ES2328835T3 - Hidrolizado de proteinas con efecto antidiabetico. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un péptido que presenta la secuencia Val-Val-Tyr -Pro (SEC ID nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido para preparar una composición alimenticia para prevenir o tratar la enfermedad resultante de la hiperglucemia.
Description
Hidrolizado de proteínas con efecto
antidiabético.
La presente invención se refiere a la
utilización de un péptido que contiene la secuencia
Val-Val-Tyr-Pro (SEC
ID nº 1) o un hidrolizado de globina que contiene el péptido, que
muestra una acción de prevención o mejora de las situaciones
hiperglucémicas (acción de inhibir un aumento del azúcar sanguíneo)
mediante la inducción de la secreción de insulina o la potenciación
de la sensibilidad insulínica aumentando los receptores de la
insulina de un individuo diabético o de un individuo en un estadio
preclínico (diabetes incierta). Además, la presente invención se
refiere a un péptido que contiene la secuencia
Val-Val-Tyr-Pro (SEC
ID nº 1) o un hidrolizado de globina que contiene el péptido, para
la utilización en la prevención o en el tratamiento de enfermedades
de origen hiperglucémico, en particular la diabetes y sus
complicaciones. En la presente memoria, a veces, dichas
composiciones se denominan colectivamente composiciones
antidiabéticas.
El nivel de glucosa sanguínea en el organismo
vivo está controlado por el equilibrio entre la acción hipoglucémica
de la insulina y las acciones de la adrenalina, glucagón,
glucocorticoides y similares que aumentan el azúcar. En particular,
la insulina muestra glicogenólisis y gluconeogénesis en el hígado
para dificultar la producción de la glucosa y reducir la cantidad de
glucosa liberada en la sangre a partir del hígado y, al mismo
tiempo, la insulina aumenta la absorción de la glucosa en el músculo
esquelético y en los tejidos adiposos blancos, disminuyendo de esta
forma el nivel de azúcar sanguíneo. Al contrario, la adrenalina, el
glucagón, etc., propician la glicogenólisis y la gluconeogénesis en
el
hígado y potencian la liberación de la glucosa a partir de éste, aumentado de este modo el nivel de azúcar sanguíneo.
hígado y potencian la liberación de la glucosa a partir de éste, aumentado de este modo el nivel de azúcar sanguíneo.
La diabetes es una enfermedad metabólica en la
que persiste un estado hiperglucémico debido a una disminución aguda
o crónica en la acción de la insulina, lo que da lugar a
alteraciones en el metabolismo del azúcar, metabolismo lipídico,
metabolismo aminoácido, etc.
La diabetes se divide en
insulino-dependiente o no insulino dependiente. La
terapia alimenticia y los agentes hipoglucémicos orales no son
efectivos para tratar la diabetes insulino dependiente, y ésta puede
tratarse sólo mediante la insulina, a causa de que la capacidad
secretora de ésta está reducida o ausente. Contrariamente, con
respecto a la diabetes no dependiente de la insulina, que representa
el 90% de los pacientes diabéticos. aunque la acción de la insulina
está debilitada comparada con la de la gente normal, su tratamiento
no necesariamente requiere insulina. La terapia alimentaria y la de
ejercicios se llevan a cabo habitualmente, y si no son suficientes,
puede utilizarse entonces a la vez la quimioterapia mediante agentes
hipoglucémicos.
Tal como se ha descrito anteriormente, la
diabetes es una enfermedad que da lugar a alteraciones metabólicas,
debido a una situación hiperglucémica persistente, y constituye una
enfermedad fastidiosa que puede acompañar a muchas complicaciones en
los ojos, riñones, sistema nervioso, sistema cardiovascular, piel,
etc. Se considera generalmente que dichas complicaciones disminuyen
cuando el nivel de azúcar sanguíneo se controla cerca de los niveles
normales (Saishin Igaku Daijiten, 1988, pág. 1211, Ishiyaku
Publishers Inc., Japón).
Las preparaciones farmacéuticas conocidas para
mejorar las condiciones hiperglucémicas incluyen preparaciones de
insulina, preparaciones de sulfonil urea, preparaciones biguanido,
preparaciones que mejoran la resistencia a la insulina, inhibidores
de la a-glucosidasa, etc. Las preparaciones de
insulina son agentes terapéuticos para la diabetes dependiente de la
insulina, y aunque disminuyen de forma digna de confianza los
niveles sanguíneos de azúcar muestran el riesgo de causar
hipoglicemia. Las preparaciones de sulfonil urea son medicamentos
que disminuyen los niveles de azúcar sanguínea potenciando la
secreción endógena de insulina estimulando las células \beta
pancreáticas. Pueden provocar hipoglicemia como efecto secundario
debido a la secreción inducida de insulina, sin tener en cuenta los
niveles sanguíneos de azúcar. Las preparaciones biguanídicas son
medicamentos que disminuyen los niveles sanguíneos del azúcar
inhibiendo la gluconeogénesis en el hígado, aumentando el consumo de
azúcar en los músculos esqueléticos y similares, e inhibiendo la
absorción intestinal de azúcar, mostrando la ventaja de que no
causan hipoglicemia en la gente normal o diabética. Sin embargo, las
preparaciones biguanídicas son problemáticas porque a menudo dan
lugar a una acidosis láctica comparativamente severa. Las
preparaciones que mejoran la resistencia a la insulina (por ejemplo,
derivados tiazolidínicos y similares) son medicamentos que
disminuyen los niveles del azúcar sanguíneo potenciando la acción de
la insulina y activando las quinasas de los receptores de la
insulina. Se ha puesto de manifiesto, sin embargo, que como efectos
secundarios se desarrollan síntomas digestivos, edemas, etc., que
disminuyen las cantidades de hematíes, hematocrito y hemoglobina y
aumenta la cuantía de LDH (Atarashii Tonyobyo Chiryoyaku (New
Diabetic Medicines), págs 90-99, 1994, Iyaku
(Medicine and Drug), Journal Co., Ltd., Japón). Los inhibidores de
la a-glucosidasa muestran una acción inhibidora de
los niveles de azúcar sanguíneo después de la comida, retardando la
digestión y absorción de los azúcares en el tracto gastrointestinal,
pero son problemáticos en términos de efectos secundarios tales como
meteorismo, borborigmos, diarrea, etc. (Joslin's Diabetes
mellitus 13ª edición, págs. 521-522).
Puede, por tanto, decirse que aún no se han
establecido suficientemente procedimientos para tratar efectivamente
o prevenir la diabetes y sus complicaciones.
Además, Kagawa et al (The Journal of
Nutrition, vol. 128, nº 1, páginas 56-60, 1998)
describen el efecto del digesto de globina sobre la absorción y el
catabolismo de las grasas en el hombre. Kagawa et al (Life
Sciences, vol 58, nº 20, páginas 1745-1755, 1996),
describen el efecto del digesto de globina sobre los niveles séricos
de triglicéridos y la excreción de los lípidos administrados, la
patente WO-A1-9421671 da a conocer
un péptido que posee una función inhibidora de la diferenciación
adipocítica, así como (da a conocer) alimentos y alimentos para
animales salutíferos que contienen dicho péptido, la patente
WO-A1-8906970 da a conocer un agente
que mejora el metabolismo lipídico para el hombre o los animales,
así como un procedimiento para su utilización, Steiner y Vranic
(International Journal of Obesity, vol. 6, páginas
117-124, 1986) describen las consecuencias
fisiológicas de la hipertrigliceridemia, y Steiner (American Journal
of Cardiology, vol 57, nº 14, páginas 27G-30G,
1986) describe la relación entre hipertrigliceridemia y la
intolerancia a los hidratos de carbono, así como sus
consecuencias.
La figura 1 muestra un cromatograma de
filtración en gel de un proteolizado de globina (Ejemplo 1 de
Preparación).
La figura 2 muestra el resultado (cromatograma)
de la cromatografía de fase inversa (ácida) llevada a cabo en el
Ejemplo 2 de Preparación (3).
La figura 3 muestra el resultado (cromatograma)
de la cromatografía de fase inversa (neutra) llevada a cabo en el
Ejemplo 2 de Preparación (4).
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar la utilización de un péptido que contiene la secuencia
Val-Val-Tyr-Pro (SEC
ID nº 1) o de un hidrolizado de globina que contiene el péptido,
para preparar un agente antidiabético, una composición alimenticia y
una composición alimenticia para animales, que poseen acciones
inhibidoras de un aumento en el azúcar sanguíneo. Otro objetivo de
la presente invención consiste en proporcionar un péptido que
contiene la secuencia
Val-Val-Typ-Pro (SEC
ID nº: 1) o un hidrolizado de globina que contiene el péptido, para
su utilización en el tratamiento o prevención de la diabetes o de
sus complicaciones.
Los inventores llevaron a cabo una intensa
investigación para alcanzar los objetivos que se describen
anteriormente, y encontraron que cuando un proteolizado de globina
se administra a ratones con una hiperglicemia inducida
artificialmente, sus niveles de azúcar sanguínea disminuyen
significativamente y la hiperglicemia mejora. Además, los inventores
dilucidaron que el principio activo del proteolizado de globina es
un péptido (VVYP) en él contenido, y que la acción de la inhibición
de un aumento en el azúcar sanguíneo puede atribuirse a su acción
potenciadora de la secreción de insulina.
Además, los inventores dilucidaron que la acción
de inhibir un aumento en el nivel del azúcar sanguíneo y la de
potenciar la secreción insulínica del proteolizado de globina del
péptido (VVYP), no se observan en individuos que poseen niveles
normales de azúcar sanguíneo, y que estas acciones se observan
específicamente en pacientes diabéticos y en pacientes diabéticos
inciertos que se encuentran en un estadio preclínico.
Basándose en estos hallazgos, los inventores
confirmaron que el proteolizado de globina o el péptido (VVYP)
inhiben y mejoran la hiperglicemia (disminuyen un nivel de azúcar
sanguíneo que se considera hiperglucémico), y que se utiliza para
prevenir o tratar enfermedades ocasionadas por la hiperglicemia,
tales como la diabetes y sus complicaciones. La presente invención
se llevó a cabo basándose en estos hallazgos.
En particular, la presente invención incluye las
siguientes formas de realización:
- 1.
- Utilización de un péptido que posee la secuencia Val-Val-Tyr-Pro (SEC ID nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido, para preparar una composición alimenticia para prevenir o tratar la enfermedad resultante de la hiperglicemia.
- 2.
- Utilización de un péptido que posee la secuencia Val-Val-Tyr-Pro (SEC ID nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido, para preparar una composición alimenticia para animales, para prevenir o tratar la enfermedad resultante de la hiperglicemia.
- 3.
- Utilización de un péptido que posee la secuencia Val-Val-Tyr-Pro (SEC ID nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido, para preparar un agente antidiabético.
- 4.
- Utilización de un péptido que posee la secuencia Val-Val-Tyr-Pro (SEC ID nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido, para preparar alimento con una específica utilización sanitaria, que posee una función inhibidora de un aumento en el azúcar sanguíneo o de potenciación de la secreción insulínica, y que se utiliza para vigilar dicha función atentamente.
- 5.
- Utilización de un péptido que posee la secuencia Va-Val-Tyr- Pro (SEC ID nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido, para preparar una composición alimenticia para animales con una específica utilización sanitaria, que posee una función inhibidora de un aumento en el azúcar sanguíneo, o una función de potenciación de la secreción de insulina, y que se utiliza para vigilar dicha función atentamente.
- 6.
- Péptido que posee la secuencia Val-Val-Tyr-Pro (SEC ID nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido, para su utilización en la prevención o en el tratamiento de una enfermedad que resulta de una situación hiperglucémica causada por la debilidad o la falta de la acción insulínica.
\global\parskip0.900000\baselineskip
- 7.
- Péptido que posee la secuencia Val-Val-Tyr-Pro (SEC ID nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido, para su utilización en la prevención o en el tratamiento de una enfermedad que resulta de una situación hiperglucémica causada por la debilidad o la falta de la acción insulínica según el punto 6, en el que la enfermedad es la diabetes o una complicación suya.
Una característica de la composición
farmacéutica, de la composición alimenticia, y de la composición
alimenticia para animales, es contener un proteolizado de globina o
un péptido (VVYP) como ingredientes activos, para ser utilizados
según la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas comprenden
inhibidores del aumento del azúcar sanguíneo, potenciadores de la
secreción insulínica y composiciones para prevenir o tratar
enfermedades provocadas por la hiperglicemia. Una característica de
dichos inhibidores del aumento del azúcar sanguíneo es contener un
proteolizado de globina o un péptido (VVYP) en una cantidad efectiva
para prevenir o mejorar la hiperglicemia (inhibiendo un aumento en
el azúcar sanguíneo) de un paciente diabético o de un paciente
diabético preclínico, es decir, un paciente diabético incierto. Una
característica de dichos potenciadores de la secreción insulínica,
es contener un proteolizado de globina o un péptido (VVYP) en una
cantidad efectiva para potenciar la secreción insulínica en un
paciente diabético o en un paciente diabético incierto. Además,
dichas composiciones para prevenir y tratar enfermedades resultantes
de la hiperglicemia, contienen un proteolizado de globina o un
péptido (VVYP) en una cantidad efectiva para mostrar un aumento de
la acción inhibidora del azúcar sanguíneo, o de una acción
potenciadora de la secreción insulínica.
Un proteolizado de globina, es decir, una forma
de ingrediente activo de la composición farmacéutica, es un
hidrolizado de una proteína globina tal como hemoglobina,
mioglobina, etc. El tipo de animales que puede constituir el origen
de la proteína globina no está limitado y puede utilizarse una
amplia variedad de animales, tales como bovinos, cerdos, ovejas,
humanos, caballos, etc.
La carne de ganado, la carne de pescado y
similares, que contienen grandes cantidades de mioglobina, pueden
utilizarse como origen de proteínas de globina.
La hidrólisis de la proteína globina y otros
procedimientos pueden llevarse a cabo según los procedimientos que
se describen en WO89/06970. La hidrólisis se lleva a cabo
habitualmente utilizando uno o dos enzimas hidrolíticas tales como
proteasas ácidas, proteasas neutras y proteasas alcalinas.
Un ejemplo específico de un procedimiento para
hidrolizar una proteína globina es dispersar en agua una proteína
globina que contiene material, en una cantidad entre el 5 y el 30%
en peso (contenido sólido), ajustando el pH con un ácido o una base
para que sea óptimo para una proteasa, añadiendo una proteasa en un
único lote o en varias porciones, y haciendo reaccionar la enzima
entre 20 y 70ºC durante 3 a 48 horas.
El proteolizado obtenido de esta forma se
utiliza como el proteolizado de globina que posee una acción
inhibidora de un aumento en el azúcar sanguíneo o una acción
potenciadora de la secreción insulínica de la presente invención.
Puede utilizarse de esta forma, utilizarse después de secado, o
utilizarse después de añadir un extensor tal como
carboximetilcelulosa, dextrina o similares, seguido por
secado/solidificación.
Un péptido (VVYP), es decir, otra forma de
ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente
invención, está contenido en el proteolizado de globina mencionado
anteriormente en una proporción de aproximadamente 1% en peso, y
puede por tanto aislarse/purificarse a partir del proteolizado de
globina anteriormente mencionado. El aislamiento o purificación del
péptido (VVYP) puede llevarse a cabo utilizando, como materiales
iniciales, hidrolizados de, además de proteínas de globina, por
ejemplo, de proteínas de carne de pescado, de polvos de pescado, y
de proteínas animales similares; proteínas de maíz, proteínas de
soja, y proteínas vegetales similares.
El procedimiento de aislamiento o purificación
que se describe en la presente memoria, puede llevarse a cabo de la
misma forma que en los procedimientos de purificación conocidos para
las proteínas y los péptidos. Por ejemplo, puede obtenerse una
fracción que contiene el péptido (VVYP), y entonces, a partir de la
fracción, puede aislarse entonces el péptido (VVYP) mediante
salación, diálisis, resina de intercambio iónico, ultrafiltración,
cromatografía de fase inversa o similares, o utilizando dichos
procedimientos en una combinación apropiada, si es necesario. Con
respecto a la cromatografía de fase inversa que se ha mencionado
entre dichos procedimientos de purificación, resulta preferido que
se lleven a cabo combinadamente la cromatografía de fase inversa
bajo condiciones ácidas y la cromatografía de fase inversa bajo
condiciones neutras.
El contenido proteico de la fracción puede
medirse según determinaciones proteicas conocidas, tales como los
procedimientos de la ninhidrina. La secuencia aminoácida de un
péptido contenido en la fracción aislada puede identificarse
mediante procedimientos conocidos (análisis de aminoácidos).
La presencia del péptido diana de la invención,
compuesto por la secuencia aminoácida
Val-Val-Tyr-Pro,
puede, por tanto, comprobarse. Además del péptido (VVYP) aislado o
purificado según uno (de los) procedimientos mencionados
anteriormente, una fracción que lo contiene puede utilizarse como un
ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente
invención, ya que la fracción muestra la inhibición de un aumento en
el azúcar sanguíneo o la potenciación de la secreción
insulínica.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El péptido (VVYP) puede sintetizarse
químicamente según los procedimientos de síntesis peptídica
conocidos. Los ejemplos de síntesis peptídica son los procedimientos
acídicos, los procedimientos de cloruro ácido, los procedimientos de
anhídrido ácido, los procedimientos mezclados de anhídrido ácido,
los procedimientos DCC, procedimientos de éster activado,
procedimientos carboimidazólicos, procedimientos redox (de
oxidación-reducción), procedimientos
DCC-aditivos (HOMB, HOBt, HOSu) (Schreder, Luhke,
The Peptide, volumen 1, 1966, Academic Press, New York, USA;
Izumiya et al., Peptide Synthesis, Maruzen Co., Ltd.
(1975); etc.), y procedimientos similares. Dichos procedimientos de
síntesis peptídica incluyen procedimientos de síntesis en fase
líquida y en fase sólida.
En relación con dichos procedimientos de
síntesis peptídica, para aminoácidos que poseen grupos funcionales
en cadenas laterales, por ejemplo, tirosina y treonina, (estos)
grupos funcionales en cadenas laterales son preferentemente
protegidos. En la presente memoria pueden utilizarse grupos
protectores conocidos, por ejemplo, el grupo benciloxicarbonilo
(Cbz-), el grupo t-butoxicarbonilo (Boc-), grupo bencilo
(Bz-), etc. Dichos grupos protectores pueden eliminarse según
procedimientos conocidos, durante la producción del péptido de la
presente invención.
La composición farmacéutica puede estar
compuesta en su totalidad por el proteolizado de globina o el
péptido (VVYP). Cuando la composición se prepara combinadamente con
otras sustancias, la cantidad del proteolizado de globina o del
péptido (VVYP) no está limitada, siempre que sea suficiente para
mostrar una acción inhibitoria de un aumento en el azúcar sanguíneo,
o una acción potenciadora de la secreción insulínica. Habitualmente,
la composición farmacéutica se prepara concomitantemente con
portadores y aditivos farmacológicamente aceptables.
Los ejemplos de portadores son excipientes,
diluyentes, aglomerantes, humectantes, desintegradores, inhibidores
de la desintegración, potenciadores de la absorción, lubricantes,
disolventes auxiliares, tampones, emulsificantes, agentes de
suspensión, y similares, que se utilizan típicamente según la forma
de administrar la composición farmacéutica (preparación). Los
ejemplos de aditivos son estabilizadores, conservantes, tampones,
ajustadores de isotonicidad, agentes quelantes, ajustadores del pH,
surfactantes, agentes colorantes, sustancias químicas aromáticas,
agentes saborizantes, edulcorantes, y similares, que se utilizan
típicamente según la forma de administrar la preparación.
La forma de dosificación unitaria de la
composición farmacéutica (forma de la preparación farmacéutica)
puede seleccionarse adecuadamente según la vía de administración. La
composición farmacéutica puede clasificarse como un agente oral,
agente transpulmonar, agente transnasal, agente sublingual, agente
parenteral (inyección, goteo), o similar. La composición
farmacéutica puede componerse, formarse o prepararse según
procedimientos conocidos, en formas sólidas de dosificación tales
como comprimidos, grageas, dispersantes, polvos, gránulos, cápsulas,
etc.; y formas líquidas de dosificación, tales como soluciones,
suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires, etc. La composición
farmacéutica puede prepararse en forma de un producto seco, que
cuando se utilice, puede licuarse añadiendo un portador
apropiado. La composición farmacéutica puede prepararse en cualquier forma según los procedimientos conocidos.
apropiado. La composición farmacéutica puede prepararse en cualquier forma según los procedimientos conocidos.
La proporción del proteolizado de globina o del
péptido (VVYP) en la composición farmacéutica no está limitada.
Habitualmente, la composición farmacéutica se forma en el interior
de una forma de preparación que contiene el proteolizado de globina
en una cantidad entre el 0,1 y el 80% en peso, preferentemente entre
el 5% y el 60% en peso, y más preferentemente entre el 20% y el 50%
en peso, o del péptido (VVYF) en una cantidad entre el 0,001 y el
80% en peso, preferentemente entre el 0,01% en peso y el 10% en
peso.
La dosificación de la composición farmacéutica
obtenida de tal forma, puede determinarse adecuadamente según la
finalidad de la composición farmacéutica (para inhibir un aumento en
el azúcar sanguíneo, para potenciar la secreción insulínica,
previniendo o tratando enfermedades resultantes de la hiperglicemia,
etc.); procedimiento de administración de la composición
farmacéutica; modo de administración; edad, peso corporal, síntomas
(gravedad de la diabetes) del paciente; y otros factores. Resulta
preferido habitualmente que el proteolizado de globina se administre
a un adulto, a una dosis diaria de aproximadamente 100 y 2.000 mg, o
el péptido (VVYP) se administre a un adulto a una dosis diaria de
aproximadamente 1 a 20 mg.
La composición farmacéutica no debe
administrarse en una dosis única, y puede administrarse en 3 ó 4
dosis diarias. la preparación farmacéutica en dichas formas
anteriormente mencionadas se administra en una vía apropiada para la
forma, por ejemplo, la preparación farmacéutica es una forma
inyectable que puede administrarse intravenosa, intramuscular,
subcutánea, intracutánea o intraperitonealmente, o de forma similar;
la preparación farmacéutica en una forma sólida puede administrarse
oralmente o de forma similar.
Tal como se ha demostrado en los ejemplos que se
proporcionan a continuación, la composición farmacéutica posee una
acción de potenciación de la secreción insulínica debida al
proteolizado de globina o al péptido (VVYP), mejora una situación
hiperglucémica causada por el debilitamiento o la falta de la acción
insulínica, y muestra, por tanto, una acción hipoglucémica. Por
tanto, la composición farmacéutica constituye una composición a
utilizar en la prevención o tratamiento de varias enfermedades que
resultan de las afecciones hiperglucémicas causadas por el
debilitamiento o la falta de la acción de la insulina.
La diabetes y sus complicaciones se incluyen
entre dichas enfermedades. La diabetes diana es preferentemente la
diabetes de tipo II no dependiente de la insulina. Las
complicaciones diabéticas que se consideran en la presente memoria
se refieren a enfermedades sistémicas y locales que se desarrollan
directa o indirectamente con la diabetes (preferentemente diabetes
de tipo II no dependiente de la insulina). Los ejemplos específicos
son la acidosis diabética, xantoma diabético, amiotrofia diabética,
cetosis diabética, coma diabético, trastorno gástrico diabético,
gangrena diabética, úlcera diabética, diarrea diabética,
microangiopatía diabética, esclerosis diabética del cuerpo uterino,
cardiomiopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía
diabética, ampollas diabéticas, cataratas diabéticas, dermopatía
diabética, escleroderma diabético, retinopatía diabética,
necrobiosis lipoidica diabética, trastorno diabético de la
circulación sanguínea, etc.
Las composiciones alimenticias que se
proporcionan según la presente invención, incluyen alimentos para su
utilización sanitaria específica (incluyendo los alimentos
cualificados para uso sanitario específico), que tienen la función
de inhibir un aumento en el azúcar sanguíneo, y que se utilizan
preferentemente para vigilar dicha función atentamente; los
alimentos para uso sanitario específico (incluyendo los alimentos
cualificados para el uso sanitario específico), que tienen la
función de potenciar la secreción insulínica, y que se utilizan
preferentemente para vigilar dicha función atentamente; y alimentos
para uso sanitario específico (incluyendo los alimentos cualificados
para uso sanitario específico), para utilizarlos en la prevención o
tratamiento de una enfermedad resultante de la hiperglicemia, debido
a una acción inhibidora del aumento del azúcar sanguíneo, o a una
acción potenciadora de la secreción insulínica.
Una característica de los alimentos
anteriormente mencionados para uso sanitario específico, que tienen
una función inhibidora del aumento en el azúcar sanguíneo, es que
contienen el proteolizado de globina o el péptido (VVYP) en una
cantidad efectiva para prevenir o mejorar la hiperglicemia
(inhibiendo un aumento en el azúcar sanguíneo) en un paciente
diabético o en un paciente diabético incierto. El empaquetamiento y
las advertencias para los alimentos pueden mostrar informaciones de
sus efectos (acción inhibidora del aumento en el azúcar sanguíneo).
Una característica de los alimentos para uso sanitario específico
que poseen una función de potenciación de la secreción insulínica,
es que contienen el proteolizado de globina o el péptido (VVYP) en
una cantidad efectiva para potenciar la secreción insulínica en los
pacientes diabéticos o en los pacientes diabéticos inciertos. El
empaquetamiento y las advertencias para los alimentos, pueden
mostrar informaciones de los efectos (potenciación en la secreción
insulínica). Una característica de los alimentos para uso sanitario
específico, para la utilización en la prevención o tratamiento de
una enfermedad resultante de la hiperglicemia, es que contienen el
proteolizado de globina o el péptido (VVYP) en una cantidad efectiva
para mostrar una acción inhibidora de un aumento en el azúcar
sanguíneo, o una acción potenciadora de la secreción insulínica. El
empaquetamiento y las advertencias para los alimentos pueden mostrar
informaciones de sus efectos (acción antidiabética).
La composición alimenticia de la presente
invención puede estar totalmente compuesta del proteolizado de
globina o del péptido (VVYP). Cuando la composición alimenticia se
prepara combinadamente con otras sustancias, la cantidad del
proteolizado de globina o del péptido (VVYP) no está limitada,
siempre que sea suficiente para mostrar una acción inhibidora de un
aumento en el azúcar sanguíneo, o una acción potenciadora de la
secreción insulínica. La composición alimenticia de la presente
invención, puede prepararse concomitantemente con portadores y
aditivos que se pueden utilizar en los alimentos. Dichas
composiciones alimenticias incluyen suplementos y similares,
preparadas mezclando el proteolizado de globina o el péptido (VVYP)
con portadores y aditivos que son aceptables en los alimentos, en
forma de comprimidos, grageas, cápsulas, gránulos, dispersiones,
polvos, soluciones (bebidas), etc. Asimismo, la composición
alimenticia de la presente invención incluye productos que contienen
el proteolizado de globina o el péptido (VVYP), que pueden tomar la
forma de los alimentos y bebidas habituales.
Los ejemplos de dichos alimentos y bebidas
incluyen bebidas lácteas, bebidas (que incluyen) bacterias del ácido
láctico, bebidas suaves que contienen jugos de frutas, bebidas
carbónicas, bebidas de jugos de frutas, bebidas de jugos vegetales,
bebidas vegetales/frutas, bebidas alcohólicas, bebidas en polvo,
bebidas de café, bebidas de té negro, bebidas de té verde, bebidas
de té de centeno y bebidas similares; pudín de tipo flan, pudines
lácteos, pudines soufflé, pudines que contienen jugos de frutas y
pudines similares, jaleas, bávaros, yogurt, y postres similares;
helados, leche helada, lacto-helados, helados de
leche, helados que contienen jugos de frutas, helados blandos,
golosinas congeladas, sorbetes, confites congelados y confites
similares enfriados; chicles, chicles de globo, y chicles similares
(chicles de palo, chicles en comprimidos revestidos con azúcar);
chocolates marmolados y chocolates con revestimientos similares,
chocolates de fresa, chocolates de arándano, chocolates de melón y
chocolates con sabores similares, y chocolates similares; golosinas
duras, (incluyendo bombones, bolas de mantequilla, mármoles, etc.),
golosinas blandas (incluyendo caramelos, turrones, golosinas
engomadas, dulces de merengue blando, etc.), pastillas, melcochas, y
caramelos similares; galletas duras, galletas, okaki
(galletas saladas de arroz), sembei (galletas saladas
de arroz), y confites similares horneados (todos los anteriores son
confites); sopas consomé, sopas de potaje, y sopas similares;
mermelada de fresas, mermelada de arándanos, mermeladas de manzana,
mermeladas de albaricoque, conservas, mermeladas similares; vinos
tintos y vinos afrutados; cerezas en jarabe, albaricoques, manzanas,
fresas y melocotones, y frutos tratados de modo similar; mermelada,
salsas, cerdo asado y carne de ganado tratada de modo similar;
mermelada de pescado, salsa de pescado, filetes de pescado,
kamaboko (pasta de pescado al vapor), chikuva (pasta
de pescado horneada), hanpen (pescado troceado y al vapor),
sataumaage (bolas de pescado frito), datemaki
(envoltura de tortilla), tocino de tiburón, y productos marinos
procesados de modo similar; udon (tallarines de
trigo), hiyamugi, somen (tallarines finos),
soba (tallarines de trigo sarraceno), tallarines
chinos, spaghetti, macarrones, bifun
(tallarines de arroz), harusame (palo de jalea), wonton, y
tallarines similares; y varios tipos de platos secundarios,
pastelillos de gluten de trigo, danbu y otros varios
productos alimenticios procesados de modo similar. La composición
alimenticia de la invención está preferentemente en forma de una
bebida o de confites.
La cantidad de ingrediente activo (el
proteolizado de globina o el péptido (VVYP) en la composición
alimenticia, o la dosis de la composición alimenticia, no está
limitada, y puede seleccionarse adecuadamente a partir de un amplio
intervalo según el tipo de composición alimenticia, del grado del
efecto de mejora deseado, y de otros factores. La dosis de la
composición alimenticia, aunque varíe dependiendo del tipo de
composición alimenticia, puede seleccionarse adecuadamente de entre
100 a 2.000 mg/60 kg aproximadamente, cuando se calcula como
proteolizado de globina, o de entre 1 a 20 mg/60 kg aproximadamente
calculada como péptido (VVYP), administrándola a un individuo humano
de 60 kg de peso corporal.
La composición alimenticia de la presente
invención presenta una acción potenciadora de la secreción
insulínica, debida al proteolizado de globina o al péptido (VVYP),
mejora la situación hiperglucémica establecida debido a la debilidad
o a la falta de la acción de la insulina, mostrando, por lo tanto,
una acción hipoglucémica. Por tanto, la composición alimenticia de
la presente invención puede utilizarse como una composición para
prevenir o tratar varias enfermedades resultantes de las situaciones
hiperglucémicas, establecidas por la debilidad o la falta de la
acción insulínica.
La composición alimenticia para animales que se
proporciona según la presente invención incluye alimento que posee
una función de inhibición del aumento del azúcar sanguíneo; alimento
que posee una función potenciadora de la secreción insulínica; y un
alimento que se utiliza para la prevención o tratamiento de una
enfermedad resultante de la hiperglicemia, debidos (dicha prevención
o tratamiento) a la acción de inhibir un aumento en el azúcar
sanguíneo o de potenciar la secreción de la insulina. Dichos
alimentos pueden utilizarse preferentemente como alimento para
mascotas, especialmente para perros, gatos y animales similares. Una
característica del alimento mencionada anteriormente, con la función
de inhibir un aumento en el azúcar sanguíneo, es contener el
proteolizado de globina o el péptido (VVYP), en una cantidad
efectiva para prevenir o mejorar la hiperglicemia (inhibiendo un
aumento en el azúcar sanguíneo) en un animal diabético o en un
animal diabético incierto. Una característica del alimento con la
función de potenciar la secreción insulínica es contener un
proteolizado de globina o el péptido (VVYP) en una cantidad efectiva
para potenciar la secreción insulínica en un animal diabético o en
un animal diabético incierto. Una característica del alimento para
utilizar en la prevención o en el tratamiento de una enfermedad
resultante de la hiperglicemia, es que el proteolizado de globina o
el péptido (VVYP) esté contenido en una cantidad efectiva para que
muestre una acción de inhibición del aumento en el azúcar sanguíneo
o en la potenciación de la secreción insulínica.
Dichas composiciones alimenticias para animales
incluyen las preparadas mezclando el proteolizado de globina o el
péptido (VVYP) con portadores o aditivos que puedan utilizarse en
los alimentos, en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas,
gránulos, dispersiones, polvos, soluciones, etc. Asimismo, la
composición del alimento de la presente invención incluye productos
que contienen el proteolizado de globina o el péptido (VVYP) que
pueden tomar la forma de alimentos ordinarios.
La cantidad de ingrediente activo (el
proteolizado de globina o el péptido (VVYP)) contenido en la
composición alimenticia para animales, o la dosis de la composición
alimenticia para animales, no está limitada, y puede seleccionarse
adecuadamente a partir de un amplio intervalo según el tipo de la
composición alimenticia para animales, del tipo de animal que toma
la composición alimenticia para animales, del grado del efecto de
mejora deseado, y de otros factores. La dosis de la composición
alimenticia, aunque varíe dependiendo del tipo de composición
alimenticia para animales, puede seleccionarse adecuadamente de
entre 50 a 1.000 mg/10 kg aproximadamente, cuando se calcula como
proteolizado de globina, o de entre 0,5 a 10 mg/10 kg
aproximadamente, calculada como péptido (VVYP), administrándola a
un animal de 10 kg de peso corporal.
Los ejemplos de preparación y los ejemplos de
prueba se proporcionan a continuación para ilustrar la invención con
mayor detalle, pero el alcance de la invención no está limitado por
estos ejemplos. En los siguientes Ejemplos Prueba "% "
representa el "porcentaje en peso", si no se especifica lo
contrario.
Ejemplo preparativo
1
A continuación se describe detalladamente un
procedimiento para preparar un proteolizado de globina utilizando
hematíes bovinos.
A 100 kg de hematíes bovinos recién preparados
se añadieron 250 litros de agua para permitir una hemólisis
suficiente. Después de ajustar el pH a 2,8 con ácido fosfórico, se
añadieron a la solución 2,6 x 10^{7} unidades de proteasa ácida de
Aspergillus niger y se hicieron reaccionar a 50ºC durante 3
horas.
Después de la reacción, la solución reactiva se
calentó a 80ºC durante 30 minutos para finalizar la reacción.
Entonces, se añadió a la solución reactiva una suspensión acuosa de
hidróxido cálcico para ajustar el pH a 6,5. Entonces, se añadieron
10 kg de tierra de diatomeas, y la mezcla se filtró con una prensa
de filtro. El filtrado resultante se secó mediante pulverización,
produciendo entonces 23 kg de un proteolizado de globina como un
polvo. La distribución del peso molecular del proteolizado de
globina se examinó mediante cromatografía de filtración en gel
llevada acabo bajo las condiciones siguientes:
\global\parskip0.950000\baselineskip
Equipo: Cromatógrafo líquido de alta resolución
(Shimazdu Corporation, modelo LC-6A)
Columna: PoliHIDROXIETIL A, 5 \mum, 9,4 x 200
mm, fabricado por PolyLC Inc.
Eluado: 50 mM ácido fórmico
Velocidad de flujo: 0,5 ml/min
Detección: absorción UV a 221 nm
La Figura 1 muestra un cromatograma de
filtración en gel de un proteolizado de globina obtenido según la
cromatografía de filtración en gel descrita anteriormente.
Ejemplo preparativo
2
El péptido de la presente invención se obtuvo
mediante los procedimientos siguientes: (1) intercambio iónico, (2)
ultrafiltración, (3) separación mediante cromatografía en columna de
fase inversa bajo condiciones ácidas, y (4) separación mediante
cromatografía de fase inversa bajo condiciones neutras.
Una solución acuosa al 10% que contenía 13,7 g
del proteolizado de globina obtenido en el Ejemplo preparativo 1 se
introdujo en una resina de intercambio catiónico débilmente ácida
(Amberlite IRC_{50}, Tipo H^{+}, Organo Co, Ltd.) y se agitó
durante 1 hora para adsorción. Se separó de esta forma una fracción
no adsorbida.
La fracción no adsorbida obtenida mediante el
intercambio iónico mencionado anteriormente, se sometió a
ultrafiltración utilizando una unidad ultrafiltradora con fuerza
agitadora (fabricada por Advantec, UHP 90K) y una membrana
ultrafiltradora (fabricada por Advantec, UIIH-1,
peso molecular: 1.000). El líquido que permanecía en la membrana
ultrafiltradora (líquido residual) se recuperó. La fracción así
obtenida se sometió a hidrólisis ácida y se cuantificó según un
procedimiento de ninhidrina. La hidrólisis ácida se llevó a cabo
situando 1 ml del ácido clorhídrico que poseía una concentración
final de 6N en un tubo de ensayo por 3 a 5 mg de proteína,
precintando el tubo bajo presión atmosférica y calentándolo a 110ºC
durante 22 horas. El procedimiento de ninhidrina mencionado
anteriormente se llevó a cabo de la siguiente forma: Se ajustó a pH
5,0 con hidróxido sódico la muestra obtenida después de la
hidrólisis. La muestra se hizo entonces reaccionar con un reactivo
de ninhidrina disuelto en un tampón 0,2M citrato (pH=5,0) a 100ºC
durante 15 minutos. Se midió la absorbancia a 570 nm. Separadamente,
soluciones acuosas de L-leucina (75, 150, 225, y 300
nmol/ml) se sometieron a una reacción de ninhidrina como soluciones
estándares. Se obtuvo una curva de calibración a partir de las
absorbancias medidas, y se calculó la cantidad en la muestra de los
grupos amino equivalentes a la L-leucina. El
resultado de la cuantificación se presenta en la Tabla 1. El
rendimiento basado en el proteolizado de globina inicial, se
presenta también en la Tabla 1.
El filtrado obtenido después de la
ultrafiltración anterior se sometió a cromatografía (ácida) de fase
inversa según las condiciones siguientes:
Equipo: Cromatógrafo líquido de alta resolución
(Shimazdu Corporation, modelo LC-10A)
Columna: SuperPac Pep-S, 15
\mum, 22,5 x 250 mm, fabricado por Pharmacia).
Eluado: solución acuosa de acetonitrilo que
contiene ácido trifluoroacético al 0,1%
Gradiente lineal de concentración del
acetonitrilo desde 2 al 35%; la concentración de acetonitrilo cambió
a una velocidad de 1%/min.
Velocidad de flujo: 5 ml/min
Temperatura: 40ºC
Detección: absorción UV a 220 nm
Tiempo de fraccionamiento: 53,8 a 54,5 minutos
(Fracción A)
\global\parskip1.000000\baselineskip
La Figura 2 muestra un cromatograma obtenido
mediante la cromatografía (ácida) de fase inversa descrita
anteriormente.
La fracción así obtenida se sometió a hidrólisis
ácida y se cuantificó entonces mediante análisis aminoácido. La
hidrólisis ácida se llevó a cabo situando 1 ml de ácido clorhídrico
(concentración final de 6 N HCl) en un tubo de ensayo por 3 a 5 mg
de proteína, precintando el tubo de ensayo bajo presión reducida, y
calentándolo a 110ºC durante 22 horas. El análisis aminoácido se
llevó a cabo bajo las condiciones siguientes:
Equipo: Cromatógrafo líquido de alta resolución
(Shimazdu Corporation, modelo LC-6A)
Columna: Shim-pack
ISC-07/S1504 Na, 7 \mum, 4,0 x 150 mm, fabricado
por Shimazdu Corporation.
Eluado: Equipo de fase móvil de aminoácidos
(tipo Na) fabricado por Shimazdu Corporation.
Velocidad de flujo: 0,3 ml/min
Temperatura: 55ºC
Solución reactiva 1: Reactivo OPA del equipo de
análisis fabricado por Shimazdu Corporation
Detección: adsorción de fluorescencia (Ex 348
nm, Em 450 nm)
La solución ácido hidrolizada se concentró, se
secó y se obtuvo un residuo sólido utilizando un evaporador
rotatorio, secándose posteriormente bajo presión reducida durante
más de 12 horas, eliminando completamente el ácido clorhídrico. El
resultante se disolvió en tampón 0,2 M citrato (pH 2,2) de forma que
cada aminoácido estaba contenido en una proporción de alrededor de
100 nmol/ml. Esta solución se filtró a través de un filtro de 0,45
\mum, introduciéndose 10 \mul del filtrado en la columna. Para
una solución estándar, una solución estándar mezclada de 18
componentes aminoácidos de tipo- H (Wako Pure Chemical Industries,
Ltd), se diluyó 25 veces con un tampón 0,2 M citrato (pH 2,2),
introduciéndose 10 \mul de la solución diluida en la columna (1
nmol/10 \mul para cada aminoácido). Las áreas de los picos
(niveles máximos) de los aminoácidos se calcularon y analizaron
utilizando Chromatopac C-R4A (Shimazdu Corporation),
y las cantidades de aminoácidos se calcularon basándose en las
proporciones de las áreas de los picos para las muestras con
respecto a las áreas de los picos para la solución estándar. Los
resultados se muestran en la Tabla 1. El rendimiento, basado en el
proteolizado de globina se presenta también en la Tabla 1.
La fracción eluida y fraccionada mediante la
cromatografía (ácida) de fase inversa, que se ha descrito
anteriormente, se sometió posteriormente a cromatografía (neutra) de
fase inversa bajo las siguientes condiciones:
Equipo: Cromatógrafo líquido de alta resolución
(Shimazdu Corporation, modelo LC-10A)
Columna: SuperPac Pep-S, 15
\mum, 22,5 x 250 mm, fabricado por Pharmacia).
Eluado: solución acuosa de acetonitrilo que
contiene tampón de 20 mM acetato amónico (pH 6,5).
Gradiente lineal de concentración del
acetonitrilo desde 0 al 25%; la concentración de acetonitrilo cambió
a una velocidad d de 0,5% /min.
Velocidad de flujo: 5 ml/min
Temperatura: 40ºC
Detección: absorción UV a 220 nm
Tiempos de fraccionamiento: 41,7 a 43,2 minutos
(Fracción B) 45,8 a 51,0 minutos (Fracción C).
La Figura 3 muestra un cromatograma obtenido
mediante la cromatografía (neutra) de fase inversa descrita
anteriormente. Las fracciones resultantes se cuantificaron como en
el punto (3) anterior, y se identificaron entonces. La composición
aminoácida se computó basándose en la proporción de cada aminoácido
con respecto al contenido aminoácido total. Los resultados mostraron
que la Fracción B fue VTL
(Val-Thr-Leu), y que la Fracción C
fue VVYP
(Val-Val-Tyr-Pro).
El emparejamiento con la secuencia aminoácida de la hemoglobina,
demostró que estas fracciones se encuentran en la hemoglobina. Los
resultados de la cuantificación se presentan en la Tabla 1
conjuntamente con los rendimientos basados en el proteolizado de
globina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 de
prueba
Se llevó a cabo un ensayo de tolerancia a la
glucosa, utilizando el proteolizado de globina obtenido en el
Ejemplo 1 de Preparación y el Péptido (VVYP) de la fracción C
obtenido en el Ejemplo 2(4), para investigar sus efectos
inhibitorios sobre un aumento en los niveles de azúcar
sanguíneo.
Setenta ratones ICR machos (de 8 semanas de
edad) que se sometieron a ayuno durante la noche, se dividieron en 7
grupos, formados por 10 animales por grupo. Utilizando una sonda
oral, a los ratones de cada grupo se les administró
intragástricamente el proteolizado de globina en una cantidad de 5
mg (Grupo de ensayo 1), de 10 mg (Grupo de ensayo 2), o de 50 mg
(Grupo de ensayo 3); el péptido (VVYP) en una cantidad de 1 \mug
(Grupo de ensayo 4), 2 \mug (Grupo de ensayo 5) o 10 \mug (Grupo
de ensayo 6); o agua en una cantidad de 0,2 ml (Grupo de control).
El proteolizado de globina y el péptido (VVYP) se utilizaron después
de disolverlos en 0,2 ml de agua. Inmediatamente después de la
administración, 0,2 ml de una solución de glucosa (0,25 g/ml de
solución acuosa de glucosa), se administró intragástricamente de una
forma similar, utilizando una sonda oral. Se recuperó sangre de las
venas de la cola, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la
administración de la solución de glucosa, midiéndose los niveles de
azúcar sanguínea utilizando un equipo reactivo (Ensayo CII de
Glucosa, de Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka), según
un procedimiento mutarotasa/GOD.
Los niveles de azúcar sanguíneo (AUC: área bajo
la curva, mg/dl \cdot 120 min) de los grupos de ensayo y del grupo
de control, 120 minutos después de la administración de la solución
de glucosa, se presentan en la Tabla 2. En la tabla 2, "porcentaje
relativo al control" se refiere a la proporción del nivel de
azúcar en la sangre de un grupo de ensayo respecto al nivel de
azúcar en sangre del grupo de control, siendo éste del 100%, (el
cual se muestra a continuación (en la tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede entenderse a partir de la tabla, el
proteolizado de globina y el péptido (VVYP) inhibieron
significativamente un aumento en los niveles de azúcar sanguíneo en
los ratones, de una forma dependiente de la dosis. La actividad
reductora del azúcar sanguíneo del péptido (VVYP) es más de 1.000
veces más intensa que la del proteolizado de globina. Ya que el
proteolizado de globina contiene el péptido (VVYP) en una proporción
de alrededor del 1%, uno de los ingredientes activos (componentes
activos) del proteolizado de globina que proporciona la acción
reductora del azúcar sanguíneo es presumiblemente el péptido
(VVYP).
Ejemplo 2 de
prueba
Se llevó a cabo un ensayo de tolerancia a la
glucosa (7 días sin medicamentos, ensayo clínico anónimo sencillo),
utilizando el proteolizado de globina obtenido en el Ejemplo 1 de
Preparación para hombres (japoneses) (individuos diabéticos: 12
pacientes de diabetes II que tenían, en ayuno, niveles de azúcar en
sangre de 200 mg/dl o superior; individuos normales: 10 individuos
normales que tenían, en ayuno, niveles de azúcar sanguíneos de 100
mg/dl o inferiores; peso corporal promedio: 68 kg), para investigar
la acción inhibitoria de un aumento en los niveles de azúcar
sanguíneo del proteolizado de globina.
A los individuos (individuos diabéticos y
normales) hambrientos, debido al ayuno, la noche anterior se les
proporcionó el proteolizado de globina en una cantidad de 1.000 mg,
1.500 o 3.000 mg (grupos de ensayo), o la caseína láctica en una
cantidad de 3.000 mg (grupos de control). Inmediatamente después de
la administración, se administró una solución de glucosa (75 g/200
ml). La sangre se recuperó 60, 90 y 120 minutos después de la
administración de la solución de glucosa, midiéndose los niveles de
azúcar sanguíneo utilizando un equipo reactivo (Ensayo CII de
Glucosa Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka), según un
procedimiento mutarotasa/GOD.
En la Tabla 3, se presentan los niveles de
azúcar sanguíneo (AUC: área bajo la curva, mg/dl\cdot120 min) de
los individuos de los grupos de ensayo y de los grupos de control
(individuos diabéticos y normales), 120 minutos después de la
administración de una solución de glucosa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como puede apreciarse a partir de la tabla,
administración del proteolizado de globina en una cantidad de 3.000
mg mostró un efecto inhibitorio estadísticamente significativo sobre
un aumento en los niveles de azúcar sanguíneo, para, tanto los
individuos diabéticos con una diabetes de tipo II como para los
individuos normales. Sin embargo, en vista de la aplicación clínica,
el proteolizado de globina mostrará más efectos útiles
significativos sobre los individuos diabéticos que sobre los
individuos normales.
Por tanto, puede considerarse que el
proteolizado de globina inhibe significativamente un aumento en el
azúcar sanguíneo en individuos con una diabetes de tipo II (no
insulino-dependiente). En vista de los resultados
del ejemplo 1 de prueba anterior, se cree que el componente
principal (ingrediente activo) del proteolizado de globina es el
péptido (VVYP), y se espera que el péptido (VVYP) inhiba un aumento
en el azúcar sanguíneo en pacientes con diabetes del tipo II (no
insulino dependiente), con una actividad de aproximadamente 5.000
veces más potente que la del proteolizado de globina.
\newpage
Ejemplo 3 de
prueba
A doce individuos (japoneses, promedio de peso
corporal: 67 kg) se les administró el proteolizado de globina
obtenido en el Ejemplo 1 de Prueba en cantidades de 1.000 y 3.000
mg, y un placebo (caseína de leche) en una cantidad de 1.000 mg con
(administración que se realizó durante 7 días sin ningún otro tipo
de medicamento, ensayo clínico anónimo sencillo). Después de la
administración de cada sustancia, se recuperó la sangre para medir
la insulina sanguínea y los niveles de triyodotironina sanguíneos.
En particular, los individuos se sometieron a ayuno durante más de
12 horas a partir de la noche anterior. En el día del ensayo, la
sangre se recuperó cada hora entre inmediatamente antes de la
administración y 6 horas después de ella, para calcular los niveles
de insulina y triyodotironina sanguíneos. Los niveles de insulina
sanguínea se midieron utilizando un "Glazyme
Insulin-EIA TEST" (Wako Pure Chemical Industries,
Ltd., Osaka). La medida de los niveles sanguíneos de
triyodotironina (según el procedimiento CLIA), se asignó a los
Shionogi Biomedical Laboratories (Osaka).
Los niveles sanguíneos de insulina (mU/L
\cdot3h) y los niveles sanguíneos de triyodotironina (ng/L \cdot
3h) 3 horas después de la administración de las sustancias de prueba
(el proteolizado de globina en 1000 mg y 3000 mg, y placebo) se
presentan en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como puede apreciarse a partir de la tabla,
la administración del proteolizado de globina en una cantidad de
3000 mg no afectó mucho a los niveles de la triyodotironina
sanguínea, pero los niveles insulínicos sanguíneos (velocidad de la
secreción de la insulina) aumentaron significativamente. Este hecho
establece que el proteolizado de globina posee una acción de
potenciar específicamente la velocidad de secreción insulínica en
humanos (Japoneses) sin afectar adversamente la función de la
glándula tiroides. Además, considerando los resultados que se
presentan en la tabla, el efecto del proteolizado de globina en el
hombre (Japoneses) para inhibir un aumento en el azúcar sanguíneo,
que se muestra en el Ejemplo 2 de prueba, se debe presumiblemente a
su acción de potenciación de la secreción insulínica; y
considerando los resultados del Ejemplo 1 de Prueba, el componente
activo (ingrediente activo) del proteolizado de globina es
presumiblemente el péptido (VVYP).
Ejemplo 4 de
prueba
A diecisiete individuos occidentales (7
individuos obesos, 10 individuos normales, de promedio de peso
corporal: 82 kg) se les administró el proteolizado de globina
obtenido en el Ejemplo 1 de Preparación, en cantidades de 500, 1000
y 2.000 mg y un placebo (caseína de leche en una cantidad de 1000
mg), administración que se realizó durante 7 días sin ningún otro
medicamento, ensayo clínico anónimo sencillo). Después de la
administración de cada sustancia, se recuperó la sangre para medir
la insulina sanguínea y los niveles de azúcar sanguíneos. En
particular, a los individuos se les suministró una sopa de crema
(que contiene 41 g de hidratos de carbono y 67 g de grasa),
conjuntamente con una sustancia de prueba. La sangre se recuperó
cada hora entre inmediatamente antes (0) y 4 horas después de la
administración, para calcular los niveles de insulina y de azúcar
sanguíneos.
Los niveles de insulina sanguínea se midieron
utilizando un "Glazyme Insulin-EIA TEST" (Wako
Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka). Los niveles sanguíneos de
azúcar se midieron utilizando un equipo reactivo (Glucose CII Test
Waco, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka), según un
procedimiento mutarotasa/GOD.
Los niveles insulínicos sanguíneos (AUC: área
bajo la curva, ?mU/l\cdot4h) y los niveles de azúcar
sanguíneo
(?mg/dl\cdot4h) 4 horas después de la administración de las sustancias de prueba (el proteolizado de globina en 500 mg, 1.000 mg y 2.000 mg, y el placebo) a los individuos obesos y a los individuos normales, se presentan en la Tabla 5.
(?mg/dl\cdot4h) 4 horas después de la administración de las sustancias de prueba (el proteolizado de globina en 500 mg, 1.000 mg y 2.000 mg, y el placebo) a los individuos obesos y a los individuos normales, se presentan en la Tabla 5.
Como puede apreciarse a partir de la tabla, los
niveles insulínicos sanguíneos (tasas de secreción de insulina) de
los individuos obesos aumentaron claramente por la administración
del proteolizado de globina, inhibiéndose, de acuerdo con esto, el
aumento en el nivel del azúcar sanguíneo. Este efecto fue
significativo cuando el proteolizado de globina se administró en una
cantidad de 1.000 mg. Contrariamente a esto, no se observó aumento
(potenciación) en los niveles sanguíneos de insulina (tasa de
secreción insulínica) de los individuos normales. Éstos, más bien,
mostraron una tendencia a la disminución de estos niveles.
En el ejemplo 3 de prueba, llevado a cabo en los
individuos japoneses, la administración del proteolizado de globina
en una cantidad de 3.000 mg, mostró un efecto superior con respecto
a la potenciación en los niveles de la insulina sanguínea (tasas de
secreción de la insulina) que la administración del proteolizado de
globina en una cantidad de 1.000 mg. Contrariamente a esto, en este
ejemplo de prueba llevado a cabo en los individuos occidentales, la
administración del proteolizado de globina en una cantidad de 1.000
mg, mostró un efecto superior para la potenciación de los niveles
insulínicos sanguíneos (efecto para potenciar la secreción de la
insulina), que la administración del proteolizado de globina en una
cantidad de 2.000 mg. Considerando este hecho, aunque el
proteolizado de globina puede utilizarse como una composición de
mejora efectiva o preventiva para los Japoneses diabéticos, es
presumiblemente más efectiva para los diabéticos Occidentales.
Ejemplo 5 del
ensayo
Treinta individuos obesos con un BMI de 30 o
superior (de edades comprendidas entre 18 y 65), se sometieron a un
programa de tratamiento contra la obesidad de 12 semanas (terapia
alimentaria, terapia de ejercicio). Diecisiete de los individuos
seleccionados al azar de entre ellos, se alimentaron una vez al día
en su casa con una dieta baja en calorías que contenía 1,5 g del
proteolizado de globina preparado en el Ejemplo 1 de Preparación
(grupo de prueba), Los 13 individuos restantes tomaron alimento una
vez al día en su casa con una dieta baja en calorías que no contenía
el proteolizado de globina (grupo de control). Después de 37 semanas
de mantener esta situación, se midieron los niveles de azúcar
sanguíneo en ayunas y los pesos corporales de los individuos del
grupo de prueba y de los individuos del grupo de control, para
llevar a cabo una comparación con los que se midieron antes del
comienzo del experimento. Los niveles del azúcar sanguínea se
midieron utilizando un equipo reactivo (Ensayo CII de glucosa Wako,
Wako Pure Chemical Industries, Ltd, Osaka), según un procedimiento
mutarotasa/GOD. La Tabla 6 muestra los promedios del cambio en los
niveles de azúcar sanguíneo en ayunas con respecto a los niveles de
azúcar sanguíneo en ayunas antes del comienzo del experimento
casero, de los individuos de prueba del grupo de prueba y del grupo
de control.
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede apreciarse a partir de la tabla, los
individuos de prueba de tanto el grupo al que se administró el
proteolizado de globina, como al grupo de control al que no se
administró el proteolizado de globina, mostraron pesos corporales
inferiores a los que existían antes del comienzo del experimento.
Además, el grupo al que se administró el proteolizado de globina
mostró significativamente unos niveles inferiores de azúcar
sanguíneo. En vista de los resultados del ejemplo 4 de prueba, la
acción reductora del azúcar sanguíneo del proteolizado de globina
que se muestra en este ejemplo de prueba, se debe presumiblemente a
la potenciación de la secreción insulínica.
Ejemplo 6 de
prueba
El péptido que tiene la secuencia aminoácida
Val-Val-Tyr-Pro (SEC
ID nº: 1) que se preparó en el Ejemplo 2, se administró oralmente a
ratones ICR machos y hembras en una cantidad de 10 g/kg (dosis
máxima permitida) o mayor, no dando lugar a incidencias
(desgraciadas), estableciéndose de este modo la seguridad del
péptido.
Diez miligramos del péptido con la secuencia
aminoácida
Val-Val-Tyr-Pro (SEC
ID nº: 1), preparado en el Ejemplo 2 de Preparación, se añadió a 100
g de una fórmula de leche infantil en polvo, dando lugar entonces,
por lo tanto, a una leche en polvo con una función potenciadora de
la secreción de insulina o de inhibición de un aumento en el azúcar
sanguíneo.
Cincuenta miligramos del péptido con la
secuencia aminoácida
Val-Val-Tyr-Pro (SEC
ID nº: 1), preparado en el Ejemplo 2 de Preparación, se añadieron a
100 g de chocolate, dando lugar entonces, por lo tanto, a un
chocolate con una función potenciadora de la secreción de insulina o
de inhibición de un aumento en el azúcar sanguíneo.
Ocho kilogramos de hojas de té verde se
introdujeron en 300 l de agua caliente (80ºC) y se extrajeron a esta
temperatura durante 4 minutos. El extracto resultante se enfrió y
centrifugó. Se recuperó el sobrenadante transparente como un
extracto de té verde. A este extracto se añadieron 0,4 kg de
vitamina C y entonces, 50 g del péptido con la secuencia aminoácida
Val-Val-Tyr-Pro (SEC
ID nº: 1), preparado en el Ejemplo 2 de Preparación. Se añadió agua
caliente para alcanzar un volumen final de 1.000 l. La mezcla se
calentó a 85ºC o más, se cargó en una lata metálica, y se esterilizó
(125ºC, 5 minutos), dando lugar por tanto a una bebida de té
verde.
Se preparó un chicle utilizando la fórmula a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La base de goma, el azúcar, el jarabe de maíz y
el glicerol se mezclaron en primer lugar. El péptido que presentaba
la secuencia aminoácida
Val-Val-Tyr-Pro (SEC
ID nº: 1), preparado en el Ejemplo 2 de Preparación, se añadió
entonces, y la mezcla se amasó uniformemente utilizando un mezclador
a 50ºC. Después de enfriamiento, la mezcla fue moldeada mediante
prensado por un rodillo, dando lugar de esta forma a un palo de
chicle de goma que contiene, como ingrediente activo, el péptido
(VVYP) en una proporción de 5 mg por palo.
Los ingredientes siguientes se amasaron,
granularon, secaron y se constituyeron en comprimidos según un
procedimiento estándar, dando así lugar, a comprimidos que
contenían, como ingrediente activo, proteolizado de globina en una
cantidad del 25% en peso (50 mg) por comprimido (200 mg). Estos
comprimidos pueden utilizarse como suplementos con acciones
farmacológicas resultantes del proteolizado de globina (acción
antidiabética, acción de inhibición de un aumento en los niveles de
azúcar sanguíneo, acción de potenciación de la secreción de
insulina).
El péptido que posee la secuencia aminoácida
Val-Val-Tyr-Pro (SEC
ID nº: 1), preparada en el Ejemplo 2 de Preparación, se añadió en
una proporción de 0,1% en peso a una premezcla que contenía
vitaminas, minerales y similares. Esta mezcla se añadió a un
alimento canino comercialmente disponible, en una proporción del 10%
en peso, dando lugar de esta forma a un alimento canino con una
función potenciadora de la secreción insulínica o con una función
inhibidora de un aumento en el azúcar sanguíneo.
Según la presente invención, pueden prepararse
un agente antidiabético, una composición alimenticia y una
composición alimenticia que muestran una acción reductora del azúcar
sanguíneo o potenciadora de la secreción insulínica debidas a un
proteolizado de globina o a un péptido (VVYP) contenidos en (dichas
composiciones alimenticias humanas, para animales, o en el agente
antidiabético) como ingredientes activos. Dichas composiciones
muestran una acción de disminución de los niveles hiperglucémicos
del azúcar sanguíneo en individuos diabéticos y diabéticos
inciertos, debido a la acción reductora del azúcar sanguínea o de
potenciación de la secreción insulínica. Por tanto, las
composiciones de la presente invención pueden utilizarse
efectivamente para prevenir o tratar las enfermedades resultantes
de la hiperglicemia, en particular, la diabetes y sus
complicaciones.
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> MG PHARMA Inc.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Hidrolizado de proteínas con efecto
antidiabético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> P05-98
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/627843
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2004-11-15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm
Claims (7)
1. Utilización de un péptido que presenta la
secuencia Val-Val-Tyr -Pro (SEC ID
nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido para
preparar una composición alimenticia para prevenir o tratar la
enfermedad resultante de la hiperglucemia.
2. Utilización de un péptido que presenta la
secuencia Val-Val-Tyr- Pro (SEC ID
nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido para
preparar una composición alimenticia para animales, para prevenir o
tratar la enfermedad resultante de la hiperglucemia.
3. Utilización de un péptido que presenta la
secuencia
Val-Val-Tyr-Pro (SEC
ID nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido
para preparar un agente antidiabético.
4. Utilización de un péptido que presenta la
secuencia Val-Val-Tyr -Pro (SEC ID
nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido para
preparar un alimento para una utilización sanitaria específica, que
presenta una función de inhibición de un aumento en el azúcar
sanguíneo o una función de potenciación de la secreción de insulina,
y que se utiliza considerando dicha función.
5. Utilización de un péptido que presenta la
secuencia Val-Val-Tyr- Pro (SEC ID
nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido para
preparar un alimento para animales para una utilización sanitaria
específica que presenta una función de inhibición de un aumento en
el azúcar sanguíneo o una función de potenciación de la secreción de
insulina, y que se utiliza considerando dicha función.
6. Péptido que presenta la secuencia
Val-Val-Tyr-Pro (SEC
ID nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido
para su utilización en la prevención o en el tratamiento de una
enfermedad que resulta de una afección hiperglucémica causada por el
debilitamiento o la falta de la acción de la insulina.
7. Péptido que presenta la secuencia
Val-Val-Tyr-Pro (SEC
ID nº: 1), o de un proteolizado de globina que contiene el péptido
para su utilización en la prevención o en el tratamiento de una
enfermedad que resulta de una afección hiperglucémica causada por el
debilitamiento o la falta de la acción de la insulina según la
reivindicación 6, en el que la enfermedad es la diabetes o una
complicación diabética.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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