ES2329511T3 - Nueva proteina de union a ba y sus derivados peptidicos y utilizacion de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que consiste en el Id. de Sec. Nº1, Id. de Sec. Nº2, Id. de Sec. Nº3 e Id. de Sec. Nº4.
Description
Nueva proteína de unión a \betaA y sus
derivados peptídicos y utilización de los mismos.
La invención está relacionada con una proteína y
sus derivados peptídicos con propiedades inhibitorias de la quinasa
de proteínas C y/o propiedades de unión a la
\beta-amieloide.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno
neurodegenerativo que afecta a aproximadamente el 15% de la
población de más de 65 años (\sim12 millones en todo el mundo, 4
millones en EEUU, 0,4 millones en Canadá), y es la causa
predominante del deterioro intelectual y cognitivo progresivo en la
población de edad avanzada. Dada la demografía cambiante de nuestra
población, puede predecirse que el impacto de la EA sobre la salud
aumentará al menos tres veces en los próximos 50 años. La enfermedad
cuesta más de 100.000 vidas/año, haciéndola la 4ª causa principal
de muerte en adultos. Además, el coste del tratamiento y cuidado de
estos pacientes se estima que alcanza los 100 billones de dólares
al año sólo en los EEUU. Una de las características principales de
la EA es la acumulación de \beta-amieloide
(\betaA) en el cerebro, particularmente en las placas seniles y
microvasos del cerebro. Aunque se han asociado una variedad de
proteínas con las placas de amieloide, se ha identificado como
principal constituyente de la placa el péptido amieloide
(típicamente de 39-43 AA de longitud). Evidencias
sustanciales basadas en estudios genéticos, patológicos y
bioquímicos indican que la \betaA juega un papel causal en el
desarrollo de la patología de la EA. Un desequilibrio crónico en la
producción y eliminación de la \betaA resulta en su acumulación,
de forma intra- o extra-celular, como amieloide, u
otra forma de agregación. Esta acumulación gradual de \betaA
agregada inicia una cascada de acontecimientos que incluyen la
gliosis, cambios inflamatorios, pérdida neurítica/sináptica y
pérdida de transmisores, que finalmente conduce a una disfunción
neuronal y a la muerte.
A pesar del progreso considerable en el
conocimiento del mecanismo molecular de la patología de la EA,
actualmente no están disponibles fármacos o tratamientos efectivos
que puedan prevenir/curar la enfermedad.
En la EA, existe una grave pérdida de neuronas
colinérgicas y en consecuencia un nivel reducido del neurotransmisor
acetilcolina (AC) que está implicado en el procesado y
almacenamiento de la memoria. Por lo tanto, un refuerzo colinérgico
podría mejorar la cognición en la EA. Además, los únicos fármacos
aprobados por la FDA para el tratamiento de la EA son los
inhibidores de la esterasa de la acetilcolina (EAC) que evitan la
pérdida de AC. Sin embargo, los efectos beneficiosos de este
fármaco son limitados, y los efectos colaterales asociados son
problemáticos. Otros tratamientos incluyen la utilización de
antioxidantes como la vitamina E, los fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), fármacos
reductores del colesterol y terapia de estrógenos para mitigar los
efectos inflamatorios de la formación de placa y potenciar la
neuroprotección. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos parecen
tener ningún efecto beneficioso a largo plazo, en particular en la
mejora de la cognición, comportamiento y funcionamiento en los
pacientes de EA. Por lo tanto, claramente existe una gran necesidad
de desarrollar aproximaciones alternativas para identificar los
fármacos potencialmente más efectivos para tratar la EA.
El balance dinámico entre los agregados solubles
y los insolubles de la EA en el cerebro está regulado mediante una
producción aumentada y mediante la eliminación reducida y/o entrada
aumentada desde la circulación. Por lo tanto, los agentes que
inhiben la generación de \betaA, inhiben su actividad y/o
promueven su eliminación tienen el potencial de ser fármacos más
efectivos para el tratamiento de la EA. La generación de \betaA a
partir de su proteína precursora APP se consigue mediante
proteólisis secuencial del APP mediante proteasas b y secretasas g.
Se ha demostrado que los inhibidores de estos enzimas reducen la
producción de \betaA y se han desarrollado como fármacos
potenciales para el tratamiento de la EA. También se están
desarrollando agentes similares que secuestran y/o promueven la
eliminación de \betaA. Entre ellos es notable el desarrollo de la
vacuna de la EA. Se ha demostrado que tanto la inmunización activa
como la pasiva con \betaA es efectiva en la prevención de la
deposición de \betaA, así como en la eliminación de las placas
amieloides preformadas, en modelos de animales transgénicos de
EA^{1-3}. El principal mecanismo de acción de las
vacunas de la EA parece ser el secuestro de la \betaA
circulante.
Como se ha mencionado anteriormente, actualmente
no existe ningún fármaco clínicamente probado que pueda prevenir o
curar la EA. Los únicos fármacos aprobados por la FDA que se
encuentran en uso clínico para el tratamiento de la EA son los
inhibidores de la esterasa de la acetilcolina (EAC). La EAC es una
enzima que controla la comunicación entre las células nerviosas
mediante el neurotransmisor acetilcolina. Esta comunicación está
interrumpida por la muerte de las células nerviosas en los pacientes
de EA, y los inhibidores de la EAC están aprobados como fármacos
para elevar la acetilcolina y ayudar a la función neuronal en estos
pacientes. Sin embargo, los efectos de estas terapias son
transitorios, lo que proporciona cambios temporales en la cognición
y la funcionalidad y no detienen la progresión de la enfermedad.
Además, otras limitaciones de estos fármacos son los graves efectos
secundarios, como las nauseas, diarrea, vómitos y anorexia. De forma
similar, los tratamientos alternativos como los antioxidantes, los
fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) o
la terapia de estrógenos tampoco tienen ningún efecto beneficioso a
largo plazo, en particular en la mejora de la cognición,
comportamiento y funcionalidad en los pacientes de EA.
\newpage
Actualmente se están estudiando varias nuevas
aproximaciones para el tratamiento de la EA. Los inhibidores de las
secretasas b y g que evitan la escisión proteolítica del APP que da
lugar a los péptidos \betaA se están desarrollando. Sin embargo,
su eficacia terapéutica en la reducción de la carga de \betaA
todavía se desconoce. Además, como estas enzimas también están
involucradas en el procesado de otras enzimas y en la señalización
de moléculas como Notch que están ligadas al desarrollo neuronal,
estos inhibidores pueden tener efectos secundarios no específicos
serios.
Se cree que los depósitos de
\beta-amieloide estimulan enormemente la respuesta
inmune inherente en el cerebro, lo que causa una inflamación
progresiva, la pérdida neuronal y además acelera la formación de
placa senil. Se ha demostrado que las aproximaciones
inmunoterapéuticas como las vacunas de la EA son bastante efectivas
en la reducción de la deposición de \betaA y en la eliminación
parcial de los déficits de memoria en animales
transgénicos^{1-3}. En ensayos clínicos en
humanos, la vacunación con \betaA mostró una reducción
significativa en la deposición cortical de \betaA, enlentece la
progresión de la demencia y estabiliza la cognición. Sin embargo,
los ensayos clínicos debieron abandonarse debido a graves reacciones
inflamatorias (de presentación
meningo-encefalítica) observadas en un pequeño
número de pacientes de EA.
Un primer objeto de la invención es proporcionar
proteínas o péptidos que se unan a la
\beta-amieloide. Una proteína, denominada
PK-4 y sus derivados peptídicos han mostrado poseer
esta propiedad, que puede ser útil en el tratamiento o prevención
de la enfermedad de Alzheimer.
Otro objeto de la invención es proporcionar
proteínas o péptidos que tengan propiedades inhibitorias sobre la
quinasa de proteínas C. La proteína PK-4 y algunos
de sus derivados peptídicos tienen esta propiedad, que pueden ser
importantes en la prevención de la toxicidad de la
\beta-amieloide.
Otro objeto de la invención es proporcionar
composiciones para el tratamiento y prevención de la enfermedad de
Alzheimer, que comprendan proteínas o péptidos que se unan a la
\beta-amieloide. Otro objeto de la invención es
proporcionar proteínas de fusión que comprendan proteínas o péptidos
que se unan a la \beta-amieloide.
Otro objeto de la invención es proporcionar
métodos para el tratamiento y prevención de la enfermedad de
Alzheimer utilizando proteínas o péptidos que se unan a la
\beta-amieloide.
Un primer aspecto de la invención proporciona
una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que
consiste en el Id. de Sec. Nº1, Id. de Sec. Nº2, Id. de Sec. Nº3,
Id. de Sec. Nº4 e Id. de Sec. Nº5. La secuencia de aminoácidos
puede utilizarse para unirse a la \beta-amieloide
y para modular la agregación, generación o toxicidad de la
\beta-amieloide, y adicionalmente puede tener
propiedades inhibitorias de la quinasa de proteínas C.
Un segundo aspecto de la invención proporciona
una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que
consiste en el Id. de Sec. Nº6, Id. de Sec. Nº7, Id. de Sec. Nº8,
Id. de Sec. Nº9, Id. de Sec. Nº10, Id. de Sec. Nº11, Id. de Sec.
Nº12, Id. de Sec. Nº13, Id. de Sec. Nº14, Id. de Sec. Nº15, Id. de
Sec. Nº16, Id. de Sec. Nº17, Id. de Sec. Nº18 e Id. de Sec. Nº19.
La secuencia de aminoácidos puede utilizarse para unirse a la
\beta-amieloide y para modular la agregación,
generación o toxicidad de la \beta-amieloide, y
adicionalmente puede tener propiedades inhibitorias de la quinasa de
proteínas C.
Un tercer aspecto de la invención proporciona
secuencias de aminoácidos derivadas del Id. de Sec. Nº1. Estas
pueden utilizarse para unirse a la \beta-amieloide
y para modular la agregación, generación o toxicidad de la
\beta-amieloide, y adicionalmente puede tener
propiedades inhibitorias de la quinasa de proteínas C.
Otro aspecto de la invención proporciona una
proteína o péptido de fusión que comprende una secuencia de
aminoácidos seleccionada de entre el Id. de Sec. Nº1 al Id. de Sec.
Nº19 o una secuencia de aminoácidos derivada del Id. de Sec. Nº1 y
que además que comprende un péptido para el que la célula es
permeable o un agente para el que la barrera
hemato-encefálica es permeable.
Otro aspecto de la invención proporciona una
pseudo-vacuna que comprende una secuencia de
aminoácidos seleccionada de entre el Id. de Sec. Nº1 al Id. de Sec.
Nº19 o una secuencia de aminoácidos derivada del Id. de Sec. Nº1 y
que además comprende un diluyente, transportador, vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable. La secuencia de aminoácidos
puede estar en forma de una proteína de fusión en la que la
secuencia de aminoácidos está conjugada a un péptido para el que la
célula es permeable o un agente para el que la barrera
hemato-encefálica es permeable. La pseudovacuna
puede utilizarse para prevenir los síntomas de la enfermedad de
Alzheimer.
Otro aspecto de la invención proporciona una
composición que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada
de entre el Id. de Sec. Nº1 al Id. de Sec. Nº19 o una secuencia de
aminoácidos derivada del Id. de Sec. Nº1 y que además comprende un
transportador farmacológicamente aceptable. Tal composición puede
utilizarse para atenuar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer
o para modular la actividad de la quinasa de proteínas C.
Otro aspecto de la invención proporciona un
método para reducir la susceptibilidad de los humanos a los síntomas
de la enfermedad de Alzheimer, que comprende el paso de exponer a
un humano a una cantidad suficiente de una
pseudo-vacuna que comprende una secuencia de
aminoácidos seleccionada de entre el Id. de Sec. Nº1 al Id. de Sec.
Nº19 o una secuencia de aminoácidos derivada del Id. de Sec. Nº1 y
que además comprende un diluyente, transportador, vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable, de forma que reduce la
susceptibilidad del humano a los síntomas de la enfermedad de
Alzheimer.
Otro aspecto de la invención proporciona un
método para atenuar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en
un sujeto, que comprende el paso de introducir una composición que
comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el Id.
de Sec. Nº1 al Id. de Sec. Nº19 o una secuencia de aminoácidos
derivada del Id. de Sec. Nº1 y un transportador farmacológicamente
aceptable en el cuerpo del sujeto.
Otro aspecto de la invención proporciona un
método para modular la actividad de la quinasa de proteínas C en un
sujeto, que comprende el paso de introducir una composición que
comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el Id.
de Sec. Nº1 al Id. de Sec. Nº19 o una secuencia de aminoácidos
derivada del Id. de Sec. Nº1 y un transportador farmacológicamente
aceptable en el cuerpo del sujeto.
La Figura 1 ilustra las propiedades de unión a
la \beta-amieloide de la PK-4 que
se ha aislado utilizando la técnica de presentación en fagos, como
se muestra mediante un dot blot con un anticuerpo con cola de His
(Figura 1A), un dot blot con un anticuerpo específico de
PK-4 (Figura 1B), y un análisis Biacore (Figura
1C).
La Figura 2 ilustra el mapado del dominio de
unión a \beta-amieloide de PK-4 a
través de la generación de péptidos solapados (Figura 2A) y las
propiedades de unión a \beta-amieloide de estos
péptidos mediante dot blot (Figura 2B) y ELISA (Figura 2C).
La Figura 3 ilustra la unión selectiva y el
secuestro de la \beta-amieloide por los péptidos
p4 y p5, como se muestra mediante dot blot (Figuras 3A y 3B) y
ELISA (Figuras 3C y 3D).
La Figura 4 ilustra la inhibición de la unión de
\beta-amieloide a las proteínas celulares mediante
los péptidos p4 y p5, como se muestra con un ensayo de
superposición (Figuras 4A y 4B) y un ensayo de fluorescencia
(Figura 4C).
La Figura 5 ilustra el mapado de la actividad
inhibitoria de la PKC en la proteína PK-4 en la
secuencia del péptido 5.
La Figura 6 ilustra la interferencia con la
agregación de la \beta-amieloide por los péptidos
p4 y p5, como se muestra mediante análisis de western blot.
La Figura 7 ilustra la estabilidad in
vitro del péptido p4 en suero al 10%, como se muestra mediante
análisis de western blot.
La Figura 8 ilustra la protección por el péptido
p4-5 frente a la toxicidad de la
\beta-amieloide en células humanas de
neuroblastoma.
La Figura 9 ilustra la capacidad de los péptidos
p4, p5 y p4-5 para reducir la carga de
\beta-amieloide en el cerebro de ratones
transgénicos con enfermedad de Alzheimer.
La Figura 10 ilustra la capacidad de los
péptidos p4 y p5 de evitar el estrés oxidativo inducido por la
\beta-amieloide (producción de óxido nítrico) en
astrocitos humanos.
La Figura 11 ilustra la capacidad de los
péptidos p4 de bloquear la ruptura de las proteínas sinápticas
inducida por la \beta-amieloide en neuronas
primarias de rata.
La Figura 12 ilustra la conjugación del péptido
p4-5 con un anticuerpo de dominio único para el que
la barrera hemato-encefálica (BHE) es permeable,
con una capacidad del conjugado de unirse a la
\beta-amieloide igual a la del péptido parental,
y el cruce de la BHE in vitro.
Existe la necesidad de proteínas o péptidos que
puedan evitar o revertir selectivamente el ensamblaje o crecimiento
de los agregados de \beta-amieloide y la
neurotoxicidad de la \beta-amieloide.
Se describe aquí un nuevo polipéptido (21 kDa)
que se une a la \betaA fisiológicamente relevante con elevada
afinidad (a rango nM) in vitro. Este polipéptido, denominado
PK-4, se aisló inicialmente como un inhibidor de la
PKC utilizando un sistema de presentación en fagos que expresaba una
biblioteca de cDNA de cerebro humano. El cDNA se clonó y se expresó
PK-4 como un polipéptido recombinante conjugado con
una cola de His en el extremo N-terminal.
El PK-4 recombinante (Id. de
Sec. Nº1): SGKTEYMAFPKFESSSSIGAEKPRNKKLPEEEVESSRTPWLYEQE
GEVEKPFIKTGFSVVEKSTSSNRKNQLDTNGRRRQFDEESLESFSSMPDPVDPTTVTKTFKTRKASAQALASK
DKTPKSKSKKRNSTQLKSRVKNITHARRILQQSNRNACNEAPETGSDFSMFEA), pero no PK-3 (otra proteína aislada utilizando la tecnología de presentación en fagos), se une selectivamente a \betaA_{1-42} (Fig. 1A). PK-4 se une a la \beta--amieloide fisiológicamente relevante, lo que incluye la \betaA_{1-42} y la \betaA_{1-40}, que están implicadas en la patología de la EA, con elevada afinidad (rango de nM). No se une a los péptidos reversos \betaA_{42-1} o \betaA_{40-1} (Fig. 1B). La unión de elevada afinidad de \betaA_{1-42}, pero no del péptido reverso \betaA_{40-1} se ha confirmado mediante análisis Biacore (Fig. 1C). La unión a \betaA de las proteínas recombinantes PK-4 y PK-3 con cola de His N-terminal se determinó mediante un ensayo dot blot utilizando un anticuerpo con cola de His (A) o un anticuerpo específico de PK-4 (B), y mediante análisis Biacore (C). El PK-4 que se une a \betaA es un polipéptido 170 aminoácidos de longitud que corresponde a la secuencia 1171-1314, y 1369-1380, de la proteína del material pericentriolar-1 humana, PCM-1.
GEVEKPFIKTGFSVVEKSTSSNRKNQLDTNGRRRQFDEESLESFSSMPDPVDPTTVTKTFKTRKASAQALASK
DKTPKSKSKKRNSTQLKSRVKNITHARRILQQSNRNACNEAPETGSDFSMFEA), pero no PK-3 (otra proteína aislada utilizando la tecnología de presentación en fagos), se une selectivamente a \betaA_{1-42} (Fig. 1A). PK-4 se une a la \beta--amieloide fisiológicamente relevante, lo que incluye la \betaA_{1-42} y la \betaA_{1-40}, que están implicadas en la patología de la EA, con elevada afinidad (rango de nM). No se une a los péptidos reversos \betaA_{42-1} o \betaA_{40-1} (Fig. 1B). La unión de elevada afinidad de \betaA_{1-42}, pero no del péptido reverso \betaA_{40-1} se ha confirmado mediante análisis Biacore (Fig. 1C). La unión a \betaA de las proteínas recombinantes PK-4 y PK-3 con cola de His N-terminal se determinó mediante un ensayo dot blot utilizando un anticuerpo con cola de His (A) o un anticuerpo específico de PK-4 (B), y mediante análisis Biacore (C). El PK-4 que se une a \betaA es un polipéptido 170 aminoácidos de longitud que corresponde a la secuencia 1171-1314, y 1369-1380, de la proteína del material pericentriolar-1 humana, PCM-1.
Se ha mapado el dominio de unión a \betaA en
PK-4 (Fig. 2A). Péptidos de menor longitud P4 (Id.
de Sec. Nº2): FSSMPDPVDPTTVTKTFKTRKASAQASLASKDKTPKSKSK), P5 (Id. de
Sec. Nº3: KDKTPKSKSKKRNSTQLK
SRVKNITHARRILQQSNRNACN) y P4-5 (Id. de Sec. Nº KTFKTRKASAQASLASKDKTPKSKSKKRNSTQLKSR
VKNI) se unen todos ellos a la \betaA con elevada afinidad (rango nM) como se ha determinado mediante ensayos de dot blot (Fig. 2B) y ELISA (Fig. 2C) utilizando anticuerpos selectivos para los péptidos respectivos y \betaA. Se depositó \betaA_{1-42} en un dot blot y la unión de p4 y p5 a la \betaA se determinó utilizando anticuerpos específicos de p4 y p5 desarrollados internamente (dot blot). Para el ELISA, se recubrieron las placas de ELISA con los péptidos, se incubaron con \betaA 100 nM y su unión a los péptidos se determinó utilizando un anticuerpo específico de la \betaA.
SRVKNITHARRILQQSNRNACN) y P4-5 (Id. de Sec. Nº KTFKTRKASAQASLASKDKTPKSKSKKRNSTQLKSR
VKNI) se unen todos ellos a la \betaA con elevada afinidad (rango nM) como se ha determinado mediante ensayos de dot blot (Fig. 2B) y ELISA (Fig. 2C) utilizando anticuerpos selectivos para los péptidos respectivos y \betaA. Se depositó \betaA_{1-42} en un dot blot y la unión de p4 y p5 a la \betaA se determinó utilizando anticuerpos específicos de p4 y p5 desarrollados internamente (dot blot). Para el ELISA, se recubrieron las placas de ELISA con los péptidos, se incubaron con \betaA 100 nM y su unión a los péptidos se determinó utilizando un anticuerpo específico de la \betaA.
Esta unión es específica ya que otros péptidos
del mismo tamaño derivados de PK-4 (péptidos P1 y
P3) no se unen a la \betaA (Fig. 3A, 3B y 3C). Tanto P4 como P5
son capaces de unirse a la \betaA incluso en presencia de
proteínas séricas (Fig. 3D). Los péptidos se depositaron en una
membrana de nitrocelulosa (dot blot) o una placa de ELISA y se
incubaron con \betaA_{1-42} 100 nM y la unión a
\betaA se determinó utilizando un anticuerpo selectivo de
\betaA.
Las secuencias nucleotídicas de
PK-4 y los péptidos derivados P4, P5 y
P4-5 son los siguientes:
PK-4 (Id. de Sec. Nº20):
P4 (Id. de Sec. Nº21):
P5 (Id. de Sec. Nº22):
P4-5 (Id. de Sec. Nº22):
Otros péptidos derivados que es probable que
tengan unas propiedades de unión a la \betaA similares a las de
PK-4, P4, P5 y P4-5 (ya que son
péptidos de menor longitud de la presunta región de unión a \betaA
de PK-4) son los siguientes:
KDKTPKSKSK (Id. de Sec. Nº5)
DKTPKSKSK (Id. de Sec. Nº6)
KTPKSKSK (Id. de Sec. Nº7)
TPKSKSK (Id. de Sec. Nº8)
KDKTPKSKS (Id. de Sec. Nº9)
KDKTPKSK (Id. de Sec. Nº10)
KDKTPKS (Id. de Sec. Nº11)
KDKTPK (Id. de Sec. Nº12)
DKTPKSKS (Id. de Sec. Nº13)
DKTPKSK (Id. de Sec. Nº14)
DKTPKS (Id. de Sec. Nº15)
KTPKSKS (Id. de Sec. Nº16)
KTPKSK (Id. de Sec. Nº17)
KTPKS (Id. de Sec. Nº18)
TPKSK (Id. de Sec. Nº19)
Otros derivados peptídicos de
PK-4 probablemente también poseerán propiedades
útiles, en particular aquellos que comprenden que se derivan de
porciones del dominio de unión a la \betaA de PK-4
y que además retienen las funciones de unión la \betaA. Tales
péptidos de menor longitud pueden ser útiles ya que es más fácil y
económica su síntesis, y además en el cuerpo humano pueden
absorberse más fácilmente. De forma similar, es esperable que los
péptidos con un elevado grado de homología con PK-4
o su derivados peptídicos (preferiblemente un 90% de homología o
más) y con función de unión a la \betaA también sean de utilidad.
También pueden realizarse modificaciones de PK-4 y
sus derivados, como la metilación, acetilación, amidación y ciclado,
para determinar si tales cambios aumentan la eficacia de los PUA en
la inhibición de la actividad de la \betaA y/o aumentan la
estabilidad in vivo y la biodisponibilidad de los PUA (es
decir la farmacocinética o farmacodinámica de los PUA). Estos
derivados pueden obtenerse durante la generación de PUA sintéticos.
Además, con un mayor análisis del dominio de interacción con
\betaA de los PUA, pueden incorporarse o delecionarse aminoácidos
para crear nuevas secuencias peptídicas que puedan ser mucho más
potentes por lo que respecta a sus propiedades de unión.
Los péptidos P4, P5 y P4-5 (los
datos no se muestran) inhiben la unión de la \betaA a proteínas
de células de neuroblastoma de ratón y humanas en ensayos de
superposición in vitro (Fig. 4A). De forma importante, estos
péptidos también inhiben la interacción de la \betaA con proteínas
de cerebro humano de pacientes sanos (PS) y con enfermedad de
Alzheimer (Fig. 4B). De forma consistente con su capacidad de
inhibir la unión a \betaA de las proteínas de neuronas corticales
primarias de rata (los datos no se muestran), estos inhiben la
asociación celular y la entrada de \betaA en las neuronas
primarias (Fig. 4C, reducción en el número de células con
fluorescencia verde). La capacidad de los péptidos p4 y p5 de
interferir con la interacción de la \betaA con las proteínas
celulares (células de neuroblastoma de ratón, N1E; células de
neuroblastoma humano, SHSY; y tejido de cerebro humano normal, PS y
con Alzheimer, CEA) in vitro se determinó mediante un ensayo
de superposición de \betaA sobre transferencias de proteína
utilizando un anticuerpo específico de \betaA (A). La entrada de
\betaA se determinó incubando neuronas corticales primarias con
\betaA fluorescente, FITC-\betaA [fluorescencia
verde] (B).
El péptido P5, como su proteína parental
PK-4, también inhibe la quinasa de proteínas C, una
enzima de señalización celular clave (véase la Figura 5). Se
analizó la actividad inhibitoria de la PKC in vitro de varios
péptidos sintéticos derivados de PK-4 (véase la
Fig. 2) utilizando cerebro de rata. Como se muestra en la Figura 5,
sólo el péptido 5 (P5) mostró actividad inhibitoria de la PKC. Otros
péptidos como P1, P2, P3, P4 y P6, no mostraron ningún efecto sobre
la PKC, lo que indica que la actividad inhibitoria de la PKC en la
proteína PK-4 reside en el dominio peptídico
P5.
Se sabe que la \betaA agrega y produce formas
oligoméricas mayores y fibrilares insolubles si se incuba a 37ºC.
Se cree que estas formas agregadas son la forma tóxica de la
\betaA. La presencia de los péptidos P4 (Id. de Sec. Nº2) y P5
(Id. de Sec. Nº3) parece interferir con la agregación de la \betaA
y potencialmente reduce la formación de agregados tóxicos de
\betaA (Fig. 6). \betaA_{1-42} se incubó con
una concentración equimolar de los péptidos P4 o P5 durante varios
intervalos de tiempo y se determinó la agregación de la \betaA
mediante un análisis de Western blot utilizando un anticuerpo
específico de \betaA. La presencia de los péptidos P4 o P5 reduce
la cantidad de formas agregadas de \betaA.
Los péptidos P4, P5 y P4-5 son
estables en medio que contiene suero hasta 48 horas y también en
plasma sanguíneo de rata (Fig. 7). El péptido P4 se incubó en medio
de cultivo que contiene suero fetal bovino al 10% durante
diferentes periodos de tiempo a 37ºC y se analizó la estabilidad de
p4 mediante un análisis de Western blot utilizando un anticuerpo
específico p4. No se detectó pérdida de P4 a lo largo de un periodo
de 24 horas.
Los péptidos P4 y P4-5 no
mostraron toxicidad in vitro para los cultivos de células de
neuroblastoma y para las neuronas corticales primarias (los datos
no se muestran). De forma más importante, estos péptidos, en
particular el péptido p4-5, protegió de forma
efectiva a las células de neuroblastoma frente a la toxicidad
inducida por la \betaA (Fig. 8). Las células de neuroblastoma
humanas SH-SYSY se trataron con \betaA 15 \muM
en presencia o ausencia de péptido de unión a \betaA
p4-5 en un medio libre de suero durante 48 horas y
se valoró la muerte celular mediante una tinción de Hoechst. El
péptido p4-5 fue bastante efectivo en el bloqueo de
la toxicidad de \betaA a una concentración de 30 \muM.
Además, ninguno de los péptidos, p4, p5 o
p4-5, mostraron toxicidad aparente alguna in
vivo en ratones CD-1 hasta 20 mg/kg de peso
corporal. De forma muy importante, los datos preliminares indican
que estos péptidos reducen la carga de \betaA en el cerebro en un
modelo de animal transgénico de la enfermedad de Alzheimer cuando
se administran por vía subcutánea (Fig. 9). A ratones transgénicos
con enfermedad de Alzheimer (EA) se les administró un vehículo
(salina) o péptidos de unión a la \betaA, PUA (P4, P5 o
P4-5), por vía subcutánea cada dos días durante dos
meses. Al final del periodo de tratamiento los animales se
sacrificaron y se tiñó la deposición de \betaA en secciones de
cerebro utilizando un anticuerpo específico de \betaA (6E10).
Como puede observarse en la Figura 9, los resultados preliminares
indican que la administración de PUA reduce la acumulación de
\betaA en el cerebro de estos animales.
Estos péptidos pueden secuestrar la \betaA de
soluciones que contienen hasta un 30% de suero. Éstos pueden
bloquear el estrés oxidativo inducido por la \betaA, la expresión
de genes inflamatorios y la pérdida de proteínas sinápticas
(Gap-43, DRP-3) en células primarias
de origen cerebral (Fig. 10, Fig. 11). Se expusieron astrocitos
humanos a \betaA_{25-35} en presencia o ausencia
de P4 o P5, y se midió la generación de NO. Como se muestra en la
Figura 10, los PUA inhiben el estrés oxidativo inducido por la
\betaA en estas células. Se expusieron neuronas corticales
primarias de rata a \betaA 1-42 en presencia o
ausencia del péptido P4 y se midieron los niveles de
Gap-43 y DRP-3 mediante western
blot. P4 bloqueó parcialmente la rotura inducida por \betaA de
Gap-43 (Fig. 11A) y DRP-3 (Fig.
11B, comparar el carril 5, \betaA+P4, con el carril 6, \betaA 20
\muM). Por lo tanto, estos péptidos pueden actuar como un
"desagüe" que reduce la disponibilidad de \betaA no unida en
el medio de cultivo.
Como ejemplo no limitante, estos péptidos y
análogos, y las variantes de los mismos pueden utilizarse como
péptidos "señuelo" para evitar la interacción patológica de la
\betaA con proteínas intra o extracelulares. Los péptidos de
unión a \betaA (PUA) pueden diseñarse de forma que atraviesen
membranas biológicas y tengan acceso a la \betaA intracelular
generando proteínas de fusión con péptidos para los que la célula
sea permeable^{4,5}. Ejemplos de péptidos para los que la célula
es permeable adecuados para este propósito son los siguientes:
péptido TAT (YGRKKRRQRRR), penetratina (RQIKIWFQNRRMKWKK),
poliarginina (7-11 residuos, RRRRRRRRRRR), VP22
(DAATATRGRSAASRPTQR
PRAPARSASRPRRPVQ), transportan (GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL), MAP (KLALKLALKALKAA
LKLA), MTS (AAVALLPAVLLALLP) y PEP-1 (KETWWETWWTEWSQPKKKRKV)
PRAPARSASRPRRPVQ), transportan (GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL), MAP (KLALKLALKALKAA
LKLA), MTS (AAVALLPAVLLALLP) y PEP-1 (KETWWETWWTEWSQPKKKRKV)
Estos péptidos para los que la célula es
permeable pueden conjugarse con los péptidos PUA durante la síntesis
del péptido. Éstos pueden unirse en la región N- o
C-terminal o pueden obtenerse como conjugados
recombinantes mediante la generación de cDNA y su clonaje
utilizando herramientas de biología molecular.
Además, los péptidos de unión a la \betaA o
sus proteínas de fusión para las que la célula es permeable pueden
conjugarse con agentes para los que la barrera
hemato-encefálica "BHE" es permeable, como los
anticuerpos de dominio único (por ejemplo, en la solicitud de
patente US Nº 10/031.874, registrada el 25 de Mayo de 2001),
anticuerpos frente al receptor de la transferrina o anticuerpos
frente al receptor de la insulina. Estos anticuerpos pueden estar
conjugados con PUA utilizando tecnología recombinante como se
describe para los \betaAduo la tecnología de
avidina/estreptavidina (véase William M. Pardridge. The American
Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc. NeuroRx. Enero
2005; 2(1): 129-138).
Estas proteínas de fusión pueden utilizarse no
sólo para liberar específicamente los PUA en el cerebro sino
también dentro de las células del cerebro. Esto es particularmente
importante ya que se cree que la \betaA intracelular juega un
papel vital en la disfunción sináptica y la neurodegeneración mucho
antes de la acumulación de \betaA insoluble en placas
seniles^{6,7}. Tales pseudo-vacunas se
administrarían, por ejemplo, por vía subcutánea, y no sería
necesarios otros ingredientes más que un transportador
farmacológicamente aceptable. Por ejemplo, el péptido
P4-5 se ha conjugado con un anticuerpo de dominio
único Fc5 para el que la "BHE" es permeable y se ha demostrado
que el péptido atraviesa la barrera
hemato-encefálica in vitro, y que la
conjugación no afecta la capacidad del péptido de unirse a la
\betaA (Fig. 12). El péptido recombinante de unión a \betaA
P4-5 (rABP, cola His-M P D P V b P T
T V T K T F K T R K A S A Q A S LAS K D K T P K S K S K K R N S T Q
L K S R V K N I) se conjugó con un anticuerpo de dominio único Fc5
para el que la BHE es permeable (Fig. 8A). El péptido conjugado con
Fc5 (Fc5/PUA) se unió a \betaA_{1-42} del mismo
modo que el péptido sintético (PUAs) o no conjugado (PUAr) (Fig.
8B). En un ensayo in vitro de BHE (Fig. 8C) se demostró que
P4-5 no conjugado (PUAr) no atravesó la BHE, sin
embargo atravesó la barrera cuando se conjugó con Fc5 (comparara el
carril 1 y 2 en la Fig. 8C), lo que indica que la conjugación con
Fc-5 facilita que P4-5 atraviese la
BHE in vitro.
Los péptidos aquí descritos también pueden
utilizarse como "desagüe" para secuestrar y facilitar la
eliminación de la \betaA soluble para reducir la carga de
\betaA. Varios estudios recientes han sugerido que el mecanismo
principal mediante el que las vacunas para la EA reducen la carga de
\betaA es mediante el secuestro de la \betaA
circulante^{11,12}.
El secuestro de \betaA, y las propiedades
neuroprotectoras y anti-inflamatorias de los péptido
de unión a \betaA (PUA) son útiles para crear
pseudo-vacunas de \betaA para las que las células
y la BHE sean permeables. Tales "vacunas" combinan varias
propiedades únicas que no pueden conseguirse mediante las
aproximaciones de inmunización directa o indirecta con \betaA,
fragmentos de \betaA, o sus respectivos anticuerpos. Estas
propiedades incluyen la capacidad de los PUA de: a) secuestrar la
\betaA periférica, b) acceder al cerebro y contrarrestar los
efectos centrales de la \betaA y c) modular las respuestas
inflamatorias innatas en el cerebro sin inducir una inmunidad de
células T citotóxicas, la principal desventaja de la actual vacuna
de la EA.
Como se ha mencionado anteriormente,
PK-4 tiene otra actividad, que es que puede inhibir
una enzima de señalización celular clave, la quinasa de proteínas C
(PKC). Se ha determinado que el dominio inhibidor de la PKC se sitúa
en el péptido P5 (los datos no se muestran), que también se une a
la \betaA. La quinasa de proteínas C tiene un papel clave en la
toxicidad de la \betaA, y el hecho de que P5 tenga una función
dual de unión a \betaA y también inhiba la actividad de la PKC lo
hace una molécula potencialmente única para contrarestar la
toxicidad de la \betaA. En este aspecto también se distingue de la
vacuna de \betaA.
La quinasa de proteínas C (PKC) es una enzima
clave de señalización celular que está implicada en una variedad de
funciones celulares. Su hiperactividad se ha relacionado con una
serie de enfermedades, que incluyen el cáncer y la diabetes. Como
consecuencia, se han desarrollado inhibidores de la PKC como
potenciales agentes terapéuticos para tratar estas enfermedades, y
los péptidos aquí descritos pueden tener tal potencial.
Aunque la secuencia de cDNA de
PK-4 indica una elevada homología con una proteína
de mamíferos conocida (proteína del material
pericentriolar-1, PCM-1), no
representa ninguna proteína de unión a \betaA conocida descrita
en la bibliografía.
\vskip1.000000\baselineskip
La inclusión de una referencia no es la admisión
ni la sugerencia de que ésta sea relevante para la patentabilidad
de nada de lo que se describe aquí.
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<211> 174
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<213> Secuencia artificial
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: Polipéptido sintético
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artificial: Péptido sintético
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artificial: Péptido sintético
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artificial: Péptido sintético
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artificial: Péptido sintético
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artificial: Péptido sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
artificial: Péptido sintético
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artificial: Péptido sintético
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artificial: Péptido sintético
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
artificial: Péptido sintético
\newpage
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<400> 18
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\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: Péptido sintético
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<400> 19
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\hskip1cm
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<210> 20
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<211> 522
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: polinucleótido Sintético
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<400> 20
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\hskip1cm
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
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<211> 120
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: oligonucleótido sintético
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<400> 21
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\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 22
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<211> 120
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<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: oligonucleótido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
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\hskip1cm
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<210> 23
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<211> 120
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: oligonucleótido sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
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<210> 24
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<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: péptido sintético
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<400> 24
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\hskip1cm
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<210> 25
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<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: Péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 25
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\hskip1cm
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<210> 26
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<211> 11
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: Péptido sintético
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<400> 26
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\hskip1cm
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: Péptido sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
artificial: Péptido sintético
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<400> 28
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 29
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<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
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<210> 30
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<211> 15
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: Péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
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<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
artificial: Péptido sintético
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<400> 31
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\hskip1cm
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<210> 32
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<211> 51
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
artificial: Péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (33)
1. Una secuencia de aminoácidos seleccionada de
entre el grupo que consiste en el Id. de Sec. Nº1, Id. de Sec. Nº2,
Id. de Sec. Nº3 e Id. de Sec. Nº4.
2. Una secuencia de aminoácidos seleccionada de
entre el grupo que consiste en el Id. de Sec. Nº5, Id. de Sec. Nº6,
Id. de Sec. Nº7, Id. de Sec. Nº8, Id. de Sec. Nº9, Id. de Sec. Nº10,
Id. de Sec. Nº11, Id. de Sec. Nº12, Id. de Sec. Nº13, Id. de Sec.
Nº14, Id. de Sec. Nº15, Id. de Sec. Nº16, Id. de Sec. Nº17, Id. de
Sec. Nº18 e Id. de Sec. Nº19.
3. Una secuencia de ácidos nucleicos que
codifica la secuencia de aminoácidos de la reivindicación 1 o 2.
4. Una secuencia de ácidos nucleicos
seleccionada de entre el grupo que consiste en el Id. de Sec. Nº20,
Id. de Sec. Nº21, Id. de Sec. Nº22 e Id. de Sec. Nº23.
5. La secuencia de aminoácidos de la
reivindicación 1 para su utilización en la unión de
\beta-amieloide.
6. La secuencia de aminoácidos de la
reivindicación 1 para su utilización en la modulación de la
generación, agregación o toxicidad de la
\beta-amieloide.
7. La secuencia de aminoácidos de la
reivindicación 5 o 6 con propiedades inhibitorias de la quinasa de
proteínas C.
8. Un polipéptido soluble de no más de 174
aminoácidos que comprende al menos uno de entre el Id. de Sec. Nº1
al Id. de Sec. Nº19.
9. El polipéptido de la reivindicación 8 que
comprende al menos uno de entre el Id. de Sec. Nº1 al Id. de Sec.
Nº4.
10. El polipéptido de la reivindicación 8 que
comprende al menos uno de entre el Id. de Sec. Nº3 o Id. de Sec.
Nº4.
11. El polipéptido de la reivindicación 8 o 9 en
el que el polipéptido al menos está metilado, acetilado, amidado o
ciclado.
12. Una secuencia de ácidos nucleicos que
codifica el polipéptido de la reivindicación 8.
13. La secuencia de aminoácidos de la
reivindicación 8 para su utilización en la unión de
\beta-amieloide.
14. Una proteína de fusión que comprende al
menos una secuencia de aminoácidos de la reivindicación 1 u 8 y un
péptido para el que la célula es permeable.
15. La proteína de fusión de la reivindicación
14 en la que la célula es permeable para el péptido se selecciona
de entre el grupo que consiste en el péptido TAT (YGRKKRRQRRR);
penetratin (RQIKIWFQNRRMKWKK); poliarginina (7-11
residuos, RRRRRRRRRRR); VP22 (DAATATRGRSAASRPTQRPRAPARSASRPRRPVQ);
Transportan (GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL); MAP
(KLALKLALXALKAALKLA); MTS (AAVALLPAVLLALLP) y PEP-1
(KETWWETWWTEWSQPKICKRKV).
16. Una proteína de fusión que comprende al
menos una secuencia de aminoácidos de la reivindicación 1 u 8 y un
agente para el que la barrera hemato-encefálica sea
permeable.
17. La proteína de fusión de la reivindicación
16 en la que el agente para el que la barrera
hemato-encefálica es permeable es un anticuerpo de
dominio único, un anticuerpo frente al receptor de la transferrina o
un anticuerpo frente al receptor de la insulina.
18. La proteína de fusión de la reivindicación
16 en la que el agente para el que la barrera
hemato-encefálica es permeable es un anticuerpo de
dominio único Fc5.
19. Una pseudo-vacuna que
comprende al menos una secuencia de aminoácidos de la reivindicación
1, 2 u 8 y un diluyente, transportador, vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
20. La pseudo-vacuna de la
reivindicación 19 para su utilización en la prevención o atenuación
de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
21. Una pseudo-vacuna que
comprende una proteína de fusión como la que se reivindica en la
reivindicación 14 o 16 para su utilización en la prevención o
atenuación de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
22. Una composición que comprende al menos una
secuencia de aminoácidos como la que se reivindica en la
reivindicación 1, 2, 8, 9 o 10 y un transportador
farmacológicamente aceptable.
23. La composición de la reivindicación 22 para
su utilización en la atenuación de los síntomas de la enfermedad de
Alzheimer.
24. La composición de la reivindicación 22 que
comprende la secuencia de aminoácidos de la reivindicación 10.
25. Una composición que comprende al menos una
secuencia de aminoácidos como la que se reivindica en la
reivindicación 7 y un transportador farmacológicamente
aceptable.
26. Una composición que comprende el Id. de Sec.
Nº1, Id. de Sec. Nº3 o Id. de Sec. Nº4 y un transportador
farmacológicamente aceptable.
27. Un equipo que comprende una composición como
la que se reivindica en la reivindicación 22, 25 o 26.
28. Al menos una secuencia de ácidos nucleicos
como la que se reivindica en la reivindicación 3, 4 o 12 para su
utilización en la producción de péptidos recombinantes de unión a
\beta-amieloide.
29. La utilización de la
pseudo-vacuna de la reivindicación 19 o 21 en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer.
30. La utilización de la composición de la
reivindicación 22 en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
31. La utilización de la composición de la
reivindicación 25 o 26 en la elaboración de un medicamento para la
modulación de la actividad de la quinasa de proteínas C.
32. La utilización de un inhibidor de la quinasa
de proteínas C que comprende el Id. de Sec. Nº1, Id. de Sec. Nº3 o
Id. de Sec. Nº4 en la elaboración de un medicamento para la
modulación de la generación o toxicidad de la
\beta-amieloide.
33. Una secuencia de aminoácidos con al menos
una identidad del 90% con una secuencia de aminoácidos seleccionada
de entre el grupo que consiste en el Id. de Sec. Nº2, Id. de Sec.
Nº3, Id. de Sec. Nº4, Id. de Sec. Nº5, Id. de Sec. Nº6, Id. de Sec.
Nº7, Id. de Sec. Nº8, Id. de Sec. Nº9, Id. de Sec. Nº10, Id. de Sec.
Nº11, Id. de Sec. Nº12, Id. de Sec. Nº13, Id. de Sec. Nº14, Id. de
Sec. Nº15, Id. de Sec. Nº16, Id. de Sec. Nº17, Id. de Sec. Nº18 e
Id. de Sec. Nº19, en la que la secuencia de aminoácidos se une a la
\beta-amieloide.
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