ES2328799T3 - Compuestos de piridilcianoguanidina. - Google Patents

Compuestos de piridilcianoguanidina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto según la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1 representa hidrógeno, halógeno o uno o más radicales hidrocarbonados de C1 - 6 saturados o insaturados, li-neales o ramificados, opcionalmente substituidos con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsul-fonilamino, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono; X representa un diradical hidrocarbonado de C6 - 12 saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente subs-tituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoal-quilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, dihidroxi-fosfinoiloxi o fosfono; Y representa un enlace, O, C(O), S, S(O), S(O)2, C(O)O, NH, C(O)NH, OC(O) o NHC(O); Z representa un radical heterocíclico aromático con 5-12 átomos en el anillo, opcionalmente substituido con haló-geno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, aminoalquilo o un radical hidrocarbonado de C1 - 4 saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, al-coxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo o aminoalquilo; con tal de que R1 no esté unido a un átomo de nitrógeno en el anillo piridilo; y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos de piridilcianoguanidina.
La presente invención se refiere a nuevos fármacos de piridilcianoguanidina y a su inclusión en composiciones farmacéuticas, así como a su uso en la fabricación de medicamentos.
Antecedentes de la invención
Se descubrió originalmente que las piridilcianoguanidinas tales como pinacidilo (N-1,2,2-trimetilpropil-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina) eran abridores de los canales de potasio y se desarrollaron consecuentemente como agentes antihipertensivos. La substitución de la cadena lateral de pinacidilo por cadenas laterales más largas que contienen arilo provocó una pérdida de la actividad antihipertensiva, pero, por otra parte, se encontró que tales compuestos mostraban actividad antitumoral por la administración oral en un modelo de rata que tenía tumores de ascites Yoshida.
Se describen diferentes clases de piridilcianoguanidinas con actividad antiproliferativa en, por ejemplo, Biochemical Pharmacology, vol. 60, pp. 839-849, 2000, EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54142, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 y WO 00/61561. Las relaciones estructura-actividad (SAR) de tales compuestos se discuten en C. Schou et al., Bioorganic and Medicinal Chemitry Letters 7(24), 1997, pp. 3095-3100, en el que el efecto antiproleferativo de varias piridilcianoguanidinas se ensayó in vitro en diferentes líneas celulares de cáncer de pecho y pulmón humano así como en fibroblastos humanos normales.
P-J V Hjarnaa et al., Cancer Res. 59, 1999, pp. 5751-5757, publican los resultados del ensayo adicional de un compuesto de cianoguanidina específico, es decir, N-(6-(4-clorofenoxi)hexil)-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina en ensayos in vitro e in vivo. El compuesto exhibía una potencia in vitro que era comparable a la de los agentes citostáticos de referencia daunorubicina y paclitaxel, mostrando considerablemente menos actividad antiproliferativa en células endoteliales humanas normales. En ensayos in vivo usando ratones sin pelo transplantados con células tumorales humanas, el compuesto mostró sustancial actividad antitumoral, también contra células tumorales que eran resistentes a fármacos anticáncer convencionales tales como paclitaxel.
Un fármaco exitoso requiere un sutil equilibrio entres factores tales como actividad, biodisponibilidad, toxicidad, nivel de efectos secundarios, solubilidad, etc. que permita fármacos basados en cianoguanidina mejorados.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han encontrado que nuevos compuestos de piridilcianoguanidina que comprenden un radical heterocíclico exhiben una actividad antiproliferativa sorprendentemente alta. Por consiguiente, la invención se refiere a compuestos de fórmula I
1
en la que
R1 representa hidrógeno, halógeno o uno o más radicales hidrocarbonados de C_{1-6} saturados o insaturados, lineales o ramificados, opcionalmente substituidos con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono;
X representa un diradical hidrocarbonado de C_{6-12} saturado o insaturado, lineal, opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono;
Y representa un enlace, O, C(O), S, S(O), S(O)_{2}, C(O)O, NH, C(O)NH, OC(O) o NHC(O);
Z representa un radical heterocíclico aromático con 5-12 átomos en el anillo, opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, aminoalquilo o un radical hidrocarbonado de C_{1-4} saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo o aminoalquilo;
con tal de que R1 no esté unido al átomo de nitrógeno en el anillo piridilo;
y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere también al compuesto de fórmula I para su uso en terapia y a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula I.
Además, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
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Descripción detallada de la invención
En el presente contexto, las palabras "hidrocarburo" se pretende que indiquen un resto que comprende únicamente hidrógeno y carbono, que comprende preferentemente 1-18, por ejemplo, 1-12, por ejemplo, 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de dicho hidrocarburo incluyen metano, etano, eteno, etino, butano, buteno, butino, isobutano, terc-butano, hexano, 1,3-dimetilhexano, octano, octeno, nonino, dodecano, dodeceno, etc. El radical o diradical correspondiente es el resto obtenido retirando uno o dos, respectivamente, átomos de hidrógeno del hidrocarburo.
Se pretende que la expresión "radical heterocíclico" indique anillos monocíclicos con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y anillos bicíclicos condensados que comprenden 1-4 heteroátomos de la anterior selección. Los ejemplos incluyen tienilo, furilo, isobenzofuranilo, cromenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolizinilo, purinilo, quinolilo, naftiridinilo, cinonililo, cromanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, mofolinilo, oxazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazinilo, benzimidazolilo y benzofuranilo.
Se pretende que el término "halógeno" indique fluoro, cloro, bromo y yodo.
Se pretende que la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" indique sales preparadas haciendo reaccionar compuestos de fórmula I que comprenden grupos ácido o base con bases o ácidos apropiados, respectivamente. Los ejemplos de tales ácidos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, acético, fosfórico, láctico, maleico, ftálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, metanosulfónico, salicílico, succínico, tartárico, toluenosulfónico, sulfámico y fumárico. Los ejemplos de tales bases son hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, amoníaco y aminas.
Se pretende que el término "solvato" indique una especie formada por interacción entre un compuesto, en este caso un compuesto de fórmula I, y un disolvente, por ejemplo, alcohol, glicerol o agua, en el que dicha especie está en forma de sólido. Cuando el disolvente es agua, el solvato se denomina hidrato.
Se pretende que el término "N-óxido" indique, por ejemplo, derivados de piridil-N-óxido de los compuestos de la invención. Tales compuestos se pueden preparar por oxidación del N del piridilo por medio de un agente oxidante apropiado, por ejemplo, ácido 3-cloro-perbenzoico en un disolvente inerte, por ejemplo, diclorometano.
Se pretende que el término "alquilo" indique monoradicales obtenidos de alcanos, que comprenden preferentemente 1-8 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y ciclohexilo.
Se pretende que el término "alcoxi" indique un radical de la fórmula -OR, en la que R es alquilo como se indica anteriormente.
Se pretende que el término "alcoxicarbonilo" indique un radical de la fórmula -C(O)-OR, en la que R es alquilo como se indica anteriormente.
Se pretende que el término "alquilcarbonilo" indique un radical de la fórmula -C(O)-R, en la que R es alquilo como se indica anteriormente.
Se pretende que el término "aminoalquilo" indique un radical de la fórmula -R-NR'_{2}, en la que R es alquilo como se indica anteriormente, y cada R' independientemente representa alquilo como se indica anteriormente o hidrógeno.
Se pretende que el término "aminocarbonilo" indique un radical de la fórmula -C(O)-NR'_{2}, en la que R' independientemente representa alquilo como se indica anteriormente o hidrógeno.
Se pretende que el término "aminosulfonilo" indique un radical de la fórmula -S(O)_{2}-NR'_{2}, en la que cada R' independientemente representa alquilo como se indica anteriormente o hidrógeno.
Se pretende que el término "alquilsulfonilamino" indique un radical de la fórmula N(R')-S(O)_{2}-R, en la que R es alquilo como se indica anteriormente, y cada R' independientemente representa alquilo como se indica anteriormente o hidrógeno.
Se pretende que el término "amino" indique un radical de la fórmula -NR'_{2}, en la que cada R' independientemente representa alquilo como se indica anteriormente o hidrógeno.
Se pretende que el término "profármaco" indique un derivado de un compuesto activo que no exhibe o no exhibe necesariamente la actividad fisiológica del compuesto activo, pero que se puede someter a escisión enzimática tal como hidrólisis in vivo para desprender el compuesto activo al administrar el profármaco. La preparación de profármacos de compuestos de la presente invención se describe en la solicitud de patente internacional PCT/DK01/00750.
En una realización preferida de la invención, R1 representa hidrógeno, halógeno o uno o más radicales hidrocarbonados de C_{1-4} saturados o insaturados, lineales o ramificados;
X representa un diradical hidrocarbonado de C_{6-12} saturado o insaturado, lineal o ramificado;
Y representa un enlace, O o C(O);
Z representa un radical heterocíclico aromático con 5-10 átomos en el anillo.
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En otra realización preferida más de la invención, R1 representa hidrógeno;
X representa un diradical hidrocarbonado de C_{6-10} lineal;
Y representa O;
Z representa un radical heterocíclico aromático con 5-10 átomos en el anillo;
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En una realización preferida adicional más, Z se selecciona de la lista que consiste en piridilo, imidazolilo, quinolilo o pirimidinilo.
En otra realización de la invención, Z representa tienilo, furilo, isobenzofuranilo, cromenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirimidinilo, indolizinilo, purinilo, quinolilo, naftiridinilo, cinonililo, cromanilo, oxazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazinilo, benzimidazolilo y benzofuranilo.
Los ejemplos particulares de compuestos según la fórmula I incluyen
N-[6-(3-piridil-oxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(1-imidazolil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(2-quinolil-oxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(3-piridil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(3-quinolil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(5-pirimidinil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
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Además, se encuentra que los compuestos seleccionados de la lista que consisten en
N-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil-oxi]-piridina;
hidrocloruro de 3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina;
3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina;
1-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil]-imidazol;
hidrocloruro de 1-(6-amino-1-hexil)-imidazol;
1-(6-amino-1-hexil)-imidazol;
2-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil-oxi]-quinolina;
2-(6-amino-1-hexil-oxi)-quinolina;
son particularmente útiles en la preparación de compuestos de fórmula I.
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Métodos generales de preparación
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II en la que R1 es como se indica en la fórmula I, con un compuesto de fórmula III, en la que X, Y y Z son como se indica en la fórmula I, véase esquema.
La reacción se puede realizar en un disolvente apropiado, tal como piridina, opcionalmente en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, y un catalizador, tal como 4-(N,N-dimetilamino)-piridina y a temperaturas entre temperatura ambiente y 100ºC. Durante la reacción R1, X, Y y Z pueden contener temporalmente grupos de protección apropiados.
Los compuestos de fórmulas II y III son conocidos de la bibliografía o se pueden preparar por métodos bien conocidos por personas expertas en la técnica.
En otra realización, una tiourea de la fórmula IV en la que los substituyentes son como se define anteriormente en (I), y si es necesario están temporalmente protegidos, se hace reaccionar con uno o más equivalentes de N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCCD) y de cianamida en un disolvente inerte, tal como acetonitrilo, a o por encima de temperatura ambiente, dando un compuesto de fórmula I, véase esquema. Los compuestos de fórmulas IV se pueden preparar por métodos bien conocidos por personas expertas en la técnica.
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Formulaciones farmacéuticas
En otro aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de un compuesto de fórmula I. Las formulaciones de la presente invención, tanto para uso veterinario como médico humano, comprenden ingredientes activos en asociación con vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s) y opcionalmente otro(s) ingrediente(s) terapéutico(s). El(Los) vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de las formulaciones y no ser perjudiciales para su receptor.
Convenientemente, el ingrediente activo comprende de 0,1 a 100% en peso de la formulación. Convenientemente, una unidad de dosificación de una formulación contiene entre 0,07 mg y 1 g de un compuesto de fórmula I.
Con la expresión "unidad de dosificación" se quiere decir una dosis individual unitaria, es decir, que es capaz de ser administrada a un paciente, y que se puede manejar y envasar fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende el material activo como tal o una mezcla de él con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos.
Las formulaciones incluyen, por ejemplo, aquellas en una forma apropiada para administración oral (que incluye de desprendimiento sostenido o controlado), rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular e intravenosa), transdérmica, oftálmica, tópica, nasal o bucal.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia, por ejemplo, como se describe en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20^{th} ed., 2000. Todos los métodos incluyen la etapa de juntar el ingrediente activo con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o con ambos, e incluso, si es necesario, dar forma al producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención apropiadas para administración oral pueden estar en forma de unidades discretas, tales como cápsulas, sobrecitos, comprimidos o pastillas romboédricas, que contienen cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una disolución o dispersión en un líquido acuoso o líquido no acuoso, tal como etanol o glicerol; o en forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Tales aceites pueden ser aceites comestibles, tales como por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete. Los agentes dispersantes o de suspensión apropiados para las suspensiones acuosas incluyen gomas naturales o sintéticas tales como tragacanto, alginato, acacia, dextrano, caboximetilcelulosa de sodio, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómeros y polivinilpirrolidona. Los ingredientes activos se pueden administrar también en forma de un bolo, electuario o pasta.
Se puede preparar un comprimido comprimiendo o moldeando el ingrediente activo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo, en una máquina apropiada, el(los) ingrediente(s) activos(s) en forma fluida tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado(s) con un aglomerante, tal como, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón, gelatina, goma de acacia, goma de tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares; un lubricante tal como, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares; un agente desintegrante tal como, por ejemplo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, croscaramelosa de sodio, almidonglicolato de sodio, crospovidona o similares o un agente dispersante, tal como polisorbato 80. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando, en una máquina apropiada, una mezcla del ingrediente activo en polvo y vehículo apropiado humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las formulaciones para administración rectal pueden estar en la forma de supositorios en los que el compuesto de la presente invención se mezcla con sólidos de bajo punto de fusión solubles o insolubles en agua tales como mantequilla de coco, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, mientras que los elixires se pueden preparar usando palmitato de miristilo.
Las formulaciones apropiadas para administración parenteral convenientemente comprenden una preparación estéril acuosa o aceitosa de los ingredientes activos, que es preferentemente isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo, disolución salina isotónica, disolución de glucosa isotónica o disolución tampón. La formulación se puede esterilizar convenientemente, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, adición de un agente esterilizante a la formulación, irradiación de la formulación o calentamiento de la formulación. Las formulaciones liposomales como se describen, por ejemplo, en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994, son también apropiadas para la administración parenteral.
Alternativamente, el compuesto de fórmula I se puede presentar como una preparación sólida estéril, por ejemplo, un polvo liofilizado, que se disuelve fácilmente en un disolvente estéril inmediatamente antes de su uso.
Las formulaciones transdérmicas pueden estar en la forma de un esparadrapo o parche.
Las formulaciones para administración oftálmica apropiada pueden estar en la forma de una preparación acuosa estéril de los ingredientes activos, que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en la forma de una suspensión acuosa microcristalina. Las formulaciones liposomales o los sistemas poliméricos biodegradables, por ejemplo, como se describen en la Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, se pueden usar también para presentar el ingrediente activo para administración oftálmica.
Las formulaciones apropiadas para administración tópica o oftálmica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite tales como cremas, pomadas o pastas; o disoluciones o suspensiones tales como gotas.
Las formulaciones apropiadas para administración nasal o bucal incluyen polvo, formulaciones autopropelentes y de pulverización, tales como aerosoles y atomizadores.
Además de los ingredientes anteriormente mencionados, las formulaciones de un compuesto de fórmula I pueden incluir uno o más ingredientes adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, colorante, agentes tensioactivos, espesantes, conservantes, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo (incluyendo antioxidantes), agentes emulsionantes y similares.
En el tratamiento sistémico usando la presente invención se administran dosis diarias de 0,001-500 mg por kilogramo de peso corporal, preferentemente de 0,002-100 mg/kg de peso corporal del mamífero, por ejemplo 0,003-20 mg/kg o 0,003 a 5 mg/kg de un compuesto de fórmula I, que corresponde típicamente a una dosis diaria para un ser humano adulto de 0,01 a 37000 mg. Sin embargo, la presente invención proporciona también compuestos y composiciones deseadas para la administración en intervalos más largos, por ejemplo, cada semana, cada tres semanas o cada mes. En el tratamiento tópico de trastornos dermatológicos, se administran pomadas, cremas o lociones que contienen 0,1-750 mg/g, y preferentemente 0,1-500 mg/g, por ejemplo 0,1-200 mg/g de un compuesto de fórmula I. Para uso tópico en oftalmología, se administran pomadas, gotas o geles que contienen 0,1-750 mg/g, y preferentemente 0,1-500 mg/g, por ejemplo, 0,1-200 mg/g de un compuesto de fórmula I. Las composiciones orales se formulan, preferentemente en forma de comprimidos, cápsulas, o gotas, que contienen 0,07-1000 mg, preferentemente 0,1-500 mg, de un compuesto de fórmula 1 por dosis unitaria.
Se ha encontrado que los derivados de cianoguanidina son capaces de modular la actividad de la IkB Kinasa (abreviada IKK a continuación). Modulando la actividad de la IKK en las células es posible controlar el nivel de NFkB activado en las células. Tales cianoguanidinas se consideran por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas y otros estados que se cree que están afectados por el nivel de NFkB activado, por ejemplo, la inflamación.
El NFkB es un miembro de la familia Rel de factores de transcripción, que son ubicuos en células animales. Las proteínas Rel pueden formar dímeros, los más comunes de los cuales de denominan NFkB. El NFkB es un heterodímero p50/p65 que puede activar la transcripción de genes que contienen el apropiado sitio de unión kB. En células no estimuladas, el NFkB se mantiene en el citoplasma por una interacción con las proteínas que inhiben el NFkB, las IkBs. En respuesta a la estimulación celular, por ejemplo, por fármacos antiproliferativos o radiación ionizante, un complejo IkB kinasa (IKK) se activa rápidamente y fosforila dos restos serina en el dominio de unión de NFkB de IkB. La IkB fosforilada se degrada a continuación por medio de un proteosoma 26S mientras que el NFkB se libra de la degradación y se transloca al núcleo [Wang, Science, 274, 784-787, 1996, Cusak, Cancer Research, 60, 2323-2330, 2000; Karin, Immunology, 12, 2000, 85-98]. El NFkB está de este modo siempre presente en la célula, pero en una forma inactivada en células no estimuladas. Después de la translocación al núcleo el NFkB induce entre otros los genes anti-apoptóticos c-IAP1, c-IAP2, TRAF1, TRAF2, Bfl-1/A1, Bcl-X_{L} y Mn-SOD [Platel, Oncogene, 19, 2000, 4159-4169], que provocan la resistencia en las células a la apóptosis. Este efecto se denomina el efecto antiapoptótico del NFkB. Los fármacos antiproliferativos y la radiación ionizante de este modo inducen resistencia en las células a los tratamientos, que los convierten en inefectivos. Por consiguiente, el NFkB activado es un factor clave en la resistencia inducida en, por ejemplo, células cancerosas a fármacos antiproliferativos y/o a radiación ionizante. Esto está respaldado adicionalmente por el hecho de que se encuentra NFkB constitutivamente activado en tumores cancerígenos resistentes [Patel, Oncogene, 19, 4159-4169, 2000]. Sin tener en cuenta la resistencia reducida a cualquier tratamiento, una reducción del nivel de NFkB activado en la célula, por ejemplo, controlando la actividad de la IKK, reducirá los niveles de expresión de genes que codifican los factores anti-apoptóticos que inducen la apóptosis en las células [Schwartz, Surgical Oncology, 8, 1999, 143-153].
El papel del NFkB activado no está restringido a prevenir la apóptosis. El NFkB es también un activador crítico de los genes implicados en la inflamación y la inmunidad. El NFkB activado induce el gen que codifica la ciclooxigenasa 2 (COX2), que cataliza la síntesis de prostaglandinas pro-inflamatorias. Además, en las últimas etapas en un episodio inflamatorio, la COX2 cataliza la síntesis de ciclopentenona prostaglandinas antiinflamatorias. Se sabe también que la COX2 tiene efectos antivirales, lo que sugiere que el NFkB puede ser también un objetivo en la terapia de enfermedades inflamatorias y virales [Rossi, Nature, 403, 2000, 103-108]. El NFkB es también responsable de la regulación transcripcional de genes importantes para muchos otros procedimientos celulares vitales. El NFkB, por ejemplo, regula los genes que codifican citoquinas y factores de crecimiento, moléculas de adhesión, reactantes de fase aguda, receptores y quimioatractores [Schwartz, Surgical Oncology, 8, 1999, 143-153]. Esto es respaldado adicionalmente por Rossi en Nature, 403, 103-108, 2000 en el que se describe que otro tipo de compuesto, a saber ciclopentenona prostaglandinas inhibe la IkB quinasa, y que esto hace a las ciclopentenona prostaglandinas potencialmente valiosas en el tratamiento de cánceres, inflamación e infecciones virales.
La IkB está unida no covalentemente al NFkB y enmascara su señal de localización nuclear, previniendo por ello la translocación al núcleo. Se han identificado varias IkBs y, por ejemplo, IkB\alpha y IkB\beta se expresan en la mayoría de las células donde se unen a las proteínas p65 Rel, es decir, NFkB. Diferentes IkB son fosforiladas por diferentes factores permitiendo la activación de NFkB en respuesta a diferentes estímulos.
El complejo IkB quinasa consiste en tres subunidades, a saber, IkB\alpha, IkB\beta e IKK\gamma, con un peso molecular combinado de 900 kD. Tanto IkB\alpha como IkB\beta exhiben actividad de IkB quinasa y fosforilan IkB, mientras que IkB\gamma es una subunidad reguladora. La IKK\alpha es una proteína de 85 kD y la IkB\beta es una proteína de 87 kDa, y las dos subunidades muestran un gran grado de homología. Mientras que tanto IkB\alpha como IkB\beta son catalíticamente activas, se ha mostrado sorprendentemente que solo IkB\beta es esencial para la IKK fosforilación de IkB.
Como se describe anteriormente, controlar el nivel de NFkB activado controlando la actividad de la IKK puede ser útil como intervención terapéutica en el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cánceres y en particular formas de cáncer resistentes. Controlar la actividad de la IKK puede ser también útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y virales. Controlar la actividad de la IKK puede ser una terapia de un solo agente o puede ser parte de un tratamiento de combinación con otros tratamientos.
La apóptosis es un programa de muerte celular genéticamente codificado caracterizado por una "decisión activa" de la célula basada en información de su entorno, su propio metabolismo interno, su historia de desarrollo, etc. para morir. A diferencia de las células que sufren necrosis, las células estimuladas para que entren en apóptosis son a menudo capaces de sobrevivir, pero optan por morir por el bien del organismo en general. La apóptosis también es diferente de la necrosis en que la necrosis está a menudo asociada a tejido traumatizado y roturas celulares, mientras que las células se condensan en el curso de la apóptosis, y se degradan intracelularmente de una manera controlada [Tran, Science and Medicine, 6, 18-27, 1999; Williams, Trends Cell Biol., 2, 263-267, 1992].
En una realización preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I en combinación con uno o más de otros compuestos farmacológicamente activos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas. Los ejemplos de compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas que se pueden usar conjuntamente con los compuestos de la presente invención incluyen derivados de S-triazina tales como altretamina; enzimas tales como asparaginasa; agentes antibióticos tales como bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxirubicina, idarubicina, mitomicina, epirubicina y plicamicina; agentes de alquilación tales como busulfan, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, lomustina, mecloretamina, melpatan, procarbazina y tiotepa; antimetabolitos tales como cladribina, citarabina, floxuridina, fludarabina, fluoracilo, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, pentostatina y tioguanidina; agentes antimitóticos tales como etopósido, paclitaxel, tenipósido, vinblastina, vinorelbina y vincristina; agentes hormonales, por ejemplo, inhibidores de aromatasa tales como aminoglutetimida, corticosteroides, tales como dexametasona y prednisona, y hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH); antiestrógenos tales como tamoxifeno, formestano y letrozol; antiandrógenos tales como flutamida; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo, linfoquinas tales como aldesleuquina y otras interleuquinas; interferón tal como interferón-\alpha; factores de crecimiento tales como eritropoyetina, filgastrim y sagramostim; agentes de diferenciación tales como derivados de vitamina D, por ejemplo, seocalcitol, y ácido aII-trans-retinoico; Inmunoreguladores tales como levamisol; y anticuerpos monoclonales, factor de necrosis tumoral \alpha e inhibidores de angiogénesis. Finalmente, se depende mucho de la radiación ionizante, aunque no fácilmente definible como compuesto, en el tratamiento de enfermedades neoplásticas, y se puede combinar con los compuestos de la presente invención. Debido a los severos efectos secundarios experimentados a menudo por los pacientes que reciben tratamiento anti-neoplástico es a menudo deseable administrar también compuestos terapéuticos que no son ellos mismos anti-neoplásticos, sino que ayudan a aliviar los efectos secundarios. Tales compuestos incluyen amifostina, leucovirina y mesna.
En particular, los compuestos anti-proliferativos, tales como paclitaxel, fluorouracilo, etopósido, ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucilo, doxorubicina, melfalán y seocalcitol parecen beneficiosos en las composiciones de combinación de la presente invención.
Se prevé que la composición de combinación de la presente invención se puede proporcionar como mezclas de los compuestos o como compuestos individuales concebidas para la administración simultánea o secuencial. Está dentro de la capacidad de un médico o veterinario experto decidir los intervalos de tiempo en un régimen de administración secuencial.
En particular, los estados o enfermedades proliferativas tratables por los presentes compuestos incluyen varios cánceres y enfermedades o estados neoplásticos que incluyen leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, mielodisplasia, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin o linfoma no-Hodgkin, carcinoma pulmonar de células pequeñas o no pequeñas, cáncer gástrico, intestinal o colorectal, cáncer de próstata, ovario o pecho, cáncer de cuello o cerebral, cáncer en el tracto urinario, cáncer de riñón o de vejiga, melanoma maligno, cáncer de hígado, cáncer de útero o pancreático.
La invención se refiere también al uso de compuestos de fórmula I, opcionalmente junto con otros compuestos anti-neoplásticos, como se indica anteriormente, para la fabricación de medicamentos. En particular, dicho medicamento está concebido para ser usado para el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cánceres como se menciona anteriormente.
Métodos de preparación
Para los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) del ^{1}H (300 MHz) y para RMN del ^{13}C (75,6 MHz) los valores de desplazamiento químico están dados con relación a los estándares internos de tetrametilsilano (\delta=0,00) o cloroformo (\delta=7,25) o deuteriocloroformo (\delta=76,81 para ^{13}C RMN). Se da el valor de un multiplete, definido (singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuadrupletea (q)) o no (ancho (br)), en el punto medio aproximado a menos que se de un intervalo. Los disolventes orgánicos usados eran anhidros.
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Preparación 1
3-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil-oxi]-piridina
Se añadió 3-hidroxipiridina (262 mg) a una suspensión de hidruro de sodio al 60% (128 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos. Después de enfriar en hielo se añadió una disolución de N-(terc-butoxicarbonil)-6-bromo-hexilamina (770 mg) (Helv. Chim. Acta 76, 891 (1993) en N,N-dimetilformamida (3 ml) gota a gota y se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió hielo y agua y la mezcla se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron y se evaporaron para dejar un aceite amarillo que después de purificación por cromatografía en gel de sílice con éter dietílico como eluyente dio el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta=8,29 (bs, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 4,53 (bs, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,13 (q, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,60-1,30 (m, 6H).
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Preparación 2
Hidrocloruro de 3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina
Se trató 3-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil-oxi]-piridina (180 mg) con un gran exceso de cloruro de hidrógeno en éter dietílico con agitación durante 45 minutos seguido de evaporación a vacío. La trituración con éter dietílico, la decantación y la evaporación dio el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.
^{1}H RMN (DMSO) \delta=8,64 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,08 (bs, 3H), 7,88 (dd, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,41 (m, 4H).
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Preparación 3
3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina
Una disolución de hidrocloruro de 3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina en agua se hizo fuertemente alcalina con hidróxido de sodio y se extrajo dos veces con cloroformo. La fase orgánica se secó y evaporó a vacío para dar un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Preparación 4
1-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil]-imidazol
Se añadieron imidazol (70 mg) y metóxido de sodio 1,4 M (1 ml) a N,N-dimetilformamida (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una disolución de N-(terc-butoxicarbonil)-6-bromo-hexilamina (280 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y después de calentar a 80-90ºC durante 30 minutos continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente. La evaporación a vacío seguida de agitación con acetona y filtración dio un filtrado que después de la evaporación se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/metanol (4:1) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta=7,46 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,90 (t, 1H), 4,60 (bs, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,08 (q, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,44 (m, 2H), 1,32 (m, 4H).
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Preparación 5
Hidrocloruro de 1-(6-amino-1-hexil)-imidazol
Preparado como se describe en la Preparación 2 pero substituyendo 3-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil-oxi]-piridina por 1-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil]-imidazol. Cristales incoloros.
^{1}H RMN (DMSO) \delta=14,99 (bs, 1H), 9,31 (t, 1H), 8,23 (bs, 3H), 7,86 (t, 1H), 7,71 (t, 1H), 4,22 (t, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,23 (m, 2H).
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Preparación 6
1-(6-amino-1-hexil)-imidazol
Preparado como se describe en la Preparación 3 pero substituyendo el hidrocloruro de 3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina por hidrocloruro de 1-(6-amino-1-hexil)-imidazol. Aceite incoloro.
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Preparación 7
2-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil-oxi]-quinolina
Este compuesto se preparó como se describe en la Preparación 1 pero substituyendo 3-hidroxipiridina por 2-hidroxiquinolina. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro.
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^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta=7,66 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,35 (bd, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,35 (m, 6H).
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Preparación 8
2-(6-amino-1-hexil-oxi)-quinolina
Se trató 2-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil-oxi]-quinolina (480 mg) con un gran exceso de cloruro de hidrógeno en éter dietílico con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. El producto cristalino se aisló por filtración y se redisolvió en agua después de lo cual la disolución se hizo fuertemente alcalina con hidróxido de sodio y se extrajo dos veces con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta=7,66 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,29 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,65 (bs, 2H), 1,45 (m, 6H).
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Ejemplo 1 N-[6-(3-piridil-oxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina
Una mezcla de 3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina (150 mg), 5-metil-N-ciano-N'-4-piridil-isotiourea (123 mg), trietilamina (0,18 ml), 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (3,5 mg) y piridina (5 ml) se agitó durante la noche a 60ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente la piridina se retiró por evaporación dos veces con tolueno a vacío y el residuo se distribuyó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso (40:10:2,5) como eluyente. Las fracciones puras se mezclaron y evaporaron para dar el compuesto del título que cristalizó en acetato de etilo.
^{1}H RMN (DMSO) \delta=9,40 (bs, 1H), 8,38 (bd, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,86 (bt, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,22 (bs, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,28 (q, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 2 N-[6-(1-imidazolil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina
Este compuesto se preparó como se describe en el Ejemplo 1 pero substituyendo 3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina por 1-(6-amino-1-hexil)-imidazol
^{1}H RMN (DMSO) \delta=9,35 (bs, 1H), 8,39 (m, 2H), 7,86 (bt, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 3,94 (t, 2H), 3,26 (q, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,27 (m, 4H).
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Ejemplo 3 N-[6-(2-quinolil-oxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina
Este compuesto se preparó como se describe en el Ejemplo 1 pero substituyendo 3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina por 2-(6-amino-1-hexil-oxi)-quinolina
^{1}H RMN (DMSO) \delta=9,39 (bs, 1H), 8,38 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,87 (bt, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,55 (bd, 1H), 7,30-7,10 (m, 3H), 6,61 (d, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,27 (q, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (m, 4H).
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Ejemplo 4 N-[6-(3-piridil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina
Preparado como se describe en el Ejemplo 1 pero substituyendo 3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina por 3-(6-amino-1-hexil)-piridina.
^{13}C RMN (DMSO) \delta=157,0, 150,1, 149,5, 146,9, 145,8, 137,4, 135,6, 123,3, 116,4, 114,5, 41,7, 31,9, 30,4, 28,5, 28,1, 25,8.
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Ejemplo 5 N-[6-(3-quinolil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina
Preparado como se describe en el Ejemplo 1 pero substituyendo 3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina por 3-(6-amino-1-hexil)-quinolina.
^{13}C RMN (DMSO) \delta=157,0, 151,9, 150,1, 146,2, 145,7, 135,0, 133,7, 128,5, 128,4, 127,7, 127,5, 126,4, 116,4, 114,5, 41,7, 32,1, 30,3, 28,5, 28,1, 25,8.
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Ejemplo 6 N-[6-(5-pirimidinil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina
Preparada como se describe en el Ejemplo 1 pero substituyendo 3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina por 5-(6-amino-1-hexil)-pirimidina.
^{13}C RMN (DMSO) \delta=157,1, 156,6, 156,2, 149,9, 145,5, 135,3, 116,3, 114,4, 41,7, 29,9, 29,2, 28,4, 28,0, 25,7.

Claims (11)

1. Un compuesto según la fórmula I
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3 
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en la que
R1 representa hidrógeno, halógeno o uno o más radicales hidrocarbonados de C_{1-6} saturados o insaturados, lineales o ramificados, opcionalmente substituidos con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono;
X representa un diradical hidrocarbonado de C_{6-12} saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono;
Y representa un enlace, O, C(O), S, S(O), S(O)_{2}, C(O)O, NH, C(O)NH, OC(O) o NHC(O);
Z representa un radical heterocíclico aromático con 5-12 átomos en el anillo, opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, aminoalquilo o un radical hidrocarbonado de C_{1-4} saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo o aminoalquilo;
con tal de que R1 no esté unido a un átomo de nitrógeno en el anillo piridilo;
y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa hidrógeno, halógeno o uno o más radicales hidrocarbonados de C_{1-4} saturados o insaturados, lineales o ramificados;
X representa un diradical hidrocarbonado de C_{6-12} saturado o insaturado, lineal o ramificado;
Y representa un enlace, O o C(O);
Z representa un radical heterocíclico aromático con 5-10 átomos en el anillo.
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3. Un compuesto según la fórmula 1 de la reivindicación 1, en el que R1 representa hidrógeno;
X representa un diradical hidrocarbonado de C_{6-10} lineal;
Y representa O;
Z representa un radical heterocíclico aromático con 5-10 átomos en el anillo.
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4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Z representa tienilo, furilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolizinilo, purinilo, quinolilo, naftiridinilo, cinonililo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazinilo, benzimidazolilo y benzofuranilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Z representa piridilo, imidazolilo, quinolilo o pirimidinilo.
\newpage
6. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
N-[6-(3-piridil-oxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(1-imidazolil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(2-quinolil-oxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(3-piridil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(3-quinolil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(5-pirimidinil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
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7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en terapia.
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8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, opcionalmente junto con otros ingredientes farmacológicamente activos, y opcionalmente junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición según la reivindicación 8 en forma de dosis unitaria.
10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, en la que dicho otro compuesto farmacológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en paclitaxel, fluorouracilo, etopósido, ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucilo, doxorubicina, melfalán y seocalcitol.
11. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
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