ES2329272T3 - Prepolimeros de polisiloxano para dispositivos biomedicos. - Google Patents
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Abstract
Un copolímero de hidrogel que es el producto de polimerización hidratado de una mezcla monomérica que comprende un prepolímero representado por la fórmula general: en la que: M(*Dii* PS)x *Dii*M (I) cada M es de forma independiente un radical etilénicamente insaturado polimerizable; cada Dii es de forma independiente un resto dirradical de un diisocianato; cada PS es de forma independiente un resto dirradical de un polisiloxano-diol o una polisiloxano-diamina; cada * es de forma independiente -NH-CO-NH-, -NH-COO- o -OCO-NH; y x es al menos 2, y un comonómero hidrófilo, y en el que el copolímero de hidrogel tiene una permeabilidad al oxígeno de al menos 100 barrer.
Description
Prepolímeros de polisiloxano para dispositivos
biomédicos.
La presente invención se refiere a copolímeros
de hidrogel que son útiles para fabricar dispositivos biomédicos,
particularmente dispositivos oftálmicos incluyendo lentes de
contacto, lentes intraoculares e implantes oftálmicos.
Los hidrogeles representan una clase deseable de
materiales para la fabricación de diversos dispositivos biomédicos,
incluyendo dispositivos oftálmicos tales como lentes de contacto. Un
hidrogel es un sistema polimérico reticulado hidratado que contiene
agua en un estado de equilibrio. Las lentes de hidrogel ofrecen una
biocompatibilidad y comodidad deseables. Los hidrogeles de silicona
son una clase conocida de hidrogeles y se caracterizan por la
inclusión de un material que contiene silicona. Típicamente, un
monómero que contiene silicona se copolimeriza por polimerización
de radicales libres con un monómero hidrófilo, funcionando el
monómero que contiene silicona o el monómero hidrófilo como un
agente reticulante (definiéndose un reticulante como un monómero que
tiene múltiples funcionalidades polimerizables), o puede emplearse
un reticulante diferente. Una ventaja de los hidrogeles de silicona
sobre los hidrogeles que no son de silicona es que, típicamente, los
hidrogeles de silicona tienen mayor permeabilidad al oxígeno debido
a la inclusión del monómero que contiene silicona.
Se han descrito diversos prepolímeros basados en
polisiloxano con enlaces urea o uretano como monómeros que
contienen silicona potenciales para hidrogeles de silicona. Estos
diversos prepolímeros pueden diferir en sus métodos de preparación
y en sus características/propiedades físicas y, por lo tanto, pueden
presentar un comportamiento divergente cuando se combinan con otros
monómeros para copolímeros de hidrogel.
Una clase de prepolímeros de polisiloxano que
contienen uretano o urea implica proteger terminalmente un
polisiloxano-diol o
polisiloxano-diamina con un monómero etilénicamente
insaturado que tiene un grupo isocianato tal como metacrilato de
isocianatoetilo (IEM). Por ejemplo, haciendo reaccionar el IEM con
polidimetilsiloxano terminado en hidroxi, se forma un prepolímero.
En general, esta clase de prepolímero presenta una compatibilidad
similar con monómeros hidrófilos como el prepolímero
correspondiente sin el enlace uretano, especialmente para
prepolímeros de mayor peso molecular. Además, en general, estos
prepolímeros son líquidos a temperatura ambiente. Se encuentran
ejemplos de dichos prepolímeros en la Patente de Estados Unidos Nº
4.605.712 (Mueller et al.).
Una segunda clase de prepolímeros de
polisiloxano que contienen uretano emplea un diisocianato para
generar enlaces uretano. En general, estos prepolímeros se preparan
por reacción de 2 moles de diisocianato con un polidimetilsiloxano
terminado en hidroxi, seguido de protección terminal con metacrilato
de 2-hidroxietilo (HEMA). Esta clase presenta una
ligera mejora en la compatibilidad con monómeros hidrófilos tales
como N,N-dimetilacrilamida (DMA), dependiendo del
peso molecular del polisiloxano. Además, en general, es líquido a
temperatura ambiente. Se encuentran ejemplos de dichos prepolímeros
en la Patente de Estados Unidos Nº 4.136.250 (Mueller et
al.).
La Patente de Estados Unidos Nº 5.034.461 (Lai
et al.) describe diversos prepolímeros de uretano o urea que
contienen polisiloxano. Generalmente, estos prepolímeros proceden de
un diol de cadena corta, un polidimetilsiloxano terminado en
hidroxi y un diisocianato, de modo que las estructuras recuerdan a
un elastómero de poliuretano segmentado; estos prepolímeros están
protegidos terminalmente con radicales etilénicamente insaturados
polimerizables, tales como HEMA que ha reaccionado con isocianato.
Estos prepolímeros pueden copolimerizarse con un comonómero
hidrófilo para formar un copolímero de hidrogel de silicona que sea
útil como un material de lente de contacto u otra aplicación de
dispositivo biomédico. Los prepolímeros preferidos del documento US
5.034.461 están compuestos por segmentos de polisiloxano blandos
(representados por A en las fórmulas de patente) y segmentos duros
fuertes (representados por *D*G*D* en las fórmulas de patente) y
están protegidos terminalmente con radicales etilénicamente
insaturados polimerizables.
Los prepolímeros que contienen polisiloxano de
esta invención comprenden más enlaces polares uretano o urea por
peso molecular de polisiloxano en comparación con las Patentes de
Estados Unidos Nº 4.136.250 ó 4.605.712 y el segmento blando del
polisiloxano se une a grupos polimerizables a través de un
diisocianato que proporciona dos enlaces uretano/urea en lugar de
un enlace uretano/urea en el caso de la 4.605.712 y, por lo tanto,
son más compatibles con monómeros hidrófilos.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Los prepolímeros que contienen polisiloxano de
esta invención comprenden segmentos duros relativamente más débiles
que los prepolímeros preferidos en el documento US 5.034.461. Se ha
descubierto que esto conduce a varias ventajas. En primer lugar,
los presentes prepolímeros tienden a tener una menor viscosidad a
temperatura ambiente; de hecho son fluidos, haciéndolos más fáciles
de procesar en dispositivos biomédicos de moldeo en comparación con
prepolímeros con solamente segmentos duros fuertes tales como los
descritos en el documento US 5.034.461. En segundo lugar, esta
disposición permite formar un prepolímero de mayor contenido de
silicona, permitiendo de este modo la formación de copolímeros con
mayores permeabilidades de oxígeno en comparación con prepolímeros
descritos en los documentos US 4.126.205 ó 4.605.712. En los
prepolímeros descritos en estas patentes, el uso de mayores
cantidades de polisiloxano conduce con frecuencia a incompatibilidad
cuando se mezclan mezclas de monómeros para moldeo. En tercer
lugar, en algunos casos, pueden obtenerse copolímeros que ofrezcan
las mayores permeabilidades de oxígeno sin un alto módulo.
La invención proporciona un copolímero de
hidrogel que es útil para formar dispositivos biomédicos. El
copolímero de hidrogel que es el producto de polimerización
hidratado de una mezcla monomérica, que comprende un prepolímero
representado por la fórmula general:
(I)M(*Dii*
PS)_{x}
*Dii*M
en la
que:
cada M es de forma independiente un radical
etilénicamente insaturado polimerizable;
cada Dii es de forma independiente un resto
dirradical de un diisocianato;
cada PS es de forma independiente un resto
dirradical de un polisiloxano-diol o -diamina;
cada * es de forma independiente
-NH-CO-NH-, -NH-COO-
o -OCO-NH; y
x es al menos 2, y un comonómero hidrófilo, y en
el que el copolímero de hidrogel tiene una permeabilidad al oxígeno
de al menos 100 barrer.
Se prefieren especialmente copolímeros de
hidrogel que tienen un contenido de agua de al menos el 20 por
ciento en peso, un módulo no superior a 100 g/mm^{2} y/o una
permeabilidad al oxígeno de al menos 100 barrer.
Esta invención proporciona además un dispositivo
biomédico compuesto por el copolímero de hidrogel, especialmente un
dispositivo oftálmico tal como una lente de contacto o una lente
intraocular.
Los prepolímeros de esta invención están
representados por la fórmula:
(I)M(*Dii*
PS)_{x}
*Dii*M
en la
que:
cada M es de forma independiente un radical
etilénicamente insaturado polimerizable;
cada Dii es de forma independiente un resto
dirradical de un diisocianato;
cada PS es de forma independiente un resto
dirradical de un polisiloxano-diol o una
polisiloxano-diamina;
cada * es de forma independiente
-NH-CO-NH-, -NH-COO-
o -OCO-NH; y
x es al menos 2.
En general, los bloques *Dii*PS de fórmula (I)
pueden caracterizarse como compuestos por segmentos duros
relativamente débiles (representados por *Dii*) y segmentos blandos
(representados por PS).
Los prepolímeros incluyen segmentos blandos que
contienen polisiloxano, representados por PS en la fórmula (I). Más
particularmente, este segmento que contiene polisiloxano procede de
polisiloxanos protegidos terminalmente con radicales hidroxilo o
amino:
en los que cada A es un radical
hidroxilo o
amino;
cada R se selecciona de forma independiente de
un grupo alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, donde los
átomos de carbono pueden incluir enlaces éter, uretano o ureido
entre los mismos;
\global\parskip1.000000\baselineskip
cada R' se selecciona de forma independiente de
hidrógeno, radicales hidrocarburo monovalentes o radicales
hidrocarburo monovalentes sustituidos con halógeno en los que los
radicales hidrocarburo tienen de 1 a 20 átomos de carbono que
pueden incluir enlaces éter entre los mismos y
a es al menos 1.
Son radicales R preferidos alquileno
opcionalmente sustituido con radicales éter. Los radicales R'
preferidos incluyen: grupos alquilo, grupos fenilo, grupos alquilo
fluorosustituidos y grupos alquenilo, grupos éter opcionalmente
sustituidos. Los radicales R' especialmente preferidos incluyen:
alquilo, tal como metilo; o fluoroalquilo que incluye opcionalmente
enlaces éter, tal como
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-(CF_{2})_{z}-H
donde z es de 1 a 6.
Preferiblemente, a es de aproximadamente 10 a
aproximadamente 100, más preferiblemente de aproximadamente 15 a
aproximadamente 60. El Mn de PS varía de 1000 a 8000, más
preferiblemente de 2000 a 6000.
Están disponibles en el mercado diversos
polisiloxano-dioles y
polisiloxano-diaminas. Además, se proporcionan
síntesis representativas de polisiloxanos en los Ejemplos.
Los segmentos que contienen polisiloxano
mencionados anteriormente se unen mediante diisocianatos que
reaccionan con la funcionalidad hidroxilo o amino de los segmentos
que contienen polisiloxano. En general, puede emplearse cualquier
diisocianato. Estos diisocianatos pueden ser alifáticos o aromáticos
e incluyen alquilo, alquil cicloalquilo, cicloalquilo, aromático de
alquilo y diisocianatos aromáticos, que tienen preferiblemente de 6
a 30 átomos de carbono en el resto alifático o aromático. Los
ejemplos específicos incluyen diisocianato de isoforona,
hexametilen-1,6-diisocianato,
diisocianato de 4,4'-diciclohexilmetano,
diisocianato de tolueno, diisocianato de
4,4'-difenilo, diisocianato de
4,4'-difenilmetano, diisocianato de
p-fenileno, diisocianato de
1,4-fenilen-4,4'-difenilo,
1,3-bis-(4,4'-isocianato
metil)ciclohexano y diisocianato de ciclohexano.
En la fórmula (I), x es al menos dos, más
preferiblemente al menos tres.
\vskip1.000000\baselineskip
Los prepolímeros están protegidos terminalmente
en ambos extremos con un radical etilénicamente insaturado
polimerizable representado por M en la fórmula (I). Pueden
representarse radicales M representativos mediante la fórmula:
en la
que:
R_{23} es hidrógeno o metilo;
cada R_{24} es hidrógeno, un radical alquilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical
-CO-Y-R_{26} en el que Y es -O-,
-S- o -NH-;
R_{25} es un radical alquileno divalente que
tiene de 1 a 10 átomos de carbono;
R_{26} es un radical alquilo que tiene de 1 a
12 átomos de carbono;
Q indica -CO-, -OCO- o -COO-;
X indica -O- o -NH-;
Ar indica un radical aromático que tiene de 6 a
30 átomos de carbono; b es de 0 a 6; c es 0 ó 1; d es 0 ó 1; y e es
0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los precursores de protección terminal adecuados
para formar los radicales M incluyen: (met)acrilatos
terminados en hidroxi, tales como
2-hidroxietilmetacrilato,
2-hidroxietilacrilato y
3-hidroxipropilmetacrilato; y (met)acrilatos
terminados en amino, tales como
t-butilaminoetilmetacrilato y aminoetilmetacrilato;
y ácido (met)acrílico. (Como se usa en este documento, el
término "(met)" indica un sustituyente metilo opcional. Por lo
tanto, los términos tales como "(met)acrilato" indican
metacrilato o acrilato, y "ácido (met)acrílico" indica
ácido metacrílico o ácido acrílico).
\newpage
Un esquema de reacción representativo para
formar los prepolímeros es el siguiente. En primer lugar, se hace
reaccionar un diisocianato con el
polisiloxano-diol.
(n +
1)OCN-Dii-NCO +
nHO-PS-OH \rightarrow
OCN-(Dii*PS)x*Dii-NCO.
En este esquema, * designa un radical uretano
-NH-COO- o -OCO-NH-. En general,
esta reacción se realiza en presencia de un catalizador, tal como
dilaurato de dibutilestaño y en un disolvente, tal como cloruro de
metileno y con calentamiento a reflujo.
Por último, este producto se protege
terminalmente con el radical etilénicamente insaturado
polimerizable.
OCN-(Dii*PS)_{n}*Dii-NCO
+ 2M-OH \rightarrow M(*Dii* PS)_{n}
*Dii*M
En el esquema de reacción anterior, la reacción
del polisiloxano-diol con el diisocianato produce
radicales uretano (-NH-COO- o
-OCO-NH-). Como alternativa, la reacción de
polisiloxano-diaminas con diisocianatos produciría
radicales urea (NH-CO-NH-). Se
conocen en la técnica otros métodos para formar polímeros de uretano
o urea y se ilustran síntesis representativas en los Ejemplos.
Los copolímeros de hidrogel de esta invención se
forman por copolimerización de los prepolímeros de esta invención
con uno o más comonómeros hidrófilos. Puesto que los prepolímeros
están protegidos terminalmente con radicales etilénicamente
insaturados polimerizables, son polimerizables por polimerización de
radicales libres. Las mezclas monoméricas empleadas en la invención
incluyen monómeros formadores de lentes o formadores de dispositivos
convencionales. (Como se usa en este documento, el término
"monómero" o "monomérico" y términos similares indican
compuestos de peso molecular relativamente bajo que son
polimerizables por polimerización de radicales libres, así como
compuestos de mayor peso molecular también denominados
"prepolímeros", "macromonómeros" y términos
relacionados). Para copolímeros, los presentes prepolímeros se
incluyen en la mezcla de monómeros a del 5 al 95 por ciento en
peso, preferiblemente del 20 al 70 por ciento en peso.
Se incluye un comonómero hidrófilo en la mezcla
monomérica inicial que contiene el presente prepolímero para formar
un copolímero de hidrogel. Los comonómeros hidrófilos
representativos incluyen: ácidos carboxílicos insaturados, tales
como ácidos metacrílico y acrílico; alcoholes sustituidos con
(met)acrílico, tales como
2-hidroxietilmetacrilato,
2-hidroxietilacrilato y metacrilato de glicerilo;
lactamos de vinilo, tales como N-vinil pirrolidona;
y (met)acrilamidas, tales como metacrilamida y
N,N-dimetilacrilamida. Un hidrogel es un sistema
polimérico reticulado que puede absorber y retener agua en un estado
de equilibrio. Para copolímeros de hidrogel, se incluye al menos un
monómero hidrófilo en la mezcla de monómeros a del 20 al 60 por
ciento en peso, preferiblemente del 25 al 50 por ciento en
peso.
Otra clase de monómeros formadores de lentes o
formadores de dispositivos son monómeros que contienen silicona. En
otras palabras, puede incluirse otro comonómero que contiene
silicona además del presente prepolímero en la mezcla monomérica
inicial, por ejemplo, si se desea obtener un copolímero con mayor
permeabilidad al oxígeno.
Una clase adecuada de monómeros que contienen
silicona incluyen monómeros de polisiloxanilalquilo monofuncionales
voluminosos representados por la Fórmula (VI):
X indica -COO-, -CONR^{4}-, -OCOO- o
-OCONR^{4}- donde cada R^{4} es H o alquilo inferior; R^{3}
indica hidrógeno o metilo; h es de 1 a 10; y cada R^{2} indica de
forma independiente un radical alquilo inferior o alquilo
halogenado, un radical fenilo o un radical de la fórmula
-Si(R^{5})_{3}
en la que cada R^{5} es de forma
independiente un radical alquilo inferior o un radical fenilo.
Dichos monómeros voluminosos incluyen específicamente
metacriloxipropil tris(trimetilsiloxi)silano (TRIS),
metilmetacrilato de pentametildisiloxanilo,
tris(trimetilsiloxi)metacriloxipropilsilano,
metildi(trimetilsiloxi)metacriloximetil silano,
carbamato de 3-[tris(trimetilsiloxi)silil] propil
vinilo y carbonato de 3-[tris(trimetilsiloxi)silil]
propil
vinilo.
Se conocen en la técnica diversos monómeros que
contienen silicona difuncionales y multifuncionales y pueden usarse
como un comonómero si se desea. Las mezclas de monómeros pueden
incluir el monómero de silicona, además de los presentes
prepolímeros, a del 0 al 50 por ciento en peso, preferiblemente del
5 al 30 por ciento en peso cuando estén presentes.
En el caso de hidrogeles de silicona, la mezcla
de monómeros incluye un monómero reticulante (definiéndose un
monómero reticulante como un monómero que tiene múltiples
funcionalidades polimerizables). Puesto que los presentes
prepolímeros están protegidos terminalmente en ambos extremos con un
radical polimerizable, los prepolímeros funcionarán como un
reticulante. Opcionalmente, puede añadirse un monómero reticulante
complementario a la mezcla monomérica inicial. Los monómeros
reticulantes representativos incluyen: divinilbenceno, metacrilato
de alilo, dimetacrilato de etilenglicol, dimetacrilato de
tetraetilenglicol, dimetacrilato de polietilenglicol, derivados de
carbonato de vinilo de los dimetacrilatos de glicol y metacrilato de
1-etileno, 2-vinilcarbonato. Cuando
se emplea un agente reticulante complementario, este material
monomérico puede incluirse en la mezcla monomérica a del 0,1 al 20
por ciento en peso, más preferiblemente a del 0,2 al 10 por ciento
en peso.
En el caso de lentes intraoculares, las mezclas
de monómeros pueden incluir además un monómero para aumentar el
índice de refracción del copolímero resultante. Son ejemplos de
dichos monómeros (met)acrilatos aromáticos, tales como
(met)acrilato de fenilo, (met)acrilato de feniletilo y
(met)acrilato de bencilo.
Puede incluirse un diluyente orgánico en la
mezcla monomérica inicial. Como se usa en este documento, la
expresión "diluyente orgánico" incluye compuestos orgánicos
que son sustancialmente no reactivos con los componentes de la
mezcla inicial y, con frecuencia, se usa para minimizar la
incompatibilidad de los componentes monoméricos en esta mezcla. Los
diluyentes orgánicos representativos incluyen: alcoholes
monohídricos, tales como alcoholes monohídricos
C_{2}-C_{10}; dioles tales como etilenglicol;
polioles tales como glicerina; éteres tales como éter monoetílico
de dietilenglicol; cetonas tales como metiletilcetona; ésteres tales
como heptanoato de metilo; e hidrocarburos tales como tolueno.
En la formación de lentes u otros dispositivos
biomédicos, las mezclas monoméricas pueden cargarse en un molde y
después someterse a calor y/o radicación luminosa, tal como
radiación UV, para efectuar el curado, o polimerización de
radicales libres de la mezcla de monómeros en el molde. Se conocen
diversos procesos para curar una mezcla monomérica en la producción
de lentes de contacto u otros dispositivos biomédicos, incluyendo
moldeo por centrifugación y moldeo estático. Los métodos de moldeo
por centrifugación implican cargar la mezcla de monómeros en un
molde y centrifugar el molde de una forma controlada al tiempo que
se expone la mezcla de monómeros a la luz. Los métodos de moldeo
estático implican cargar la mezcla de monómeros entre dos secciones
de molde que forman una cavidad de molde que proporciona una forma
de artículo deseada y curar la mezcla de monómeros por exposición a
calor y/o luz. En el caso de lentes de contacto, una sección de
molde se conforma para formar la superficie de lente anterior y la
otra sección de molde se conforma para formar la superficie de lente
posterior. Si se desea, el curado de la mezcla monomérica en el
molde puede seguirse de una operación de fabricación a máquina para
proporcionar una lente de contacto o artículo que tenga una
configuración final deseada. Dichos métodos se describen en las
Patentes de Estados Unidos Nº 3.408.429, 3.660.545, 4.113.224,
4.197.266, 5.271.875 y 5.260.000, cuyas descripciones se incorporan
en este documento como referencia. Además, las mezclas de monómeros
pueden moldearse en forma de barras o botones, que después se cortan
en un torno en una forma deseada, por ejemplo, en un artículo en
forma de lente.
Una aplicación preferida de los presentes
prepolímeros son lentes de contacto de hidrogel. Para aplicaciones
de lentes de contacto, se prefiere que el copolímero de hidrogel,
cuando está completamente hidratado, tenga un contenido de agua de
al menos el 20 por ciento en peso, según se mide
gravimétricamente.
Además, en algunos casos, se prefiere que el
copolímero de hidrogel tenga un módulo de elasticidad a tracción no
superior a 100 g/mm^{2}. El módulo puede medirse con un
instrumento Instron (Modelo 4502) de acuerdo con la norma ASTM
D-1708a, en el que la muestra de película de
copolímero de hidrogel se sumerge en solución salina tamponada con
borato. Un tamaño apropiado de la muestra de película es una
longitud de medida de 22 mm y una anchura de 4,75 mm, donde la
muestra tiene además extremos que conforman una forma de hueso de
perro para alojar la sujeción de la muestra con pinzas del
instrumento Instron y espesor de 200 \pm 50 micrómetros.
Se prefiere que el copolímero de hidrogel tenga
una permeabilidad al oxígeno de al menos 100 barrer, más
preferiblemente, de al menos 150 barrer. La permeabilidad al
oxígeno (también denominada Dk) se determinada mediante el siguiente
procedimiento. La permeabilidad al oxígeno de hidrogeles de
silicona se mide por el método polarográfico (ANSI
Z80.20-1998) usando un instrumento Permeámetro de O2
Modelo 201T (Createch, Albany, California Estados Unidos) que tiene
una sonda que contiene un cátodo de oro circular central en su
extremo y un ánodo de plata aislado del cátodo. Sólo se toman
mediciones en muestras de películas de hidrogel de silicona planas
previamente inspeccionadas sin agujeros de alfiler de tres
espesores de centro diferentes que varían de 150 a 600 micrómetros.
Pueden medirse mediciones del espesor central de las muestras de
película usando un indicador de espesor electrónico Rehder
ET-1. En general, las muestras de película tienen la
forma de un disco circular. Se toman mediciones con la muestra de
película y la sonda sumergida en un baño que contiene solución
salina tamponada con fosfato (PBS) circulante equilibrada a 35ºC
+/- 0,2ºC. Antes de sumergir la sonda y la muestra de película en el
baño de PBS, la muestra de película se coloca y se centra en el
cátodo previamente humedecido con el PBS equilibrado, asegurándose
de que no existan burbujas de aire ni PBS excesivo entre el cátodo y
la muestra de película y después la muestra de película se fija en
la sonda con una tapa de montaje, contactando la porción de cátodo
de la sonda solamente con la muestra de película. Para películas de
hidrogel de silicona, frecuentemente es útil emplear una membrana
de polímero de Teflón, por ejemplo, que tiene una forma de disco
circular, entre el cátodo de la sonda y la muestra de película. En
dichos casos, la membrana de Teflón se coloca primero en el cátodo
humedecido previamente y después se coloca la muestra de película en
la membrana de Teflón, asegurándose de que no existan burbujas de
agua ni PBS en exceso por debajo de la membrana de Teflón o de la
muestra de película. Una vez que se recogen las mediciones, sólo
deberían introducirse en el cálculo del valor Dk los datos con un
valor de coeficiente de correlación (R^{2}) de 0,97 o superior. Se
obtienen al menos dos mediciones de Dk por espesor y que cumplen el
valor de R^{2}. Usando análisis de regresión conocidos, se calcula
la permeabilidad al oxígeno (Dk) de las muestras de película que
tienen al menos tres espesores diferentes. Cualquier muestra de
película hidratada con soluciones distintas de PBS se empapa primero
en agua purificada y se deja equilibrar durante al menos 24 horas y
después se empapa en PHB y se deja equilibrar durante al menos 12
horas. Los instrumentos se limpian frecuentemente y se calibran
frecuentemente usando patrones RGP. Se establecen los límites
superior e inferior por cálculo de un +/- 8,8% de los valores de
Reposición establecidos por William J. Benjamin, et al.,
The Oxygen Permeability of Reference Materials, Optom Vis Sci
7 (12s): 95 (1997), cuya descripción se incorpora en este documento
en su totalidad:
Los siguientes Ejemplos ilustran diversas
realizaciones preferidas de la invención.
Se cargó lo siguiente en un matraz de fondo
redondo de tres bocas de 2 l equipado con un condensador de reflujo:
51,26 gramos de 1,3-bishidroxibutil
tetrametildisiloxano; 863 gramos de dimetoxidimetilsilano; 126
gramos de agua destilada; y 14,7 ml de ácido clorhídrico
concentrado. La mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora. Después se
separó por destilación el metanol durante un periodo de 5 horas.
Después, se añadieron 279 ml de agua destilada y 279 ml de HCl
concentrado y el contenido se calentó a reflujo a 100ºC durante 3
horas. El producto bruto se separó después de la fase acuosa.
Después, se añadieron 600 ml de éter dietílico y 400 ml de agua
destilada y la solución se extrajo dos veces con 400 ml de solución
de bicarbonato sódico (0,5%) y después con agua destilada hasta que
el lavado tenía un pH neutro. Después, el producto se añadió
lentamente en una mezcla de metanol/agua (406 g/118 g). Se separó
la fase orgánica del fondo, se le añadió éter dietílico y se secó
con sulfato de magnesio. Después, el éter se separó al vacío a
temperatura ambiente y el residuo se separó adicionalmente al vacío
(0,07 mm torr) a 80ºC. Se recuperó el producto final. El peso
molecular (Mn) según se determinó por valoración era de 3598.
Se conectó un matraz de fondo redondo de 500 ml
de 3 bocas seco a un tubo de entrada de nitrógeno y un condensador
de reflujo. Se añadió lo siguiente al matraz al mismo tiempo:
diisocianato de isoforona (9,188 g, 41,333 mmol) (IPDI);
\alpha,\omega-bis(4-hidroxibutil)-polidimetilsiloxano
del Ejemplo 1 (114,68 g, 31,873 mmol) (PDMS); dilaurato de
dibutilestaño (0,327 g); y 180 ml de cloruro de metileno. El
contenido se calentó a reflujo. Después de una noche, se determinó
que la cantidad de isocianato disminuía hasta el 22,0% por
valoración. El contenido se enfrío hasta temperatura ambiente.
Después se añadió
1,1'-bi-2-naftol
(0,0144 g) y metacrilato de 2-hidroxietilo (2,915
g, 22,399 mmol) y el contenido se agitó a temperatura ambiente hasta
que el pico de isocianato a 2267 cm^{-1} desaparecía del espectro
de IR del producto. Después se separó el disolvente a presión
reducida y se recuperó el producto (126 g). Teóricamente, el
prepolímero tenía 3 bloques que contenían PDM (x aproximadamente
3).
Se sigue el procedimiento general del Ejemplo 2,
excepto por que la proporción molar de PDMS respecto a IPDI es de
4:5, respectivamente. Se recuperaron 149,6 g de prepolímero.
Teóricamente, el prepolímero tenía 4 bloques que contenían PDMS (x
aproximadamente 4).
Se sigue el procedimiento general del Ejemplo 2,
excepto por que la proporción molar de PDMS respecto a IPDI es de
5:6, respectivamente. Se recuperaron 159,9 g de prepolímero.
Teóricamente, el prepolímero tenía 5 bloques que contenían PDMS (x
aproximadamente 5).
Ejemplos
5-14
Se realizaron mezclas de monómeros por mezcla de
los siguientes componentes enumeradas en las Tablas 1 y 2 en
cantidades por peso: prepolímeros de los Ejemplos 2, 3 y 4;
metacriloxipropil tri(metilsiloxi)silano de (TRIS);
N,N-dimetilacrilamida (DMA); metacrilato de
2-hidroxietilo (HEMA), N-vinil
pirrolidona (NVP); y/o vinilcarbonato de metacriloxietilo (HemaVC).
Además, cada mezcla de monómeros incluía:
1,4-bis(2-metacrilamidoetilamino)antraquinona
como un tinte (150 ppm); hexanol como diluyente (10 partes en
peso); e iniciador UV Darocur^{TM} (Ciba Specialty Chemical,
Ardsley NY) (0,5% en peso).
Las mezclas de monómeros se moldearon entre
placas de vidrio tratadas con silano y después se curaron bajo luz
UV durante 1 hora. Cada mezcla de monómeros se moldeó entre tres
conjuntos de placas de vidrio, cada conjunto de placas separado por
cintas de polímero de Teflon^{TM} de diferentes espesores, de modo
que se obtienen tres conjuntos de muestras de película para cada
mezcla de monómeros, con espesores de película de aproximadamente
200, 400 y 600 micrómetros. Después, las películas curadas se
extrajeron con isopropanol durante una noche, seguido de
hidratación en agua desionizada (DI), se llevaron a ebullición en
agua DI durante 4 horas y después se saturaron en solución salina
tamponada con borato o solución salina tamponada con fosfato para
dar películas de hidrogel. El contenido de agua se midió se
gravimétricamente. Se realizaron ensayos mecánicos en solución
salina tamponada con borato de acuerdo con la norma ASTM
D-1708a, analizada anteriormente. Las
permeabilidades al oxígeno, indicadas en unidades Dk (o barrer) se
midieron en solución tamponada con fosfato a 35ºC usando películas
aceptables con tres espesores diferentes, como se ha analizado
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las mezclas de monómeros preparadas en los
Ejemplos 10, 11 y 13 eran turbias por lo que no se moldearon
películas. Puesto que el prepolímero en estos ejemplos era menos
polar, esto sugiere que los prepolímeros de menor polaridad son
menos compatibles con monómeros hidrófilos. Todas las películas de
hidrogel eran ópticamente transparentes.
Habiéndose descrito por lo tanto diversas
realizaciones preferidas de la invención, los especialistas en la
técnica apreciarán que pueden realizarse diversas modificaciones,
adiciones, y cambios en la misma sin alejarse de la invención, como
se expone en las siguientes reivindicaciones.
Claims (17)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Un copolímero de hidrogel que es el producto de polimerización hidratado de una mezcla monomérica que comprende un prepolímero representado por la fórmula general:(I)M(*Dii* PS)_{x} *Dii*Men la que:cada M es de forma independiente un radical etilénicamente insaturado polimerizable;cada Dii es de forma independiente un resto dirradical de un diisocianato;cada PS es de forma independiente un resto dirradical de un polisiloxano-diol o una polisiloxano-diamina;cada * es de forma independiente -NH-CO-NH-, -NH-COO- o -OCO-NH; yx es al menos 2, y un comonómero hidrófilo, y en el que el copolímero de hidrogel tiene una permeabilidad al oxígeno de al menos 100 barrer.\vskip1.000000\baselineskip
- 2. El copolímero de hidrogel de la reivindicación 1, en el que cada Dii es un resto dirradical de un diisocianato seleccionado del grupo que consiste en diisocianato de isoforona, hexametilen-1,6-diisocianato, diisocianato de 4,4'-diciclohexilmetano, diisocianato de tolueno, diisocianato de 4,4'-difenilo, diisocianato de 4,4'-difenilmetano, diisocianato de p-fenileno, diisocianato de 1,4-fenilen-4,4'-difenilo, 1,3-bis-(4,4'-isocianato metil)ciclohexano y diisocianato de ciclohexano.
- 3. El copolímero de hidrogel de la reivindicación 1, en el que el Mn de PS varía de 1000 a 8000.
- 4. El copolímero de hidrogel de la reivindicación 1, en el que x es al menos 3.
- 5. El copolímero de hidrogel de la reivindicación 1, en el que cada M es de forma independiente un radical etilénicamente insaturado polimerizable de la fórmula:
8 en la que:R^{23} es hidrógeno o metilo;cada R^{24} es hidrógeno, un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -CO-Y-R_{26} en el que Y es -O-, -S- o -NH-;R^{25} es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a 10 átomos de carbono;R^{26} es un radical alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono;Q es -CO-, -OCO- o -COO-;X es -O- o -NH-;Ar es un radical aromático que tiene de 6 a 30 átomos de carbono;b es de 0 a 6; c es 0 ó 1; d es 0 ó 1; y e es 0 ó 1.\vskip1.000000\baselineskip
- 6. El copolímero de hidrogel de la reivindicación 1, en el que:cada M es 2-etilenmetacrilato;cada Dii es el resto dirradical de diisocianato de isoforona;
\global\parskip1.000000\baselineskip
cada PS es un resto dirradical de un polidimetilsiloxano-diol que tiene un Mn de al menos 2000; ycada * es -NH-COO- o -OCO-NH-.\vskip1.000000\baselineskip
- 7. El copolímero de hidrogel de la reivindicación 1, en el que el comonómero hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en: ácidos carboxílicos insaturados; alcoholes sustituidos con (met)acrílico; lactamos de vinilo; y (met)acrilamidas.
- 8. El copolímero de hidrogel de la reivindicación 7, en el que el comonómero hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en: ácido metacrílico; ácido acrílico; 2-hidroxietilmetacrilato; metacrilato de glicerilo; N-vinil pirrolidona; metacrilamida; y N,N-dimetilacrilamida.
- 9. El copolímero de hidrogel de la reivindicación 1, en el que la mezcla monomérica comprende además un monómero que contiene silicona monofuncional.
- 10. El copolímero de hidrogel de la reivindicación 8, en el que la mezcla monomérica comprende además metacriloxipropil tris(trimetilsiloxi)silano.
- 11. El copolímero de hidrogel de la reivindicación 1, que tiene un contenido de agua de al menos el 20% en peso.
- 12. El copolímero de hidrogel de la reivindicación 1, que tiene un módulo no superior a 100 g/mm^{2}.
- 13. El copolímero de hidrogel de la reivindicación 1, que tiene una permeabilidad al oxígeno de al menos 150 barrer.
- 14. El copolímero de hidrogel de la reivindicación 1, que tiene un contenido de agua de al menos el 20 por ciento en peso, un módulo no superior a 100 g/mm^{2} y una permeabilidad al oxígeno de al menos 150 barrer.
- 15. Un dispositivo biomédico que comprende un copolímero de hidrogel de la reivindicación 1.
- 16. Un dispositivo oftálmico que comprende un copolímero de hidrogel de la reivindicación 1.
- 17. El dispositivo oftálmico de la reivindicación 16, que es una lente de contacto o una lente intraocular.
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