención contenidas en dicho material de envase, en el que dicha composición oral es eficaz en el retraso o prevención de la caries dental y en el que dicho material de envase contiene una etiqueta que indica que dicha composición oral es eficaz en el retraso o prevención de la caries dental.
18. Composición oral, según la reivindicación 1 ó 2, en la que los aniones cariostáticos son bicarbonato y carbonato.
19. Composición oral, según la reivindicación 1, en la que el anión cariostático se selecciona del grupo que comprende en glicerofosfato, fitato y derivados de inositol fosfato.
20. Composición oral, según la reivindicación 8, en la que dicho producto para el cuidado dental es hilo dental.
21. Composición oral, según la reivindicación 9, en la que el producto alimenticio es un dulce.
22. Composición oral, según la reivindicación 9, en la que el producto alimenticio es una pastilla para chupar.