ES2329515T3 - Utilizacion de productos para la hidrolisis de las pectinas. - Google Patents

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Abstract

Uso de un producto de hidrólisis de pectina con un porcentaje en galacturónidos, que contengan al menos una molécula de ácido galacturónico 4,5-insaturada y hayan sido esterificados hasta mayor igual 20% con metanol, para la fabricación de un preparado farmacéutico o dietético para la profilaxis y terapia de las enfermedades infecciosas, intoxicaciones o alergias.

Description

Utilización de productos para la hidrólisis de las pectinas.
La presente invención se refiere a la utilización de un producto de hidrólisis de la pectinas con el fin de fabricar un preparado farmacéutico o dietético.
Los organismos patógenos así como las sustancias que dañan las células deben adherirse en primer lugar a la superficie de la célula objetivo para poder desencadenar una infección o bien alteración de las células afectadas. Esta adherencia o adhesión se consigue por medio de una unión ligando-receptor en la que las glicoestructuras juegan un importante papel. Si estas glicoestructuras se bloquean en la superficie de las células objetivo o en el ligando, se puede evitar una infección.
Las glicoestructuras tienen un importante papel en la formación de tumores y en la formación de metástasis (Liotta y cols., Annu. Rev. Cell Biol., 55 (1986), 1037-1057). La formación de tumores incluye interacciones celulares, que se facilitan gracias a los componentes de las superficies celulares, en particular a las proteínas enlazadas al hidrato de carbono. Así se consigue la adhesión de células tumorales a través de moléculas de adhesión celular. Cuatro niveles de formación de metástasis engloban las interacciones célula-célula o bien las interacciones entre las células y la matriz extracelular (ECM), que se concilian por medio de los componentes de las superficies celulares. La matriz extracelular (ECM) consta principalmente de laminina, Fibronectina y proteoglicanos, de los cuales muchos son glicosilados y sus cadenas laterales de oligosacáridos ofrecen determinantes de reconocimiento para las moléculas de adhesión celular. La laminina es una glicoproteína enlazada por el N, que presenta secuencias de poli-N-acetillactosamina. La colonización de la metástasis se crea cuando aglomerados circulantes de células tumorales, trombocitos y linfocitos en los capilares se ponen en contacto con el endotelio a través de las moléculas de adhesión. Este contacto representa la señal para la abertura de las funciones endoteliales de la célula. De este modo las células tumorales se unen a los receptores de la membrana basal a través de otras moléculas de adhesión. Tras alterar la membrana basal las células tumorales consiguen el acceso directo al estoma, donde de nuevo como en la invasión tumoral primaria se crean interacciones entre la laminina y la fibronectina y los correspondientes receptores.
Representantes importantes de las proteínas enlazadas al hidrato de carbono son las lectinas unidas a la galactosida, la Galectina-1 y la Galectina-3 (Raz y Lotan, Cancer Metastasis Rev.6 (1987), 433; Gabius, Biochim, Biophys, Acta, 1071 (1991),1). De la Galectina-3 se sabe que potencia la dispersión tumoral embólica en la circulación sanguínea e incrementa la aparición de metástasis. La galectina-3 se manifiesta en la superficie celular de muchas células tumorales, de manera que la expresión de la galectina 3 aumenta a medida que avanza el desarrollo del tumor. La galectina-3 se manifiesta asimismo por los macrófagos activados y las células transformadas o bien por las propias células en la metástasis. La galectina-3 posee una afinidad elevada hacia los oligosacáridos, que incluyen la polilactosamina, donde la galectina-3 se une a dos glicoproteínas que aparecen en varios tipos de células, por ejemplo, las células del carcinoma del intestino grueso humano y las células del carcinoma de mama humano. Otro ligando para la galectina-3 es, por ejemplo, la Laminina. La galectina-3 que también se manifiesta en la superficie de las células endoteliales, interviene asimismo en la adhesión de las células tumorales a las células endoteliales.
La US 5.834.442 describe el método para el tratamiento de las enfermedades cancerígenas en los mamíferos, en particular para el tratamiento de los carcinomas de próstata, donde el tratamiento de las enfermedades cancerígenas incluye la inhibición de la formación de metástasis a través de la administración oral de pectina de pH modificado, preferiblemente de pectina cítrica de pH modificado soluble en agua. Para la fabricación de la pectina de pH modificado se depolimeriza una solución de pectina aumentando el valor del pH a 10,0 y después reduciendo el valor del pH a 3,0. La pectina modificada posee un peso molecular de aproximadamente 1 hasta 15 kD. Las ratas a las que se había administrado pectina cítrica modificada en el agua potable mostraban en comparación con los grupos de control no tratados una formación reducida de metástasis pulmonares. Los experimentos in vitro demostraban que la adhesión de las células endoteliales MLL con presencia de galectina-3 a las células endoteliales de la aorta de rata (RAEC) se había visto inhibida casi totalmente en presencia de la pectina cítrica modificada. En otros experimentos se investigaba el efecto de la pectina cítrica de pH modificado sobre la formación de colonias de las células endoteliales MLL. La capacidad de las células para el crecimiento en un medio semirígido (independencia del anclaje) se puede emplear como criterio para la transformación celular y el potencial de invasión de las células, puesto que el crecimiento celular exige la migración de las células y la formación de colonias. Se constataba con ello que la pectina cítrica modificada podía reducir de forma significativa tanto el número de colonias MLL formadas como también su tamaño. La pectina cítrica modifica parece que ejerce más una acción citostática que un efecto citotóxico. Se ha investigado incluso la acción de la pectina cítrica modificada sobre las interacciones célula-célula y célula-matriz que se basan en los mecanismos en los que intervienen los hidratos de carbono, en particular en las interacciones en las que interviene la galectina-3. Por lo que se demuestra que la pectina cítrica modificada contrariamente a la pectina cítrica no modificada inhibía la adhesión de las células de melanoma B16-F1 a la laminina. De la laminina se sabe que sirve de ligando para la galectina-3 soluble.
De la EP 0 716 605 se sabe que mediante una sopa de zanahorias preparada de forma especial, una infusión, leche de coco etc. se puede reducir la adherencia de los gérmenes patógenos, como los E. coli, a las células, en particular a las células epiteliales del tracto gastrointestinal y urogenital de un modo considerable (es decir hasta un 90%). Según este documento este efecto se debe atribuir a las pectinas existentes en los productos vegetales, en las cuales se trata esencialmente de cadenas de galacturonidos enlazadas por el 1,4-\alpha-glucósido, cuyos grupos ácidos son esterificados hasta 20 y un 80% con metanol, y que pueden contener además de ácido galacturónico otros componentes azucarados, por ejemplo, glucosa, galactosa, xilosa y arabinosa. De este documento se puede extraer o deducir que el ácido monogalacturónico no bloquea la adherencia, mientras que se constata un bloqueo de hasta el 91,7% o del 84,6% con el digalacturónido y el trigalacturónido. En este documento se constata claramente que el ácido galacturónico monomérico no presenta bloqueo alguno a la adherencia y que la acción bloqueante deseada disminuye a medida que aumenta el peso molecular del galacturónico. De lo que se deduce que el grado de polimerización DP del galacturónido deseado se mantiene en 2 o 3. Además se precisa que el grado de esterificación sea <2%. Los productos de la hidrólisis de la pectina fabricados según el método descrito contienen, sin embargo, un porcentaje muy bajo en di- y trigalacturónidos efectivos (aprox. 12% respecto a la materia prima). Este método de fabricación malgasta en recursos y conduce a problemas ambientales, puesto que se tienen que eliminar los productos secundarios no gastados que se originan en proporciones elevadas.
Otros galacturónidos describen a Kester y cols. (J. Bio. Chem., 174(1999), 37053-37059), Endress y cols.
(Lebensm.-Wiss. y -Technol-.24(1991), 50-85) y la WO 95/07084 A.
El problema técnico en que se basa la presente invención consiste en preparar para los mamíferos otros métodos y medios para combatir las infecciones y para disminuir y/o impedir la adherencia de sustancias y organismos perjudiciales, en especial patógenos, a las células eucariónticas, en particular a las células mamíferas, así como para bloquear las interacciones entre las células mamíferas, en particular las células tumorales, que actúan de intermediarias a través de las 3 moléculas de galectina enlazadas al hidrato de carbono en la superficie celular y son responsables del desarrollo de determinadas enfermedades tumorales, y para el tratamiento de enfermedades tumorales, en particular para impedir la formación de metástasis.
Este problema técnico se resuelve mediante el uso previsto conforme a la invención de productos para la hidrólisis de la pectina conforme a las reivindicaciones de la patente. Los productos contienen oligogalacturónidos con un porcentaje a ser posible mínimo de monómeros, un porcentaje elevado de moléculas con al menos un enlace doble así como con un grado de esterificación \geq20%.
Los productos de hidrólisis de la pectina se pueden fabricar de manera que una solución acuosa o una suspensión de una pectina o de un material, en particular vegetal, que contiene pectinas, preferiblemente de una pectina con un grado de esterificación elevado, se trate en una primera etapa del proceso con una primera enzima A hidrolizante de la pectina y luego en una segunda etapa del proceso con una segunda enzima B hidrolizante de la pectina. Se obtiene con ello un producto de hidrólisis de la pectina definido con anterioridad, que presenta unas características destacadas como medio para disminuir o impedir la adherencia de sustancias o bien organismos patógenos, alergenos, infecciosos o tóxicos, por ejemplo, microorganismos como los hongos, las bacterias, los virus, las esporas, los viroides, priones, perjudiciales para las funciones vitales y/o reproductoras de las células.
El enzima A utilizado puede ser por ejemplo una pectiniliasa (EC 4.2.2.10) o una endopoligalacturonasa (EC 3.2.1.15), preferiblemente una pectiniliasa. En el caso del enzima B se puede tratar de una endopoligalacturonasa o de una pectiniliasa, preferiblemente de una endopoligalacturonasa.
Según la invención se ha constatado sorprendentemente que los galacturónidos, que presentan dobles enlaces en la molécula, en el bloqueo de la adherencia de, por ejemplo, los gérmenes patógenos y las sustancias que dañan las células son especialmente eficaces en las células epiteliales del tracto gastrointestinal y urogenital. Además se precisa un grado de esterificación alto para una disminución o un bloqueo especialmente eficaz, en particular \geq 20%, preferiblemente \geq30%, \geq40%, \geq50%, muy especialmente \geq 60%, \geq 65%, \geq 70% o al \geq 71%. El método de trabajo descrito en la actualidad lleva sin embargo no solo a galacturónidos que no tienen dobles enlaces y están práctica y totalmente deesterificados.
Por el concepto de grado de esterificación en relación con la presente invención se entiende la proporción de grupos ácidos de un galacturónido que se encuentran a disposición para una esterificación, que es esterificado con un alcohol en particular el metanol.
En relación con la presente invención se entiende por molécula de ácido galacturónico insaturado aquella molécula de ácido galacturónico 4,5-insaturada.
Se puede prever que tras el tratamiento con el enzima B se siga con otro enzima C. En lo que se refiere al encima C empleado se puede tratar de una pectinesterasa (EC 3.1.1.11). Por lo que se puede ajustar el grado de esterificación del producto de forma muy especial.
En otra configuración se puede prever que tras el tratamiento realizado conforme a la invención se separen los componentes restantes no solubles de la solución por centrifugación y/o ultrafiltración.
En otro modelo de fabricación se ha previsto que la solución obtenida una vez efectuado el tratamiento de la enzima y la aclaración por centrifugación o bien ultrafiltración pase a la forma seca, por ejemplo, a la forma en polvo o granulada según los métodos conocidos.
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La solución obtenida tras el tratamiento enzimático o bien el producto seco obtenido muestran un efecto muy bueno en lo que se refiere al bloqueo de la adherencia de los gérmenes patógeno, por ejemplo, y de las sustancias que dañan las células en, por ejemplo, las células epiteliales del tracto gastrointestinal y urogenital en el ser humano y en el animal. Por ejemplo, se puede incorporar al pienso para evitar las enfermedades con diarreas en la cría de
cerdos.
La solución o suspensión de pectina empleada o bien del material que contiene pectina, preferiblemente vegetal, presenta un valor de pH del orden de 3,5 a 5,5 o/y en otra configuración preferida una concentración de pectina del 3 hasta el 25%.
Los tratamientos con los enzimas A, B y si se diera el caso C tienen lugar a un pH de 3,5 hasta 5,5 durante unas 2 horas hasta 24 horas a una temperatura de 25 a 60ºC y a una concentración del enzima A, B, si fuera preciso C de 10 hasta 30 mg/kg de pectina.
En otra configuración preferida se ha previsto que el porcentaje de galacturónidos en un hidrolizado de pectina (% respecto a la sustancia seca) sea al menos del 60, \geq 70, \geq 75, \geq 80, o al menos el 85% en peso.
En otra configuración preferida se ha previsto que el porcentaje de hidratos de carbono con un DP-1 (monómero) en los hidratos de carbono totales del hidrolizado de pectina sea preferiblemente <25, <20, <10, <8, <5 en particular <4% en peso (respecto a la sustancia seca).
En otra configuración preferida se ha previsto que el porcentaje de hidratos de carbono, en particular de galacturónidos con un grado de polimerización DP>10 con respecto al contenido total de hidratos de carbono del hidrolizado de pectina sea inferior a 10, <8, en particular <5% en peso (respecto a la sustancia seca).
En otra configuración preferida se ha previsto que el porcentaje de hidratos de carbono, en particular de galacturónidos con un grado de polimerización DP>10 respecto al contenido total de hidratos de carbono del hidrolizado de pectina sea inferior a 10, <8, especialmente <5% en peso (respecto a la sustancia seca).
En otra configuración preferida se ha previsto que el porcentaje de galacturónidos insaturados en el contenido total de galacturónidos en un hidrolizado de pectina sea al menos de 10, preferiblemente <15, <20, <25, <30, en particular del 36,5% en peso hasta el 46% en peso (respecto a la sustancia seca).
Los hidrolizados de pectina fabricados presentan en una configuración preferida un porcentaje de al menos 60, \geq 70, \geq 75, \geq 80, o preferiblemente de al menos el 85% (de sustancia seca) en hidratos de carbono, en particular galacturónidos con un grado de polimerización de 2 hasta 10, preferiblemente de 3 hasta 8, en particular de 4,5 (% en peso de sustancia seca respecto al contenido en hidratos de carbono totales del hidrolizado de pectina).
La pectina empleada es una forma especial de pectina cítrica, pectina de manzana o de remolacha.
El material empleado que contiene pectina, en particular el material vegetal que contiene pectina, son residuos de manzana, trocitos de remolacha o granos de limón, es decir residuos secos, por ejemplo, de la fabricación de zumo de naranja, zumo de limón y/o zumo de cítricos.
El hidrolizado de pectina, es decir los productos de hidrólisis de la pectina, son apropiados como preparado dietético o farmacéutico para combatir las enfermedades infecciosas o/y para combatir la deposición de sustancias nocivas y/o organismos en las células mamíferas, en particular en las células humanas.
Los hidrolizados de pectina preparados son especialmente apropiados como preparado farmacéutico para la inhibición de interacciones célula-célula y/o interacciones entre células y la matriz extracelular en un hombre o en un animal mamífero, en particular aquellas interacciones, que se deben a la molécula de galectina 3 que se encuentra en la superficie celular. Los productos de hidrólisis de la pectina conforme a la invención son especialmente adecuados para la inhibición de las interacciones célula-célula y/o célula-matriz, en las que intervienen células tumorales y por ello son responsables del desarrollo de enfermedades, en particular enfermedades tumorales en un hombre o en un animal mamífero. Los hidrolizados de pectina conforme a la invención son también adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales, en particular para reducir el crecimiento del tumor y/o para reducir la formación de metástasis en las enfermedades cancerígenas, puesto que evitan la adhesión de la célula tumoral a la galectina-3 y/o inhiben el potencial invasor de las células tumorales.
La invención hace referencia a los hidrolizados de pectina mencionados en las reivindicaciones, a los productos de la hidrólisis de la pectina para fabricar los preparados farmacéuticos y dietéticos, como por ejemplo, productos lácteos, yogurt, cereales, bollos etc.
La invención se refiere en particular a la utilización de los mencionados productos de hidrólisis de la pectina para la fabricación de medicamentos para evitar la deposición o adhesión de sustancias nocivas y/o organismos en las células mamíferas, en particular en las células del ser humano, especialmente para combatir, es decir para la profilaxis y terapia de las enfermedades infecciosas, intoxicaciones, alergias, etc.
La invención se refiere también a la utilización de de los mencionados productos de hidrólisis de la pectina para impedir la deposición o adhesión de sustancias nocivas y/o organismos en las células mamíferas, en particular en las células del ser humano, especialmente para combatir las enfermedades infecciosas, intoxicaciones, alergias, etc.
Las infecciones combatidas conforme a la invención pueden ser infecciones del sistema sanguíneo, de las vías respiratorias, del tracto urogenital, del sistema naso-faríngeo o del tracto gastrointestinal.
Otro sector de aplicación es la nutrición del ser humano, como por ejemplo de ayuda para evitar enfermedades con diarrea en los bebés e incluso en los adultos.
En este contexto se sitúan los productos de hidrólisis de la pectina mencionados capaces de inhibir las interacciones célula-célula y/o las interacciones entre células y la matriz extracelular, especialmente aquellas interacciones que son transmitidas a través de la molécula galectina 3 enlazada al hidrato de carbono que se encuentra en la superficie celular, y que son responsables del desarrollo de enfermedades en animales mamíferos y seres humanos, en particular las enfermedades tumorales. Nos referimos al carcinoma de próstata, carcinoma de riñón, sarcoma de Kaposi, formas de leucemia crónica, carcinoma de mama, adenocarcinoma de mama, sarcomas, carcinoma de ovarios, carcinoma del recto, carcinoma de la faringe, melanomas, tumores del intestino delgado, carcinoma del intestino grueso, tumores vesiculares, mastocitomas. carcinoma pulmonar, carcinoma bronquial, carcinoma gastrointestinal y carcinoma estomacal. Los productos de hidrólisis de la pectina pueden emplearse especialmente para la reducción del potencial de invasión de las células tumorales metastasiadas y/o para la inhibición de la adherencia de las células tumorales. Preferiblemente los productos de hidrólisis de la pectina se administran por vía oral.
Los productos de hidrólisis de la pectina se pueden emplear también para el tratamiento de enfermedades tumorales de un ser humano o de un animal mamífero. Los hidrolizados de pectina se pueden emplear para el tratamiento de aquellos tumores que surgen de las interacciones célula-célula y/o las interacciones entre células y la matriz extracelular, especialmente aquellas interacciones que son transmitidas a través de la molécula galectina 3 enlazada al hidrato de carbono que se encuentra en la superficie celular. En el uso de hidrolizados de pectina nos referimos al tratamiento de carcinoma de próstata, carcinoma de riñón, sarcoma de Kaposi, formas de leucemia crónica, carcinoma de mama, adenocarcinoma de mama, sarcomas, carcinoma de ovarios, carcinoma del recto, carcinoma de la faringe, melanomas, tumores del intestino delgado, carcinoma del intestino grueso, tumores vesiculares, mastocitomas. carcinoma pulmonar, carcinoma bronquial, carcinoma gastrointestinal y carcinoma estomacal. Los productos de hidrólisis de la pectina pueden emplearse especialmente para la reducción del potencial de invasión de las células tumorales metastasiadas y/o para la inhibición de la adherencia de las células tumorales.
La invención se refiere también al uso de los productos de hidrólisis de la pectina mencionados para la fabricación de un preparado farmacéutico que inhiba las interacciones célula-célula y/o las interacciones entre células y la matriz extracelular, especialmente aquellas interacciones que son transmitidas a través de la molécula galectina 3 enlazada al hidrato de carbono que se encuentra en la superficie celular. Se ha previsto que el preparado farmacéutico se pueda emplear para reducir el crecimiento del tumor y/o para reducir la formación de metástasis, de forma que el preparado farmacéutico impida la adhesión de las células tumorales y/o reduzca el potencial invasor de las células tumorales. Preferiblemente el preparado farmacéutico se administra por vía oral.
Asimismo es posible un método para el bloqueo de la deposición de sustancias nocivas, patógenas o bien organismos en las células de un cuerpo humano o de un animal mamífero, que incluya la administración de productos de hidrólisis de la pectina fabricados conforme a la invención en una cantidad que sea suficiente para bloquear la deposición de sustancias nocivas o bien organismos en las células mamíferas y para impedir la aparición de una infección. Preferiblemente los productos de hidrólisis de la pectina se administrarán por vía oral.
Se revela asimismo un método para la inhibición de las interacciones célula-célula y/o interacciones entre células y la matriz extracelular, que son transmitidas a través de la molécula galectina 3 enlazada al hidrato de carbono que se encuentra en la superficie celular y que son responsables del desarrollo de enfermedades en humanos y mamíferos, en particular de las mencionadas enfermedades tumorales, que incluya la administración de productos de hidrólisis de la pectina a seres humanos y mamíferos con enfermedad tumoral, en una cantidad que sea suficiente para reducir y/o impedir las interacciones célula-matriz y/o célula-célula transmitidas por la galectina 3. Preferiblemente los productos de hidrólisis de la pectina se administrarán por vía oral.
La presente invención se refiere al uso de preparados farmacéuticos que contienen cantidades de productos de hidrólisis de la pectina desde el punto de vista terapéutico o farmacéutico, conforme a las reivindicaciones. En relación la presente invención se entiende por un "preparado farmacéutico" una mezcla empleada con fines diagnósticos, terapéuticos y/o profilácticos, que contenga productos de hidrólisis de la pectina como sustancias activas en una forma que se pueda aplicar bien a un paciente o a un animal mamífero. El preparado farmacéutico puede ser tanto una mezcla sólida como líquida. "En cantidades eficaces desde el punto de vista farmacéutico o terapéutico" significa que las sustancias contenidas en el preparado farmacéutico se encuentran en una dosis, que basta para interrumpir una enfermedad, por ejemplo, una enfermedad infecciosa o evitar una enfermedad tumoral, para curar dicha enfermedad, para interrumpir el avance de la misma y/o para calmar los síntomas de dicha enfermedad. Los preparados farmacéuticos presentan además de los productos de hidrólisis de la pectina unos soportes tolerados farmacéuticamente en una configuración preferida así como diluyentes, medios auxiliares, medios deslizantes, separadores, materiales de relleno, edulcorantes, aromatizantes, colorantes o bien otras sustancias de acción farmacéutica.
En los preparados dietéticos empleados conforme a la invención se emplean los productos de hidrólisis de la pectina asímismo en una cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico.
En las reivindicaciones se hace referencia a las configuraciones preferidas.
La invención se aclara con ayuda de los ejemplos siguientes.
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Ejemplo 1
A 1 litro de solución de pectina cítrica (30 g de pectina altamente esterificada en 1 litro de agua) se añadían 0,3 ml de una pectinliasa (por ejemplo, Rohapect PTE de Röhm) y la solución se incubaba durante 2 horas agitando a pH 5,0 y 45ºC. Luego se añadían 0,75 ml de una endopoligalacturonasa (por ejemplo, Pectinasa PL de Amano) y se incubaba durante otras 3 horas en unas condiciones de reacción inalteradas. Luego se inactivaban los enzimas mediante su calentamiento a 95ºC. El residuo insoluble se separaba por centrifugación, se evaporaba a sequedad la solución clara y se pesaba el residuo obtenido. El peso era de 25,8 g (correspondiente a un rendimiento del 75,6% respecto a la materia prima empleada).
El producto obtenido se estudiaba según los métodos de análisis conocidos y se constataba la siguiente composición:
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Ejemplo 2
A 1 litro de solución de pectina cítrica (30 g de pectina altamente esterificada en 1 litro de agua) se añadían 0,3 ml de una pectinliasa (por ejemplo, Rohapect PTE de Röhm) y la solución se incubaba durante 2 horas agitando a pH 5,0 y 45ºC. Luego se añadían 0,75 ml de una endopoligalacturonasa (por ejemplo, Pectinasa PL de Amano) y se incubaba durante otras 3 horas en unas condiciones de reacción inalteradas. Luego se inactivaban los enzimas mediante su calentamiento a 95ºC.
El residuo insoluble se separaba por centrifugación y la solución clara se ultrafiltraba (corte 10.000). El producto se secaba y se obtenían 22,8 g de materia sólida (rendimiento del 66,8% respecto a la materia prima empleada).
101 
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Ejemplo 3
A 1 litro de solución de pectina cítrica (30 g de pectina altamente esterificada en 1 litro de agua) se añadían 0,3 ml de una pectinliasa (por ejemplo, Rohapect PTE de Röhm) y la solución se incubaba durante 2 horas agitando a pH 5,0 y 45ºC. Luego se añadían 0,75 ml de una endopoligalacturonasa (por ejemplo, Pectinasa PL de Amano) y se incubaba durante otras 3 horas en unas condiciones de reacción inalteradas. Luego se añadían 0,5 ml de una esterasa de pectina (por ejemplo, Rheozyme de Novo Nordisk) y se incubaba durante otros 45 minutos. Luego se inactivaban los enzimas por calentamiento a 95ºC. El residuo insoluble se separaba por centrifugación y la solución clara se evaporaba a sequedad.
El producto obtenido se analizaba de acuerdo con los métodos analíticos conocidos. Se constataba un grado de esterificación del 35% a diferencia del ejemplo 1.
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Ejemplo 4
Cáscaras de naranja secas o gránulos cítricos se trituraban a un tamaño de partícula de unos 1-5 mm y de éstos se agitaban 100 g en 400 ml de agua y se dejaba que se hincharan. Luego se añadía ácido nítrico concentrado (10 g) y la suspensión se calentaba a 85ºC y a esta temperatura se agitaba durante 1,5 horas. Luego se enfriaba a 45ºC, se elevaba el valor del pH a 4,5 con NaOH y tras añadir 0,3 ml de una pectinliasa (por ejemplo, Rohapect PTE de Röhm) se incubaba durante 2 horas. Seguidamente se añadían 0,75 ml de una endopoligalacturonasa (por ejemplo, Pectinasa PL de Amano) y en unas condiciones de reacción inalteradas se incubaba durante otras 3 horas. A continuación se inactiva-
ban los enzimas por calentamiento a 95ºC, se concentraban y la suspensión se secaba en un secador de cilindros.
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Ejemplo 5
Cáscaras de naranja secas o gránulos cítricos se trituraban a un tamaño de partícula de unos 1-5 mm y de éstos se agitaban 100 g en 400 ml de agua y se dejaba que se hincharan. Luego se añadía HCl concentrado (8 g) y la suspensión se calentaba a 85ºC y a esta temperatura se agitaba durante 1,5 horas. Luego se enfriaba a 45ºC, se elevaba el valor del pH a 4,5 con NaOH y tras añadir 0,3 ml de una pectinliasa (por ejemplo, Rohapect PTE de Röhm) se incubaba durante 2 horas. Seguidamente se añadían 0,75 ml de una endopoligalacturonasa (por ejemplo, Pectinasa PL de Amano) y en unas condiciones de reacción inalteradas se incubaba durante otras 3 horas. A continuación se inactivaban los enzimas por calentamiento a 95ºC, se concentraban y la suspensión se secaba en un secador de cilindros.
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Ejemplo 6 Bloqueo de la adherencia de gérmenes patógenos a células epiteliales humanas
Para esta prueba se empleaban células uroepiteliales humanas, obtenidas por centrifugación de la orina de la mañana así como de dos cepas de Staphylococcus aureus y E. coli, respectivamente como suspensión con 10^{9} gérmenes/ml.
Realización de la prueba
Las células epiteliales y la suspensión de gérmenes se incubaban juntas a 37ºC durante 30 minutos. Luego se separaban las células epiteliales de los gérmenes no adherentes mediante la filtración en membrana (8 \mu). Los filtros se lavaban varias veces, se colocaban en una solución salina de suero fisiológico y las células epiteliales quedaban suspendidas en esta solución. Tras la centrifugación de la suspensión en la solución salina se colocaban los gránulos sobre el portaobjetos y se coloreaban según May-Grünwald y Giemsa. Se contaba el número de gérmenes adheridos a 50 células epiteliales. Esta cifra equivalía al valor blanco. Como controles servían las células epiteliales sin la adición de una suspensión de gérmenes.
En el ensayo principal se incubaban inicialmente las células epiteliales con soluciones acuosas de distinta concentración preparadas conforme a la invención (según el ejemplo 1) a base de productos de hidrólisis de la pectina durante 1, 2 ó 3 horas. Luego se mezclaban con la suspensión de gérmenes y se trataban tal como se ha descrito antes. El recuento de los gérmenes adheridos a 50 células epiteliales daba el valor de medición.
Resultado
En los hidratos de carbono "neutros" empleados como comparación como, por ejemplo, la rafinosa, nistosa e isomelezitosa no se constataba ninguna reducción del depósito de gérmenes en las células epiteliales. Con los productos de hidrólisis de la pectina se impedía casi por completo la adherencia de todos los microorganismos examinados (bloqueo; >95%).
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Ejemplo 7
1,5 g del permeado en seco obtenido en el ejemplo 2 se disolvían en 100 ml de solución de acetato de sodio 50 mM, valor del pH 5,0 y a continuación se hacían pasar por una columna (2,3x30 cm), que se rellenaba de intercambiador de aniones AG 1X2 (Fa. BioRad) y se había equilibrado con solución de acetato sódico 50 mM, valor de pH 5,0. La solución que salía de la columna se analizaba mediante HPAEC (High performance anion exchange chromatography) y se hidrolizaba por medio de HCl 1N a 95ºC durante 1 hora.
Resultado
En comparación con la Raftiline (Fa.Orafti) como estándar los oligosacáridos eluidos por la columna presentaban una distribución DP de 2-12.
El análisis del hidrolizado por medio de un analizador de azúcar (Fa. Biotronik) indicaba la presencia de monosacáridos en especial galactosa (70%), además de arabinosa (23%) así como trazas de glucosa y manosa. En total se obtenía un 8,3% de productos que contienen galacturónidos como oligosacáridos que contienen azúcar neutro.
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Ejemplo 8 Crecimiento de estirpes celulares de carcinoma de colón en la matriz extracelular (ECM) en presencia del hidrolizado de pectina
Las estirpes celulares de carcinoma de colon humano HT-29 o bien Caco-2 se sembraban en un grosor celular de 1x10^{4} células/ml en placas Petri de 15 mm y se cultivaban en un medio RPMI 1640 + 10% de suero bovino fetal (FCS) (HT-29) o bien MEM + 10% FCS (Caco-2) a 37ºC bajo una atmósfera que contiene un 5% de CO_{2}. Las células se dejaban crecer durante 1 hasta 2 días. A continuación se lavaban las placas una vez con PBS, luego se incubaban con PBS y 0,5% de Triton X-100 durante 30 min a temperatura ambiente en un dispositivo agitador y a continuación se dejaban crecer con PBS. Las estirpes celulares descritas con anterioridad se sembraban en las placas con las capas de ECM así preparadas. La influencia del hidrolizado de pectina en el crecimiento celular se averiguaba midiendo el número de células. Para ello al cabo de 48 horas las células se disolvían en HBSS (10 min) por medio de la solución de tripsina/EDTA y se lavaban con solución de PBS. A continuación, se determinaba el número de células vivas mediante su coloración con solución de azul de tripano (650 mg de azul de tripano en 400 ml de NaCl al 0,9%, 1:1 (v/v) en una cámara de recuento. Para el control se realizaban experimentos con glucosa. Los resultados se muestran en la tabla 1.
De la tabla 1 se deduce que la glucosa no tiene ninguna influencia en el crecimiento de las estirpes celulares HT 29 y Caco-2, mientras que el hidrolizado de pectina reducía el crecimiento de las células hasta un 75% dependiendo de la concentración empleada.
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TABLA 1
1 
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Ejemplo 9 Disminución de la capacidad de invasión de las células Caco-2 mediante el hidrolizado de pectina
EL efecto del hidrolizado de pectina sobre la capacidad de invasión de las células Caco-2 se investigaba utilizando las pruebas de invasión descritas por Erkell y Schirrmacher (Cancer Research, 48(1988), 6933-6937). El ensayo se basa en la migración de las células a través de los poros de un filtro de policarbonato Nucleopore en un gel de proteínas, que contiene la proteína ECM como, por ejemplo, el colágeno tipo I y III, la fibronectina y laminina, sobre un filtro de nitrocelulosa. Las células se añadían al sistema de ensayo conjuntamente con el hidrolizado de pectina y a continuación se evaluaban de forma cuantitativa en la capa de nitrocelulosa inferior las células que migraban a través de la capa de proteínas. Para el control se analizaba la acción de la glucosa sobre la capacidad de invasión de las células Caco-2.
Los resultados de estas investigaciones se muestran en la tabla 2. Los resultados demuestran que el hidrolizado de pectina conforme a la invención podía reducir en parte considerablemente la capacidad de invasión de las células Caco en función de la concentración empleada, mientras que la glucosa producía una disminución insignificante de la capacidad de invasión de las células Caco-2, meramente en concentraciones superiores
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TABLA 2
3
Ejemplo 10 Enlace del anticuerpo anti-galectina-3 mediante el hidrolizado de pectina
La expresión de la galectina-3 en las células de carcinoma de colon se determinaba utilizando un anticuerpo monoclonal específico de anti-galectina-3 (Maug-Ig) y un anticuerpo secundario acoplado al FITC anti-ratón por medio de un método de inmunofluorescencia/citometría de flujo. Las concentraciones crecientes del hidrolizado de pectina y de la glucosa como control se incubaban conjuntamente con el anticuerpo primario en las células objetivo y seguidamente se medía la influencia inhibidora de la sustancia azucarada soluble en el enlace de anti-galectina-3.
La influencia del hidrolizado de pectina en el enlace de anti-galectina-3 se muestra en la tabla 3. De la tabla 3 se deduce que la glucosa reduce solo mínimamente la reacción de enlace del anticuerpo anti-galectina-3 monoclonal mientras que el hidrolizado de pectina reduce considerablemente el enlace del anticuerpo dependiendo de la concentración empleada.
TABLA 3
4

Claims (5)

1. Uso de un producto de hidrólisis de pectina con un porcentaje en galacturónidos, que contengan al menos una molécula de ácido galacturónico 4,5-insaturada y hayan sido esterificados hasta \geq 20% con metanol, para la fabricación de un preparado farmacéutico o dietético para la profilaxis y terapia de las enfermedades infecciosas, intoxicaciones o alergias.
2. Uso conforme a la reivindicación 1, donde las enfermedades infecciosas pueden ser infecciones del sistema sanguíneo, de las vías respiratorias, del tracto urogenital, del espacio naso-faríngeo o del tracto gastrointestinal.
3. Uso conforme a una de las reivindicaciones 1 ó 2, donde el preparado farmacéutico o dietético es administrado por vía oral.
4. Uso conforme a una de las reivindicaciones 1 hasta 3, donde el preparado que contiene el producto de hidrólisis de la pectina 0se ha configurado como un producto lácteo.
5. Uso conforme a una de las reivindicaciones 1 hasta 4, donde el porcentaje de galacturónidos con un grado de polimerización DP>10 respecto al contenido total en hidratos de carbono del hidrolizado de pectina es menor que el 10% en peso (con respecto al peso seco).
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