ES2329085T3 - Derivados de (4-(benzo(b)tiofen-2-il)-pirimidin-2-il)-amina como inhibidores de ikk-beta para el tratamiento del cancer y de enfermedades inflamatorias. - Google Patents

Derivados de (4-(benzo(b)tiofen-2-il)-pirimidin-2-il)-amina como inhibidores de ikk-beta para el tratamiento del cancer y de enfermedades inflamatorias. Download PDF

Info

Publication number
ES2329085T3
ES2329085T3 ES06850430T ES06850430T ES2329085T3 ES 2329085 T3 ES2329085 T3 ES 2329085T3 ES 06850430 T ES06850430 T ES 06850430T ES 06850430 T ES06850430 T ES 06850430T ES 2329085 T3 ES2329085 T3 ES 2329085T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
benzo
thiophene
mmol
carboxylic acid
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06850430T
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Robert Dahnke
Ho-Shen Lin
Chuan Shih
Q May Wang
Bo Zhang
Michael Enrico Richett
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2329085T3 publication Critical patent/ES2329085T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I: ** ver fórmula** en la que: R 1 es hidrógeno, hidroxi, halo, metiltio, aminosulfonilo, pirid-2 ilamino, 3-metilaminocarbonilfenilo, -C(O)NR 8 R 9 , -(CH 2) 0-1NHSO 2R 12 -CH 2NHCONHR 13 , NHC(O)R 14 o pirrolidinonilo opcionalmente sustituido con etoxicarbonilo; R 2 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4); R 3 es hidrógeno, halo o metilo; R 4 es (a) -NR 6 R 7 o (b) aminometilciclohexilo, piperidinilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iletenilo, 4-(C1-C4)alquilpiperidin-4-ilo o pirrolidinilo; en la que (b) puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquenilo(C2-C4), cicloalquilo(C3-C6), C(O)R 10 y alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con halo, alcoxi(C1-C4) o cicloalquilo(C3-C6); R 5 es hidrógeno, cuando n es 1-7 o hidroxi cuando n es 2-7; R 6 es hidrógeno o alquilo (C1-C4); R 7 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C 1-C 4), piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido con alquilo(C 1-C 4), piperidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por alquilo(C 1-C 4), pirrolidin-3-ilo opcionalmente sustituido por alquilo(C1-C4) y pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por alquilo(C1-C4); como alternativa, R 6 y R 7 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo constituido por piperacinilo, homopiperacinilo, 4-dimetilaminopiperidin-1-ilo, 3-dimetilaminopirrolidin-1-ilo o hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo; en la que el anillo puede estar opcionalmente sustituido del grupo constituido por alquenilo(C2-C4), cicloalquilo (C 3-C 6), C(O)R 10 , y de uno a tres sustituyentes alquilo (C 1-C 4) opcionalmente sustituidos con hidroxi; R 8 es hidrógeno o alquilo (C1-C4); R 9 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), tiazolilo, imidazolilo, piridilo, fenilo opcionalmente sustituido con halo, 2-hidroxi 2-fenilo-etilo, imidazoliletilo, 6-cloropiridil-3-metilo o furan-2-ilo-alquilo (C 1-C 4); como alternativa, R8'' y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo seleccionado del grupo constituido por morfolinilo y tiazinilo; R 10 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) o NHR 11 ; R 11 es hidrógeno o alquilo (C1-C4); 78 null ES 2 329 085 T3 R 12 es alquilo(C1-C4), trifluoroalquilo(C1-C4), bencilo o cicloalquilo(C3-C6); R 13 es alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C6) o bencilo opcionalmente sustituid con alquilo(C1-C4), halo, o alcoxi(C1- C 4); R 14 es cicloalquilo(C3-C6), piperidinilo, indolilmetilo o bencilo opcionalmente sustituido con 3-dimetilamino-2hidroxipropoxi; con la condición de que cuando R 4 es piperidinilo, R 1 es -C(O)NR 8 R 9 ; y n es 1-7, con la condición de que n es 1 únicamente cuando R4 es aminometilciclohexilo o 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iletenilo; o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-amina como inhibidores de IKK-beta para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inflamatorias.
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasas modulan una amplia variedad de procesos biológicos de las células, especialmente aquéllos que transportan señales desde la membrana celular a dianas intracelulares y coordinan la función celular compleja. Muchos estímulos extracelulares que inducen respuestas celulares que se producen en el interior de las células actúan afectando a las proteína quinasas y las vías reguladas por estas quinasas. En consecuencia, mediante estos estímulos extracelulares se pueden regular una o más respuestas celulares tales como proliferación, diferenciación, migración celular, activación de factores de transcripción, control de la síntesis de proteínas, regulación del ciclo celular, secreción de hormonas y citocinas/quimiocinas y metabolismo del glucógeno. Ejemplos de estos estímulos incluyen diversas señales de tensión ambiental (p. ej., tensión oxidativa, shock térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, H2O2), citocinas inflamatorias (p. ej., factor de necrosis tumoral a (TNF-\beta) e interleucina 6 (IL-6) y factores de crecimiento (p. ej., factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento transformante (TGF-\beta)).
Debido a la importancia de la fosforilación de proteínas en la regulación de muchos aspectos de la vida celular, la actividad aberrante de la proteína quinasa tendrá como resultado una fosforilación anómala de proteínas y enzimas funcionales clave y, por tanto, se asocia con muchas enfermedades humanas, en particular las implicadas en las respuestas proliferativas e inflamatorias, tales como cáncer, artritis reumatoide (AR), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad intestinal inflamatoria, osteoartritis, asma, así como trastornos cardiovasculares y neurológicas. En consecuencia, se ha producido un considerable esfuerzo en la química médica para desarrollar agentes terapéuticos dirigidos a proteína quinasas para el tratamiento de enfermedades humanas.
La IKK-beta es una quinasa clave en la regulación de las vías relacionadas con la inflamación y la tensión, y, por tanto, se ha vinculado con el desarrollo de una diversidad de enfermedades humanas. Por ejemplo, la administración intraarticular de una IKK-beta dominante-negativa redujo de forma significativa la gravedad de la artritis inducida por adyuvante en ratas (Tak PP y col. Arthritis Rheum. (2001) 44(8) 1897-1907). Las células defectivas en la IKK-beta presentan efectos espectaculares en la expresión de citocinas, quimiocinas o moléculas de adhesión inducido por TNF-a que están implicadas en la enfermedad inflamatoria, tales como AR y EPOC. Mediante defecto condicionado o específico de tejido de IKK-beta, se ha encontrado que esta quinasa es necesaria para la supervivencia y proliferación de las células B periféricas, y para la prevención de la apoptosis mediada por el TNF\alpha (Li Z-W, Omori AS, Labuda T, Karin M, Rickert RC, "IKK\beta is required for peripheral B cell survival and proliferation" The J. Immunol., (2003), 170:4630-4637; Maeda S, Chang L, y col. "IKK-beta is required for prevention of apoptosis mediated by cell-bound but not by circulating TNF\alpha Immunity". (2003), 19:725-737). Es más, la deleción de IKK-beta en células mieloides también redujo el crecimiento del cáncer asociado con colitis (Greten FR y col. Cell, (2004), 118:285-296,). Además, varios grupos han demostrado que los inhibidores de la IKK-beta quinasa pueden inducir la inhibición del crecimiento celular y/o aumentar la muerte celular inducida por TNF\alpha- o TRAIL en diferentes líneas de células cancerosas (Takaomi y col. Clinical Cancer Res., (2005), Vol II: 1974-82; Hideshima y col. JBC, (2002) 277:16639-47; Lam y col Clinical Cancer Res., (2005) Vol 11:28-40).
La presente invención proporciona nuevos compuestos de pirimidinil benzotiofeno que se cree que tienen uso clínico para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inflamatorias a través de la inhibición de la IKK-beta.
Breve resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:
1
en la que:
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halo, metiltio, aminosulfonilo, pirid-2 ilamino, 3-metilaminocarbonilfenilo-C(O)NR^{8}R^{9}-(CH_{2})NHSO_{2}R^{12}-CH-NHCONHR^{13}-NHC(O)R^{14} o pirrolidinonilo opcionalmente sustituido con etoxicarbonilo;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4});
R^{3} es hidrógeno, halo o metilo;
R^{4} es (a) -NR^{6}R^{7} o (b) aminometilciclohexilo, piperidinilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iletenilo, 4-(C_{1}-C_{4})alquilpiperidin-4-ilo o pirrolidinilo;
en la que (b) puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquenilo(C_{2}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)R^{10} y alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con halo, alcoxi(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
R^{5} es hidrógeno, cuando n es 1-7 o hidroxi cuando n es 2-7;
R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{4}), piperidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), pirrolidin-3-ilo opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4} y pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4});
como alternativa, R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo constituido por piperacinilo, homopiperacinilo, 4-dimetilaminopiperidin-1-ilo, 3-dimetilaminopirrolidin-1-ilo o hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo;
en la que el anillo puede estar opcionalmente sustituido del grupo constituido por alquenilo(C_{2}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)
R^{10}, y de uno a tres sustituyentes alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituidos con hidroxi,
R^{8} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{9} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), tiazolilo, imidazolilo, piridilo, fenilo opcionalmente sustituido con halo, 2-hidroxi2-fenil-etilo, imidazoliletilo, 6-cloropiridil-3-metilo, o furan-2-il-(alquilo C_{1}-C_{4}); como alternativa R^{8} y R^{9}, junto con el nitrógeno al que está unidos, forman un heterociclo seleccionado del grupo constituido por morfolinilo y tiazinilo;
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}) o NHR^{11};
R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{12} es alquilo(C_{1}-C_{4}), trifluoroalquilo(C_{1}-C_{4}), bencilo o cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
R^{13} es alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o bencilo opcionalmente sustituid con alquilo(C_{1}-C_{4}), halo, o alcoxi(C_{1}-C_{4});
R^{14} es cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), piperidinilo, indolilmetilo o bencilo opcionalmente sustituido con 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi; con la condición de que cuando R^{4} es piperidinilo, R^{1} es -C(O)NR^{8}R^{9}; y
n es 1-7, con la condición de que n es 1 únicamente cuando R^{4} es aminometilciclohexilo o 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iletenilo; o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desvela un procedimiento para tratar el mieloma múltiple en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable.
Se desvela un procedimiento para tratar el cáncer de colon en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable.
Se desvela un procedimiento para tratar el cáncer de pulmón de células grandes en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable.
Se desvela un procedimiento para tratar el glioblastoma en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable.
Se desvela un procedimiento para tratar el cáncer de ovarios en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable.
Se desvela un procedimiento para tratar la artritis reumatoide en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable.
Se desvela un procedimiento para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con un excipiente, transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula 1 o su sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en particular, el mieloma múltiple, el cáncer de colon, el cáncer de pulmón de células grandes, el glioblastoma y el cáncer de ovarios. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento del cáncer en mamíferos, en particular el mieloma múltiple, el cáncer de colon, el cáncer de pulmón de células grandes, el glioblastoma y el cáncer de ovarios. Además, esta invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento del cáncer, en particular el mieloma múltiple, el cáncer de colon, el cáncer de pulmón de células grandes, el glioblastoma y el cáncer de ovarios, que comprende un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable
en combinación con uno o más excipientes, transportadores o diluyentes de los mismos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en particular la artritis reumatoide y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en particular la artritis reumatoide y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en particular la artritis reumatoide y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que comprende un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o más excipientes, transportadores o diluyentes de los mismos farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona compuestos de Fórmula II:
2
en la que:
R^{1'} es hidrógeno, -C(O)X, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3}), halo o ciano;
X es amino-, metilamino-, ciclopropilamino-, tiazolilamino-, imidazolilamino-, morfolinilo o tiazinilo;
R^{3'} es hidrógeno, metilo o halo; y
R^{4'} es piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, piperazin-4-ilo opcionalmente sustituido con de un a tres
sustituyentes alquilo C1-C4, uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi; 3-dimetilaminopirrolidin-1-ilo; -aminometilciclohexilo; homopiperazinilo; hexahidro-pirolo[3,4-c]pirrol; o R^{a}R^{b}N-alquilo(C_{1}-C_{4}); con la condición de que cuando R^{4'} es piperidinilo, R^{1'} es -CO(X);
R^{a} y R^{b} son, de forma independiente, H o metilo; y
N' es 1-4, con la condición de que n' es 1 únicamente cuando R^{4'} es aminometilciclohexilo o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
Los términos químicos generales usados en las fórmulas anteriores tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término "alquilo (C_{1}-C_{4})" incluye alquilos ramificados y de cadena lineal, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. El término "alcoxi(C_{1}-C_{4})" incluye metoxi, etoxi, propoxi y butoxi, El término "cicloalquilo (C_{3}-C_{6})" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "alquenilo (C_{2}-C_{4})" incluye alquenilos ramificados y de cadena lineal, por ejemplo etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo y terc-butenilo. El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El experto en la técnica apreciará que ciertos compuestos de Fórmula I contienen al menos un centro quiral. La presente invención contempla todos los enantiómeros o diaestereómeros individuales, así como mezclas de los enantiómeros y diaestereómeros de dichos compuestos, incluidos los racematos. Se prefiere que los compuestos de Fórmula I que contienen al menos un centro quiral existan en forma de enantiómeros o diaestereómeros sencillos, Los enantiómeros o diaestereómeros sencillos pueden prepararse comenzando con reactivos quirales o mediante técnicas sintéticas estereoselectivas o estereoespecíficas. Como alternativa, los enantiómeros o diaestereómeros sencillos pueden aislarse a partir de mezclas mediante técnicas de cristalización o de cromatografía quiral estándar.
El experto lector entenderá que la mayoría de los compuestos de la presente invención pueden formar sales. Los compuestos de la presente invención son aminas y, en consecuencia, reaccionan con cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y la metodología habitual para prepararlas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, y col., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts, "Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, Nº. 1, Enero de 1977. Dichas sales incluyen las sales formadas a partir de los ácidos siguientes: ácido acético, ácido cítrico, ácido etílico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico-d, ácido málico-1, ácido mandélico-d, ácido mandélico-1, ácido mesílico, ácido napadisílico, ácido oxálico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tartárico-1 y ácido tosílico.
Aunque todos los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento del cáncer y enfermedades inflamatorias, se prefieren ciertas clases de compuestos. Los siguientes párrafos describen tales clases preferidas:
a) R^{1} es C(O)NR^{8}R^{9};
b) R^{2} es hidrógeno, hidroxi, metoxi;
c) R^{3} es hidrógeno, cloro o metilo;
d) R^{4} es -NR^{6}R^{7}, piperidinilo o pirrolidinilo;
e) R^{5} es hidrógeno;
f) R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperazinilo opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilo(C_{1}-C_{4});
g) R^{1} es -C(O)NR^{8}R^{9} y está unido en la posición 4 del benzotiofeno, R^{8} es hidrógeno y R^{9} es alquilo(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{2}-C_{6});
h) R^{1} es -C(O)NR^{8}R^{9} y está unido en la posición 6 del benzotiofeno, R^{8} es de uno a tres sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{4}) y R^{9} es alquilo(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{2}-C_{6});
i) R^{1} es -C(O)NR^{8}R^{9}; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es hidrógeno, halo, o metilo; R^{4} es -NR^{6}R^{7}, piperidinilo, o 4-alquilpiperidin(C_{1}-C_{4})-4-ilo; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{4}); R^{5} es hidrógeno; R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{4}); R^{8} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}); R^{9} alquilo(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}); como alternativa R^{8} y R^{9}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un morfolinilo; y n es 2-3; y
j) Un compuesto seleccionado del grupo constituido por ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico ciclopropilamida tri-clorhidrato y ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazina-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico ciclopropilamida diclorhidrato.
\newpage
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse a través de una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los siguientes esquemas. Un experto en la técnica reconocerá que las etapas individuales en los esquemas siguientes pueden variarse para proporcionar el compuesto de Fórmula I. El orden concreto de las etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto concreto que se esté sintetizando, el compuesto de partida, y la labilidad relativa de las fracciones sustituidas. En los siguientes esquemas se han eliminado algunos sustituyentes por motivos de claridad y no se pretende limitar de ningún modo las enseñanzas de los esquemas. Los productos y compuestos intermedios se aíslan tras técnicas de extracción y cristalización o de cromatografía estándar. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "grupo protector adecuado" quiere decir un grupo protector bien conocido tal como los descritos en T.W.Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991. Los productos y compuestos intermedios se aíslan tras técnicas de extracción y cristalización o de cromatografía estándar.
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar tal y como se describe en el esquema siguiente.
Esquema I
3
Un benzo[b]tiofeno sustituido o insustituido se metaliza primero con butil litio, seguido por reacción con un éster de trialquilboronato(C_{1}-C_{4}) menor tal como borato de triisopropilo, para producir el ácido borónico (1) tras investigación. Como alternativa al butil litio, cuando X es hidrógeno se puede sintetizar un intermedio de ácido 2-borónico si R^{1} es bromo o yodo y se puede metalizar en la posición 2 con diisopropilamina de litio en THF, seguido por el éster de trialquilboronato. A continuación, el compuesto (1) sufre una reacción de acoplamiento catalizada por paladio usando un reactivo tal como PdCl_{2}(dppb) en un disolvente aprótico polar tal como 1,4-dioxano con una 2,4-dicloropirimidina (2) a una temperatura elevada (70-110ºC) para producir la halopirimidina (3). Después, el halógeno en la posición 2 de la halopirimidina (3) es desplazado por (4) o un exceso de (4), a menudo a temperaturas elevadas (-95ºC) o en presencia de una base tal como hidruro sódico o carbonato de litio para producir la Fórmula I.
Las aminas primarias (4) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante 1) reacciones de desplazamiento d azida sódica, amina o amina protegida con sustratos de alquilhaluro o alquilsulfonato, o 2) aminación reductora de aldehídos o centonas conocidos en la técnica. Debe quedar claro para el experto en la técnica de transformaciones químicas que la amina primaria (4) puede contener un segundo grupo amino que es 1) menos reactivo en la reacción de desplazamiento como una amina secundaria o 2) protegido del desplazamiento por cualquier número de grupos de protección, tal como terc-butilcarbamatos, ftalimidas o bencilcarbamatos, que posteriormente se pueden eliminar mediante hidrólisis ácida, tratamiento con hidracina o hidrogenación, respectivamente.
Si R^{1} es bromo se pueden también realizar varias transformaciones del grupo funcional. Por ejemplo, la carbonilación catalizada con paladio usando un reactivo tal como Pd(OAc)_{2}/dppf, en la que R^{1}= bromo en metanol, proporciona un éster metílico. A esta le siguen transformaciones en éster más conocidas, tales como hidrólisis en el ácido o aminolisis en una amida. También se puede acoplar un ácido libre anterior con aminas en presencia de diversos agentes de deshidratación conocidos para los expertos en la técnica para formar amidas. De igual forma, los expertos en la técnica saben que la N-metoxi amida de funciones ácidas es sustrato adecuado para preparar cetonas y similares mediante reacción con reactivos de heteroarilitio.
El experto en la técnica apreciará que no todos los sustituyentes en los compuestos de Fórmula I tolerarán ciertas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los compuestos. Estas fracciones se pueden introducir en un punto conveniente en la síntesis o pueden protegerse y después desprotegerse según sea necesario o deseado. El experto en la técnica apreciará que los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier punto conveniente en la síntesis de los compuestos de la presente invención. En la técnica se conocen procedimientos para introducir y eliminar grupos protectores de nitrógeno y oxígeno; véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley and Sons, New York, Capítulo 7 (1999). Además, el experto en la técnica apreciará que, en muchas circunstancias, el orden en el que se introducen las fracciones no es crucial. El orden concreto de etapas requerido para producir los compuestos de Fórmula I puede depender del compuesto concreto que se está sintetizando, el compuesto de partida y la labilidad relativa de las fracciones sustituidas.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 1
[1,4-Bis(difenilfosfino)butano]dicloropaladio II) ([dppb]PdCl_{2})
Bis(benzonitrilo)dicloropaladio (II) (20,0g, 52,1 mmol) se disuelve en triclorometano (CHCl_{3}) (200 ml), después se añade una solución de 1,4-bis(difenilfosfino)butano in CHCl_{3} (200 mL) en porciones en 20 minutos. Después de agitar durante 40 minutos, se filtra el sólido amarillo, se lava con CHCl_{3} (200 mL) y se seca en horno de vacío durante la noche, para dar el compuesto del título (30,6 g, rendimiento del 97%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2
Éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperazina-1-carboxílico (A). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(3-bromopropil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico de ácido piperazin-1-carboxílico (4,15 g, 22,2 mmol) y diisopropiletilamina (7,73 ml, 44,4 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (40 ml) se añade 1,3-dibromopropano (6,78 ml, 66,8 mmol). La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 90ºC durante 20 horas. A la mezcla se añaden acetato de etilo (160 ml) y bicarbonato sódico acuoso semisaturado (NaHCO_{3}) (120 ml) a temperatura ambiente. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. El aceite bruto se somete a cromatografía en gel de sílice y se eluye con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano 0-3%, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite oscuro (4,80 g, rendimiento del 70%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(3-azido-propil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico de ácido 4-(3-bromo-propil)piperazina-1-carboxílico (4,80 g, 15,6 mmol) en DMF anhidro (DMF) (40 ml) se añade azida sódica (2,24 g, 34,2 mmol). La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 55ºC en nitrógeno durante 3 días. A la mezcla se añaden acetato de etilo (160 ml) y cloruro sódico acuoso semisaturado (NaCl) (200 ml) a temperatura ambiente. La capa orgánica se separa, se lava con NaCl acuoso semisaturado (200 ml), se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite oscuro (3,88 g, rendimiento del 92%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(3-amino-propil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico de ácido 4-(3-azido-propil)piperazina-1-carboxílico (2,05 g, 7,61 mmol) en una solución de THF (10 ml)/acetonitrilo (30 ml)/agua (4 ml) se añade trifenilfosfina (2,78 g, 10,6 mmol). La mezcla resultante se agita durante 16 horas. Tras la concentración y posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano 0-20%, se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite transparente (1,76 g, rendimiento del 95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 3 Éster terc-butílico de ácido 5-(2-aminoetil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-3-carboxílico
Usando el procedimiento del éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperazina-1-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir del éster terc-butílico de ácido hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 4 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-propilamina (A). Preparación de 2-[3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-propil]-isoindol-1,3-diona
A una solución agitada de 1-isopropilpiperazina (8,00 g, 62,4 mmol) y diisopropiletilamina (8,06 g, 62,4 mmol) en 1,4-dioxano (300 ml) anhidro se añade N-(3-bromopropil)ftalimida (16,7 g, 62,4 mmol). La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 90ºC durante 20 horas. A temperatura ambiente, se añaden a la mezcla cloroformo (300 ml) y NaCl acuoso semisaturado (200 ml). La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. El aceite bruto se somete a cromatografía en gel de sílice y se eluye con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano 0-5%, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (17,4 g, rendimiento del 87%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-propilamina
A una suspensión agitada de 2-[3-(4 isopropilpiperazin-1-il)-propil]-isoindol-1,3-diona (17,0 g, 53,9 mmol) en etanol anhidro (400 ml) se añade hidracina (8,63 g, 270 mmol). La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 75ºC durante 16 horas. A temperatura ambiente, a la mezcla se añade diclorometano (300 ml) y la suspensión se deja agitar durante 10 minutos. Tras la filtración y la concentración se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite marrón (8,12 g, rendimiento del 81%).
Usando los procedimientos de la 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-propilamina se sintetizan las aminas siguientes a partir de N-(bromoalquil)ftalimida adecuada y las aminas correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
4
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 10 3-(3,5-cis-dimetilpiperazin-1-il)-propilamina
Usando el procedimiento de la 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-propilamina se obtiene el compuesto del título a partir de N-(3-bromo-propil)ftalimida y 2,6-cis dimetilpiperazina en forma de un aceite marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 11 3-(3,5-cis-dimetil-4-metilpiperazin-1-il)-propilamina
Usando el procedimiento de 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-propilamina se prepara 2-[3-(3,5-cis-dimetil-piperazin-1-il)-propil]-isoindol-1,3-diona en forma de un sólido blanco (rendimiento del 92%). A una solución agitada de este sólido blanco (10,0 g, 33,1 mmol) en acetonitrilo (120 ml) a temperatura ambiente se añade formalina (27 ml, 331 mmol), la solución se deja agitar durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añaden, secuencialmente, cianoborohidruro sódico (5,21 g; 82,9 mmol) y ácido acético (3 ml) y la mezcla resultante se agita durante otras 2 horas. Tras la concentración, el producto bruto se disuelve en diclorometano (150 ml), se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado (60 ml x 2), se seca y se concentra. Tras la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH3OH 2M en diclorometano 0-6% se obtiene 2-[3-(3,5-cis-dimetil-4-metilpiperazin-1-il)-propil]isoindol-1,3-diona en forma de un aceite marrón (7,90 g, rendimiento del 75%). A una solución agitada de este aceite marrón (7,0 g, 22 mmol) en metanol anhidro (250 ml) se añade hidracina (5,69 g, 177 mmol), la mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 65ºC durante 16 horas para formar una suspensión. La suspensión se concentra hasta un volumen de 60 ml- Tras la filtración y la concentración se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite marrón (4,01 g, rendimiento del 97%).
Usando el procedimiento de la 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-propilamina se preparan los compuestos siguientes a partir de N-(2-bromoetil)ftalimida y las aminas correspondientes y se aíslan en forma de aceites de color marrón:
6
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 14 Éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperidina-1-carboxílico (A). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(3-hidroxipropil)-piperidina-1-carboxílico
A una solución agitada de 3-piperidin-4-il-propan-1-ol (1,60 g, 11,2 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) se añade bicarbonato de di-terc-butilo (3,66 g, 16,8 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla resultante se deja agitar durante 2 horas. La mezcla se somete directamente a purificación mediante cromatografía en gel de sílice y se eluye con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano 0-3%, para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (2,40 g, rendimiento del 88%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(3-azidopropil)-piperidin-1-carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico de ácido 4-(3-hidroxipropil)-piperidina-1-carboxílico (1,67 g, 6,86 mmol) y colidina (1,27 ml, 9,61 1 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) se añade cloruro de metanosulfonilo (0,690 ml, 8,92 mmol) a 0ºC en nitrógeno. La mezcla resultante se deja agitar a 0ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se somete directamente a purificación mediante cromatografía en gel de sílice y se eluyó con MeOH en diclorometano 0-3%, para dar el producto mesilato (2,05 g). El producto mesilato (0,730 g, 2,27 mmol) se disuelve en DMF anhidro (8 ml), seguido por la adición de NaN_{3} (0,325 g, 5,00 mmol) y, después, la mezcla se calienta a 55ºC durante 18 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se diluye con diclorometano (40 ml), después se lava con agua (15 ml x 3 ). La capa orgánica se seca sobre carbonato sódico y se concentra para dar el compuesto del título (0,566 g, rendimiento del 92%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperidin-1-carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico de ácido 4-(3-azidopropil)-piperidin-1-carboxílico (0,560 g, 2,09 mmol) en THF (2 ml)/CH_{3}CN (5 ml)/H_{2}O (1 ml) se añade trifenilfosfina (0,657 g, 2,50 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras la concentración y posterior purificación mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano 0-15%, se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,420 g, rendimiento del 83%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 15 3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamina (A). Preparación de 3-(1-metilpiperidin-4-il)-propan-1-ol
A una solución agitada de 3-(piperidin 4-il)-propan-1-ol (3,02 g, 21,1 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se añade formalina (6,33 g, 211 mmol) a temperatura ambiente. La solución se deja agitar durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se añaden, secuencialmente, cianoborohidruro sódico (3,31 g; 52,7 mmol) y ácido acético (3 ml) y la mezcla resultante se agita durante otras 2 horas. Tras la concentración, el producto bruto se disuelve en diclorometano (150 ml), se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado (60 ml x 2), se seca y se concentra. El producto bruto se somete a cromatografía en gel de sílice y se eluye con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano 0-15%, para dar el compuesto del título en forma de un aceite (2,70 g).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de 3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamina
Usando el procedimiento del éster terc-butílico de 4-(3-aminopropil)-piperidin-1-carboxílico se prepara el compuesto del título y se aísla en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 16 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-cloropirimidina
A una mezcla agitada de ácido tianafta-2-borónico (8,00 g, 44,8 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (6,69 g, 44,8 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) a 60ºC se añade una solución de Na_{2}CO_{3} acuoso (2N, 45 ml). La mezcla resultante se deja agitar en nitrógeno durante 30 segundos antes de añadir [dppb]PdCl_{2} en polvo (1,35 g, 2,24 mmol). La mezcla resultante se calienta inmediatamente en un baño de aceite a 90ºC durante 14 horas. A temperatura ambiente, se añaden a la mezcla 600 ml de CHCl_{3} y 400 ml de solución de NaCl acuoso semisaturado (200 ml). Se separa la capa orgánica y la capa acuosa se extrae después con CHCl_{3} (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran para dar un sólido húmedo. A la mezcla se añaden cloruro de metileno (5 ml) y éter dietílico (10 ml), y la suspensión se somete a ultrasonidos y se filtra para dar un sólido marrón. A continuación, el sólido se disuelve en 80 ml de diclorometano caliente y se somete a cromatografía en sílice (columna ISCO Redi Sep, 120 g), para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6,78 g, rendimiento del 57%).
Usando el procedimiento de 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-cloropirimidina se sintetizan los siguientes compuestos a partir de ácido tianafta-2-borónico y las correspondientes 2,4-dicloropirimidinas.
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 20 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromo-2-cloropirimidina
A una solución agitada de benzo[b]tiofeno (4,12 g, 30,1 mmol) en THF anhidro (50 ml) a -78ºC en nitrógeno se añade, gota a gota, n-butillitio (20,7 ml, 1,6M en hexano). La solución resultante se deja agitar a -78ºC durante 15 minutos. A continuación se añade el benzo[b]tiofeno litiado a través de una cánula durante 20 minutos a una solución agitada de 5-bromo-2-cloro-pirimidina (5,95 g, 30,1 mmol) en THF anhidro (100 ml) a -30ºC. Tras la finalización de la adición, la solución se deja agitar a -30ºC durante 30 minutos adicionales, después a 0ºC durante otros 30 minutos. La reacción se inactiva con ácido acético (1,99 g, 33,1 mmol), después, tras 5 minutos, se trata con una solución de DDQ (7,17 g, 31,6 mmol) en THF anhidro (150 ml) en porciones a 10ºC. La mezcla se agita durante 20 minutos a 10ºC antes de concentrarse para dar un sólido oscuro. A continuación, el sólido se suspende en cloroformo (500 ml) y la suspensión se somete a ultrasonidos y se filtra a través de una lámina de sílice. Para lavar el sólido se usan 700 ml adicionales de cloroformo. Los filtrados combinados se concentran para dar un sólido. El sólido se resuspende en diclorometano (20 ml)/éter dietílico (20 ml), y la suspensión se somete a ultrasonidos y se filtra para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (9,62 g, rendimiento del 98%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 21 Ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (A). Preparación de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una solución agitada de ácido benzo[b]tiofen-4-carboxílico (3,00 g, 16,8 mmol) en THF anhidro (50 ml) a -78ºC en nitrógeno se añade, gota a gota, butillitio (2,5M en hexano, 14,1 ml). La mezcla resultante se deja agitar durante 45 minutos a -78ºC antes de añadirse, a través de una cánula, a una solución fría agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina (3,26 g, 16,8 mmol) en THF anhidro (50 ml) a -30ºC. Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a -30ºC, después a temperatura ambiente durante otras 1,5 horas. Tras 5 minutos, a la mezcla de reacción se añade ácido acético (2,4 ml), seguido por la adición de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (4,01 g, 17,7 mmol) disuelto en THF (10 ml). La mezcla se deja agitar durante 10 minutos antes de que se trate, gota a gota, con HCl (37%, 30 ml), después, la mezcla se agita durante otra hora. El THF se evapora y la mezcla se convierte en una suspensión. El sólido se filtra, se lava con agua (100 ml x 2) y después se seca al vacío. El sólido seco se suspende en diclorometano (45 ml) y etanol (5 ml), y se agita durante 30 minutos. Tras la filtración, el sólido se resuspende en éter (50 ml) y la suspensión se agita durante otros 30 minutos. Tras la filtración y el secado al vacío, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido amarillo. (2,64 g, rendimiento del 42%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una solución agitada de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4 carboxílico (1,20 g, 3,25 mmol) en diclorometano anhidro (25 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno se añaden, secuencialmente, diisopropiletilamina (1,19 ml, 6,82 mmol), clorhidrato de 1-[3 (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,650 g, 3,41 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,460 g, 3,41 mmol). La suspensión ligera resultante se trata con ciclopropilamina (0,190 g, 3,41 mmol), después la mezcla de reacción se deja agitar durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano (50 ml) antes de lavarla con agua (100 ml). La capa acuosa se extrae con diclorometano (100 ml x 2) para asegurarse de que no hay precipitación presente en la capa acuosa. Las capas orgánicas combinadas se concentran y después se resuspenden en diclorometano (ml)/éter dietílico (9 ml). Tras los ultrasonidos y la posterior filtración, el sólido se lava con diclorometano adicional (1 ml/éter dietílico (9 ml) y se seca para proporcionar el compuesto del título (1,10 g, rendimiento del 97%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 22 Éster terc-butílico de ácido 3-(3-aminopropil)-piperidina-1-carboxílico racémico
Usando el procedimiento del éster terc-butílico de 4-(3-aminopropil)-piperidin-1-carboxílico se prepara el compuesto del título en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 23 (3-(4-bencidril-2,6-cis-dimetilpiperazin-1-il)-propilamina
A una solución agitada de 2,6-cis-dimetilpiperazina (2,00 g, 17,5 mmol) y diisopropiletilamina (2,94 g, 22,8 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) se añade bromuro de bencidrilo (4,3 g, 17,5 mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se deja agitar durante la noche. Tras concentración y la posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano: 1-3%, se obtiene bencidril-3,5-cis-dimetil-piperazina en forma de un sólido blanco (3,0 g, rendimiento del 61%).
A una solución agitada de bencidril-3,5-cis-dimetilpiperazina (2,61 g, 9,33 mmol) y diisopropiletilamina (1,81 g, 14,0 mmol) en N,N-dimetilacetamida (25 ml) se añade N-(3-bromopropil)ftalimida (2,50 g, 9,33 mmol). La mezcla resultante se calienta a 120ºC durante 48 horas. Tras concentración y la posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH M en diclorometano: 0-1%, se obtiene 2-[3-(4-bencidril-2,6-cis-dimetilpiperazin-1-il)-propil]-isoindol-1,3-diona en forma de un aceite marrón (1,98 g, rendimiento del 45%).
A una solución agitada de 2-[3-(4 bencidril)-2,6-cis-dimetilpiperazin-1-il)-propil]-isoindol-1,3-diona (1,98 g, 4,28 mmol) en etanol (70 ml) se añade hidracina (1,10 g, 34,2 mmol). La mezcla se calienta a 70ºC durante 12 horas para formar una suspensión. A temperatura ambiente, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra hasta dar 3-(4-bencidril-2,6-cis-dimetil-piperazin-1-il)-propilamina (1,02 g, rendimiento del 71%) en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 24 (3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-propilamina
Usando el procedimiento de la 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-propilamina se sintetiza 3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-propilamina en forma de un aceite a partir de 1-metil-[1,4]diazepan.
\newpage
Preparación 25 Ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (A). Preparación de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una solución agitada de ácido (4-carboxibenzo[b]tiofen-2-il)borónico (3,63 g, 18,8 mmol) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (3,00 g, 18,0 mmol) en etilenglicoldimetiléter (50 ml) se añade una solución de Na_{2}CO_{3} 2N acuoso (36 ml), gota a gota, a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Tras la finalización de la adición se añade diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (0,22 g, 3% mol) en una porción, después la mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante la noche. La mezcla se enfría hasta 10ºC, después se añade HCl al 37% (10 ml) en porciones, para formar una suspensión. Tras la filtración y el lavado con agua, el sólido se seca al vacío. El sólido seco se suspende en 30 ml de diclorometano/etanol (10,1), se somete a ultrasonidos, se filtra y se seca de nuevo para proporcionar ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (2,95 g, rendimiento del 48%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de ciclopropamida de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de la ciclopropilamida del ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico se sintetiza ciclopropilamida de 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico a partir del ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico y la ciclopropilamina en forma de un sólido (rendimiento bruto del 89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 26 Ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de la ciclopropilamida de la ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, se prepara ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofe-
no-4-carboxílico y aísla en forma de un sólido marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 27 2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iliden)-etilamina
Terc-butóxido de potasio (9,40 g, 83,7 mmol) se suspende en THF (175 ml), después se enfría hasta 0ºC. se añade éster dietílico de ácido cianometilfosfónico (16,0 g, 90,2 mmol) durante cinco minutos. Después de agitar durante 20 minutos, a la mezcla de reacción se añade 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona (10,0 g, 64,4 mmol) disuelta en THF (50 ml) a -78ºC. Una vez que la adición se ha completado se retira el baño frío. La reacción se agita durante la noche, después se añade suficiente agua para disolver cualquier sal suspendida. Se separa la capa orgánica y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, concentran, después el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0-3% de NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano, para dar 3,77 g de (2,2,6,6 tetrametilpiperidin-4-ilideno)-acetonitrilo (rendimiento del 33%).
El producto anterior (1,13 g, 6,34 mmol) se disuelve en éter dietílico anhidro (15 ml), se enfría hasta 0ºC y lentamente se añade a la mezcla de reacción hidruro de aluminio-litio 1,0M. El baño frío se retira y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactiva con MeOH hasta que cesa la evolución de gases. Se añade sal de Rochelle saturada (45 ml) y la reacción se agita enérgicamente durante 2 horas. Se añaden 4 equivalentes de NaOH 5N y la reacción se agita durante una hora. Se añade éter dietílico (45 ml) y las dos capas se separan. La capa acuosa se extrae de nuevo con éter dietílico, después las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran, para dar 785 mg (rendimiento del 68%) de 2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4 iliden)-etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 28 Éster terc-butílico de ácido 4-(2-aminoetil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico (A). Preparación de éster 1-terc-butílico éster 4-metílico de ácido 4-metil-piperidin-1,4-dicarboxílico
El éster 1-terc-butílico éster 4-metílico de ácido piperidin-1,4-dicarboxílico (1,00 g, 4,11 mmol) se disuelve en THF (10 ml) y se enfría hasta -78ºC. Gota a gota se añade diisopropilamida de litio 2,0M en THF, después se agita durante 1 hora. Se añade yodometano (0,563 ml, 9,04 mmol) y la mezcla se agita durante 1 hora. El baño frío se retira y la reacción se agita durante 0,5 horas adicionales. La mezcla de reacción se inactiva con cloruro amónico saturado (3 ml), se concentra, se suspende en diclorometano y se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc en diclorometano 0-5%, para dar el compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo. (680 mg, rendimiento del 64%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-hidroximetil-4-metilpiperidin-1-carboxílico
El éster 1-terc-butílico éster 4-metílico de ácido 4-metil-piperidin-1,4-dicarboxílico (1,48 g, 5,73 mmol) se disuelve en THF (15 ml) y se enfría hasta 0ºC. Gota a gota se añade hidruro de litio 1,0M en THF (630 ml, 6,30 mmol). Tras 1,25 horas, la reacción se inactiva con MeOH, después se agita con sal de Rochelle saturada hasta que se forman dos capas. Las dos capas se separan y la capa acuosa se trata con NaOH 5N y se extrae con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinan, se concentran y se someten a cromatografía usando gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0-40%, para dar el compuesto del título (1,27 g, rendimiento del 97%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-metanosulfoniloximetil-4-metilpiperidin-1-carboxílico
Al éster terc-butílico de ácido 4-hidroximetil-4-metilpiperidin-1-carboxílico (1,25 g, 5,45 mmol) y piridina (0,661 ml, 8,18 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC se añade cloruro de metanosulfonilo (0,593 ml, 7,63 mmol). Tras 3 horas se añade un equivalente adicional de cloruro de metanosulfonilo y piridina. Tras 1 hora, la mezcla de reacción se concentra, después se añaden EtOAc y agua. La capa orgánica se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH en diclorometano 0-3%, para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1,60 g, rendimiento del 95%).
\vskip1.000000\baselineskip
(D). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-cianometil-4-metilpiperidin-1-carboxílico
Al éster terc-butílico de ácido 4-metanosulfoniloximetil-4-metilpiperidin-1-carboxílico (0,440 g, 1,43 mmol) disuelto en DMSO (3 ml) se añade cianuro potásico (0,373 g, 5,73 mmol). La mezcla se calienta a 130ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría y diluye con EtOAc y agua. La capa orgánica se concentra, se suspende en MeOH y se concentra de nuevo para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (263 mg, rendimiento del 77%).
\vskip1.000000\baselineskip
(E). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(2-aminoetil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico
A 5% de Rh/Al2O_{3} (0,600 g) suspendido en agua (2 ml) se añade etanol (5 ml), éster terc-butílico de ácido 4-cianometil-4-metilpiperidin-1-carboxílico (0,258 g, 1,083 mmol) disuelto en etanol (10 ml) y 28% de NH3 (ac.) (0,25 ml). La mezcla de reacción se somete a gas hidrógeno a 344,73 kPa y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra para eliminar el catalizador, después el filtrado se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0-10% (NH_{3} 2M en MeOH) en diclorometano, para dar el compuesto del título (130 mg, rendimiento del 50%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 29 2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-etilamina
A 2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iliden)-etilamina (0,480 g, 2,63 mmol) en MeOH (5 ml) se añade 10% de Pd/C (48 mg) y HCl 5N (2,63 ml, 13,2 mmol). A 344,73 kPa de gas hidrógeno a 50ºC, la mezcla de reacción se agita durante 18 horas. La reacción se filtra para eliminar el catalizador y se vuelve a someter a las condiciones de la reacción usando RhClPPh_{3} (0,26 mmol) Debido a la reacción incompleta, la mezcla se diluye con agua, se concentra para eliminar cualquier disolvente orgánico, se filtra para eliminar cualquier sólido y después se concentra de nuevo. El residuo se disuelve en ácido acético y se vuelve a someter a las condiciones de hidrogenación usando 100 mg de negro paladio y a 344,73 kPa de gas hidrógeno a 50ºC durante 18 horas. Las mezclas de productos no se purifican con facilidad, de modo que la mezcla bruta se trata con bicarbonato de di-terc-butilo en diclorometano y después se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando un porcentaje lo bastante elevado de NH_{3} 2M en MeOH en diclorometano, para aislar 240 mg de éster terc-butílico de ácido [2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-etil]-carbámico. El éster terc-butílico de ácido [2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-etil]-carbámico (240 mg, 0,844 mmol) se disuelve en MeOH:diclorometano (10,5 ml) a una proporción de 2:1 y se introducen burbujas de HCl (g) durante 5 minutos. Tras 1 hora, la mezcla de reacción se concentra, para dar una espuma (219 mg). La espuma se disuelve en MeOH y se carga en una columna de resina SCX 5g. La columna se lava con MeOH, después el producto se libera con NH_{3} 7M en MeOH. Tras la concentración, se obtiene el compuesto del título y se usa sin más purificación (138 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 30 Éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminoetil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico (A). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(2-cianoacetil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico
Se añade acetonitrilo (3,07 ml. 58,4 mmol) a THF (75 ml). A -78ºC, lentamente se añade BuLi 1,6M en hexanos. Tras 15 minutos, gota a gota se añade éster 1-terc-butílico éster 4-metílico de ácido 4-metilpiperidina-1,4-dicarboxílico (6,83 g, 26,5 mmol) disuelto en THF (75 ml). Después de 1 hora se añaden 2,2 equivalentes de HCl 5N a -78ºC. La reacción se calienta hasta la temperatura ambiente y se concentra hasta un volumen de aproximadamente 50 ml. A la mezcla se añaden EtOAc (50 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (25 ml). La capa orgánica se separa, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc 020% en diclorometano, para dar el compuesto del título (4,80 g, rendimiento del 68%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(2-ciano-1-hidroxietil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico
Al éster terc-butílico de ácido 4-(2-cianoacetil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico (6,20 g, 23,3 mmol) disuelto en MeOH seco (95 ml) se añade borohidruro sódico (1,76 g, 46,6 mmol) en porciones durante 10 minutos. El baño de hielo se retira tras 1 hora y la agitación continúa durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra, después se disuelve en EtOAc (50 ml) y algo de MeOH. La mezcla se lava con HCl 1N (25 ml). Se añade cloruro sódico acuoso saturado (25 ml) y la capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, después se concentra. El residuo se disuelve en diclorometano, se carga en una columna de gel de sílice y se somete a cromatografía. Después de combinar las fracciones y concentrar, la mezcla se disuelve en MeOH y se concentra de nuevo para dar el compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo (5,89 g, rendimiento del 95%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(2-ciano-1-metanosulfoniloxietil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico y éster terc-butílico de ácido 4-(2-cianovinil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico
Al éster terc-butílico de ácido 4-(2-ciano-1-hidroxietil)-4-metilpiperidin-1-carboxílico (4,24 g, 15,8 mmol) y piridina (3,07 ml, 39,5 mmol) disueltos en diclorometano (45 ml) a 0ºC se añade cloruro de metanosulfonilo (3,45 ml, 42,6 mmol). Tras 1 hora, la reacción no está completa y se calienta hasta la temperatura ambiente. Tras 18 horas a temperatura ambiente se añade 1 equivalente de piridina y 1 equivalente de cloruro de metanosulfonilo y se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava varias veces con NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar éster terc-butílico de ácido 4-(2-ciano-1-metanosulfoniloxi-etil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico bruto. Suponiendo un rendimiento del 100%, el éster terc-butílico de ácido 4-(2-ciano-1 metanosulfoniloxietil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico (5,47 g, 15,8 mmol) y trietilamina (11,0 ml, 79 mmol) se disuelven en MeOH (60 ml) y se calientan a 70ºC durante 1 hora y se concentran. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua, después se concentra y se somete a cromatografía usando 100% de diclorometano, para dar éster terc-butílico de ácido cis/trans-4-(2-cianovinil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico (3,93 g, rendimiento del 99%) en forma de un aceite transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
(D). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)4-metilpiperidina-1-carboxílico
El éster terc-butílico de ácido cis/trans-4-(2-cianovinil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico (1,00 g, 4,0 mmol), 5% de Rh/Al_{2}O_{3} (0,500 g) y 28% de NH_{3} acuoso (1,25 ml) se calientan a 35ºC en etanol (20 ml) y con 344,73 kPa de gas hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite®, se concentra y se somete a cromatografía con 0-20% (NH_{3} 2M en MeOH) en diclorometano, para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,65 g, rendimiento del 63%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 31 Éster terc-butílico de ácido 4-(3-amino-1hidroxipropil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico racémico
Usando el procedimiento de la preparación del éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico, se prepara éster terc-butílico de ácido 4-(3-amino-1-hidroxipropil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico a partir de éster terc-butílico de ácido 4-(2-ciano-1-hidroxietil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 32 Ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (A). Preparación de éster metílico de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
El éster metílico de ácido benzo[b]tiofen-6-carboxílico (7,30 g, 38,0 mmol) se disuelve en THF (100 ml) y se enfría hasta -78ºC. Secuencialmente se añaden solución de triisopropilborato (9,5 ml) y diisopropilamina (23 ml de solución 2,0M) y la mezcla de reacción se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual se añaden 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (6,82 g, 41,8 mmol), 1,1' bis(difenilfosfino) ferroceno (1,05 g, 1,90 mmol), acetato de paladio (II) (0,44 g 1,9 mmol) y carbonato sódico (57 ml de solución 20 N). La reacción se calienta a 70ºC durante 20 horas. Después de que la solución de reacción se haya enfriado hasta la temperatura ambiente se añaden agua (100 ml) y diclorometano (100 ml). El precipitado resultante se filtra y se lava con diclorometano para dar un sólido marrón (4,55 g). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico anhidro y se concentran. El sólido resultante se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos a 5-50%, para dar 1,16 g de material adicional del compuesto del título (5,71 g total, rendimiento del 47%). ES+(m/z) 319 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de éster metílico de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Una mezcla de éster metílico de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6 carboxílico (2,08 g, 6,50 mmol) y 1-(3-aminopropil)-4 metilpiperazina (3,00 g, 19,0 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se calienta a 90ºC durante 20 horas. El disolvente se evapora y el residuo resultante se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano 0-8%, para dar el compuesto del título (130 g, rendimiento del 72%). ES+(m/z) 460 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de triclorhidrato de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
El éster metílico de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (1,31 g, 2,98 mmol) se disuelve en metanol (30 ml), THF (30 ml) y agua (10 ml) y se añade una solución de hidróxido de litio (4,6 ml de solución 2,0M). La solución se calienta a 70ºC durante 4,5 horas y se añade HCl 5N (9 ml) en una porción mientras se sigue calentando la solución. La solución se enfría hasta la temperatura ambiente y el sólido resultante se filtra y se lava con metanol. El sólido se seca a 60ºC en un horno de vacío durante 4 horas, para dar el compuesto del título (1,43 g, rendimiento del 97%). ES+(m/z) 426 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 33 Preparación de metilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Usando el procedimiento de las preparaciones (A)-(D) en ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico triclorhidrato, el compuesto del título se sintetiza a partir de 6-bromo-benzo[b]tiofeno en forma de un sólido marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 34 Metilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamin)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6--carboxílico (A). Preparación de metilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Usando el procedimiento de la ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4 carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de 6-bromo-benzo[b]tiofeno en forma de un sólido marrón. (B) Preparación de metilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamin)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
A una suspensión agitada de metilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (0,40 g, 1,2 mmol) y diisopropiletilamina (0,38 g, 3,0 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (15 ml) se añade éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperidin-1-carboxílico (0,72 g, 3,0 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 90ºC durante 12 horas. La mezcla se concentra a temperatura ambiente y el sólido resultante se lava con éter dietílico (20 ml) para dar un sólido amarillo. El sólido se suspende en diclorometano (5 ml), seguido por la adición sucesiva de trietilsilano (0,7 ml) y TFA (4 ml). La solución amarilla resultante se agita durante 2 horas. Tras concentración hasta sequedad, el producto bruto se disuelve en MeOH (20 ml)/diclorometano (10 ml) y la solución se trata en porciones con LiOH 2N (4,2 ml) para formar una suspensión. Tras la concentración y posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2,0M en diclorometano 0-10%, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,26 g, rendimiento del 49%). ES+(m/z) 444 (^{35}Cl) y 446 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 35 [2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-il]-morfolin-4-il-metanona
Usando el procedimiento de la ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de 6-bromo-benzo[b]tiofeno en forma de un sólido marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 36 [4-(6-aminometil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina (A). Preparación de C-benzo[b]tiofen-6-ilmetilamina
Benzo[b]tiofen-6-carbonitrilo (9,70 g, 61,1 mmol) se disuelve en THF (400 ml) y se enfría hasta 0-5ºC. Gota a gota se añade hidruro de litio aluminio (183 ml de solución 1,0M en THF) durante 30 minutos y la reacción se agita durante 20 horas calentando hasta 25ºC. La reacción se enfría con un baño de hielo y lentamente se añade agua (6,94 ml), seguido por 15% de hidróxido sódico (6,94 ml) y agua (20,83 ml). El precipitado resultante se filtra y se lava con éter dietílico. El filtrado se concentra para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (8,16 g, rendimiento del 82%). ES+(m/z) 164 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de éster terc-butílico de ácido benzo[b]tiofen-6-ilmetilcarbámico
Benzo[b]tiofen-6-il-metilamina (7,80 g, 47,8 mmol) se disuelve en THF (400 ml) y se añade dicarbonato di-terc-butílico (13,9 g, 63,5 mmol). Después de agitar durante 20 horas se elimina el disolvente. El residuo resultante se disuelve en diclorometano y el disolvente se evapora para dar un sólido de color amarillo claro (8,0 g, rendimiento del 64%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de éster terc-butílico de ácido 2-(2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-ilmetil]carbámico
El éster terc-butílico de ácido benzo[b]tiofen-6-ilmetil-carbámico (3,6 g, 13,8 mmol) se disuelve en THF (100 ml) y se enfría hasta 78ºC. Se añade triisopropilborato (8,5 ml), seguido por una solución de diisopropilamina de litio (27 ml de solución 2,0M) y la reacción se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se agita a temperatura ambiente durante dos horas, momento en el cual se añaden 2,4-dicloropirimidina (4,59 g, 30,8 mmol), 1,1' bis(difenilfosfino) ferroceno (388 mg, 0,700 mmol), acetato de paladio (II) (164 mg 0,730 mmol) y carbonato sódico (28 ml de solución 2,0 N). La reacción se calienta durante 20 horas a 70ºC. después de que la solución de reacción se ha enfriado hasta 25ºC se añade agua (100 ml). La mezcla se extrae con diclorometano y los extractos se evaporan. El sólido resultante se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos a 5-50%, para dar el compuesto del título (1,47 g total, rendimiento del 28%). ES+(m/z) 376 (^{35}Cl) y 378 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
(D) Preparación de éster terc-butílico de ácido (2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-carbámico
Una mezcla de éster terc-butílico de ácido [2-(2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-ilmetil]carbámico (1,47 g, 3,90 mmol) y 1-(3-aminopropil)4 metilpiperazina (1,36 g, 8,60 mmol) en dioxano (38 ml) se somete a reflujo durante 3 horas. El disolvente se elimina y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2,0M en CHCl_{3} 0-10%, para obtener el compuesto del título (1,36 g, rendimiento del 70%). ES+(m/z) 497 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
(E). Preparación de [4-(6-aminometil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina
El éster terc-butílico de ácido (2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-carbámico (1,36 g, 2,74 mmol) se disuelve en diclorometano (20 ml) y se añade TFA (3,2 ml). Después de agitar durante 20 horas se añade metanol y la mezcla se pasa a través de una columna SCX. Después de eluir con metanol para eliminar las sales, se usa 20% de NH_{3}/MeOH 2,0M/EtOAc para eluir el producto, que después se pasa a través de una columna de gel de sílice de 15 g usando el mismo sistema de disolvente. El compuesto del título se obtiene en forma de un sólido amarillo (0,73 g, rendimiento del 68%). ES+(m/z) 397 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 37 [4-(6-aminometilbenzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina (A). Preparación de 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-carbonitrilo
A una solución a -70ºC de 6-cianobenzotiofeno (7,98 g, 50,1 mmol) y triisopropilborato (10,4 g, 55,1 mmol) en THF (100 ml) se añade diisopropilamida de litio (27,6 ml, solución 2M en heptano/THF/etilbenceno, 55,1 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se agita durante 3 horas y después se deja calentar lentamente durante 2 horas hasta la temperatura ambiente. A continuación, a la mezcla se añade 2,4,5-tricloropirimidina (9,19 g, 50,1 mmol), Na2CO3 2N (50 ml, 100 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (1,39 g, 2,51 mmol) y acetato de paladio (II) (563 mg, 2,51 mmol) y la mezcla resultante se calienta hasta reflujo durante 18 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se concentra a presión reducida extraída de agua (100 ml) con diclorometano (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentran a presión reducida ara dar un sólido de color beige (18,7 g). El material bruto se somete a ultrasonidos en éter dietílico (200 ml) y se filtra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige claro (14,8 g, rendimiento del 97%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carbonitrilo
Usando el procedimiento del éster terc-butílico del ácido (2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-carbámico se sintetiza el compuesto de título a partir de 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-6-carbonitrilo y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina y se aísla en forma de un sólido. ES+(m/z) 427 (^{35}Cl) y 429 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de [4-(6-aminometilbenzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina
En un vaso de presión se añade 2-(5-cloro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)pirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-6-carbonitrilo (6,23 g, 14,6 mmol), ácido acético (25 ml), MeOH (500 ml) y níquel de Rainey (2,5 ml). La mezcla se hidrogena a 413,7 kPa durante 12 horas, se filtra y se concentra a presión reducida. La goma resultante se disuelve en agua (200 ml) y se extrae con éter dietílico (200 ml). La capa acuosa se basifica hasta un pH= 14 con NaOH 5N y se extrae con diclorometano (2 x 200 ml). La capa orgánica se concentra a presión reducida y se somete a purificación cromatográfica en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/MeOH/Et_{3}N en una proporción de 7:2,5:0,5 en diclorometano: 0-100%, para dar el material bruto en forma de una mezcla de productos (3,53 g). Este material se somete a purificación de fase inversa, 10-25% 0,1% de TFA en CH_{3}CN/0,1% de TFA en agua en una columna C18 Symmetry, para dar un sólido amarillo (2,55 g). Este sólido se disuelve en NaOH 2,5N (100 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se concentran para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (808 mg, rendimiento del 13%). ES+(m/z) 431 (^{35}Cl) y 433 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 38 4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-2,5-dicloropirimidina
Una solución de 6-bromobenzo[b]tiofeno (5,00 g, 23,5 mmol) en THF (50 ml) se enfría hasta -70ºC. Gota a gota se añade diisopropilamida de litio (12,9 ml, solución 2M en heptano/THF/etilbenceno, 25,8 mmol) durante 7 minutos y la mezcla se deja calentar hasta la temperatura ambiente durante la noche. A continuación, a la mezcla se añade 2,4,5-tricloropirimidina (4,31 g, 23,5 mmol), Na_{2}CO_{3} 2N (23,6 ml, 47,2 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (651 mg, 1,17 mmol) y acetato de paladio (II) (263 mg, 1,17 mmol) y la mezcla resultante se calienta hasta reflujo durante 21 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se concentra a presión reducida, se extrae de agua (100 ml) con diclorometano (3 x 150 ml) y 10% de MeOH/diclorometano (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentran a presión reducida ara dar un sólido de color marrón (9,15 g). El material bruto se somete a ultrasonidos en éter dietílico (200 ml) y se filtra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón claro (6,66 g, rendimiento del 79%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 39 [4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina
Usando el procedimiento de la 4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-2,5 dicloropirimidina se sintetiza el compuesto del título a partir de 6 bromobenzo[b]tiofeno y se aísla en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 40 [4-(6-aminobenzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina (A). Preparación de benzo[b]tiofen-6-ilamina
Una mezcla de 6-bromobenzo[b]tiofeno (16,0 g, 76,0 mmol), benzofenona imina (16,6 g, 91,5 mmol), tris(dibencilidinacetona)paladio (0) (0,72 g, 0,80 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (1,3 g, 2,3 mmol) y terc-butóxido sódico (10,8 g, 112 mmol) en tolueno se somete a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía en sílice, eluyendo con diclorometano, para dar el compuesto del título (1,52 g, 11% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.870000\baselineskip
(B). Preparación de éster terc-butílico de ácido benzo[b]tiofen-6-ilcarbámico
Una mezcla de benzo[b]tiofen-6-ilamina (1,33 g, 8,93 mmol), di-terc-butildicarbonato (2,65 g, 12,1 mmol) y dimetilaminopiridina (0,35 g, 2,8 mmol) en THF (80 ml) se agita durante 20 horas. El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos 0-40%, para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (1,51 g, rendimiento del 68%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de éster terc-butílico de ácido [2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-il]carbámico
El éster terc-butílico de ácido benzo[b]tiofen-6-il-carbámico (1,06 g, 4,30 mmol) se disuelve en THF (40 ml) y se enfría hasta -78ºC. Se añaden una solución de de diisopropilamina de litio (8,5 ml de solución 2,0M) y triisopropilborato (6,0 ml, 26 mmol). La reacción se agita a -78ºC durante 90 minutos antes de retirar el baño de enfriamiento. Después de agitar durante tres horas, se añaden 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (0,74 g, 4,5 mmol), 1,1' bis(difenilfosfino) ferroceno (120 mg, 0,220 mmol), acetato de paladio (II) (50,4 mg 0,220 mmol) y carbonato sódico (9,5 ml de solución 2,0 N). La reacción se calienta a 70ºC durante 20 horas. Después de que la solución de la reacción se ha enfriado hasta 25ºC se añade agua (100 ml). La mezcla se extrae con diclorometano y los extractos se evaporan. El sólido resultante se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos a 5-50%, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,32 g total, rendimiento del 20%).
\vskip1.000000\baselineskip
(D). Preparación de éster terc-butílico de ácido (2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-carbámico
Una mezcla de éster terc-butílico de ácido [2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-il]carbámico (0,32 g, 0,85 mmol) y 1-(3-aminopropil)-4 metilpiperazina (0,41 g, 2,6 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se somete a reflujo durante 48 horas. El disolvente se elimina y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2,0M en diclorometano 0-10%, para obtener el compuesto del título en forma del sólido amarillo (0,33 g, rendimiento del 78%). ES+(m/z) 497 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
(E). Preparación de [4-(6-aminobenzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina
El éster terc-butílico de ácido (2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tio-
fen-6-il)-carbámico (0,33 g, 0,66 mmol) se disuelve en diclorometano (6 ml) y se añade TFA (0,78 ml). La solución se agita durante 20 horas antes de añadir metanol. La mezcla se pasa a través de una columna SCX. Después de eluir con metanol, se usa 20% de NH_{3}/MeOH 2,0M en EtOAc para eluir el producto, que después se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH/MeOH 2,0M en diclorometano 0-15%, para dar el compuesto del título en forma de una aceite amarillo. (166 mg, rendimiento del 64%). ES+(m/z) 397 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 41 Ácido piperidin-4-carboxílico {3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-pro-pil}-amida (A). Preparación de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Una suspensión de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4 carboxílico (5,00 g, 15,4 mmol) en diclorometano (100 ml) se trata a temperatura ambiente con ciclopropilamina (1,20 ml, 17,3 mmol) en presencia de N,N-diisopropiletilamina (3,00 ml, 17,2 mmol), 1-(3-dietilaminopropil)-3 etilcarbodiimida clorhidrato (3,34 g, 17,4 mmol), e hidroxibenzotriazol (2,33 g, 17,2 mmol) durante 20 horas. A continuación se añade agua (20 ml) y, después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se filtra y se seca. El sólido obtenido se suspende en diclorometano (50 ml), se agita durante 2 horas, se filtra y se seca para proporcionar el compuesto del título (5,60 g, 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de ciclopropamida de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Una suspensión agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (5,59 g, 15,3 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml), éster terc-butílico de ácido (3-amino-propil)-carbámico (2,70 ml, 2,69 mg, 15,5 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (5,20 ml, 3,86 g, 29,9 mmol) se calienta a 97ºC durante 120 horas. A continuación, la mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (120 ml), se filtra, se lava con diclorometano (2 x 25 ml) y se seca, para proporcionar éster terc-butílico de ácido 3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il-)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-carbámico (5,00 g, 65%). Este producto intermedio (4,99 g, 9,94 mmol) se suspende en metanol (120 ml) y se trata con HCl acuoso al 10% (10 ml) y la mezcla se calienta a 100ºC durante 24 horas. La mezcla se enfría después a temperatura ambiente, se inactiva con NaOH 2N (20 ml), se filtra, se lava con H_{2}O (60 ml), diclorometano (60 ml) y éter dietílico (60 ml) y se seca, para proporcionar el compuesto del título (3,99 g, 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C) Preparación de ácido piperidin-4-carboxílico {3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-amida
Una suspensión de ciclopropilamida de ácido 2-[2-(3-aminopropilamino)-5-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4 carboxílico (500 mg, 1,24 mmol) en diclorometano (30 ml) se trata a temperatura ambiente con éster mono-terc-butílico de ácido piperidin-1,4-dicarboxílico (340 mg, 1,48 mmol) en presencia de N,N-diisopropiletilamina (0,220 ml, 163 mg, 1,26 mmol), 1-(3-dietilaminopropil)-3 etilcarbodiimida clorhidrato (240 mg, 1,25 mmol), e hidroxibenzotriazol (171 mg, 1,21 mmol) durante 24 horas. A continuación, la mezcla se diluye con diclorometano (30 ml), se filtra, se lava con H_{2}O (30 ml) y éter dietílico (30 ml), y se seca para proporcionar éster terc-butílico de ácido 4-{3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propilcarbamoil}-piperidin-1-carboxílico (700 mg, 92%). Una mezcla agitada de este producto intermedio (695 mg, 1,13 mmol) en diclorometano (25 ml) se trata a temperatura ambiente con TFA (2,5 ml) durante 72 horas. Después, la mezcla se concentra a presión reducida y se somete a purificación cromatográfica en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano: 16-40%, para proporcionar el compuesto del título (492 mg, rendimiento del 85%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 42 Ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metoxibenzo[b]tiofen-4-carboxílico (A). Preparación de 7-metoxibenzo[b]tiofeno
A una solución de 7-bromobenzo[b]tiofeno (10,0 g, 46,9 mmol) en DMF seco (234 ml) se añade yoduro de cobre (8,90 g, 46,9 mmol), seguido por la adición de metóxido sódico (30% en MeOH, 176 ml, 938 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta a 100ºC durante 2 horas y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade agua (400 ml) y la mezcla se extrae con éter dietílico (4 x 200 ml). Las capas orgánicas se lavan con agua fría (3 x 75 ml), cloruro sódico acuoso saturado (100 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran, para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (7,58 g, rendimiento de 98%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de ácido 7-metoxibenzo[b]tiofen-4-carboxílico
A DMZ seco enfriado (13,2 ml, 170,4 mmol) se añade, gota a gota, oxicloruro fosforoso (7,1 ml, 76,7 mmol) a una velocidad tal que la temperatura no supera los 5ºC. Después de 30 minutos a esta temperatura, gota a gota se añade una solución de 7-metoxibenzo[b]tiofeno (7,00 g, 42,6 mmol) en DMF seco (2 ml). La agitación continúa a 5ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 45 minutos. A continuación, la mezcla se calienta hasta 117ºC y después a 90ºC durante dos horas, se enfría hasta 0ºC y se neutraliza con una solución de acetato sódico (62 g) en agua (300 ml). La mezcla resultante se extrae con éter dietílico (5 x 150 ml) y las capas orgánicas se lavan con agua fría (5 x 100 ml), cloruro sódico acuoso saturado (100 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra. El material bruto se purifica en gel de sílice (hexanos/EtOAc 9: 1), para dar 7-metoxibenzo[b]tiofen-4-carbaldehído en forma de un sólido amarillo (5,5 g, rendimiento del 68%). A una solución agitada del producto intermedio (14,9 g, 77,5 mmol) en acetona (300 ml) se añade, lentamente, una solución de permanganato potásico (14,9 g, 94,3 mmol) en agua (525 ml) a 0ºC y la mezcla se agita durante 75 minutos. Después, se añade isopropanol (100 ml) y la mezcla se divide en dos porciones. Cada porción se trata con HCl (100 ml, 12%), se diluye en agua (300 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas se lavan con agua (300 ml), cloruro sódico acuoso saturado (300 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran. El residuo se recoge y diluye con EtOAc (600 ml) y la suspensión se calienta hasta 70ºC y se filtra, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10,3 g, rendimiento del 63%). A temperatura ambiente, el filtrado forma una suspensión. Tras la filtración se obtienen 3,2 g adicionales. ES+ (m/z) 207 [M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metoxibenzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una solución a -78ºC de diisopropilamina (2,9 ml, 20,9 mmol) en THF seco (28 ml) se añade una solución de n-butilitio (13,1 ml, 20,9 mmol, 1,6M en hexano) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla se añade a una suspensión de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7 metoxibenzo[b]tiofen-4-carboxílico (1,36 g, 6,53 mmol) en THF seco (40 ml) a -78ºC. La mezcla resultante se calienta hasta 0ºC y la agitación continúa durante 2 horas. La mezcla se enfría hasta -40ºC y, gota a gota, se añade triisopropilborato (5,4 ml, 23,5 mmol). La mezcla se calienta hasta la temperatura ambiente y la agitación continúa durante otras 2 horas. Una solución de HCl (12%, 40 ml) se añade a 0ºC y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade agua (40 ml) y la suspensión se filtra. El sólido se lava con agua para dar ácido 2-borónico ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metoxibenzo[b]tiofen-4 carboxílico en forma de un sólido blanco (1,56 g, rendimiento del 95%). A una solución de 2,4,5-tricloropirimidina (1,24 g, 6,76 mmol) en dimetoxietano seco (6 ml) se añaden, sucesivamente, diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (146 mg, 0,21 mmol), carbonato sódico (2N en agua, 12,2 ml, 24,6 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta hasta 45ºC durante 10 minutos y se añade una suspensión de ácido 2-borónico ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7 metoxibenzo[b]tiofen-4-carboxílico (1,55 g, 6,15 mmol) en dimetoxietano (24 ml) durante un periodo de 1 hora. La mezcla se agita a 45ºC durante 1,5 horas, después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla se acidifica hasta pH 2 con una solución de HCl (12%) y se diluye con agua (50 ml). La mezcla se filtra y el sólido se lava con agua y éter dietílico para proporcionar los compuestos del título en forma de un sólido amarillo (2,5 g) que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(D). Preparación de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metoxibenzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7 metoxibenzo[b]tiofen-4-carboxílico (2,50 g, 3,07 mmol) se añadir diisopropiletilamina (1,12 ml, 6,44 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (617 mg, 3,22 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (435 mg, 3,22 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se trata con ciclopropilamina (184 mg, 3,22 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla se diluye con diclorometano (60 ml) y se lava con agua (3 x 30 ml). La suspensión en fase orgánica se filtra para dar un sólido amarillo, que se lava con diclorometano y agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (880 mg, rendimiento del 72%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 43 [5-cloro-4-(6-triisopropilsilanilsulfanil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina
A una solución de [4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina (600 mg, 1,24 mmol) en tolueno (3 ml) se añade tetrakis(trifenilfosfina)paladio 0) (100 mg, 0,0870 mmol) y sal triisopropilsilanotiol de potasio (previamente preparada a partir de triisopropilisalentiol usando esencialmente el procedimiento descrito en Tetrahedron Lett., 35, (20), 3221-3224, (1994)) (285 mg, 1,24 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta hasta 100ºC durante 2 horas, después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade agua (50 ml) y la mezcla se extrae con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se secan (MgSO4) y se concentran, para dar el compuesto del título en forma de un sólido rojo pegajoso (660 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 44 Preparación de bencihidrilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-sulfónico (A). Preparación de bencihidrilamida de ácido benzo[b]tiofen-6-sulfónico
A una suspensión de magnesio (1,14 g, 46,9 mmol) en THF seco (50 ml) se añade yodo (100 mg), seguido por la adición lenta de 6-bromobenzo[b]tiofeno (5,00 g, 23,5 mmol) en THF seco (100 ml) a 64ºC (temperatura interna en atmósfera de nitrógeno. Durante la adición, se añade a la mezcla tolueno seco (20 ml). Una vez que se ha completado la adición, la mezcla se calienta a 68ºC (temperatura interna) durante 3 horas, después se enfría hasta -60ºC, momento en el que se pasa una corriente de dióxido de azufre a través de la solución durante 10 minutos. La mezcla se deja calentar hasta la temperatura ambiente, la introducción de burbujas de dióxido de azufre continúa durante 5 minutos más y la mezcla se agita durante 45 minutos. Tras filtración y concentración se obtiene un sólido rojizo (8,0 g), que se diluye con diclorometano (235 ml), se trata con N-clorosuccinimida (3,45 g, 25,8 mmol) a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Tras filtración y concentración se obtiene un sólido rojizo (5,8 g), que se diluye con diclorometano (234 ml), se trata con aminodifenilmetano (20,2 g, 117 mmol) a 0ºC y la mezcla se agita durante 1 hora. Se añade agua (200 ml) y la mezcla se extrae con diclorometano (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se secan (MgSO_{4}) y se concentran. El producto bruto se suspende en diclorometano/hexano antes de filtrar, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. El filtrado se concentra y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (diclorometano), para dar una segunda cosecha del compuesto del título (total de 2,52 g). ES+ (m/z) 378 [M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de bencihidrilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-sulfónico
A una solución de diisopropilamina (2,09 ml, 14,87 mmol) en THF seco (10 ml) se añade una solución de n-butilitio (11,6M en hexano, 9,14 mmol, 14,62 mmol) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agita durante 30 minutos. Se añade una solución de bencihidrilamida de ácido of benzo[b]tiofen-6-sulfónico (925 mg, 2,44 mmol) y triisopropilborato (2,87 ml, 12,43 mmol) en THF seco (10 ml). La mezcla se calienta lentamente hasta 10ºC durante 1 hora y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade una solución de carbonato sódico (2M en agua, 3,78 ml), seguida por la adición de 2,4 dicloro-5-metilpirimidina (517 mg, 3,17 mmol) y cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) (99,6 mg, 0,122 mmol). La mezcla se calienta a 60ºC durante 1,5 horas, después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade agua (40 ml) y la mezcla se extrae con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas orgánicas se secan (MgSO_{4}) y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos/EtOAc en una proporción de 90:10 a 40:60, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (457 mg total, rendimiento del 37%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C) Preparación de bencihidrilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-sulfónico
A una suspensión agitada de bencihidrilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-sulfónico (457 mg, 0,903 mmol) en 1,4-dioxano seco (4,5 ml) se añade diisopropiletilamina (0,315 ml, 1,81 mmol) y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (213 mg, 1,35 mmol). La mezcla se calienta a 97ºC durante 1 día. Tras concentración y la posterior purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano: 0-10%, El compuesto del título se obtiene en forma de un sólido amarillo (317 mg, rendimiento del 57%). ES+(m/z) 627 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 45 2,5-dicloro-4-(6-metilsulfanilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina (A). Preparación de 6-metilsulfanilbenzo[b]tiofeno
Una mezcla de 6-bromobenzo[b]tiofeno (2,0 g, 9,4 mmol) y tiometóxido sódico (130 g, 18,8 mmol) en DMF (15 ml) se agita a 90ºC en nitrógeno durante 6 horas. La reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, se extrae con acetato de etilo y cloruro sódico acuoso saturado, se lava con solución de NaOH acuoso 2N, cloruro sódico acuoso saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexanos 3:7, para dar el producto del título en forma de un líquido rojo (1,41 g), que se usa para la reacción siguiente sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de 2,5-dicloro-4-(6-metilsulfanilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina
A una solución agitada de 6-metilsulfanilbenzo[b]tiofeno (1,41 g, 7,82 mmol) y triisopropilborato (1,80 ml, 7,82 mmol) en THF (20 ml) a -78ºC en nitrógeno se añade diisopropilamina de litio (4,3 ml, solución 2M). La reacción se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Se añade una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (2,50 g, 23,5 mmol, en 11 ml de agua), seguida por la adición de 2,4,5-tricloropirimidina (1,58 g, 8,60 mmol) y cloruro de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,32 g, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 60ºC en nitrógeno durante 1 hora. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la suspensión se filtra y el sólido se lava con agua y acetato de etilo, después se seca al vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano:hexanos en una proporción de 2:8 a 3:7, para dar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,19 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 46 Preparación de amida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ácido 2 (2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen4-carboxílico (1,02 g, 3,14 mmol) se añade diisopropiletilamina (0,574 ml) en diclorometano anhidro (20 ml) a 0ºC en nitrógeno, para formar una solución transparente. La solución se trata gota a gota con NH_{3}/MeOH 7M (0,493 ml, 3,45 mmol), para formar una suspensión. A la mezcla se añade hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1 iloxitris(dimetilamino)fosfonio (1,46 g, 3,30 mmol) y la mezcla resultante se deja agitar a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla se añade éter dietílico (15 ml) en porciones pequeñas. La mezcla se agita durante otros 20 minutos antes de la filtración. Después de secar, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido marrón y se usa sin purificación adicional (0,994 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 47 [bis-(4-metoxifenil)-metil]-amida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de la [bis-(4-metoxifenil)-metil]-amida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, se sintetiza el compuesto del título a partir de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico en forma de un sólido marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 48 Éster terc-butílico de ácido (R)-4-(3-aminopropil)-3-metilpiperazina-1-carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico de ácido (R)-3-metilpiperazina-1-carboxílico (4,85 g, 24,2 mmol) y diisopropiletilamina (4,70 g, 36,4 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (50 ml) se añade N-(3-broriopropil)ftalimida (6,50 g, 24,2 mmol). La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 90ºC durante 20 horas. Tras la concentración, la mezcla se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano 1-3%, para proporcionar el producto intermedio (7,5 g, rendimiento del 79%). El producto intermedio (7,54 g, 19,5 mmol) se disuelve en etanol anhidro (250 ml), después se trata con hidracina (3,75 g, 117 mmol). La mezcla en agitación se calienta en un baño de aceite a 70ºC durante 16 horas, para formar una suspensión blanca. A temperatura ambiente, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra, para dar una mezcla de sólido y aceite. La mezcla se suspende en etanol (10 ml) y éter dietílico (50 ml). Tras la filtración y la concentración se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite marrón (4,72 g, rendimiento del 93%).
Usando el procedimiento del éster terc-butílico de ácido (R)-4-(3-aminopropil)-3-metilpiperazina-1-carboxílico se sintetizan los siguientes compuestos a partir del éster terc-butílico de ácido metilpiperazina-1-carboxílico correspondiente.
9
Preparación 52 Éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-4-etilpiperidina-1-carboxílico (A). Preparación de éster metílico de éster 1-terc-butílico de ácido 4-etilpiperidin-1,4-dicarboxílico
Usando el procedimiento del éster 4-metílico de éster 1-terc-butílico de ácido 4-metilpiperidin-1,4-dicarboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de éster 4-metílico de éster 1-terc-butílico de ácido piperidin-1,4-dicarboxílico y se aísla en forma de un aceite marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-4-etilpiperidina-1-carboxílico
Usando el procedimiento del éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-4-metilpiperidin-1-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de éster 4-metílico de éster 1-terc-butílico de ácido 4-etilpiperidin-1,4-dicarboxílico y se aísla en forma de un aceite transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 53 Éster terc-butílico de ácido 3-(3-aminopropil)-piperidina-1-carboxílico racémico (A). preparación de éster terc-butílico de ácido 3-(3-aminopropil)-piperidina-1-carboxílico racémico
Usando el procedimiento del éster terc-butílico de 4-(3-azidopropil)-piperidin-1-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de 3-piperidin-3-ilpropan-1-ol racémico y se aísla en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de éster terc-butílico de ácido 3-(3-aminopropil)-piperidina-1-carboxílico racémico
A una solución agitada de éster terc-butílico de ácido 3-(3-metanosulfoniloxipropil)piperidin-1-carboxílico racémico (9,00 g, 28,0 mmol) en DMF (60 ml) se añade ftalimida potásica (7,79 g, 42,1 mmol). La mezcla se deja agitar a 55ºC durante 16 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra, el aceite se diluye en acetato de etilo (50 ml) y la solución se lava con agua (50 ml).
La capa orgánica se concentra y el producto bruto se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano 0-25%, para dar éster terc-butílico de ácido 3-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-propil]-piperidin-1-carboxílico (9,84 g, rendimiento del 94%). Una solución agitada de este producto intermedio (9,00 g, 24,2 mmol) en etanol (400 ml) se trata con hidracina (4,65 g, 145 mmol). La mezcla se calienta a 50ºC durante 16 horas para formar una suspensión blanca. A temperatura ambiente, la suspensión se filtra rápidamente y el filtrado se concentra para dar el aceite que contiene una cantidad pequeña de sólido blanco. Esta mezcla se diluye en etanol (10 ml y éter dietílico (50 ml), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (5,0 g, rendimiento del 85%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 54 Éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-3-isopropilpiperazina-1-carboxílico racémico (A). Preparación de éster terc-butílico de ácido 3-isopropil-piperazina-1-carboxílico racémico
A una solución agitada de 2-isopropilpiperazina (4,80 g, 37,5 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) se añade bicarbonato di-terc-butílico (7,37 g, 33,8 mmol) a 0ºC, después la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras la concentración y posterior purificación mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano 1-3%, se aísla el compuesto del título en forma de un aceite (5,3 g, rendimiento del 62%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-3-isopropilpiperazina-1-carboxílico racémico
Usando el procedimiento de la 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-propilamina se sintetiza el compuesto del título a partir de éster terc-butílico de ácido 3-isopropil-piperazin-1-carboxílico racémico y se aísla en forma de un aceite marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 55 (A). Preparación de ciclopropilamida de éster metílico de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del éster metílico de ácido 2-(2-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4 carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de éster metílico de ácido benzo[b]tiofeno-4-carboxílico y 2,4,5-tricloropirimidina y se aísla en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de éster metílico de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Una suspensión agitada de éster metílico de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (440 mg, 1,30 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se trata con 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamina (610 mg, 3,90 mmol) y diisopropiletilamina (500 mg, 3,90 mmol), la mezcla resultante se calienta a 90ºC en nitrógeno durante 16 horas. Tras la concentración y posterior purificación mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano 1-10%, se aísla el compuesto del título en forma de un sólido (310 mg, rendimiento del 51%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de triclorhidrato de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (280 mg, 0,610 mmol) en agua (3 ml), MeOH (6 ml) y THF (12 ml) se añade LiOH 2N acuoso (1,1 ml, 2,2 mmol). La mezcla se calienta a 70ºC durante 2 horas. Mientras está a 70ºC, a la solución se añade HCl 5N (1 ml), después la solución se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. Tras la concentración, el sólido amarillo se suspende en THF (20 ml), se somete a sonicación, se filtra y se seca para dar el compuesto del título en forma de un sólido (320 mg, rendimiento del 94%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 56 Dimetilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Una mezcla agitada de dimetilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (473 mg, 1,43 mmol), éster terc-butílico de ácido 4-(2-aminoetil)-piperidin-1-carboxílico (814 mg, 3,56 mmol) y diisopropiletilamina (0,747 ml, 4,29 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se calienta a 97ºC en nitrógeno durante 2 días. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra y el producto bruto se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH en diclorometano 0-2%, para dar éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(6-dimetilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino]-etil}-piperidin-1-carboxílico. A continuación, el producto intermedio se somete a desprotección mediante disolución en diclorometano (20 ml) y se trata con trietilsilano (0,9 ml) y TFA (4 ml). La solución amarilla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras la concentración y posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2,0M en diclorometano 3-12%, se recogen las fracciones que contienen el producto deseado y se concentran para dar una espuma amarilla. Esta espuma se disuelve en MeOH (20 ml), se trata con LiOH 0,5N (20 ml), después se concentra, para dar el producto bruto del compuesto del título en forma de una espuma amarilla. Se usa para la siguiente metilación reductora sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Triclorhidrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-cloro-pirimidina (2,06 g, 8,34 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (25 ml) se añade 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (3,02 g, 19,2 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 95ºC durante 28 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra y se somete a purificación cromatográfica en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano 0-6%, para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,83 g, rendimiento del 92%).
La base libre anterior (1,42 g, 3,86 mmol) se disuelve en metanol (10 ml)/diclorometano (15 ml). Lentamente se introducen burbujas de una pequeña corriente de gas HCl anhidro a través de la solución agitada durante 2 minutos, después, la solución amarilla resultante se concentra para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se resuspende en metanol (5 ml), mientras se somete a sonicación se diluye con éter dietílico (25 ml). Tras filtración y secado se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,85 g, rendimiento del 100%). ES+(m/z) 368 [M+H].
Usando procedimientos similares al triclorhidrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4 metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se sintetizan los compuestos siguientes y se aísla en forma de base libre o sal HCl.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
11
Ejemplo 17 [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-metil-pirimidin-2-il]-[3-(piperazin-1-il)-propil]-amina
A una suspensión agitada de 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-cloro-5-metil-pirimidina (140 \mug, 0.537 mmol) y diisopropiletilamina (140 ml, 0,805 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (3,5 ml) se añade éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperazin-1-carboxílico (261 mg, 1,07 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 95ºC durante 36 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra y somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano 0-6%, para dar éster terc-butílico de ácido -[4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5 metilpirimidin-2-il]-amino-propil}-piperazin-1-carboxílico en forma de un sólido blanco (178 mg, rendimiento del 70%).
A una solución agitada del producto anterior (168 mg, 0,359 mmol) y trietilsilano (0,172 ml, 1,08 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml) se añade TFA (1 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La solución resultante se deja agitar durante 8 horas. Tras la concentración, el producto bruto se suspende en CH_{2}OH (5 ml)/diclorometano (3 ml), después se trata con hidróxido de litio (LiOH) 2,5N (0,43 ml) antes de someterle a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano 5-20%, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillento 132 mg, rendimiento del 100%). ES + (m/z) 368 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Triclorhidrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-il]-[2-(piperazin-1-il)-etil]-amina
Usando el procedimiento de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-il]-[3-(piperazin-1-il)-propil]-amina, se sintetiza la base libre del compuesto del título a partir de 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromo-2-cloro-pirimidina en forma de un sólido blanco. Se convierte fácilmente en la sal triclorhidrato. ES+(m/z) 418 (^{79}Br) y 420 (^{81}Br) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Triclorhidrato de ciclopropamida de ácido 2-[2-(3-piperazin-1-ilpropilamino)pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (A). Preparación de éster metílico de ácido benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Una mezcla de 4-bromobenzo[b]tiofeno (20,0 g; 93,8 mmol), Pd(OAc)2 (4,26 g, 19,0 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno (15,4 g, 27,8 mmol) y trietilamina (72,0 ml, 520 mmol) en MeOH (422 ml)/dimetilsulfóxido (DMSO) (638 mL) se introduce en un vaso de reacción de alta presión de 1 litro. El vaso se presuriza con gas monóxido de carbono (CO) a 689,47 kPa, después la mezcla se calienta a 80ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción oscura se concentra hasta evaporar el MeOH antes de verter en 2,4 l de agua helada con agitación para formar una suspensión. Tras la filtración, el sólido se suspende en diclorometano y el filtrado se extrae con diclorometano. La solución de diclorometano combinada se concentra para dar una goma oscura, se disuelve en diclorometano (50 ml) y se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano en hexanos 50-100%, para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (15,2 g, rendimiento del 84%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de éster metílico de ácido 2-(2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una solución agitada de éster metílico de ácido benzo[b]tiofen-4-carboxílico (2,00 g, 10,4 mmol) y borato de triisopropilo (2,63 ml, 11,4 mmol) en THF anhidro (20 ml) se añade, gota a gota, diisopropilamida de litio (5,70 ml, 2M en THF) en THF anhidro (20 ml) a -78ºC en nitrógeno. Tras la finalización de la adición, la mezcla se deja calentar lentamente durante 1 hora hasta la temperatura ambiente y se agita durante otra hora. A la mezcla se añade solución de Na_{2}CO_{3} acuoso (2M, 15,6 ml), seguido de la adición de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (318 mg, 0,570 mmol), acetato de paladio II) (139 mg, 0,570 mmol) y 2,4 dicloropirimidina (1,46 g, 10,4 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta reflujo durante 16 horas. A temperatura ambiente se evapora el THF, se extrae la capa acuosa con CHCl_{3} (100 ml x 2) y las capas combinadas se concentran, para dar un sólido oscuro. El sólido se disuelve en diclorometano y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano en hexanos 50-100%, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (1,60 g, rendimiento del 51%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-{3-[4-(4-metoxicarbonil-benzo[b]tiofen-2-il) pirimidin-2-ilamino]-propil}-piperazin-1-carboxílico
Usando el procedimiento de triclorhidrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4 metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se sintetiza el compuesto del título a partir del éster metílico de ácido 2-(2-cloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico en forma de un sólido (rendimiento del 74%).
\vskip1.000000\baselineskip
(D). Preparación de diclorhidrato de éster terc-butílico de ácido 4-{3-[4-(4-carboxi-benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]-propil}-piperazin-1-carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico de ácido 4-{3-[4-(4-metoxicarbonil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}piperazin-1-carboxílico (700 mg, 1,49 mmol) en THF (7 ml/MeOH (4 ml) se añade una solución de LiOH acuoso (2,5N, 2,0 ml), la mezcla resultante se agita a 40ºC durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añade en una vez HCl 5 N (2,1 ml) a 40ºC. En 2 minutos, la mezcla se convierte en una suspensión. Tras filtración y secado se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (950 mg, rendimiento del 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
(E). Preparación de triclorhidrato de ciclopropamida de ácido 2-[2-(3-piperazin-1-il-propilamino)-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ácido clorhídrico de éster terc-butílico de ácido 4-{3-[4-(4-carboxi-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-piperazin-1-carboxílico (950 mg, 1,66 mmol) en DMF anhidro (10 ml) se añaden, secuencialmente, diisopropiletilamina (0,578 ml, 3,33 mmol) y ciclopropilamina (0,231 ml, 3,33 mmol). A la mezcla se añade hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1 iloxitris(dimetilamino)fosfonio (884 mg, 2,00 mmol) y la mezcla resultante se deja agitar a 50ºC durante 14 horas. La mezcla se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano 1-5%, para dar la N-ciclopropilcarboxamida en forma de un sólido amarillento. La N-ciclopropilcarboxamida anterior se disuelve en MeOH (40 ml)/diclorometano (20 ml) y se introduce una pequeña corriente de gas HCl anhidro en forma de burbujas a través de la solución agitada durante 3 minutos. La solución caliente se tapa con un tapón de vidrio y se agita a temperatura ambiente durante la noche para formar una suspensión amarilla. Tras filtración y secado se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (480 mg, rendimiento del 53%). ES+(m/z) 437 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-ben-zo[b]tiofen-4-carboxílico (A). Preparación de ácido benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de magnesio (Mg) se añaden unos pocos cristales de yodo (4,79 g, 197 mmol) en THF anhidro (100 ml) en atmósfera de nitrógeno, después se añade, gota a gota, una solución de 4-bromo-benzo-tiofeno (40,0 g, 188 mmol) en THF anhidro (150 ml). Inicialmente, sólo se añade el 5% de la cantidad total (aprox. 1 ml) para iniciar la reacción, tras lo cual se añade el resto de la cantidad a la velocidad que mantenga la temperatura de la reacción en alrededor de 50-55ºC. Esto dura aproximadamente 30 minutos y, por último, la reacción se calienta a 50ºC durante 1 hora. Cuando se consume la mayoría del Mg, la reacción se enfría hasta 23ºC y en la solución se introducen burbujas de gas CO_{2} (generado a partir de hielo seco en un matraz). Esta reacción es exotérmica y la temperatura de la solución se mantiene a aproximadamente 23ºC por medio de un baño de hielo. La introducción de burbujas continúa durante 15-20 minutos hasta que aparece un copioso precipitado. La reacción se inactiva cuidadosamente con HCl acuoso al 10% a 0ºC. Se añade cloruro sódico acuoso y la mezcla se extrae con EtOAc. La fase orgánica se extrae con hidróxido sódico (NaOH) 2M y, después, la fase acuosa se acidifica con HCl acuoso al 37% hasta un pH 1 para formar una suspensión. Tras filtración y secado se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco (24,9 g, rendimiento del 74%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de ácido (4-carboxibenzo[b]tiofen-2-il)borónico
A una solución agitada de diisopropilamina (33,0 ml, 235 mmol) en THF anhidro (300 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno se añade, gota a gota, n-butillitio (2,5M, 94 ml). Tras 30 minutos se añade una solución de ácido of benzo[b]tiofen-4-carboxílico (20,0 g, 112 mmol) en THF anhidro (300 ml). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se deja calentar hasta 0ºC, y se agita durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta -30ºC antes de tratar con borato de triisopropilo (65,0 ml, 282 mmol). A continuación se retira el baño de enfriamiento y la reacción se deja que alcance la temperatura ambiente, momento en el que se inactiva cuidadosamente con HCl concentrado (200 ml). Tras la evaporación de THF se forma una suspensión, se recoge el sólido mediante filtración, se lava dos veces con agua (150 ml x 2) y se seca, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20,0 g, rendimiento del 80%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una solución agitada de ácido (4-carboxibenzo[b]tiofen-2-il)borónico (56 g, 0,25 mmol) y 2,4,6-tricloro-pirimidina (42,1 g, 0,230 mmol) en etilenglicoldimetiléter (620 ml) se añade una solución de Na_{2}CO_{3} acuoso (2M, 500 ml), gota a gota, a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Tras la finalización de la adición se añade PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (5,31g, 3% mol) en una porción, después la mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante la noche. La mezcla se enfría hasta 10ºC, después se añade HCl al 37% (150 ml) en porciones, para formar una suspensión. Tras la filtración y el lavado con agua (300 ml x 3), el sólido se seca al vacío. Después, el sólido se suspende en 1 l de diclorometano/etanol (10:1) y se agita durante la noche. Después de otro ciclo de filtración y secado se obtiene la primera cosecha del compuesto del título (28,0 g, rendimiento del 38%). El licor madre se concentra y el residuo se suspende en acetona (1 ml) y se agita durante la noche. Tras filtración, el sólido se resuspende en 200 ml de diclorometano/etanol (etanol) (3:1) y se agita durante horas. Tras filtración y secado se obtienen 5 g adicionales del compuesto del título. El rendimiento total es 44%.
\vskip1.000000\baselineskip
(D). Preparación de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ácido 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (2,55 g, 7,84 mmol) en diclorometano anhidro (40 ml) se añade diisopropiletilamina (1,42 ml) a 0ºC en nitrógeno para formar una solución, seguido por la adición secuencial de ciclopropilamina (0,570 ml, 8,23 mmol) y se introduce polvo de hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (3,64 g, 8,23 mmol). La mezcla resultante se deja agitar a 0ºC durante 2 horas, después a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se añade éter dietílico (35 ml) en porciones pequeñas, la mezcla se agita durante otros 20 minutos antes de la filtración. Después de secar se obtiene el compuesto del título bruto (2,45 g) en forma de un sólido marrón, Se usa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
(E). Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico bruto (2,10 g, 5,77 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (40 ml) se añade 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (2,27 g, 14,4 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla resultante se calienta a 95ºC durante 6 horas. Tras la concentración, el residuo sólido se re-suspende en diclorometano (40 ml)/CH_{3}OH (16 ml) antes de tratar con LiOH 2N (2,89 ml). La mezcla se somete a sonicación, después se somete a separación en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano 0-8%. Las fracciones que contienen el producto deseado se recogen y se concentran lentamente al vacío hasta que se convierten en una suspensión de 10 ml. A la suspensión se añade éter dietílico (40 ml) en porciones pequeñas con sonicación. Tras filtración y secado se obtiene un sólido amarillo claro (1,89 g, rendimiento del 68%). La base libre anterior se disuelve en diclorometano (80 ml)/MeOH (80 ml), después se introducen burbujas con una corriente pequeña de gas HCl anhidro durante 3 minutos. La solución amarilla se concentra lentamente hasta que se convierte en una suspensión de 15 ml. A la suspensión se añade éter dietílico (70 ml) en porciones pequeñas con sonicación. Tras filtración y secado se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,17 g, rendimiento del 94%). ES+(m/z) 485 (^{35}Cl) y 487 (^{37}Cl) [M+H].
Usando el procedimiento de triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se pueden preparar los compuestos siguientes y aislar como la base libre o la sal clorhidrato:
\vskip1.000000\baselineskip
13
14
15
Ejemplo 41 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (71,2 mg, 0,153 mmol) en Me-OH (5 ml) se añade ácido clorhídrico (1,0M, 0,306 ml). La solución resultante se concentra en el rotorvap a 45ºC para dar un sólido. Después de secar al vacío a 45ºC durante aproximadamente 2 horas se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido (80,0 mg, rendimiento del 97%). ES+(m/z) 465 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-1-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se obtiene en forma de un sólido. ES+(m/z) 485 (^{35}Cl) y 487 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-[3-piperazin-1-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tio-fen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de triclorhidrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4 metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y de éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperazin-1-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 43%). ES+(m/z) 471 (^{35}Cl) y 473 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperizin-1-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tio-fen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperazin-1-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 451 [M+H].
Usando el procedimiento de triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetizan los compuestos siguientes y se aíslan como la base libre o como la sal clorhidrato:
\vskip1.000000\baselineskip
16
Ejemplo 50 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento sintético del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperazin-1-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del éster terc-butílico de ácido 5-(2-aminoetil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 483 (^{35}Cl) y 485 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Triclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tio-fen-4-carboxílico (A). Preparación de [bis-(4-metoxifenil)-metil]-amida de ácido 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de la Preparación D de triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se prepara el compuesto del título a partir de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y bis-(4-metoxifenil)-metilamina en forma de un sólido marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de [bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de la Preparación E de triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se prepara el compuesto del título a partir de [bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina en forma de un sólido blanco (rendimiento del 65%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de triclorhidrato de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico amida
A una solución agitada del producto anterior (634 mg, 0,946 mmol) y trietilsilano (0,755 ml, 4,73 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) se añade TFA (3 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La solución resultante se deja agitar durante 4 horas. Tras la concentración, el producto bruto se suspende en diclorometano/MeOH (2:1), después se trata con LiOH 2,5N (1,42 ml) antes de someterlo a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano 0-6%, para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (420 mg). La base libre anterior se disuelve en MeOH (35 ml)/diclorometano (35 ml) y se introduce una pequeña corriente de gas HCl anhidro en forma de burbujas a través de la solución agitada durante 2 minutos. La solución amarilla se concentra en una suspensión de 5 ml, después se trata en porciones pequeñas con EtO_{2} (20 ml). Tras filtración y secado se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (510 mg, rendimiento del 97%). ES+(m/z) 445 (^{35}Cl) y 447 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Triclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 459 (^{35}Cl) y 461 (^{37}Cl) [M+H].
Usando el procedimiento de la Preparación (E) del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico triclorhidrato se sintetizan los compuestos siguientes a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se obtienen las correspondientes 3-(piperazin-1-il)propilaminas y se aíslan en forma de una sal clorhidrato amarilla.
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando los procedimientos del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperazin-1-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetizan los compuestos siguientes en forma de la sal diclorhidrato a partir de ciclopropilamidas de ácido 2-(2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y las correspondientes 3-piperidin-4-il-propilaminas:
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(3(S)-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título y se aísla en forma de un sólido blanco. ES+(m/z) 485 (^{35}Cl) y 487 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-ben-zo[b]tiofen-6-carboxílico (A). Preparación de éster metílico de ácido 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Usando los procedimientos de las Preparaciones A y B en triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-[2-(3-piperazin-1-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título en dos etapas a partir de 6-bromo-benzo[b]tiofeno y 2,4,5-tricloropirimidina y se aísla en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de éster metílico de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Usando el procedimiento de la Preparación E en triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de éster metílico de ácido 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico y se aísla en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de triclorhidrato de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
A una suspensión agitada de éster metílico de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (0,840 g, 1,80 mmol) en MeOH (20 ml)/THF (20 ml/H_{2}O (6 ml) se añade una solución de LiOH acuoso (2,0N, 2,8 ml), la mezcla resultante se calienta a 70ºC durante 4,5 horas. Mientras se calienta la solución se añade HCl 5,0M (3,4 ml) en una porción, después la solución se deja enfriar hasta la temperatura ambiente para formar una suspensión. Tras la filtración, el sólido se seca a 60ºC en un horno de vacío durante 4 horas, para dar el compuesto del título (0,64 g, rendimiento del 67%). ES+(m/z) 446 (^{35}Cl) y 448 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
(D). Preparación de triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
A una suspensión agitada de triclorhidrato de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (195 mg, 0,400 mmol) y LiCl (187 mg, 4,40 mmol) en DMF (4 ml) se añaden, sucesivamente, diisopropiletilamina (0,210 ml, 1,20 mmol), ciclopropilamina (0,090 ml, 1,3 mmol) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (205 mg, 0,460 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno, la mezcla resultante se calienta a 50ºC durante 20 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se elimina el disolvente y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano 0-8%, para dar la base libre del compuesto del título (97 mg). ES+(m/z) 485 (^{35}Cl) y 487 (^{37}Cl) [M+H]. Usando el procedimiento de la Preparación (E) en triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico la base libre se convierte en la sal clorhidrato en forma de un sólido amarillo.
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico, los compuestos siguientes se sintetizan a partir de triclorhidrato de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico y aminas y se aíslan en forma de sólidos amarillos de triclorhidrato.
22
Ejemplo 62 Triclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tio-fen-6-carboxílico (A). Preparación de [bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Usando el procedimiento de la Preparación D en el triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de triclorhidrato de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico y bis-(4-metoxi-fenil)metilamina y se aísla en forma de un sólido (rendimiento del 78%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de triclorhidrato de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico amida
Usando el procedimiento de la Preparación C en triclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de [bis-(4-metoxifenil)-metil]-amida de ácido 2-{5-cloro-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 445 (^{35}Cl) y 447 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Triclorhidrato de amida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tio-fen-6-carboxílico (A). Preparación de triclorhidrato de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Usando los procedimientos del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir del éster metílico de ácido benzo[b]tiofen-6-carboxílico y se aísla en forma de un sólido. ES+(m/z) 426 [M+H], (B) Preparación de triclorhidrato de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico amida.
Usando el procedimiento de la Preparación C en triclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de triclorhidrato de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 425 [M+H].
Usando el procedimiento del triclorhidrato de amida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico se sintetizan los compuestos siguientes a partir de triclorhidrato de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico y 2-aminoheterociclos y se aíslan en forma de sólidos amarillos de triclorhidrato.
23
Ejemplo 66 Triclorhidrato de {2-[5-cloro-2-(3-piperazin-1-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-il}-morfolin-4-il-metanona (A). Preparación de [2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-il]-morfolin-4-ilmetanona
Usando los procedimientos de las preparaciones A-D en ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico triclorhidrato se sintetiza el compuesto del título a partir de 6-bromo-benzo[b]tiofeno y se aísla en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de triclorhidrato de {2-[5-cloro-2-(3-piperazin-1-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-il}-morfolin-4-ilmetanona
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperazin-1-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de [2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-il]-morfolin-4-il-metanona y del éster terc-butílico del ácido 4-(3-aminopropil)-piperazin-1-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 501 (^{35}Cl) y 503 (^{37}Cl) [M+H].
Usando el procedimiento del triclorhidrato de {2-[5-cloro-2-(3-piperazin-1-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-il}-morfolin-4-ilmetanona se sintetizan los compuestos siguientes a partir de 6-bromo-benzo[b]tiofeno y se aíslan en forma de sales amarillas triclorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
24
Ejemplo 72 N^{1}-[4-(Benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-3-il]-heptano-1,7-diamina
25
A una suspensión agitada de 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-cloropirimidina (738 mg, 2,99 mmol) y diisopropiletilamina (0,620 ml, 4,45 mmol) en isopropanol (12 ml) se añade éster terc-butílico de ácido heptano-1,7-diamina-1-carboxílico (800 mg, 2,99 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla resultante se calienta a 110ºC durante 20 horas. A temperatura ambiente se añade 10% de HCl (6 ml) y la mezcla se calienta a 110ºC durante 15 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se diluye con diclorometano (30 ml), se lava con NaOH 1N (10 ml) y se seca (MgSO_{4}). Tras la concentración y posterior purificación mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano 0-20%, se obtiene el compuesto del título (385 mg, rendimiento del 95%). ESI+(m/:) 341 [M+H]).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 [4(cis)-aminometilciclohexilmetil]-(4-benzo[b]tiofen-2-ilpirimidin-2-il)-amina
26
A una suspensión agitada de 4-(benzo[b]tiofen-2-il-2-cloro-pirimidina (986 mg, 4,00 mmol) en isopropanol (13 ml) se añade 4-aminometil-ciclohexilmetil-amina (mezcla cis/trans. aprox. 2:1) (1,28g, 900 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla resultante se calienta a 110ºC durante 20 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se diluye con diclorometano (40 ml), se lava con NaOH 1N (13 ml) y se seca (MgSO_{4}). Tras la concentración y posterior purificación mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano 0-20%, se obtiene el compuesto del título en forma de una mezcla cis/trans 2:1 (1,24 g, rendimiento del 88%). ES+(m/z) 353 [M+H].
Una suspensión de una mezcla 2:1 cis/trans de (4-aminometil ciclohexilmetil)-(4-benzo[b]tiofen-2-il-pirimidin-2-il)-amina (1,20 g, 3,40 mmol) en diclorometano/CH_{3}CN (2:1, 60 ml) se trata con dicarbonato de di-terc-butilo (980 mg, 4,49 mmol) en presencia de trietilamina (1,25 ml, 8,97 mmol) a temperatura ambiente durante 48 horas. Tras la concentración y posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo 3:1 a 1:1 a 1:3, se obtiene una mezcla cis/trans 2:1 de éster terc-butílico de ácido {4-[(4-benzo[b]tiofen-2-il-pirimidin-2-ilamino)-metil]-ciclohexilmetil}-carbámico (1,11 g, rendimiento del 72%). ESI+(m/z) 453 [M+H]. 150 mg se purifican en Chiralpak AD (250*50 mm) usando hexanos-TFA (0,05%)/etanol a 85:15 como eluyente (caudal: 100 ml/min) para dar 30 mg de éster terc-butílico de ácido cis-{4-[(4-benzo[b]tiofen-2-il-pirimidin-2-ilamino) metil]-ciclohexilmetil}-carbámico.
Una solución de éster terc-butílico de ácido cis-{4-[(4-benzo[b]tiofen-2-il-pirimidin-2-ilamino)-metil]-ciclohexil-
metil}-carbámico (20 mg, 0,044 mmol) en MeOH (2 ml) se trata a temperatura ambiente con 10% de HCl (2 mml) y la mezcla se calienta a 110ºC durante 15 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se diluye con diclorometano (10 ml), se lava con NaOH 1N (2 ml) y se seca (MgSO_{4}). Tras concentración al vacío se obtiene el compuesto del título (15,6 mg, rendimiento del 90%). ES+(m/z) 353 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 [5-cloro-4-(7-metoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina (A). Preparación de 2,5-dicloro-4-(7-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina
A una solución agitada de7-metoxibenzo[b]tiofeno (1,00 g, 6,09 mmol) y borato de triisopropilo (1,26 g, 6,70 mmol) en THF anhidro (10 ml) a -78ºC en nitrógeno se añade, gota a gota, n-butillitio (4,19 ml, 1,6M en hexano) durante 1 hora. La mezcla resultante se deja agitar a -78ºC durante 30 minutos, después a -20ºC durante otros 30 minutos. A la mezcla se añade solución de Na_{2}CO_{3} acuoso (2M, 6,09 ml), seguido de la adición de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (169 mg, 0,304 mmol), acetato de paladio (II) (68,3 mg, 0,304 mmol) y 2,4,5-tricloropirimidina (1,12 g, 6,09 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calienta hasta reflujo durante 18 horas. A la mezcla se añaden, a temperatura ambiente, CH_{3}OH (10 ml) y CHCl_{3} (90 ml). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Tras purificación cromatográfica en gel de sílice eluyendo con CH3OH en diclorometano 0-1% se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (40 mg) y se recuperan 872 mg de 7-metoxi benzo[b]tiofeno de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de [5-cloro-4-(7-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina
Usando el procedimiento de triclorhidrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4 metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se prepara el compuesto del título a partir de 2,5-dicloro-4-(7-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina y se aísla en forma de un sólido amarillento. ES+(m/z) 432 (^{35}Cl) y 434 (^{37}Cl) [M+H].
Usando el procedimiento de [5-cloro-4-(7-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se sintetiza el compuesto siguiente a partir de 7-metoxi-benzo[b]tiofeno y se aísla en forma de
sólidos.
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 Triclorhidrato de [5-bromo-4-(7-metoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina (A). Preparación de 5-bromo-2-cloro-4-(7-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina
Usando el procedimiento de la 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2,5 dicloropirimidina se sintetiza el compuesto del título a partir de 7-metoxibenzo[b]tiofeno y se aísla en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de triclorhidrato de [5-bromo-4-(7-metoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina
Usando el procedimiento de triclorhidrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4 metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se prepara el compuesto del título a partir de 5-bromo-2-cloro-4-(7-metoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 476 (^{79}Br) y 478 (^{81}Br) [M+H].
\newpage
Ejemplo 78 2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-7-ol
[4-(7-metoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina (150 mg, 0,380 mmol) se disuelve en diclorometano seco (10 ml) y la solución se enfría hasta ºC. A la solución se añade, gota a gota, bromuro de boro (BBr_{3}) (1,0M en diclorometano, 2,64 ml). La reacción se agita a -70ºC durante 15 minutos, después se retira el baño frío y la reacción se deja calentar hasta a temperatura ambiente durante la noche. Tras 16 horas, la reacción se enfría de nuevo hasta -70ºC. El metanol se concentra al vacío hasta un sólido naranja. El producto bruto se disuelve en THF (mínimo) y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH/diclorometano 0-40% para dar el compuesto del título en forma de un sólido (92,0 mg, rendimiento del 63%). ES+(m/z) 384 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-ol (A). Preparación de 4-hidroxibenzo[b]tiofeno
En una solución de 6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (15,3 g, 100 mmol) en éter (600 ml) a -10ºC se añade Br_{2} (16,0 g, 100 mmol) en tetracloruro de carbono (CCl_{4}) (100 ml) gota a gota en 50 minutos. Tras 15 minutos adicionales a -10ºC, se retira el baño frío y la mezcla se deja calentar hasta la temperatura ambiente. Tras 1 hora, la mezcla se diluye con hexano (300 ml) y se lava con agua (2 x 500 ml), cloruro sódico acuoso (150 ml) y se concentra a presión reducida para dar la 5-bromo-6,7 dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona bruta (22,7 g, 98%) a la que se añade DMF (200 ml), Li_{2}CO_{3} (14,8 g, 200 mmol) y LiBr (17,4 g, 200 mmol). La mezcla se calienta durante 5 horas a 90ºC y se enfría. La mezcla bruta se enfría en agua, se filtra y el filtrado se extrae con EtOAc (600 ml), se acidifica hasta pH= 1 con HCl concentrado y se extrae con EtOAc (600 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentran a presión reducida ara dar un aceite oscuro. El material bruto se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano en hexanos 30-100%, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (7,62 g, rendimiento del 51%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de (benzo[b]tiofen4-iloxi)(terc-butil)dimetilsilano
En una solución de 4-hidroxibenzo[b]tiofeno (7,60 g, 50,6 mmol) y cloruro de terc-butilmetilsililo (8,39 g, 55,7 mmol) en diclorometano (300 ml) se añade imidazol (3,79 g, 55,7 mmol) y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con hexano (500 ml), se filtra y se concentra hasta un aceite rosa. El material bruto se somete a cromatografía en gel de sílice (en hexano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (12,9 g, rendimiento del 96%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-ol
A una solución a -65ºC de (benzo[b]tiofen-4-iloxi)(terc-butil)dimetilsilano (6,25 g, 23,6 mmol) y triisopropilborato (4,89 g, 26,0 mmol) en THF (60 ml) se añade diisopropilamida de litio (13,0 ml de una solución 2M en heptano/THF/etilbenceno, 26,0 mmol) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se agita durante 2 horas a -70ºC, después de lo cual se retira el baño frío y la mezcla se deja calentar hasta a temperatura ambiente. Tras 2 horas, a la mezcla se añade después 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (3,85 g, 23,6 mmol), Na_{2}CO_{3} 2M (23,6 ml, 47,2 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (655 mg, 1,18 mmol) y acetato de paladio (II) (265 mg, 1,18 mmol) y la mezcla resultante se calienta hasta reflujo durante 18 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se concentra a presión reducida, se extrae de agua (100 ml) con diclorometano (3x150 ml) y los extractos orgánicos se concentran a presión reducida. El material bruto se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano en hexano 50-100%, seguido por CHC en MeOH 0-100% para obtener un sólido oscuro. El material bruto se extrae de NaOH 1N (125 ml) con diclorometano (3x100 ml). La capa acuosa se acidifica con HCl 5N, se extrae exhaustivamente con 10% de CHCl_{3}/MeOH, seguido por THF/diclorometano 1:1 y se concentra, para dar un sólido oscuro. La sonicación del sólido en diclorometano y la filtración dieron el compuesto del título en forma de un sólido marrón (1,10 g, rendimiento del 12%).
\vskip1.000000\baselineskip
(D). Preparación de 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-ol
Usando el procedimiento de triclorhidrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4 metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se prepara el compuesto del título a partir de 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-4-ol y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina y se aísla en forma de un sólido. ES+(m/z) 398 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 [4-(7-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina (A). Preparación de 7-cloro-benzo[b]tiofeno
En un matraz de fondo redondo de 2 l se añade 2-clorobenzenotiol (50,0 g, 346 mmol), carbonato potásico (52,7 g, 381 mmol) y acetona (1l). Se añade 2-bromo-1,1-dietoxietano (71,5 g, 363 mmol) y la mezcla se calienta hasta reflujo durante 24 horas. La mezcla enfriada se filtra y se concentra a presión reducida para dar 2-clorofenil-(2,2-dietoxietil)sulfano bruto en forma de un aceite de color rosa claro (101,8 g, cuantitativo) Un matraz de 3 bocas de fondo redondo y de 2 l, equipado con un agitador mecánico, un condensador y un embudo adicional se carga con clorobenceno (1l) y ácido fosfórico (200 g) y la mezcla se calienta hasta reflujo. A reflujo, el 2-clorofenil)(2,2 dietoxietil)sulfano bruto se añade gota a gota durante 1,5 horas y la mezcla se somete a reflujo durante otras 24 horas. La capa orgánica enfriada se decanta y se concentra a presión reducida. El material bruto se somete a cromatografía en gel de sílice (en hexano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (54,4 g, rendimiento del 93%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de 2-cloro-4-(7-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina
Una solución de 7-clorobenzo[b]tiofeno (10,0 g, 593 mmol) en THF (100 ml) se enfría hasta -70ºC y se añade borato de triisopropilo (12,3 g, 65,2 mmol). Gota a gota se añade N-butillitio (n-BuLi) (40,8 ml, 40,8 mmol, 1,6M en hexano( a través de una jeringuilla durante 40 minutos. Después de agitar 10 minutos a -75ºC, se retira el baño frío y la mezcla se deja calentar hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras 3 horas, a la mezcla se añade 2,4-dicloropirimidina (8,83 g, 59,3 mmol), Na_{2}CO_{3} 2M (60 ml, 120 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (1,64 g, 2,96 mmol) y acetato de paladio (666 mg, 2,96 mmol) y la mezcla se calienta hasta reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentra a presión reducida, se extrae de agua con 10% MeOH/CHCl_{3} (2 x 200 ml) y se concentra a presión reducida. El material bruto se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano en hexanos 0-100%, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (6,95 g,
rendimiento del 42%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de [4-(7-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina
Usando el procedimiento de triclorhidrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4 metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se prepara el compuesto del título a partir de 2-cloro-4-(7-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina y se aísla en forma de un sólido. ES+(m/z) 402 (^{35}Cl) y 404 (^{37}Cl) [M+H].
Usando los procedimientos de las Preparaciones B y C en [4-(7-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se sintetizan los compuestos siguientes a partir de 7-sustituido-benzo[b]tiofeno y se aíslan en forma de sólidos.
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 [5-bromo-4-(7-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina
Usando los procedimientos de triclorhidrato de [5-bromo-4-(7-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se sintetiza el compuesto del título a partir de 7-clorobenzo[b]tiofeno y se aísla en forma de un sólido. ES+(m/z) 480 (^{35}Cl, ^{79}Br), 482 (^{37}Cl, ^{79}Br o ^{35}Cl, ^{81}Br) y 484 (^{37}Cl, ^{81}Br) [M + H].
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 84 Triclorhidrato de [4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina (A). Preparación de 2-cloro-5-metilpirimidina
A un matraz de 3 bocas de fondo redondo y de 500 ml se añade 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (25,0 g, 153 mmol), THF (125 ml) y polvo de cinc (30,1 g, 460 mmol). La mezcla se calienta hasta reflujo y gota a gota se añade ácido acético (HOAc) (9,21 g, 153 mmol) en THF (20 ml) durante 1 hora. Tras 1,5 horas a reflujo, durante 10 minutos se añade HOAc adicional (3,93 g, 65,5 mmol) en THF (12,5 ml) y la mezcla se somete a reflujo durante una hora adicional. La mezcla se filtra sobre celite, se aclara con THF (150 ml) y las capas orgánicas se concentran a presión reducida. La mezcla bruta se reparte en EtOAc/diclorometano/INNaOH y se filtra. La capa orgánica se concentra a presión reducida para dar un sólido de color melocotón. El material bruto se somete a cromatografía en gel de sílice (en hexano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (13,5 g, rendimiento del 69%).
\vskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de 4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-2-cloro-5-metilpirimidina
Una solución de 6-bromobenzo[b]tiofeno (5,00 g, 23,5 mmol) en THF (50 ml) se enfría hasta 70ºC. Gota a gota se añade diisopropilamida de litio (12,9 ml de una solución 2M en heptano/THF/etilbenceno, 25,8 mmol) durante 5 minutos. Después de agitar durante 40 minutos a -75ºC, la mezcla se retira del baño frío y se deja calentar hasta 0ºC durante 15 minutos y después se vuelve a enfriar hasta -35ºC.
A la mezcla se añade 2-cloro-5-metilpirimidina (3,02 g, 23,5 mmol) en forma de un sólido en una porción y la mezcla resultante se deja agitar durante 30 minutos a -35ºC. A la mezcla se añaden ácido acético (1,55 g, 25,8 mmol) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (5,60 g, 24,7 mmol) en una porción antes de dejar agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, la mezcla se concentra a presión reducida, se suspende en diclorometano caliente, se eluye a través de una lámina de sílice en diclorometano (1 l) y se concentra a presión reducida. El material bruto se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano en hexanos 50-100%. El material resultante se somete a ultrasonidos en éter (100 ml) y se filtra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (3,08 g, rendimiento del 39%).
\vskip1.000000\baselineskip
(C). Preparación de triclorhidrato de [4-(6-bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-5-metil-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina
Usando el procedimiento de triclorhidrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4 metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se prepara el compuesto del título a partir de 4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-2-cloro-5-metilpirimidina y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina y se aísla en forma de un sólido. ES+(m/z) 460 (^{79}Br) y 462 (^{81}Br) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 [4-(7-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina
Usando el procedimiento del triclorhidrato de [4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se prepara el compuesto del título a partir de 7-bromobenzo[b]tiofeno y se aísla en forma de un sólido. ES+(m/z) 460 (^{79}Br) y 462 (^{81}Br) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-piperizin-1-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de triclorhidrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4 metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y de éster terc-butílico de ácido 4-(2-aminoetil)-piperazin-1-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 80%). ES+(m/z) 457 (^{35}Cl) y 459 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,250 g, 0,686 mmol) y diisopropiletilamina (0,300 ml, 1,72 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) se añade éster terc-butílico de ácido 4-(2-aminoetil)-piperidin-1-carboxílico (0,390 g, 1,72 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla resultante se calienta a 95ºC durante 12 horas, después se enfría hasta la temperatura ambiente y se purifica (cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano:0-7%) para dar éster terc-butílico de ácido 4-{2-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido. El producto anterior se disuelve en CH_{3}OH (20 ml)/diclorometano (20 ml) y se introduce una pequeña corriente de gas HCl anhidro en forma de burbujas a través de la solución agitada durante 3 minutos. La solución caliente se tapa con un tapón de vidrio y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Tras la concentración se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,270 g, rendimiento del 62%).
ES+(m/z) 456 (^{35}Cl) y 458 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una solución agitada de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,600 g, 1,32 mmol) en CH_{3}OH (10 ml) y diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se añade formaldehído acuoso (37%, 0,534 ml, 7,21 mmol). La mezcla resultante se agita durante 30 minutos. La mezcla se concentra y el residuo se disuelve en CH_{3}OH (10 ml) y diclorometano (10 ml). Después de enfriar hasta 0ºC, la solución se trata con cianoborohidruro de sodio (0,250 g, 3,95 mmol) y ácido acético (0,030 ml) y se agita durante 1 hora. El residuo se concentra y purifica (cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano: 0 a7%), para dar la base libre en forma de sólido amarillo. La base libre se disuelve en CH_{3}OH (10 ml) y diclorometano (10 ml) y la solución se trata con una solución de HCl concentrado (1 ml) y la solución amarilla se concentra para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,500 g, rendimiento del 70%). ES+(m/z) 470 (^{35}Cl) y 472 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-etilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una solución agitada de ciclopropilamida de ácido 3-[5-cloro-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,250 g, 0,548 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente se añade yodoetano (0,170 g, 1,10 mmol) y diisopropiletilamina (0,140 g, 1,10 mmol). La mezcla resultante se agita durante 2 horas, se concentra y se purifica (cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano: 0 a 7%), para dar la base libre en forma de sólido amarillo. La base libre se disuelve en CH_{3}OH (10 ml) y diclorometano (10 ml) y se trata con una solución de HCl concentrado (0,6 ml). La solución amarilla se concentra para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,180 g, rendimiento del 58%). ES+(m/z) 484 (^{35}Cl) y 486 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(1-etilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-etilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se puede preparar como la sal ácido diclorhidrato a partir de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperidin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y yodoetano. ES+(m/z) 498 (^{35}Cl) y 500 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-etilpiperidin-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetizan los compuestos siguientes a partir de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperidin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y haluros de alquilo y se aíslan en forma de las sales diclorhidrato.
29
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una solución agitada de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (100 mg, 0,213 mmol) en metanol anhidro (4 ml) se añaden ácido acético (130 mg, 2,12 mmol), tamices moleculares 3A (300 mg) y [(1 etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (220 mg,1,27 mmol), seguido por la adición de cianoborohidruro sódico (60 mg, 0,96 mmol). La reacción se calienta hasta reflujo durante la noche. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se concentra y purifica (cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano: 0-6%), para dar la base libre en forma de sólido amarillo. La base libre se disuelve en CH_{3}OH (10 ml) y diclorometano (10 ml) y se introduce una pequeña corriente de gas HCl anhidro en forma de burbujas a través de la solución agitada durante 1 minuto. La solución amarilla se concentra para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (40 mg, rendimiento del 33%). ES+(m/z) 510 (^{35}Cl) y 512 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(1-formilpiperidin-4-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (50 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 ml) se añade formiato de cianometilo (10 mg, 0,11 mmol) y se agita durante 18 horas para formar una suspensión espesa. La mezcla se diluye con acetato de etilo (1 ml), después se filtra para dar el compuesto del título en forma de un sólido (41 mg). ES+(m/z) 498 (^{35}Cl) y 500 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 Amida de ácido 4-{3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-piperidin-1-carboxílico
A una suspensión agitada de ciclopropilamida de ciclopropilamida de ácido 3-[5-cloro-2-(3-piperidin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (50 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 ml) se añade isocianato de trimetilsililo (26 mg, 0,22 mmol) y se agita durante 2 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo (1 ml), después se filtra para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (43 mg). ES+(m/z) 513 (^{35}Cl) y 515 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(formilpiperazin-1-il-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(1-formilpiperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido (rendimiento del 88%). ES+(m/z) 499 (^{35}Cl) y 501 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Diclorhidrato metilamida de ácido 4-{3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-piperazin-1-carboxílico
A una solución agitada de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperazin-1-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,10 g, 0,21 mmol) en DMF (1 ml) se añade isocianato de metilo (10 mg, 0,22 mmol). La mezcla se agita durante 2 horas y el producto bruto se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano: 0-6%), para dar la base libre en forma de un sólido. La base libre se disuelve en CH_{3}OH (10 ml) y diclorometano (10 ml) y se introduce una pequeña corriente de gas HCl anhidro en forma de burbujas a través de la solución agitada durante 1 minuto. La solución amarilla se concentra para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (80 mg, rendimiento del 62%). ES+(m/z) 528 (^{35}Cl) y 530 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-(3-(piperidin-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tio-fen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título en forma de una sal diclorhidrato a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del éster terc-butílico de ácido 3-(3-aminopropil)-piperidin-1-carboxílico racémico. ES+(m/z) 470 (^{35}Cl) y 472 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(1-metilpiperidin-3-il)-propilamino]-4-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico racémico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título como la sal diclorhidrato a partir de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(1-metilpiperidin-3-il)-propilamino]-pirimidin-4-il]-benzo[b]tio-
fen-4-carboxílico racémico. ES+(m/z) 484 (^{35}Cl) y 486 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 Ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(2,6-cis-dimetil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tio-fen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,450 g, 1,23 mmol) en 1-4dioxano anhidro (10 ml) se añaden (diisopropiletilamina (0,40 g, 3,1 mmol) y 3-(4-bencihidril-2,6-cis-dimetilpiperazin-1-il)-propilamina (1,02 g, 3,08 mmol). La mezcla resultante se calienta a 95ºC durante 12 horas. Tras concentración y la posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano: 0-6%, se obtiene el producto intermedio deseado en forma de un sólido, que después se trata con TFA (4 ml) en diclorometano (4 ml) durante 20 horas. Tras la concentración y posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano 0-16%, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 499(^{35}Cl) y 501 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(2,4,6-trimetilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(2,6-cis-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 513 (^{35}Cl) y 515 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico triclorhidrato se sintetiza el compuesto del título en forma de un sólido amarillo a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y 3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il) propilamina. ES+(m/z) 543 (^{79}Br) y 545 (^{81}Br) [M(base libre)+H].
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico triclorhidrato se sintetizan los compuestos siguientes a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se obtienen las correspondientes aminas y se aíslan en forma de la sal clorhidrato.
31
Ejemplo 112 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(2-piperazin-1-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento sintético del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 1-[5-cloro-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del éster z-butílico de ácido 4-(2-aminoetil)-piperazin-1-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 67%). ES+(m/z) 501 (^{79}Br) y 503 (^{81}Br) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 Triclorhidrato de ciclopropamida de ácido 2-[5-bromo-2-(3-piperazin-1-il-propilamino)-pirimidin-4-il)-benzo[b]tio-fen-4-carboxílico
Usando el procedimiento sintético del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperazin-1-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 59%). ES+(m/z) 515 (^{79}Br) y 517 (^{81}Br) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 Ciclopropilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,75 g, 2,1 mmol) y diisopropiletilamina (0,80 ml, 6,2 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (15 ml) se añade éster terc-butílico de ácido 4-(2-aminoetil)-piperidin-1-carboxílico (1,41 g, 6,18 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 90ºC durante 12 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano: 1-10%, para dar éster terc-butílico de ácido 4-{2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido.
A una suspensión agitada del producto anterior en diclorometano (10 ml) se añaden, sucesivamente, trietilsilano (0,7 ml) y TFA (4 ml). La solución amarilla resultante se agita durante 2 horas. Tras concentración hasta sequedad, el producto bruto se disuelve en MeOH (20 ml) y diclorometano (10 ml) y la solución se trata en porciones con LiOH 2N (7,4 ml) para formar una suspensión. Los disolventes orgánicos se evaporan al vacío a temperatura ambiente. La suspensión acuosa se filtra, se lava con agua y se seca, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0.869 g, rendimiento del 83%). ES+(m/z) 500 (^{79}Br) y 502 (^{81}Br) [M+H].
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetizan los compuestos siguientes a partir de ciclopropilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y las correspondientes aminas y se aíslan en forma de la base libre o la sal clorhidrato.
33
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 Triclorhidrato de ciclopropamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperazin-1-il-propilamino)-pirimidin-4-il)-benzo[b]tio-fen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,388 g, 1,12 mmol) y diisopropiletilamina (0,585 ml, 3,36 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (10 ml) se añade éster terc-butílico de ácido (4-(3-aminopropil)-piperazin-1-carboxílico (0,542 g, 2,23 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 95ºC durante 24 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano: 0-7%, para dar éster terc-butílico de ácido 4-(3-[4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino]-propil}-piperazin-1-carboxílico en forma de un sólido amarillo (452 mg). El producto se disuelve en CH_{3}OH (80 ml) y diclorometano (20 ml) y se introduce una pequeña corriente de gas HCl anhidro en forma de burbujas a través de la solución agitada durante 3 minutos. La solución caliente se tapa con un tapón de vidrio y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Tras la concentración se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (441 mg). ES+ (m/z) 455 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 Ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,400 g, 1,15 mmol) y diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,5 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (8 ml) se añade éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperidin-1-carboxílico (0,557 g, 3,30 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 95ºC durante 34 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra y somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con CHOH en diclorometano 0,2%, para dar éster terc-butílico de ácido 4-(3-[4-(4ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino]-propil}-piperidin-1-carboxílico (0,512 g) en forma de un sólido.
A una suspensión agitada del producto anterior en diclorometano (20 ml) se añaden, sucesivamente, trietilsilano (0,7 ml) y TFA (4 ml). La solución amarilla resultante se agita durante 3 horas. Tras concentración y la posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2N en diclorometano: 0-24%, se recogen las fracciones que contienen el producto y se concentran para dar un sólido. El sólido se disuelve en MeOH (40 ml) y la solución se trata, en porciones, con LiOH 2N (16 ml) para formar una suspensión. El metanol se evapora al vacío a temperatura ambiente. A la suspensión espesa se añade agua (40 ml) antes de filtrar y secar, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,400 g, rendimiento del 76%). ES+(m/z) 454 [M+H].
\newpage
Ejemplo 123 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una solución agitada de ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,315 g, 0,694 mmol) en CH_{3}OH (20 ml) y diclorometano (20 ml) se añade formaldehído acuoso (37%, 0,310 ml, 4,17 mmol) a temperatura ambiente para formar una suspensión. La mezcla resultante se deja agitar durante 3 horas. La mezcla se diluye con CH_{3}OH (10 ml) y diclorometano (10 ml), se enfría hasta 0ºC y se trata con borohidruro de sodio en polvo (0,131 g, 3,47 mmol). La mezcla se agita durante otra hora y después se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente, tras lo cual se agita durante otras 3 horas. Tras concentración y la posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano: 0-8%, se obtiene la base libre (0,300 g) en forma de un sólido amarillo. La base libre se disuelve en CH_{3}OH (20 ml) y diclorometano (20 ml) y la solución se trata con una solución de HCl concentrado (0,5 ml) y la solución amarilla se concentra para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,350 g, rendimiento del 92%). ES+ (m/z) 468 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{2-[3-(3-R-isopropilpirrolidin-1-il)-propilamino]-5-metil-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
35
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico triclorhidrato se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y R-[1-(3-aminopropil-pirrolidin-3-il]-dimetilamina en forma de un sólido amarillo. ES+ (m/z) 479 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 Ciclopropilamida de ácido 2-{2-[3-(2,6-dimetilpiperazin-1-il)-propilamino]-5-metilpirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(2,6-cis-dimetilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y 3-(4-bencihidril-2,6-cis-dimetilpiperazin-1-il)-propilamina en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 479 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 Ciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,736 g, 2,14 mmol) y diisopropiletilamina (1,12 ml, 6,42 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (8 ml) se añade éster terc-butílico de ácido 4-(2-aminoetil)-piperidin-1-carboxílico (1,22 g, 5,35 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 97ºC durante 48 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con CH_{3}OH en diclorometano: 0-4%, para dar éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-etil}-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido.
El producto anterior se suspende en diclorometano anhidro (20 ml) con agitación, se trata sucesivamente con trietilsilano (1,71 ml, 10,7 mmol) y ácido trifluoroacético (5 ml). La solución amarilla resultante se deja agitar durante 1 hora. Tras la concentración y purificación cromatográfica en gel de sílice, eluyendo con 6% de CH_{3}OH en diclorometano, después con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano: 4-12%, se recogen las fracciones que contienen el producto y se concentran para dar un sólido amarillo. El sólido se suspende en CH_{3}OH (30 ml) con agitación y la suspensión clara se trata en porciones con LiOH 0,5N (30 ml) para formar una suspensión espesa. La suspensión se rota lentamente en un evaporador rotatorio a 45ºC durante 20 minutos a presión atmosférica, después el metanol se evapora al vacío. A temperatura ambiente, la suspensión se filtra y el sólido amarillo se lava con agua antes de secar al vacío a 80ºC, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (712 mg, rendimiento del 76%). ES+(m/z) 436 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una solución agitada de ciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (700 mg, 1,61 mmol) en CH_{3}OH (15 ml) y diclorometano (15 ml) se añade formaldehído acuoso (37,4% 0 13,5M, 0,60 ml, 8,04 mmol) a temperatura ambiente para formar una suspensión clara y la mezcla se deja agitar durante 90 minutos. La mezcla se enfría hasta -5ºC antes de tratar con borohidruro sódico en polvo (304 mg, 8,04 mmol). La mezcla se agita a -5 a 0ºC durante 60 minutos, después se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente para formar una solución clara. Tras la concentración, el producto bruto se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano: 4-15%, para dar la base libre en forma de sólido amarillento. La base libre se disuelve en CH_{3}OH (20 ml) y diclorometano (20 ml) y se trata con HCl 12N (1,3 ml) para formar una solución amarilla. Después de concentrar y secar al vacío a 80ºC se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (745 mg, rendimiento del 89%). ES+ (m/z) 450 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 Ciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de ciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperidin-1-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 450 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-ben-zo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-piperidin-4-il)-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+ (m/z) 464 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-(2-{3-[1-(2-fluoroetil)-piperidin-4-il]-propilamino}-5-metil-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-etilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-piperidin-4-il)-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y 1-bromo-2-fluoroetano y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+ (m/z) 496 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{2-[3-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-propilamino]-5-metilpirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+ (m/z) 490 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tio-fen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-[2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+ (m/z) 450 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 Triclorhidrato de metoxiamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 475 (^{35}Cl) y 477 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 Triclorhidrato de metilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperazin-1-il-propilamino)-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de la ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico para formar la base libre. La sal clorhidrato se forma usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(1-metilpiperidin-3-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico. El compuesto del título se sintetiza a partir de metilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 445 (^{35}Cl) y 447 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 Triclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de metilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y 3-(4-etilpiperazin-1-il)-propilamina y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 473 (^{35}Cl) y 475 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 Diclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando los procedimientos de ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de metilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 444 (^{35}Cl) y 446 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 Diclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando los procedimientos de ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de metilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 458 (^{35}Cl) y 460 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 Metilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de metilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 474 (^{79}Br) y 476 (^{81}Br) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 Diclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de metilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 488 (^{79}Br) y 490 (^{81}Br) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 Diclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de metilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(2-piperidin-4-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 514 (^{79}Br) y 516 (^{81}Br) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 Metilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(3-piperidin-4-ilpropilamin)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de ciclopropilamida de ácido 2-[-5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de metilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 488 (^{79}Br) y 490 (^{81}Br) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 Diclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de metilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(3-piperidin-4-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 502 (^{79}Br) y 504 (^{81}Br) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 Metilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de metilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 424 [M+H].
\newpage
Ejemplo 144 Diclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de metilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+ (m/z) 438 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 Triclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de metilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 503 (^{79}Br) y 505 (^{81}Br) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 Triclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de metilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 517 (^{79}Br) y 519 (^{81}Br) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(2,2,6,6-tetrametil)piperidin-4-iliden)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
36
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y 2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iliden)-etilamina y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 554 (^{79}Br) y 556 (^{81}Br) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iliden)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y 2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iliden)-etilamina y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 510 (^{35}Cl) y 512 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(4-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Una mezcla agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (400 mg, 0,979 mmol), éster terc-butílico de ácido 4-(2-aminoetil)-4-metil-piperidin-1-carboxílico (474 mg, 1,96 mmol) y diisopropiletilamina (253 mg, 1,96 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se calienta a 90ºC en nitrógeno durante 18 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra y el producto bruto se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 3% NH_{3}/MeOH en diclorometano, para dar 602 mg de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-4-metilpiperidin-1-carboxílico. Después se somete a desprotección mediante disolución del material (132 mg, 0,220 mmol) en MeOH (10 ml) y diclorometano (5 ml) y se introducen burbujas de gas HCl anhidro durante 5 minutos. Después, la solución amarilla se deja reposar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se concentra para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (126 mg, rendimiento del 100%). ES+(m/z) 514 (^{79}Br) y 516 (^{81}Br) [M(base libre)+H].
Los compuestos siguientes se preparan esencialmente como se ha descrito para el diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(4-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aíslan en forma de la sal diclorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
37
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de ciclopropilamida de ácido (5-cromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y 2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-etilamina y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 556 (^{79}Br) y 558 (^{81}Br) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo]tiofen-4-carboxílico
A ácido clorhídrico de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(4-metilpiperidin-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,200 g, 0,34 mmol) disuelto en MeOH:diclorometano 3:1 (8 ml) se añade 37,4% de formaldehído acuoso (0,076 ml, 1,02 mmol). Tras 1 hora, la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se añade borohidruro de sodio en porciones durante dos minutos. La reacción progresa durante 1 hora en un baño de hielo y 1 hora a temperatura ambiente. Mediante TLC está presente un producto intermedio y a 0ºC se añade un equivalente adicional de borohidruro de sodio. Tras 30 minutos, toda la mezcla de reacción se carga en una columna de gel de sílice y se somete a cromatografía, eluyendo con 3-7% (NH_{3} 2M en MeOH) en diclorometano para dar 116 mg, rendimiento del 64% del producto metilado. Se convierte en el compuesto del título mediante tratamiento con solución de
HCl concentrado y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 528 (^{79}Br) y 530 (^{81}Br) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164 Triclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Una mezcla de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (209 mg, 0,420 mmol), metilamina 2,0M en THF (0,80 ml, 1,6 mmol), diisopropiletilamina (0,42 ml, 3,4 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (314 mg, 0,710 mmol) y cloruro de litio 222 mg, 5.2; mmol) se agita en DMF (5 ml) a 25ºC durante 20 horas. El disolvente se elimina y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH/diclorometano 2,0M 0-10%, para dar la metilamida deseada en forma de un sólido amarillo (80 mg, rendimiento del 43%). La base libre se disuelve en metanol (2 ml) y diclorometano (2 ml),se añade la solución de HCl/éter dietílico (3 ml, 1,0M) y la mezcla se agita durante 10 minutos. El sólido amarillo se filtra, se lava con éter dietílico y se seca al vacío a 50ºC durante 6 horas, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (94 mg, rendimiento del 100%). ES+ (m/z) 439 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165 Tetraclorhidrato de piridin-3-ilamida de ácido 2-{5-metil3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Una mezcla de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (250 mg, 0,500 mmol), 3-aminopiridina (147 mg, 1,56 mmol), diisopropiletilamina (0,27 ml), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (278 mg, 0,630 mmol) y cloruro de litio (226 mg, 5,34; mmol) se agita en DMF (5 ml) a 25ºC durante 20 horas. El disolvente se elimina y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2,0M en diclorometano 0-10%, para dar un sólido. El sólido resultante se disuelve en cloruro de metileno (2 ml) y se añade éter dietílico hasta que se forma un precipitado. Tras filtración y secado se obtiene la base libre en forma de un sólido (61 mg, rendimiento del 24%). Se disuelve en metanol (1,5 ml) y diclorometano (1,5 ml),se añade la solución de HCl/éter dietílico (3 ml, 1,0M) y la mezcla se agita durante 10 minutos. El precipitado resultante se filtra, se lava con éter dietílico y se seca al vacío a 50ºC durante 3 horas, para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (35 mg, rendimiento del 11%). ES+ (m/z) 502 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166 Triclorhidrato de metilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperazin-1-ilpropilamino)-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Una mezcla agitada de metilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (263 mg, 0,830 mmol), éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperazin-1-carboxílico (358 mg, 1,47 mmol) y diisopropiletilamina (0,44 ml) en 1,4-dioxano (10 ml) se calienta a 95ºC durante 20 horas. El disolvente se elimina después de enfriar y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2,0M en diclorometano 0-10%, para dar el éster terc-butílico de ácido 4-{3-[5-metil-4-(6-metilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamimo]-propil}-piperazin-1-carboxílico (191 mg, rendimiento del 44%). El producto intermedio se disuelve en THF (8 ml) y se añade ácido clorhídrico 5N (5 ml). La solución se calienta a 70ºC durante 4,5 horas y después se enfría antes de evaporar el disolvente. Se añade metanol al residuo y la mezcla se somete a sonicación durante 30 minutos. El sólido se filtra y se lava con éter dietílico, después se seca en horno de vacío a 50ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título (129 mg, rendimiento del 66%). ES+ (m/z) 425 [M(base libre)+H].
Los compuestos siguientes se preparan esencialmente como se ha descrito para el triclorhidrato de metilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperazin-l-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-carboxílico y se aíslan en forma de la sal di o triclorhidrato.
40
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180 {2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-il}-morfolin-4-ilmetanona
Usando el procedimiento de ciclopropilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de [2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-il]-morfolin-4-il-metanona y éster terc-butílico de ácido 4-(2-aminoetil)-piperidin-1-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo.
ES+(m/z) 466 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181 Tri-trifluoroacetato de N-(2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-metanosulfonamida
A un vial se añade [4-(6-aminometil-benzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina (22,6 mg, 0,0524 mmol) en diclorometano (1 ml), diisopropiletilamina (7,5 mg, 0,0578 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y cloruro de metanosulfonilo (8,24 mg, 0,0578 mmol) en diclorometano (0,5 ml). La mezcla se introduce en un agitador orbital durante la noche. La mezcla se concentra a presión reducida y se somete a purificación de fase inversa, eluyendo con 10-60% 0,1% de TFA en CH_{3}CN/0,1% de TFA en agua en una columna C18 Symmetry, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (24,8 mg, rendimiento del 56%). ES+(m/z) 509 (^{35}Cl) y 511 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
Usando el procedimiento del tri-trifluoroacetato de N-(2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-metanosulfonamida se sintetizan los compuestos siguientes y se aíslan como la sal tri-trifluoroacetato.
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 186 Triclorhidrato de N-(2-{5-cloro-2-[13-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-metanosulfonamida
A una solución de [4-(6-aminometil-benzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina (175 mg, 0,406 mmol) en diclorometano (5 ml) se añade diisopropilamina (115 mg, 0,893 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (93,0 mg, 0,812 mmol) en diclorometano (8 ml). La mezcla se introduce en un bloque agitador durante 3 días. Tras concentración y purificación de fase inversa, eluyendo con 10-60% 0,1% de TFA en CH_{3}CN/0,1% de TFA en agua usando una columna C18 Symmetry se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo de la sal de TFA (236 mg, rendimiento del 68%) La sal de TFA se disuelve en MeOH (20 ml) y se añade carbonato de Siliciclo en gel de sílice (2,5 g, aprox. 6 eq.) y la mezcla se agita. Tras 3 horas, la mezcla se filtra y se concentra a presión reducida, para dar la base libre en forma de un sólido blanco (140 mg). La base libre se disuelve en MeOH/THF (1:1, 100 ml) y se añade HCl 4N en 1,4-dioxano (1,1 ml). Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (144 mg, rendimiento del 57%). ES+(m/z) 509 (^{35}Cl) y 511 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187 Triclorhidrato de (2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-amida de ácido ciclopropanosulfónico
A una solución de [4-(6-aminometil-benzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina (175 mg, 0,406 mmol) en diclorometano (5 ml) se añade diisopropilamina (115 mg, 0,893 mmol) seguido por cloruro de ciclopropanosulfonilo (114 mg, 0,812 mmol) en diclorometano (8 ml). La mezcla se introduce en un bloque agitador y se agita durante 3 días. Tras concentración y purificación de fase inversa, eluyendo con 10-60% 0,1% de TFA en CH_{3}CN/0,1% de TFA en agua usando una columna C18 Symmetry se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo de la sal de TFA. La sal de TFA se disuelve en MeOH (25 ml) y se añade carbonato de Siliciclo en gel de sílice (3,1 g, aprox. 7 eq.) y la mezcla se agita. Tras 3 horas, la mezcla se filtra y se concentra a presión reducida, para dar la base libre en forma de un sólido blanco (192 mg). La base libre se disuelve en MeOH/THF (1:1, 100 ml) y se añade HCl 4N en 1,4-dioxano (1,1 ml). Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (203 mg, rendimiento del 78%). ES+(m/z) 535 (^{35}Cl) y 537 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188 Tri-trifluoroacetato de 1-(2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-3-propilurea
A un vial se añade [4-(6-aminometil-benzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina (22,6 mg, 0,0524 mmol) en diclorometano (1 ml) y propilisocianato (4,92 mg, 0,0578 mmol) en diclorometano (0,5 ml). La mezcla se introduce en un agitador orbital durante la noche. La mezcla se concentra a presión reducida y se somete a purificación de fase inversa, eluyendo con 10-60% 0,1% de TFA en CH_{3}CN/0,1% de TFA en agua usando una columna C18 Symmetry, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (35,4 mg, rendimiento del 79%). ES+(m/z) 516 (^{35}Cl) y 518 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
Usando el procedimiento del tri-trifluoroacetato de N-(2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-propilurea se sintetizan los compuestos siguientes y se aíslan como la sal tri-trifluoroacetato.
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 194 Triclorhidrato de [4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina
Usando el procedimiento de triclorhidrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4 metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se prepara el compuesto del título a partir de 4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-2,5-dicloropirimidina y se aísla en forma de un sólido naranja claro. ES+(m/z) 480 (^{35}Cl, ^{79}Br), 482 ([^{37}Cl, ^{79}Br] y [^{35}Cl, ^{81}Br]) y 484 (^{37}Cl, ^{81}Br) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 195 Tri-trifluoroacetato de 1-(2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-pirrolidin-2-ona
Un tubo de microondas se carga con 4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina (0,045 g, 0,094 mmol), 1,5 equivalentes de 2-pirrolidinona (0,012 g, 0,14 mmol), 4 mol% de acetato de paladio (0,010 g, 0,0040 mmol), 8% mol de Xantphos (0,050 g, 0,0080 mmol, 1,5 equivalentes de carbonato de cesio (0,049, 0,15 mmol) y acetonitrilo (2 ml). La reacción se sella y se calienta en condiciones de microondas a 150ºC durante 15 minutos, se enfría, se filtra y después se evapora para obtener un aceite rojo. El material bruto se somete a purificación de fase inversa, eluyendo con 20-95% CH_{3}CN/0,01N NH_{4}HCO_{3} en agua usando una columna C18 Xterra, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,012 g, rendimiento del 23%) ES+(m/z) 485 (^{35}Cl) y 487 (^{37}Cl) [M+H].
Usando el procedimiento de la 1-(2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]
tiofen-6-il)-pirrolidin-2-ona se sintetizan los compuestos siguientes y se aíslan en forma de la base libre.
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198 2-(1H-indol-3-il)-N-(2-{2-[-3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Un tubo de microondas se carga con [4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina (0,070 g, 0,16 mmol), 1,5 equivalentes de 2-(1H-indol-3-il)acetamida (0,041g, 0,24 mmol), 4 mol% de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (5,8 mg, 0,0063 mmol), 8% mol de Xantphos (7,3 mg, 0,013 mmol), 1,5 equivalentes de carbonato de cesio (77 mg, 0,24 mmol) y acetonitrilo (2 ml). La reacción se sella y se calienta en condiciones de microondas a 150ºC durante 5 minutos, se enfría, se filtra y después se evapora para obtener un aceite rojo. Este material se somete a purificación de fase inversa, eluyendo con 20-95% CH_{3}CN/0,01M NH_{4}HCO_{3} en agua usando una columna C18 Xterra, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (23 mg, rendimiento del 26%) ES+(m/z) 540 [M+H].
Usando el procedimiento de 2-(1H-indol-3-il)-N-(2-{2-[-3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-acetamida se sintetizan los compuestos siguientes y se aíslan en forma de la base libre.
46
Ejemplo 201 Cloro-4-[6-piridin-2-ilamino)-benzo[b]tiofen-2-il-pirimidin-2-il}-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina
Un tubo de microondas se carga con [4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina (45 mg, 0,094 mmol), 2,5 equivalentes de piridin-2-amina (28 mg, 0,30 mmol), 2 mol% de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (1,7 mg, 0,0020 mmol), 6% mol de Xantphos (3,5 mg, 0,0060 mmol), 2,5 equivalentes de carbonato de cesio (77 mg, 0,24 mmol) y acetonitrilo (2 ml). La reacción se sella y se calienta en condiciones de microondas a 150ºC durante 15 minutos, se enfría, se filtra y después se evapora para obtener un aceite rojo. El material bruto se somete a purificación de fase inversa, eluyendo con 10-70% CH_{3}CN/0,01N NH_{4}HCO_{3} en agua usando una columna C18 Xterra, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (15 mg, rendimiento del 33%) ES+(m/z) 494 (^{35}Cl) y 496 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202 N-metil-3(2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-benzamida
Un tubo de microondas se carga con [4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina (41 mg, 0,092 mmol), 1,6 equivalentes de ácido 3-(metilcarbamoil)fenilborónico (27 mg, 0.15 mmol), 5 mol% de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5,0 mg, 0,0046 mmol), 1,2 equivalentes de NaHCO_{3} (10 mg, 0,11 mmol) y una solución 2:1 de DMSO/H_{2}O (3 ml). La reacción se sella y se calienta en condiciones de microondas a 170ºC durante 20 minutos, se enfría, se filtra a través de una columna SCX y se lava varias veces con diclorometano/MeOH (1:1). A continuación se libera el producto con una solución de 0,1M de NH_{3} en MeOH, se recoge y se evapora para dar un aceite marrón. El aceite se somete a purificación de fase inversa, eluyendo con 5-95% CH_{3}CN/0,01N NH_{4}HCO_{3} en agua usando una columna C18 Xterra, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (10 mg, rendimiento del 40%) ES+(m/z) 501 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203 (3-fluorofenil)-amida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
A una suspensión de tetrafluorofenol unido a polímero (3,5 g, 4,5 mmol) en DMF seco (35 ml) se añade ácido -{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (3,38 g, 6,67 mmol) y diisopropiletilamina (2,4 ml, 14 mmol), seguido por 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,331 g, 2,71 mmol) en diclorometano seco (75 ml). La reacción se agita durante 10 minutos. A esto le sigue la adición de N,N diisopropilcarbodiimida (0,173 ml, 1,12 mmol) en diclorometano seco (35 ml) y la mezcla resultante se mezcla en un Quest 210 durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, la suspensión se filtra y la resina se lava con DMF (3 x 3 ml), diclorometano (3 x 3 ml), isopropanol (3 x 3 ml) y DMF seco (2 x 3 ml) y se seca para dar el éster activo unido al polímero. Al éster activo unido al polímero (0,100 g, 0,129 mmol) se añade una solución de 3-fluoroanilina (15 mg, 0,13 mmol) en DMF seco (2,5 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se filtra y se recoge la resina. La resina se lava con DMF (3 x 3 ml). El filtrado combinado se concentra para dar la amida deseada, que se somete a purificación de fase inversa, eluyendo con 10-70% CH_{3}CN/0,01N NH_{4}HCO_{3} en agua usando una columna C18 Xterra, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (9,5 mg, rendimiento del 10%) ES+(m/z) 519 [M+H].
Usando el procedimiento de la (3-fluorofenil)-amida del ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico se sintetizan los compuestos siguientes y se aíslan en forma de la base libre.
47 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento de la (3-fluorofenil)-amida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico, los compuestos siguientes se sintetizan a partir de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico en forma de la base libre.
48
Ejemplo 212 Triclorhidrato de N-(2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-metanosulfonamida
[4-(6-aminobenzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina (160 mg, 0,400
mmol) se introduce en piridina (5 ml) y se añade cloruro de metanosulfonilo (300 ml). La reacción se somete a reflujo durante una hora. Después de enfriar se añade una solución de carbonato sódico saturado (1 ml) y se elimina el disolvente. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa (columna Kromasil), eluyendo con 95% (0,03% HCl/H_{2}O)/5% CH_{3}CN a 100% CH_{3}CN. El producto resultante se seca en un horno de vacío a 50ºC durante 20 horas, para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (33,8 mg, rendimiento del 18%). ES+ (m/z) 475 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213 {3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-amida de ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico
Una solución agitada de {3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-amida de ácido piperidin-4-carboxílico (231 mg, 0,450 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml) y metanol (3 ml) se trata a temperatura ambiente con formaldehído acuoso, 37%, (0,200 ml, 3.02 mmol) en presencia de triacetoborohidruro de sodio (165 mg, 0,779 mmol) durante 24 horas. Después, la mezcla se concentra a presión reducida y se somete a purificación cromatográfica en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano: 8-15%, para proporcionar el compuesto del título (40 mg, rendimiento del 17%). ES+(m/z) 527 (^{35}Cl) y 529 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214 {3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-amida de ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
50
Una suspensión agitada de ciclopropilamida de ácido 2-[2-(3-aminopropilamino)-5-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]
tiofen-4-carboxílico (500 mg, 1,24 mmol) en diclorometano (30 ml) se trata a temperatura ambiente con éster terc-butílico de ácido (S)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico (333 mg, 1,55 mmol) en presencia de N,N-diisopropiletilamina (0,220 ml, 163 mg, 1,26 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,220 ml, 1,26 mmol), 1-(3-dietilaminopropil)-3 etilcarbodiimida clorhidrato (240 mg, 1,25 mmol), e1-hidroxibenzotriazol (171 mg, 1,21 mmol) durante 24 horas. A continuación, la mezcla se diluye con diclorometano (30 ml), se lava con agua (30 ml) y éter dietílico (30 ml) y se seca, para proporcionar éster terc-butílico de ácido (S)-3-{3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il-)-pirimidin-2-ilamino]-propilcarbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico (670 mg, 90%). Una mezcla agitada de este producto intermedio (665 mg, 1,11 mmol) en diclorometano (25 ml) se trata a temperatura ambiente con TFA (2,5 ml) durante 72 horas. Después, la mezcla se concentra a presión reducida y se somete a purificación cromatográfica en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano: 1640%, para proporcionar el compuesto del título (474 mg, rendimiento del 82%). ES+(m/z) 499 (^{35}Cl) y 501 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215 {3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-amida de ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
51
Usando el procedimiento de la {3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-amida de ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico se sintetiza el compuesto del título y se aísla en forma de la base libre. ES+(m/z) 499 (^{35}Cl) y 501 (^{37}Cl) [M+H].
Usando el procedimiento de la {3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-amida de ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico se sintetizan los siguientes compuestos y se aíslan en forma de la base libre.
52
Ejemplo 218 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-7-metoxibenzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metoxibenzo[b]tiofen-4-carboxílico (1,14g, 2,89 mmol) en 1,4-dioxano seco (25 ml) se añade diisopropiletilamina (1,10 ml, 5,78 mmol( y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (545 mg, 3,47 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 97ºC durante 2 días. A temperatura ambiente, la mezcla se filtra y el sólido se lava con MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido (600 mg, rendimiento del 33%). El filtrado se concentra y el residuo se purifica mediante un cartucho HLB eluyendo con NH_{4}HCO_{3} (pH=8) en CH_{3}CN 1:0 a 0:1, y después con una columna Stratta® eluyendo con diclorometano en MeOH 12:1 a 4:1, para dar 339 mg adicionales del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 515 (^{35}Cl) y 517 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219 Ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-7-hidroxibenzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una solución de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-7-metoxibenzo[b]tiofen-4-carboxílico (500 mg, 0,970 mmol) y etanotiol (0,718 ml, 9,71 mmol) en DMF seco (10 ml) se añade, en una porción, hidruro sódico (388 mg, 9,71 mmol) a 0ºC. La mezcla se agita durante 5 minutos y se calienta hasta 110ºC en un baño de aceite precalentado durante 10 minutos. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se añade una solución de HCl (12%, 3,5 ml). La mezcla se diluye con agua (100 ml) y se concentra. El residuo se diluye con MeOH y se filtra. El filtrado se purifica en gel de sílice, eluyendo con diclorometano en MeOH 90:10 a 60:40, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (116 mg, rendimiento del 24%). ES+(m/z) 501 (^{35}Cl) y 503 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220 Amida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-sulfónico
A una suspensión de [5-cloro-4-(6-triisopropilsilanilsulfanilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina (463 mg, 0,784 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añade nitrato potásico (198 mg, 1,96 mmol) seguido por la adición, gota a gota, de cloruro de sulfurilo (0,157 ml, 1,96 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Tras la filtración, el sólido se suspende en acetona (5 ml) y, gota a gota, se añade una solución de hidróxido amónico (0,926 ml, 15,7 mmol) a 0ºC. Tras agitar a 0ºC durante 1 hora se añade agua (40 ml) y la mezcla se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se concentran y el producto bruto se purifica en gel de sílice, eluyendo con diclorometano en MeOH 10:0 a 6:4. El sólido obtenido se lava con MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (26 mg, rendimiento del 7%). ES+(m/z) 481 (^{35}Cl) y 483 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221 Amida de ácido 2-{5-[3-aminopiperazin-1-il)-propilamino]-2-metilfenil}-benzo[b]tiofen-6-sulfónico
Una suspensión agitada de bencihidrilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-sulfónico (315 mg, 0,502 mmol) en solución de HCl (37%, 11,5 ml, 138 mmol) se calienta a 80ºC durante 21 horas. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se lava con diclorometano (3 x 10 ml). La fase acuosa se concentra y el producto bruto se purifica mediante HPLC para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (142 mg, rendimiento del 61%). ES+(m/z) 461 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222 [5-cloro-4-(6-metilsulfanil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina
Una mezcla agitada de 2,5-dicloro-4-(6-metilsulfanilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina (0,14 g, 0,39 mmol), 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (0,12 g, 0,78 mmol) y trietilamina (0,16 ml, 1,2 mmol) en n-butanol (2 ml) en un tubo sellado se calienta a 120ºC durante 30 minutos. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano: 0-3%, para dar el producto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,11 g, rendimiento del 58%). ES+(m/z) 448 (^{35}Cl) y 450 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223 Ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-pirrolidin-3-il-etilamino)-pirimidin-4-il-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Una mezcla de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,10 g, 0,27 mmol), éster bencílico de ácido 3-(2-aminoetil)-pirrolidin-1-carboxílico racémico (0,14 g, 0,55 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,81 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) en un vaso de reacción sellado se agita a 90ºC durante la noche. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado, se separa la capa orgánica, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El sólido bruto se lava con acetato de etilo, se seca al vacío para proporcionar éster bencílico de ácido 3-{2-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-pirrolidin-l-carboxílico en forma de un sólido blanco (90 mg, rendimiento del 56%). Una solución agitada de este producto intermedio (16 mg, 0,028 mmol) en TFA (0,5 ml) y agua (0,1 ml) se calienta en un tubo sellado a 100ºC durante 20 minutos. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra y el residuo se disuelve en metanol, se pasa a través de una columna SCX, se lava con metanol y NH_{3}/metanol 2M para dar el producto bruto. Después se pasa a través de una lámina corta de gel de sílice, para dar el compuesto del título en forma de un sólido (11 mg, rendimiento del 90%). ES+(m/z) 442 (^{35}Cl) y 444 (^{37}Cl) [M+H].
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-[2-cloro-2-(3-piperazin-1-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetizan los compuestos siguientes y se aíslan en forma de la sal.
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226 Triclorhidrato de (4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromopirimidin-2-il)-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etil]-amina
Usando el procedimiento de triclorhidrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4 metilpiperazin-1-il)-propil]-amina se sintetiza el compuesto del título a partir de 4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-2-cloropirimidina y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 432 (^{79}Br) y 434 (^{81}Br) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 227 Triclorhidrato de amida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperazin-1-il-propilamino)-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de metilamida de amida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,436 g, 1,34 mmol) y diisopropiletilamina (0,70 ml, 4,0 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (8 ml) y dimetilacetamida (2 ml) se añade éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperidin-1-carboxílico (0,818 g, 3,36 mmol) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 95ºC durante 7 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con CH_{3}OH en diclorometano: 0-6%, para dar éster terc-butílico de ácido 4-{3-[4-(4-carbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-5-cloro-pirimidin-2-ilamino]-propil}-piperidin-1-carboxílico (0,403 g) en forma de un sólido.
Este sólido se disuelve en diclorometano (40 ml) y MeOH (120 ml) con agitación, después se introducen burbujas de una pequeña corriente de gas HCl a través de la solución durante 3 minutos. El matraz se tapa con un tapón de vidrio y la solución amarilla se deja agitar durante 16 horas. Tras la concentración se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,402 g, rendimiento del 56%). ES+(m/z) 431 (^{35}Cl) y 433 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228 Amida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Una mezcla agitada de amida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (305 mg, 0,941 mmol), éster terc-butílico de ácido 4-(2-aminoetil)-piperidin-1-carboxílico (430 mg, 1,88 mmol) y diisopropiletilamina (0,492 ml, 2,82 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se calienta a 97ºC en atmósfera de nitrógeno durante 7 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra al vacío para dar un sólido bruto y se somete a una posterior reacción de desprotección. El sólido se suspende en diclorometano (12 ml), seguido por la adición sucesiva de trietilsilano (0,9 ml) y TFA (4 ml). La solución amarilla resultante se agita durante 2 horas. Tras la concentración y posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH/MeOH 2,0M en diclorometano 3-10%, se recogen las fracciones que contienen el producto deseado y se concentran para dar un sólido. El sólido se disuelve en MeOH (20 ml) y diclorometano (20 ml) con agitación y la solución se trata, en porciones, con LiOH 0,5N (14 ml) para formar una suspensión. El metanol y el diclorometano se concentran a 45ºC para dar una suspensión amarilla. Tras filtración y secado se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,200 g, rendimiento del 51%). ES+(m/z) 416 (^{35}Cl) y 418 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229 Diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una solución agitada de amida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (150 mg, 0,361 mmol) en CH_{3}OH (15 ml) y diclorometano (15 ml) se añade formaldehído acuoso (37,4% o 13,5M, 0,134 ml, 1,80 mmol) a temperatura ambiente para formar una suspensión clara. La mezcla se deja agitar durante 90 minutos. La mezcla se enfría hasta 0ºC antes de tratar con borohidruro de sodio en polvo (68,1 mg, 1,80 mmol). La mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora, después se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente para formar una solución clara. Tras la concentración, el producto bruto se somete a purificación cromatográfica en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano 4-12%, para dar el producto metilado deseado en forma de un sólido amarillento. La base libre se disuelve en CH_{3}OH (20 ml) y diclorometano (20 ml) y después se trata con HCl 12N (0,30 ml) para formar una solución amarilla. Después de concentrar y secar al vacío a 60ºC se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (174 mg, rendimiento del 95%). ES+(m/z) 430 (^{35}Cl) y 432 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230 Amida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (A). Preparación de [bis-(4-metoxifenil)-metil]-amida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
A una suspensión agitada de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (3,00 g, 9,84 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) a 0ºC se añade diisopropiletilamina (1,80 ml, 103 mmol) en nitrógeno para formar una solución, seguido por la adición secuencial de C,C-bis-(4-metoxifenil)-metilamina (2,51 g, 103 mmol) y se introduce polvo de hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (4,56 g, 10,3 mmol). La mezcla resultante se deja agitar a 0ºC durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se añade éter dietílico (50 ml) en porciones pequeñas, la mezcla se agita durante otros 10 minutos antes de la filtración. Después de secar al vacío a 35ºC se obtiene el compuesto del título bruto (5,19 g) en forma de un sólido marrón. Se usa sin purificación adicional.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(B). Preparación de 2-[5-metil-3-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxilicacidamina
Una mezcla agitada de dimetilamida de [bis-(4-metoxifenil)-metil]-amida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (1,14 g, 2,15 mmol), éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperidin-1-carboxílico (1,04 g, 4,30 mmol) y diisopropiletilamina (1,12 ml, 6,45 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se calienta a 97ºC en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. Tras la concentración y posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH en diclorometano 0-2% se obtiene el producto deseado en forma de un sólido. El sólido se suspende en diclorometano (20 ml), seguido por la adición sucesiva de trietilsilano (1,5 ml) y TFA (5 ml). La solución amarilla resultante se agita durante 2 horas. Tras concentración, el sólido se disuelve con agitación en MeOH (30 ml) y diclorometano (30 ml) y la solución se trata en porciones con LiOH 1,0N (15 ml) para formar una suspensión. La suspensión se concentra a 45ºC a presión atmosférica durante 30 minutos, después el metanol y el diclorometano se evaporan al vacío. La suspensión se filtra y el sólido amarillo se seca al vacío a 45ºC para proporcionar el compuesto del título (0,890 g, rendimiento del 100%). ES+(m/z) 410 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231 Diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de amida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+ (m/z) 424 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 232 Triclorhidrato de amida de ácido 2-{5-bromo-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tio-fen-4-carboxílico
Una mezcla agitada de [bis-(4-metoxifenil)-metil]-amida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tio-
fen-4-carboxílico ácido (1,02 g, 1,71 mmol), éster terc-butílico de ácido 3-4-metil-piperazin-1-il)propilamina (0,809 g, 5,14 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se calienta a 97ºC en atmósfera de nitrógeno durante 7 horas. Tras la concentración y posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2,0M en diclorometano 0-8%, se obtiene el producto intermedio en forma de un sólido (1,05 g). A continuación, el sólido (380 mg, 0,531 mmol) se suspende en diclorometano (20 ml), seguido por la adición sucesiva de trietilsilano (0,51 ml) y TFA (4 ml), la solución amarilla resultante se agita durante 7 horas. Tras la concentración y posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2,0M en diclorometano 0-12%, se recogen las fracciones que contienen el producto deseado y se concentran para dar un sólido. El sólido se disuelve con agitación en MeOH (40 ml) y diclorometano (40 ml) y la solución se trata con LiOH 0,5N (8 ml) para formar una suspensión. Tras la evaporación de metanol y diclorometano, la suspensión acuosa se filtra para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. El sólido se disuelve en MeOH (40 ml) y diclorometano (40 ml), se trata con HCl 12N (1,0 ml), después se concentra para proporcionar el compuesto del título (317 mg, rendimiento del 99%). ES+(m/z) 489 (^{79}Br) y 491 (^{81}Br)
[M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 233 Metilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Una mezcla agitada de metilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,30 g, 0,89 mmol), éster terc-butílico de ácido (R)-4-(3-aminopropil)-3-metilpiperazin-1-carboxílico (0,57 g, 2,2 mmol) y diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se calienta a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 14 horas. Tras la concentración y posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano 0-8%, se obtienen los productos intermedios en forma de un sólido. El sólido se suspende en diclorometano (3 ml), seguido por la adición sucesiva de trietilsilano (0,50 ml) y TFA (3 ml). La solución amarilla resultante se agita durante 7 horas. Tras la concentración se obtiene un sólido húmedo. El sólido se trata con LiOH 2N, con sonicación, hasta que el pH alcanza 12. La mezcla se filtra, el sólido se seca antes de realizar la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano 0-20%, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (190 mg, rendimiento del 46%). ES+(m/z) 459 (^{35}Cl) y 461 (^{37}Cl) [M+H].
Usando el procedimiento de la metilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetizan los compuestos siguientes a partir de la correspondiente amida de ácido 2-(2 cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del éster terc-butílico del ácido (R)-4-(3 aminopropil)-3-metilpiperazin-1-carboxílico y se aíslan bien como la base libre o como la sal ácida clorhidrato mediante tratamiento de la base libre con HCl 12N (10 equivalentes) tal y como se ha descrito usando el procedimiento del diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico.
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 238 Inclorhidrato de etilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2,4-dimetil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de metilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 473 (^{35}Cl) y 475 (^{37}Cl) [M+H].
Usando el procedimiento del diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetizan los compuestos siguientes a partir de la correspondiente amida de ácido (R)-2-{2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aíslan en forma de un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
55
56
Ejemplo 243 Ciclopropilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[2-(2-metilpiperazin-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de metilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del éster terc-butílico de ácido (R)-4-(2-aminoetil)-3-metilpiperazin-1-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 471 (^{35}Cl) y 473 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 244 Ciclopropilamida de ácido (R)-2-{5-metil-2-[2-(2-metilpiperazin-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de ciclopropilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[2-(2-metilpiperazin-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de ciclopropilamida de ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del éster terc-butílico de ácido (R)-4-(2-aminoetil)-3-metilpiperazin-1-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 451 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 245 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido (R) 2-{5-cloro-2-[2,4-dimetilpiperazin-1-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[2-(2-metil-piperazin-1-il)-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 485 (^{35}Cl) y 487 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 246 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido (R)-2-{2--[2-(2,4-dimetilpiperazin-1-il)-etilamino]5-metilpirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido (R)-2-{5-metil-2-[2-(2-metilpiperazin-1-il)-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+ (m/z) 465 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 247 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido (S)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de metilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, se sintetiza la base libre del compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del éster terc-butílico de ácido (S)-4-(3-aminopropil)-3-metilpiperazin-1-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. Después de tratar la base libre con HCl 12N (10 equivalentes) tal y como se ha descrito en el diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 485 (^{35}Cl) y 487 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 248 Metilamida de ácido (S)-2-{5-metil-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de metilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de metilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del éster terc-butílico de ácido (S)-4-(3-aminopropil)-3-metilpiperazin-1-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 439 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 249 Ciclopropilamida de ácido (S)-2-{5-metil-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de metilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del éster terc-butílico de ácido (S)-4-(3-aminopropil)-3-metilpiperazin-1-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 465 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 250 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido (S)-2-{5-cloro-2-[3-(2,4-dimetilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[-2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido (S)-2-{5-cloro-2-[3-(metilpiperazin-1-il)-propilamino)-pirimidin-4-il]-bencil[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 499 (^{35}Cl) y 501 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 251 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido (S)-2-{2--[3-(2,4-dimetilpiperazin-1-il)-propilamino]5-metilpirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido (S)-2-{5-metil-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+ (m/z) 479 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 252 Metilamida de ácido (S)-2-{5-metil-2-[3-(3-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento de metilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de metilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del éster terc-butílico de ácido (S)-4-(3-aminopropil)-2-metilpiperazin-1-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 439 [M+H].
Usando el procedimiento de metilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, los compuestos siguientes se sintetizan a partir de la correspondiente amida de ácido 2-(2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del éster terc-butílico de ácido (S)-2-metilpiperazin-1-carboxílico y se aísla en forma de un sólido.
57
Ejemplo 256 Triclorhidrato de metilamida de ácido (S)-2-{2--[3-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-propilamino]5-metilpirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de metilamida de ácido (S)-2-{5-metil-2-[3-(3-metilpiperazin-1-il)-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+ (m/z) 453 [M(base libre)+H].
Usando el procedimiento del diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetizan los compuestos siguientes a partir de la correspondiente amida de ácido (S)-2-{2-[3-(3-metilpiperazin-1-il)-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aíslan en forma de un sólido amarillo.
58
Ejemplo 260 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
60
Una mezcla agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
(180 mg, 0,494 mmol), éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-4-etilpiperidin-1-carboxílico (200 mg, 0,741 mmol) y diisopropiletilamina (128 mg, 0,988 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se calienta a 90ºC en nitrógeno durante 18 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra y el producto bruto se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 3% NH_{3}/MeOH en diclorometano, para dar 197 mg de éster terc-butílico de ácido 4-{3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-4-etilpiperidin-1-carboxílico. Después se somete al producto intermedio a desprotección mediante disolución del material (197 mg, 0,329 mmol) en MeOH (25 ml) y diclorometano (12 ml) y se introducen burbujas de gas cloruro de hidrógeno anhidro durante 5 minutos. Después, la solución amarilla se deja reposar a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentra para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (184 mg, rendimiento del 98%). ES+(m/z) 498 (^{35}Cl) y 500 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 261 Diclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etilpiperazin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de metilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-(4-etilpiperidin-1-il)-carboxílico y se aísla en forma de un sólido. ES+(m/z) 472 (^{35}Cl) y 474 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 262 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Una solución agitada de diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (156 mg, 0,274 mmol) en CH_{3}OH (8 ml) y diclorometano (8 ml) se trata con NaOH 5N (0,110 ml) a temperatura ambiente, seguido por la adición de formaldehído acuoso (37,4% o 13,5M, 0,102 ml, 1,37 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se enfría hasta 0ºC, después se trata con borohidruro de sodio en polvo (52 mg, 1,4 mmol). A 0ºC, la mezcla se agita durante 1 hora antes de dejar que se caliente lentamente hasta la temperatura ambiente durante otra hora. Tras la concentración, el producto bruto se somete a purificación cromatográfica en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/CH_{3}OH 2M en diclorometano 4-12%, para dar la base libre en forma de un sólido amarillo (129 mg, rendimiento del 92%). La base libre(104 mg, 0,203 mmol) se disuelve en CH_{3}OH (10 ml) y diclorometano (10 ml) y después se trata con HCl 12N (0,20 ml) para formar una solución amarilla. Después de concentrar y secar al vacío a 60ºC se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (118 mg, rendimiento del 99%). ES+(m/z) 512 (^{35}Cl) y 514 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 263 Diclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de diclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etilpiperidin-4-il)-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 486 (^{35}Cl) y 488 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 264 Ciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-3-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico racémico
Una mezcla agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (0,50 g, 1,5 mmol), éster terc-butílico de ácido 3-(3-aminopropil)-piperidin-1-carboxílico racémico (0,88 g, 3,6 mmol) y diisopropiletilamina (0,47 g, 3,6 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) se calienta a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. Tras la concentración y posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2,0M en diclorometano 1-10%, se obtiene el producto intermedio en forma de un sólido. El sólido se suspende en diclorometano (3 ml), seguido por la adición sucesiva de trietilsilano (0,50 ml) y TFA (3 ml), la solución amarilla resultante se agita durante 16 horas. Tras la concentración se obtiene un sólido húmedo. El sólido se trata con LiOH 2N, con sonicación, hasta que el pH alcanza 12. La mezcla se filtra y el sólido se seca antes de realizar la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano 10-20%, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (160 mg, rendimiento del 25%). ES+ (m/z) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 265 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-1-2-[3-(1-metilpiperidin-3-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico racémico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-piperidin-3-il)-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico racémico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+ (m/z) 464 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 266 Ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(2-isopropilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico racémico
Usando el procedimiento de ciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-3-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico racémico se sintetiza a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y del éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-3-isopropilpiperazin-1-carboxílico racémico y se aísla en forma de un sólido. ES+(m/z) 513 (^{35}Cl) y 515 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 267 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(2-isopropil-4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico racémico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(2-isopropilpiperazin-1-il)-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+(m/z) 527 (^{35}Cl) y 529 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 268 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metilaminoetilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Una mezcla agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (406 mg, 1,12 mmol), éster terc-butílico de ácido (2-aminoetil)-metilcarbámico (486 mg, 2,79 mmol) y diisopropiletilamina (432 mg, 3,34 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se calienta a 95ºC en nitrógeno durante 18 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra y el producto bruto se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc en diclorometano 0-35%, para dar éster terc-butílico de ácido {2-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-metilcarbámico en forma de una espuma (418 mg, rendimiento del 75%). Después se somete al producto intermedio a desprotección mediante disolución de este material (415 mg, 0,827 mmol) en MeOH (12 ml) y se introducen burbujas de gas HCl anhidro durante 5 minutos. Después, la solución amarilla se deja reposar a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentra para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (352 mg, rendimiento del 90%). ES+(m/z) 402 (^{35}Cl) y 404 (^{37}Cl) [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 269 Hidracida de de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Una mezcla de triclorhidrato de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo
[b]tiofen-4-carboxílico (425 mg, 0,960 mmol), terc-butilcarbazato (398 mg, 3,01 mmol), diisopropiletilamina (0,500 ml, 287 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (510 mg, 1,15 mmol) y cloruro de litio (498 mg, 11,7; mmol) en DME (ml) se calienta a 50ºC durante 20 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente se elimina y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2,0M en diclorometano 0-10%, para dar el éster terc-butílico de ácido N'-2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino-pirimidin-4-il-benzo[b]tiofen-4-carbonil)hidracincarboxílico (441 mg, rendimiento del 82%). Una solución agitada de este producto intermedio (441 mg, 0,790 mmol) en THF (8 ml) se trata con HCl 1,0N (5 ml), después se calienta a 70ºC. El disolvente se evapora y el residuo se pasa por una columna Varian Megabond pre-eluida con metanol. El producto eluye de la columna con 20% (NH_{3}/MeOH 2,0M/80% de solución de EtOAc. Tras la concentración, el residuo se disuelve en DMSO a una concentración de 100 mg/ml y se inyecta en una columna preparativa de fase inversa Xxtera C 18, eluyendo con 10-50% de acetonitrilo/agua con bicarbonato amónico a pH= 10. Las fracciones que contienen el producto se liofilizan para dar el compuesto del título en forma de un sólido (13,9 mg, rendimiento del 4%). ES+(m/z) 460 (^{35}Cl) y 462 (^{37}Cl) [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 270 Diclorhidrato de metilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Una mezcla agitada de metilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (400 mg, 1,20 mmol), éster terc-butílico de ácido 4-(2-aminoetil)-piperidin-1-carboxílico (688 mg, 3,01 mmol) y diisopropiletilamina (467 mg, 3,61 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se calienta a 95ºC en nitrógeno durante 3 días. A temperatura ambiente, la mezcla se concentra y el producto bruto se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc en diclorometano 0-35%, para dar éster terc-butílico de ácido 4-{2-[5-metil-4-(6-metilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido (264 mg, rendimiento del 43%). Se somete al producto intermedio a desprotección mediante disolución de este material (264 mg, 0,518 mmol) en MeOH (12 ml) y se introducen burbujas de gas HCl anhidro durante 5 minutos. Después, la solución amarilla se deja reposar a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentra para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (246 mg, rendimiento del 98%). ES+ (m/z) 410 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 271 Diclorhidrato de dimetilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Usando el procedimiento de diclorhidrato de metilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de dimetilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico y del éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperidin-1-carboxílico y se aísla en forma de una espuma. ES+ (m/z) 438 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 272 Metilamida de ácido 2-{5-metil-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
A una solución agitada de metilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]
tiofen-6-carboxílico (346 mg, 0,845 mmol) en CH_{3}OH (10 ml) y diclorometano (10 ml) se añade formaldehído acuoso (37,4% o 13,5M, 0,711 ml, 9,60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 90 minutos. Después de enfriar hasta 0ºC, la mezcla se trata con borohidruro de sodio en polvo (211 mg, 8,00 mmol) y se agita durante 60 minutos. La mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentra y se somete a purificación cromatográfica en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}CH_{3}OH 2M en diclorometano 0-8%, para dar el compuesto del título en forma de una espuma amarillenta (280 mg, rendimiento del 78%). ES+(m/z) 424 [M+H].
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 273 Diclorhidrato de dimetilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{-5-cloro-2-[3-(4-etil-1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de diclorhidrato de dimetilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-carboxílico y se aísla en forma de una espuma amarilla. ES+ (m/z) 452 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 274 Diclorhidrato de dimetilamida de ácido 2-{5-metil-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Usando el procedimiento del diclorhidrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir del producto bruto dimetilamida de ácido 2-{5-metil-2-[2-piperidin-4-il)-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-carboxílico y se aísla en forma de una espuma amarilla (307 mg, rendimiento del 42%). ES+ (m/z) 438 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 275 Diclorhidrato de 2-{5-metil-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-morfolin-4-il-metanona
Usando el procedimiento de diclorhidrato de dimetilamida de ácido 2-{5-metil-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de [2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-il]-morfolin-4-ilmetanona y del éster terc-butílico de ácido 4-(3-aminopropil)-piperidin-1-carboxílico y se aísla en forma de una espuma amarilla. ES+(m/z) 494 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 276 Triclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Una mezcla agitada de metilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4 carboxílico (400 mg, 1,26 mmol) y 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamina (594 mg, 3,78 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se calienta a 95ºC en atmósfera de nitrógeno durante 60 horas. Tras la concentración y posterior cromatografía en gel de sílice, eluyendo con NH_{3}/MeOH 2,0M en diclorometano 0-8%, se obtiene la base libre del compuesto del título en forma de un sólido (325 mg, rendimiento del 59%). La base libre (300 mg, 0,684 mmol) se disuelve en MeOH (20 ml) y diclorometano (20 ml) y en la solución se introducen burbujas de una pequeña corriente de gas HCl anhidro durante 2 minutos. Tras la concentración, el sólido se suspende en MeOH (5 ml) y éter dietílico (20 ml), se somete a sonicación, se filtra y se seca a 60ºC al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (311 mg, rendimiento del 83%). ES+ (m/z) 439 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del triclorhidrato de metilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico, el compuesto del título se sintetiza a partir de ciclopropilamida de ácido [2-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etilamina y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+ (m/z) 451 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 278 Triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-propilamino-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando el procedimiento del triclorhidrato de ciclopropilamida de ácido -2-[5-cloro-2-(3-piperazin-1-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico se sintetiza el compuesto del título a partir de 4-bromobenzo[b]tiofeno y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+ (m/z) 469 [M(base libre)+H]. La 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamina se usa como nucleófilo para la reacción de desplazamiento del cloruro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 279 Diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico
Usando los procedimientos de ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-4-carboxílico y diclorhidrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico (Ejemplo 123) se sintetiza el compuesto del título a partir de éster terc-butílico de ácido 4-(2-aminoetil)-piperidin-1-carboxílico y ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-4-carboxílico y se aísla en forma de un sólido amarillo. ES+ (m/z) 454 [M(base libre)+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de viabilidad celular
Células RPMI 8226 (ATCC #CCL-155; línea celular de mieloma múltiple humano) se cultivan en medio RPMI 1640 (Gibco nº 11875-093) suplementado con 10% de FBS (suero bovino fetal, Gibco nº 10082-147), HEPES 10 mM (Gibco nº15630 080), piruvato sódico 1 mM (Gibco nº11360-070), y 4,5 mg/ml de glucosa. Células HCT116 (ATCC #CCL-247; línea celular de cáncer de colon humano) se cultivan en medio modificado de McCoy 5A (Gibco #16600-082) suplementado con 10% de FBS (Gibco #10082-147). Células H460 (ATCC #HTB-177; línea celular de cáncer de pulmón de células no pequeñas) se cultivan en medio RPMI 1640 (Gibco #11875-093) suplementado con 10% de FBS (Gibco #10082-147). Células U87MG (ATCC nº HTB-14; línea celular de glioblastoma humano) se cultivan en medio MEM con BSS de Earle + glutamina (Gibco nº 11095 sin) suplementado con 10% de FBS (Gibco #10091-148), aminoácidos no esenciales 0,1 mM (Gibco #11140-050), y piruvato sódico 1 mM (Gibco #11360-070). Células A2780 (carcinoma ovárico humano) se cultivan en medio RPMI 1640 sin rojo fenol (Gibco #11835-030) suplementado con 10% de FBS (Gibco #10082-147), glutamina 2 mM (Gibco #25030-081), y 10 mg/ml de insulina (Sigma I-0516). Para el análisis de compuestos se siembran varios tipos de células de cáncer a 5.000 células/pocillo en 100 ml del medio correspondiente especificado en lo que antecede para cada línea celular en placas de 96 pocillos un día antes del tratamiento. Las células se tratan con los compuestos problema a siete concentraciones diferentes en presencia de 1 ng/ml de TNF-\alpha y 0,5% de DMSO durante 48 horas (en el caso de las H460, también se añadió al medio 0,5 mg/ml de cicloheximida (Sigma). La muerte celular en cada pocillo se determina mediante la adición de 15 ml del reactivo One Solution Reagent (The CellTiter 96® AQ_{ueous} One Solution Reagent, Promega nº G3580). Tras 1-2 horas de incubación a 37ºC se miden las densidades ópticas a 490 nm con un lector de microplacas (Molecular Devices SpectraMax). La inhibición de la viabilidad celular se determina mediante comparación con las células control tratadas en ausencia de un compuesto problema.
El Ejemplo 20 se detalla específicamente a continuación.
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de la IKK-beta quinasa
La actividad quinasa de la IKK\beta purificada se mide in vitro usando como sustrato un fragmento peptídico de IKB sintético (-LKKERLLDDRHDSGLDSMKD-) derivado de la proteína IKB. Todas las reacciones (30 \mul) se inician mediante la adición de la enzima IKKb (concentración final: 4 mM) y después se incuban a temperatura ambiente durante 90 minutos en la mezcla de reacción que contienen 20 \muM de péptido IKB, ATP 10 \muM, MgCl_{2} 5 mM, Tris-HCl 50 mM a pH 7,5, DTT 3 mM, 4% de DMSO, ortovanadato sódico 1 mM, \beta-glicerofosfato 0,5 mM, 0,01% de Triton X-100, \gamma-^{33}P-ATP 4 \muCi/reacción. . Las reacciones se detienen mediante la adición de 30 \mul de ácido fosfórico al 10% y la mezcla de reacción detenida se filtra a través de una membrana de fosfocelulosa para eliminar todo el \gamma-^{33}P-ATP que no se haya utilizado. Después de cuatro lavados con 0,5% de ácido fosfórico, los productos radiomarcados unidos al filtro se cuentan con un contador microbeta. Todos los ejemplos de compuestos se analizan inicialmente a 10 concentraciones (desde 20 \muM hacia abajo hasta 1 nM) usando un esquema de dilución seriada a 1:3 en el aparato de dilución seriada Beckman Tecan. Los cálculos se realizan usando un paquete de software de IDBS (Activity Base) en el que se calcula un valor de CI_{50} absoluto (regresión no lineal).
\newpage
El Ejemplo 20 se detalla específicamente a continuación.
63
Los compuestos de la presente invención se formulan, preferentemente, como composiciones farmacéuticas administradas a través de diversas vías. Más preferentemente, dichas composiciones son para administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y los procedimientos para prepararlas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, y col., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995). Generalmente, los compuestos de Fórmula I son eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones al día normalmente entrarán dentro del intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En algunos casos, niveles de dosis inferiores al límite inferior del intervalo mencionado en lo que antecede pueden se más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis incluso mayores sin causar ningún efecto secundario dañino y, por tanto, el intervalo de dosificación anterior no está destinado a limitar el ámbito de la invención de ningún modo. Debe entenderse que la cantidad de compuesto administrado en realidad será determinada por un médico, a la luz de circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, el peso y la respuesta de cada paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula I:
64
en la que:
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halo, metiltio, aminosulfonilo, pirid-2 ilamino, 3-metilaminocarbonilfenilo, -C(O)NR^{8}R^{9}, -(CH_{2})_{0-1}NHSO_{2}R^{12}-CH_{2}NHCONHR^{13}, NHC(O)R^{14} o pirrolidinonilo opcionalmente sustituido con etoxicarbonilo;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4});
R^{3} es hidrógeno, halo o metilo;
R^{4} es (a) -NR^{6}R^{7} o (b) aminometilciclohexilo, piperidinilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iletenilo, 4-(C_{1}-C_{4})alquilpiperidin-4-ilo o pirrolidinilo;
en la que (b) puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquenilo(C_{2}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)R^{10} y alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con halo, alcoxi(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
R^{5} es hidrógeno, cuando n es 1-7 o hidroxi cuando n es 2-7;
R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{4}), piperidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), pirrolidin-3-ilo opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}) y pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4});
como alternativa, R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo constituido por piperacinilo, homopiperacinilo, 4-dimetilaminopiperidin-1-ilo, 3-dimetilaminopirrolidin-1-ilo o hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo;
en la que el anillo puede estar opcionalmente sustituido del grupo constituido por alquenilo(C_{2}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)R^{10}, y de uno a tres sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituidos con hidroxi;
R^{8} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{9} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), tiazolilo, imidazolilo, piridilo, fenilo opcionalmente sustituido con halo, 2-hidroxi 2-fenilo-etilo, imidazoliletilo, 6-cloropiridil-3-metilo o furan-2-ilo-alquilo (C_{1}-C_{4});
como alternativa, R^{8'} y R^{9} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo seleccionado del grupo constituido por morfolinilo y tiazinilo;
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}) o NHR^{11};
R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{12} es alquilo(C_{1}-C_{4}), trifluoroalquilo(C_{1}-C_{4}), bencilo o cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
R^{13} es alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o bencilo opcionalmente sustituid con alquilo(C_{1}-C_{4}), halo, o alcoxi(C_{1}-C_{4});
R^{14} es cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), piperidinilo, indolilmetilo o bencilo opcionalmente sustituido con 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi; con la condición de que cuando R^{4} es piperidinilo, R^{1} es -C(O)NR^{8}R^{9}; y
n es 1-7, con la condición de que n es 1 únicamente cuando ^{R4} es aminometilciclohexilo o 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iletenilo; o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} es -C(O)NR^{8}R^{9} y R^{2} es hidrógeno; o su sal farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de la reivindicaciones 1 ó 2, en el que n es 2-3, R^{4} es -NR^{6}R^{7}, piperidinilo o 4-alquil(C_{1}-C_{4})piperidin-4-ilo y R^{5} es hidrógeno; en el que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}); o su sal farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de la reivindicaciones 1-3, en el R^{6} y R^{7} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperacinilo sustituido opcionalmente con alquilo (C_{1}-C_{4}); o su sal farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de la reivindicaciones 1-4, en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}) y R^{9} es alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o, como alternativa, R^{8} y R^{9}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un morfolinilo; o su sal farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto la reivindicación 1 que es metilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-4-carboxílico; o su sal farmacéuticamente aceptable.
7. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o su sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o su sal farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento del cáncer.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o su sal farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer es mieloma múltiple, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células grandes, glioblastoma o cáncer de ovarios.
10. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, o su sal farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de la artritis reumatoide o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
ES06850430T 2005-11-18 2006-11-15 Derivados de (4-(benzo(b)tiofen-2-il)-pirimidin-2-il)-amina como inhibidores de ikk-beta para el tratamiento del cancer y de enfermedades inflamatorias. Active ES2329085T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73809705P 2005-11-18 2005-11-18
US738097P 2005-11-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2329085T3 true ES2329085T3 (es) 2009-11-20

Family

ID=38345605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06850430T Active ES2329085T3 (es) 2005-11-18 2006-11-15 Derivados de (4-(benzo(b)tiofen-2-il)-pirimidin-2-il)-amina como inhibidores de ikk-beta para el tratamiento del cancer y de enfermedades inflamatorias.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7547691B2 (es)
EP (1) EP1989200B1 (es)
JP (1) JP2009516697A (es)
KR (1) KR100990771B1 (es)
CN (1) CN101309918B (es)
AR (1) AR057911A1 (es)
AT (1) ATE437873T1 (es)
AU (1) AU2006337626B2 (es)
BR (1) BRPI0618245A2 (es)
CA (1) CA2629336A1 (es)
CR (1) CR9947A (es)
DE (1) DE602006008187D1 (es)
DK (1) DK1989200T3 (es)
EA (1) EA014426B1 (es)
EC (1) ECSP088456A (es)
ES (1) ES2329085T3 (es)
IL (1) IL190489A0 (es)
MA (1) MA30053B1 (es)
NO (1) NO20082594L (es)
PE (1) PE20070833A1 (es)
PL (1) PL1989200T3 (es)
PT (1) PT1989200E (es)
SI (1) SI1989200T1 (es)
TN (1) TNSN08227A1 (es)
TW (1) TW200800201A (es)
WO (1) WO2007092095A2 (es)
ZA (1) ZA200803940B (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007117399A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor
EP2044061A2 (en) * 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
BRPI0720607A2 (pt) * 2006-12-21 2014-04-08 Lilly Co Eli Compostos de imidazolidinonil aminopirimidina
CN101563342B (zh) * 2006-12-21 2012-09-05 伊莱利利公司 用于治疗癌症的咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物
AU2008254318B2 (en) 2007-05-16 2012-04-05 Eli Lilly And Company Triazolyl aminopyrimidine compounds
MX2009012228A (es) 2007-05-16 2009-12-01 Lilly Co Eli Compuesto de triazolil aminopirimidina.
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
CN102137672B (zh) 2008-06-30 2014-03-26 詹森药业有限公司 取代的嘧啶衍生物的制备方法
KR101123178B1 (ko) * 2009-04-09 2012-06-13 (주)에스메디 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
JP2013502429A (ja) 2009-08-19 2013-01-24 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン ビアリール化合物及びその使用方法
CN102858764B (zh) 2010-04-27 2014-08-20 和记黄埔医药（上海）有限公司 嘧啶基吲哚化合物
EP2694707B1 (en) 2011-04-07 2018-08-15 Cornell University Monomers capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same
US9245773B2 (en) 2011-09-02 2016-01-26 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Semiconductor device packaging methods and structures thereof
CN103159742B (zh) * 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
CA2864085C (en) 2012-02-08 2021-11-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
CN105085434B (zh) * 2014-05-09 2018-02-09 上海特化医药科技有限公司 硫乙拉嗪或其中间体的制备方法
WO2017076888A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-propylamino]-pyrimidine-5-carboxylic acids and amides and methods of making the same
UA125519C2 (uk) 2016-07-29 2022-04-13 Суновіон Фармасьютікалз Інк. Сполуки і композиції і їх застосування
CA3032141A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Vadim ALEXANDROV Compounds and compositions and uses thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2018140599A1 (en) * 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
BR112020001433A2 (pt) 2017-08-02 2020-07-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. compostos de isocromano e usos dos mesmos
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
MX2021010880A (es) 2019-03-14 2022-01-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales de un compuesto de isocromanilo y formas cristalinas, procesos de preparacion, usos terapeuticos y composiciones farmaceuticas de las mismas.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989011279A1 (en) * 1988-05-16 1989-11-30 Georgia State University Foundation, Inc. Nucleic acid interacting unfused heteropolycyclic compounds
GB0308466D0 (en) * 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
US7786132B2 (en) * 2004-12-17 2010-08-31 Amgen Inc. Aminopyrimidine compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN08227A1 (en) 2009-10-30
ECSP088456A (es) 2008-06-30
DK1989200T3 (da) 2009-11-09
KR100990771B1 (ko) 2010-10-29
CN101309918B (zh) 2010-12-29
SI1989200T1 (sl) 2009-12-31
JP2009516697A (ja) 2009-04-23
AR057911A1 (es) 2007-12-26
NO20082594L (no) 2008-06-10
BRPI0618245A2 (pt) 2011-08-23
CN101309918A (zh) 2008-11-19
TW200800201A (en) 2008-01-01
US20080306082A1 (en) 2008-12-11
WO2007092095A3 (en) 2007-11-08
AU2006337626A8 (en) 2008-06-19
AU2006337626B2 (en) 2012-03-22
WO2007092095A2 (en) 2007-08-16
ZA200803940B (en) 2009-09-30
EP1989200A2 (en) 2008-11-12
EA014426B1 (ru) 2010-12-30
US7547691B2 (en) 2009-06-16
KR20080059451A (ko) 2008-06-27
AU2006337626A1 (en) 2007-08-16
CA2629336A1 (en) 2007-08-16
ATE437873T1 (de) 2009-08-15
CR9947A (es) 2008-11-28
EA200801362A1 (ru) 2009-02-27
PL1989200T3 (pl) 2009-12-31
PT1989200E (pt) 2009-10-12
DE602006008187D1 (de) 2009-09-10
EP1989200B1 (en) 2009-07-29
MA30053B1 (fr) 2008-12-01
PE20070833A1 (es) 2007-08-27
IL190489A0 (en) 2008-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2329085T3 (es) Derivados de (4-(benzo(b)tiofen-2-il)-pirimidin-2-il)-amina como inhibidores de ikk-beta para el tratamiento del cancer y de enfermedades inflamatorias.
EP2044051B1 (en) Pyridine and pyrazine derivatives as mnk kinase inhibitors
ES2328042T3 (es) Derivados de pirazol como unhibidores de los receptores tirosina cinasa.
DK2552909T3 (en) 4-aminopyrimidine derivatives and their use as adenosine A 2A receptor antagonists
US8017611B2 (en) Pyridine and pyrazine derivatives -083
US20090233928A1 (en) Imidazolo-5-yl-2-anilo-pyrimidines as agents for the inhibition of cell proliferation
US20030225097A1 (en) Amino substituted dibenzothiophene derivatives for the treatment of disorders mediated by np y5 receptor
AU2005286795A1 (en) Chemical compounds
JP2009538351A (ja) 細胞増殖阻害剤としての２−ヘテロシクロアミノ−４−イミダゾリルピリミジン
BRPI0613452A2 (pt) derivados de 2,4-dianilino pirimidinas, o respectivo preparo, a tìtulo de medicamentos, composições farmacêuticas e notadamente como inibidores de ikk
CA2640398A1 (en) 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them
AU2006326616A1 (en) Polycyclic indazole derivatives that are ERK inhibitors
EP1358157A1 (en) Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
AU2007242594A1 (en) Pyrimidine derivatives as PI3K inhibitors
IL199019A (en) History of acylaminopyrazole, processes for their preparation, and their use in drug production
KR20060127127A (ko) Ｃｈｋ １ 억제제로서 티오펜 유도체
ES2317079T3 (es) Pirimidinas con actividad tie2 (tek).
WO2004018479A1 (en) Thieno-pyrrole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2006501232A (ja) ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）のアンタゴニストとしての６Ｈ−チエノ−２，３−ビピロール誘導体
AU2011307220A1 (en) Phenylquinazoline derivatives
JP2007523149A (ja) ＧｎＲＨアンタゴニストとしてのチエノピロールの誘導体
JP2006501230A (ja) Ｇｎｒｈアンタゴニストとして有用なインドリルアルキルアミノ−メチリデンカルバメート
WO2004018459A1 (en) Pyrazole derivatives as gnrh inhibitors
AU2002217269A1 (en) Carbazole derivatives and their use as neuropeptide Y5 receptor ligands