ES2329599T3 - Derivados de quinolina e isoquinolina sustituidos en la posicion 5, un procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agente anti-inflamatorio. - Google Patents

Derivados de quinolina e isoquinolina sustituidos en la posicion 5, un procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agente anti-inflamatorio. Download PDF

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Abstract

Compuestos de las fórmulas generales (IIa) o (IIb) **(Ver fórmula)** en las que R1 y R2 independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-3, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi de C1-3 o un grupo hidroxi así como sus racematos o estereoisómeros presentes por separado y sus sales fisiológicamente compatibles.

Description

Derivados de quinolina e isoquinolina sustituidos en la posición 5, un procedimiento para su preparación y su utilización como agente anti-inflamatorio.
El invento se refiere a derivados de quinolina e isoquinolina sustituidos en la posición 5, a un procedimiento para su preparación y a su utilización como agentes anti-inflamatorios.
A partir del estado de la técnica, documento de solicitud de patente internacional WO 03/082827, se conocen agentes anti-inflamatorios de la fórmula general
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comprendiendo el radical Q derivados de quinolina e isoquinolina. Estos compuestos muestran en el experimento unas disociaciones de efectos entre efectos anti-inflamatorios y efectos metabólicos indeseados y son superiores a los glucocorticoides no esteroides descritos hasta ahora o tienen por lo menos un efecto igual de bueno. Además, los compuestos presentan una selectividad mejorada frente a otros receptores de esteroides.
El documento WO 2004/063163 A1 (de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals) describe un ligando de glucocorticoides con una estructura similar, en el cual sin embargo falta el típico grupo N-H de los compuestos de la fórmula I del documento WO 03/082827 y de los compuestos conformes al invento. Los compuestos del documento WO 2004/063163 se describen como ligandos de glucocorticoides, pero no se divulgan datos experimentales acerca de la fijación al receptor de glucocorticoides.
Sorprendentemente se encontró por fin que los compuestos de las fórmulas (IIa) y (IIb) son especialmente activos y están disociados en lo que se refiere a los efectos secundarios, y preferiblemente entran en cuestión para una aplicación por vía local.
El presente invento se refiere por lo tanto a compuestos de las fórmulas generales (IIa) y (IIb)
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en las que
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\textoinvisible
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, pueden ser un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo hidroxi,
así como sus racematos o sus estereoisómeros presentes por separado y eventualmente sus sales fisiológicamente compatibles.
\newpage
La denominación de átomo de halógeno o halógeno significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere un átomo de flúor, cloro o bromo.
Los grupos alquilo de C_{1}-C_{3} y los grupos alquilo de C_{1}-C_{5} pueden ser lineales o ramificados y representan un grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc.-butilo o n-pentilo, 2,2-dimetil-propilo, 2-metil-butilo o 3-metil-butilo. Se prefiere un grupo metilo o etilo.
Los radicales R^{1} y R^{2} significan de manera preferida hidrógeno, un alquilo de C_{1}-C_{3}, un halógeno o hidroxi. Son especialmente preferidos hidrógeno, metilo, cloro e hidroxi.
Por consiguiente, un objeto especial del invento se refiere a compuestos de las fórmulas generales IIa y IIb en las que R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan de manera preferida hidrógeno, alquilo de C_{1-3}, halógeno o hidroxi.
Son especialmente preferidos los compuestos de las fórmulas IIa y IIb en las que R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan hidrógeno, metilo, cloro o hidroxi.
Un aspecto adicional del presente invento lo constituyen los compuestos de la fórmula general IIa.
El concepto de "local" abarca cualquier posible administración de los compuestos conformes al invento, que haga posible una penetración directa de la sustancia activa en el sitio de acción.
Los compuestos conformes al invento de las fórmulas generales (IIa) y (IIb), mediante la presencia de centros de asimetría, pueden presentarse como estereoisómeros diferentes. Tanto los racematos como también los estereoisómeros presentes por separado pertenecen al objeto del presente invento.
Un objeto especial del presente invento lo constituyen los estereoisómeros presentes por separado, es decir los enantiómeros (+) y enantiómeros (-) en particular de los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 11 y 12.
Además, los compuestos conformes al invento, cuando ellos contienen un grupo hidroxi en la posición \alpha con respecto al átomo de nitrógeno del quinolinilo o isoquinolinilo, se distinguen por la presencia de una tautomería ceto-enólica. En el sentido conforme al invento, ambas formas pertenecen al objeto del invento aun cuando p.ej. en la parte experimental se haya expuesto solamente una de las dos formas tautómeras.
En particular son objeto del presente invento:
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina,
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-1-metil-isoquinolina,
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-isoquinol-1(2H)-ona,
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2,6-dimetil-quinolina,
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-6-cloro-2-metil-quinolina,
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]isoquinolina,
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]quinolina,
5-[4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]quinolin-2[1H]-ona,
6-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina,
8-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina,
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-isoquinol-1(2H)-ona así como sus enantiómeros separados:
2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina,
2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-1-metil-isoquinolina,
2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]isoquinol-1(2H)-ona,
2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2,6-dimetil-quinolina,
2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-6-cloro-2-metil-quinolina,
2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-isoquinolina,
2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]quinolina,
2(R)-5-[4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]quinolin-2(1H)-ona,
2(R)-6-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina,
2(R)-8-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina,
2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-isoquinol-1(2H)-ona,
2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina,
2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-1-metil-isoquinolina,
2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]isoquinol-1(2H)-ona,
2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2,6-dimetil-quinolina,
2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-6-cloro-2-metil-quinolina,
2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-isoquinolina,
2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]quinolina,
2(S)-5-[4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]quinolin-2[1H]-ona,
2(S)-6-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina,
2(S)-8-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina,
2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-isoquinol-1(2H)-ona.
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Se prefieren especialmente la 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina, y sus enantiómeros presentes por separado 2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina y 2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina.
El procedimiento para la preparación de los compuestos procedentes de los documentos WO 98/54159, WO 00/32584 y WO 02/10143 se pueden utilizar también para la preparación de los compuestos conformes al invento. Para la unión del grupo de quinolina o isoquinolina, que es característico para los compuestos conformes al invento, se pueden llevar a cabo las siguientes etapas de procedimiento.
\newpage
Los compuestos del título (IIa) y (IIb) se pueden sintetizar por ejemplo por una aminación reductora del compuesto de la fórmula (III) con 5-amino-quinolinas o respectivamente 5-amino-isoquinolinas, entrando en consideración como agente reductor p.ej. el borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en presencia de un ácido.
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3 
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La síntesis del aldehído se consigue por ejemplo partiendo del compuesto (IV) (documento WO 0032584) por desdoblamiento del éter metílico, alilación del resultante fenol (V), transposición del éter alílico (VI) para formar el compuesto (VII), dihidroxilación y desdoblamiento del glicol del doble enlace mediando formación del lactol (VIII), reducción del lactol para dar el diol (IX), cierre de anillo para dar el dihidro-benzofurano (X), reducción del éster para dar el alcohol (XI), que finalmente es oxidado para dar el aldehído (III).
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4 
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Los ésteres arriba señalados son de manera preferida ésteres etílicos, pero pueden ser ésteres del tipo-COOR^{3}, significando R^{3} un alquilo de C_{1}-C_{5}.
\newpage
Un objeto especial del invento lo constituye la preparación de los compuestos de las fórmulas generales (IIa) y (IIb), en la que el aldehído (III), en una forma quiral o racémica, se hace reaccionar en condiciones de la aminación reductora, eventualmente en dos etapas, con un derivado de 5-amino-quinolina o con un derivado de 5-amino-isoquinolina,
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5
teniendo R^{1} y R^{2} los significados indicados en la reivindicación 1 para los compuestos de las fórmulas IIa y IIb.
Un objeto adicional del invento lo constituye la preparación del aldehído (III), que se puede obtener mediante reducción del compuesto de la fórmula general X - empleado como un compuesto quiral o como un racemato - en la que R^{3} significa un alquilo de C_{1}-C_{5}, de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la especialidad, para dar el alcohol (XI), y una subsiguiente oxidación de acuerdo con métodos asimismo conocidos para un experto en la especialidad, para dar el aldehído, o directamente mediante una reducción frenada, de acuerdo con un método conocido para un experto en la especialidad, del éster X para dar el aldehído.
Un objeto adicional del invento es el procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula general X, que se puede obtener mediante una alquilación de Friedel Crafts del 5-fluoro-2,3-dihidro-benzofurano, y a continuación se puede someter a una separación de enantiómeros.
Un procedimiento alternativo para la preparación de los compuestos de las fórmulas IIa y IIb se lleva a cabo de la siguiente manera:
el isobuteno se hace reaccionar, mediando utilización de un catalizador del tipo de un ácido de Lewis, por ejemplo TiCl_{4}, Ti(OR^{3})_{4}, TiCl_{2}(OR^{3})_{2}, TiBr_{2}(OR^{3})_{2}, PdCl_{4}, Pd(OR^{3})_{4}, PdCl_{2}(OR^{3})_{2}, PdBr_{2}(OR^{3})_{2}, ZnCl_{2}, ZnBr_{2}, AlCl_{3}, AlBr_{3}, AlEtCl_{2}, AlMe_{2}Cl, sales de Cu p.ej. Cu(OTf)_{2}, CuCl_{2}, CuBr_{2}, Yb(OTf)_{3}, o de catalizadores quirales tales como p.ej.(BINOL)_{2}TiCl_{2}, (BINAP)_{2}TiCl_{2}, (BINOL)_{2}PdCl_{2}, (BINAP)_{2}PdCl_{2}, (BINOL)_{2}TiBr_{2}, (BINAP)_{2}TiBr_{2}, (BINOL)_{2}
PdBr_{2}, (BINAP)_{2}PdBr_{2}, de manera preferida FeCl_{3}, significando R^{3} un alquilo de C_{1}-C_{5},
con el piruvato de trifluoroetilo para dar el éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metil-3-trifluorometil-pent-4-enoico XII. Este producto de reacción es hecho reaccionar a continuación, en otra etapa de reacción adicional, con 5-fluoro-2,3-dihidro-benzofurano, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (X). La reducción del éster para el alcohol (XI) y la subsiguiente reacción para dar el aldehído (III) o la reducción del éster (X) para dar el aldehído (III), de acuerdo con métodos usuales para un experto en la especialidad, descubren con el aldehído el compuesto precursor directo para los compuestos de las fórmulas generales IIa y IIb, que entonces se pueden obtener mediante reacción del aldehído (III) con la correspondiente quinolin-amina o isoquinolin-amina en condiciones de la aminación reductora, tal como ya se ha descrito en el estado de la técnica. En la etapa del éster (XII) o del éster (X) se puede llevar a cabo una separación de enantiómeros. También el alcohol (XI) es apropiado para una separación de enantiómeros. Un empleo por separado de los ésteres quirales conduce entonces a los compuestos puros en cuanto a los enantiómeros de las fórmulas generales IIa y IIb.
Un objeto adicional del invento es un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general XII, en la que R^{3} significa un alquilo de C_{1}-C_{5}, en el que se hace reaccionar el isobuteno mediando utilización de un catalizador del tipo de ácido de Lewis con un piruvato de trifluoroalquilo, y el producto de reacción se separa en los enantiómeros.
Como disolventes para la reacción de isobuteno con piruvato de trifluoroetilo son apropiados por ejemplo CH_{2}Cl_{2}, tetrahidrofurano, dioxano y éter dietíl-éter.
Un aspecto especial del invento lo constituye la utilización de catalizadores quirales del tipo de un ácido de Lewis para el procedimiento conforme al invento.
Un aspecto del invento consiste en que la separación de enantiómeros se efectúa en una etapa arbitraria de la síntesis con ayuda de una cromatografía en columna en presencia de una fase quiral. La separación en la etapa del compuesto de la fórmula IIa o IIb constituye un aspecto especial del invento. La separación de enantiómeros en la etapa del éster XII o X constituye otro aspecto importante del invento.
Un aspecto adicional del invento lo constituye la separación de apropiados compuestos intermedios racémicos de la síntesis con ayuda de sustancias auxiliares quirales. Los compuestos intermedios racémicos se pueden transformar o bien con sustancias auxiliares quirales, p.ej. unas bases, en sales diastereoisómeras, o con sustancias auxiliares quirales en diastereoisómeros, que a continuación se someten a una separación de diastereoisómeros. El reactivo auxiliar quiral es luego separado de nuevo y se puede recuperar.
Apropiados reactivos auxiliares quirales son conocidos para un experto en la especialidad y se pueden tomar por ejemplo del libro "Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis" [Agentes auxiliares y ligandos quirales en una síntesis asimétrica], de J. Seyden-Penne, editorial Wiley, Nueva York (1995).
Apropiados compuestos intermedios para la separación de compuestos racémicos intermedias son, por ejemplo:
a) todos los compuestos precursores, que tienen por lo menos una función de alcohol; como reactivos auxiliares son apropiados para esto ácidos quirales.
b) compuestos precursores aldehídos, tales como p.ej. el aldehído (III), que se obtiene después de una reducción del éster para dar el alcohol (XI) y de una subsiguiente oxidación para dar el aldehído (III) o de una reducción del éster (X) para dar el aldehído (III); eventualmente también otros compuestos precursores ésteres se pueden transformar suplementariamente, para la separación de enantiómeros, en los aldehídos.
Los reactivos auxiliares son para esto unos dioles quirales, que entonces forman cetales diastereoisómeros, los cuales pueden ser separados y a continuación desdoblados de nuevo.
c) todos los ácidos, que eventualmente se pueden obtener a partir de los compuestos precursores ésteres por desdoblamiento de la función de éster presente o por oxidación de compuestos de etapas de oxidación más bajas, de acuerdo con los métodos conocidos para un experto en la especialidad;
como reactivos auxiliares se pueden utilizar en este caso alcoholes quirales o aminas quirales.
d) todos los compuestos precursores, que contienen una función de éster, se pueden transformar a través de una transesterificación en ésteres diastereoisómeros, que entonces se pueden tratar tal como se ha descrito en el apartado c).
Cuando los compuestos conformes al invento se presentan en forma de mezclas racémicas, ellos pueden ser separados, de acuerdo con métodos de separación de racematos que son habituales para un experto en la especialidad, en las formas ópticamente activas, puras. Por ejemplo, las mezclas racémicas se pueden transformar por una cromatografía en presencia de un material de soporte, que por sí mismo es ópticamente activo, (p.ej. CHIRALPAK AD®) en los isómeros puros. Apropiados compuestos precursores son los compuestos de las fórmulas generales III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X y XI.
También es posible esterificar el grupo hidroxi libre en un compuesto racémico de las fórmulas generales (IIa) y (IIb) o en un compuesto precursor apropiado, con un ácido ópticamente activo, y separar los ésteres diastereoisómeros obtenidos mediante una cristalización fraccionada o por cromatografía, y saponificar los ésteres separados en cada caso para dar los isómeros ópticamente puros. Como ácido ópticamente activo se pueden utilizar por ejemplo ácido mandélico, ácido canfosulfónico o ácido tartárico. Tal como es conocido para un experto en la especialidad, el reactivo auxiliar se puede eventualmente recuperar.
Por consiguiente, un objeto especial del invento es un procedimiento, tal como se expone en una de las dos alternativas que arriba se han descrito, el cual está caracterizado porque la separación de diastereoisómeros se efectúa en una apropiada etapa arbitraria, por esterificación de una función alcohol con un ácido quiral, separación de los diastereoisómeros y saponificación con o sin recuperación del reactivo auxiliar quiral.
En el caso de que los compuestos de las fórmulas generales (IIa) y (IIb) se presenten en forma de sales, esto puede realizarse por ejemplo en la forma del hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, pivalato, maleato, fumarato, tartrato, benzoato, mesilato, citrato o succinato.
La fijación de las sustancias al receptor de glucocorticoides (GR) y a otros receptores de hormonas esteroides (el receptor de mineralocorticoides (MR), el receptor de progesterona (PR) y el receptor de andrógenos (AR)) se comprueba con ayuda de receptores preparados por vía recombinante. Los experimentos de fijación se realizan con extractos procedentes de células Sf9, que habían sido infectadas con baculovirus, que contienen las secuencias codificadoras para el respectivo receptor de hormonas esteroides. En comparación con la sustancia de referencia [^{3}H]-dexametasona, las sustancias muestran una afinidad desde alta hasta muy alta para el GR.
Además de esto, las quinolinas e isoquinolinas de las fórmulas (IIa) y (IIb) aquí descritas muestran una alta selectividad para el receptor de glucocorticoides.
Como mecanismo molecular esencial para el efecto anti-inflamatorio de los glucocorticoides se considera la inhibición, mediada por el GR, de la transcripción de citocinas, moléculas de adhesión, enzimas u otros factores pro-inflamatorios. Esta inhibición es producida mediante una interacción del GR con otros factores de transcripción, p.ej. AP-1 y NF-kappa-B (para una recopilación véase la cita de Cato ACB y Wade E, BioEssays 18, 371-378,
1996).
Los compuestos conformes al invento de las fórmulas generales (IIa) y (IIb) inhiben la secreción de la citocina IL-8, inducida por lipopolisacáridos (LPS), en el linaje celular de monocitos humanos THP-1. La concentración de las citocinas se determinó en el material sobrenadante mediante estuches para ELISA obtenibles comercialmente. (Eficacia de la dexametasona = 100%): Ejemplo 1, CI_{50} = 5,9 nM (eficacia 74%); Ejemplo 10, CI_{50} = 21 nM (eficacia 86%); Ejemplo 11 CI_{50}, = 8,5 nM (eficacia 61%); prednisolona, CI_{50} = 13 nM (eficacia 96%).
El efecto anti-inflamatorio de los compuestos de las fórmulas generales (IIa) y (IIb) se ensayó en un experimento con animales mediante ensayos en la inflamación inducida por aceite de crotón en una rata y/o en un ratón (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Para esto, se aplicó a los animales aceite de crotón en una solución etanólica por vía tópica sobre las orejas. Las sustancias de ensayo se aplicaron al mismo tiempo por vía local. Después de 16-24 horas se midieron: el peso de las orejas como medida para el edema inflamatorio, la actividad de peroxidasa como medida para las inmigraciones de granulocitos y la actividad de elastasa como medida para la inmigración de granulocitos neutrófilos. Los compuestos de las fórmulas generales (IIa) y (IIb) inhiben en este ensayo, después de una aplicación por vía tópica, a los tres parámetros de inflamación que arriba se ha mencionado.
Uno de los efectos indeseados más frecuentes de una terapia con glucocorticoides es la denominada "diabetes causada por esteroides" [compárese la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoides: fundamentos inmunológicos, farmacología y pautas de conducta en terapias], Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. La causa de esto es la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por inducción de las enzimas responsables de ésta y por medio de aminoácidos libres, que se forman a partir de la descomposición de proteínas (efecto catabólico de los glucocorticoides). Una enzima clave del metabolismo catabólico en el hígado es la tirosinaminotransferasa (TAT). La actividad de esta enzima se puede determinar fotométricamente a partir de cultivos celulares de células de hepatomas de ratas tratadas. Las células se tratan durante 24 horas con las sustancias de ensayo y a continuación se mide la actividad de TAT. Los compuestos de las fórmulas generales (IIa) y (IIb) inducen en este ensayo en pequeño grado, a la tirosinaminotransferasa. (Eficacia de la dexametasona = 100%): Ejemplo 1, CE_{50} = 3,7 nM (eficacia 93%); Ejemplo 10, CE_{50} = 10 nM (eficacia 92%); Ejemplo 11 CE_{50}, = 4,0 nM (eficacia 86%); prednisolona, CE_{50} = 2,6 nM (eficacia 103%).
Un efecto indeseado adicional que aparece, especialmente después de una terapia local, es la inducción de una atrofia cutánea, que conduce a una pérdida de la piel en cuanto a espesor, elasticidad, y a fin de cuentas del aguante mecánico de la piel. El potencial de una sustancia, para inducir una atrofia cutánea, se puede determinar en ratas. Los animales, para esto, son tratados durante 18 días diariamente por vía local en unas dosificaciones equiefectivas con las sustancias de ensayo. Mediante una medición del espesor de las arrugas de la piel se puede vigilar la disminución del espesor de la piel durante el período de tiempo de tratamiento.
En comparación con el propionato de clobetasol, que con una concentración de 0,01% (se alcanza un efecto anti-inflamatorio máximo) conduce a una reducción de 65% del espesor de la piel, en el caso del Ejemplo 1 con una concentración de 0,1% (se alcanza un efecto anti-inflamatorio máximo) solamente se puede comprobar una reducción de 41%.
Esta ventaja se puede observar también en comparación con las sustancias del documento de solicitud WO 03/082827; por ejemplo el eutómero del Ejemplo 36 ya en una concentración de 0,06% (efecto anti-inflamatorio máximo) produce una reducción de 60% del espesor de la piel.
A causa de su efecto anti-inflamatorio y anti-alérgico, inmunosupresor y anti-proliferativo adicional, los compuestos conformes al invento de las fórmulas generales (IIa) y (IIb) encuentran utilización como medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de los siguientes estados patológicos en los casos de animales mamíferos y seres
humanos:
En este contexto el concepto "ENFERMEDAD" representa a las siguientes indicaciones:
(i)
Enfermedades pulmonares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
\vtcortauna Enfermedades pulmonares obstructivas crónicamente, de cualquier génesis, sobre todo el asma bronquial
-
\vtcortauna Bronquitis de diversas génesis
-
\vtcortauna Síndrome de dificultad respiratoria de adultos (ARDS), síndrome de ahogo respiratorio agudo,
-
\vtcortauna Bronquiectasias
-
\vtcortauna Todas las formas de las enfermedades pulmonares restrictivas, sobre todo la alveolitis alérgica
-
\vtcortauna Todas las formas del edema pulmonar, sobre todo el edema pulmonar tóxico, p.ej. neumonitis por radiaciones
-
\vtcortauna Sarcoidosis y granulomatosis, en particular la enfermedad de Boeck.
(ii)
Enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunitarias/enfermedades de las articulaciones, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
\vtcortauna Todas las formas de enfermedades reumáticas, en particular artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, polimialgia reumática, la enfermedad de Behcet
-
\vtcortauna Artritis reactiva
-
\vtcortauna Enfermedades inflamatorias de las partes blandas de otra génesis
-
\vtcortauna Síntomas artríticos en el caso de enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis)
-
\vtcortauna Artritis traumáticas
-
\vtcortauna Vitiligo
-
\vtcortauna Colagenosis de cualquier génesis, p.ej. lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, el síndrome de Sjögren, el síndrome de Still, el síndrome de Felty
-
\vtcortauna Sarcoidosis y granulomatosis
-
\vtcortauna Reumatismo de las partes blandas.
(iii)
Alergias o enfermedades pseudoalérgicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios y/o proliferativos:
-
\vtcortauna Todas las formas de reacciones alérgicas, p.ej. el edema de Quincke, catarro del heno, picadura de insectos, reacciones alérgicas a medicamentos, derivados sanguíneos, agentes de contraste, etc., choque anafiláctico, urticaria, dermatitis por contacto alérgica e irritativa, enfermedades
-
\vtcortauna vasculares alérgicas.
(iv)
Inflamaciones vasculares (vasculitis)
-
\vtcortauna Panarteritis nodosa, arteritis temporal, eritema nodoso
-
\vtcortauna Poliarteritis nodosa
-
\vtcortauna Granulomatosis de Wegner
-
\vtcortauna Arteritis de células gigantes.
(v)
Enfermedades dermatológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
\vtcortauna Dermatitis atópica (sobre todo en el caso de niños)
-
\vtcortauna Todas las formas de eccemas tales como p.ej. eccema atópico (sobre todo en el caso de niños)
-
\vtcortauna Exantemas de cualquier génesis o dermatosis
-
\vtcortauna Psoriasis y el círculo de formas parapsoriáticas
-
\vtcortauna Pitiriasis rubra pilaris
-
\vtcortauna Enfermedades eritematosas, provocadas por diferentes noxos (agentes nocivos), p.ej. por radiaciones, productos químicos, quemaduras, etc.,
-
\vtcortauna Dermatosis ampollosas (con ampollas) tales como p.ej. pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso
-
\vtcortauna Enfermedades del círculo de formas liquenoides,
-
\vtcortauna Prurito (p.ej. de génesis alérgica)
-
\vtcortauna Eccema seborreico
-
\vtcortauna Círculo de formas de la rosácea
-
\vtcortauna Eritema exudativo multiforme
-
\vtcortauna Balanitis
-
\vtcortauna Vulvitis
-
\vtcortauna Manifestación de enfermedades cutáneas
-
\vtcortauna Caída del cabello, tal como alopecia areata
-
\vtcortauna Linfomas cutáneos.
(vi)
Enfermedades renales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
\vtcortauna Síndrome nefrótico,
-
\vtcortauna Todas las nefritis, p.ej. glomerulonefritis.
(vii)
Enfermedades hepáticas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
\vtcortauna Descomposición aguda de células hepáticas
-
\vtcortauna Hepatitis agudas de diversas génesis, p.ej. inducidas por virus, agentes tóxicos o medicamentos
-
\vtcortauna Hepatitis crónicamente agresivas y/o crónicamente intermitentes.
(viii)
Enfermedades gastrointestinales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
\vtcortauna Enteritis regional (enfermedad de Crohn)
-
\vtcortauna Colitis ulcerosa
-
\vtcortauna Gastritis
-
\vtcortauna Esofagitis por reflujo
-
\vtcortauna Gastroenteritis de otras génesis, p.ej. esprue indígena.
(ix)
Enfermedades proctológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
\vtcortauna Eccema anal
-
\vtcortauna Fisuras,
-
\vtcortauna Hemorroides
-
\vtcortauna Proctitis idiopática.
(x)
Enfermedades oculares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
\vtcortauna Queratitis alérgica, uveítis, iritis,
-
\vtcortauna Conjuntivitis
-
\vtcortauna Blefaritis
-
\vtcortauna Neuritis en los nervios ópticos
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
-
\vtcortauna Corioditis
-
\vtcortauna Oftalmia simpática.
(xi)
Enfermedades de la región del cuello, de la nariz y de las orejas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
\vtcortauna Rinitis alérgica, catarro del heno,
-
\vtcortauna Otitis externa, causada por ejemplo por un eccema de contacto, una infección, etc.
-
\vtcortauna Otitis media.
(xii)
Enfermedades neurológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
\vtcortauna Edema cerebral, sobre todo un edema cerebral debido a un tumor
-
\vtcortauna Esclerosis múltiple
-
\vtcortauna Encefalomielitis aguda
-
\vtcortauna Meningitis
-
\vtcortauna Diversas formas de ataques convulsivos, p.ej. convulsiones de BNS (convulsiones del síndrome de Blitz - Nick - Salaam)
-
\vtcortauna Lesión medular dorsal aguda
-
\vtcortauna Apoplejía, ictus.
(xiii)
Enfermedades sanguíneas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos, tales como por ejemplo: la enfermedad de Hodgkin o el linfomas no de Hodgkin, trombocitemias, eritrocitosis
-
\vtcortauna Anemia hemolítica adquirida
-
\vtcortauna Trombocitopenia idiopática.
(xiv)
Enfermedades tumorales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos tales como p.ej. carcinomas o sarcomas
-
\vtcortauna Leucemia linfática aguda
-
\vtcortauna Linfomas malignos
-
\vtcortauna Granulomatosis linfáticas
-
\vtcortauna Linfosarcomas
-
\vtcortauna Formaciones de metástasis extendidas, sobre todo en el caso de carcinomas de mamas, bronquios y próstata.
(xv)
Enfermedades endocrinas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos tales como p.ej.:
-
\vtcortauna Orbitopatía endocrina
-
\vtcortauna Crisis tireotóxica,
-
\vtcortauna Tiroiditis de Quervain
-
\vtcortauna Tiroiditis de Hashimoto
-
\vtcortauna Enfermedad de Basedow
-
\vtcortauna Tiroiditis granulomatosa
-
\vtcortauna Estruma linfomatoso, bocio.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
(xvi)
Trasplantes de órganos y tejidos, enfermedad del injerto contra el anfitrión.
(xvii)
Estados graves de choque, p.ej. un choque anafiláctico, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS).
(xviii)
Terapias de sustitución en los casos de:
-
\vtcortauna Insuficiencia primaria congénita de las cápsulas suprarrenales, p.ej. el síndrome adrenogenital congénito
-
\vtcortauna insuficiencia primaria adquirida de las cápsulas suprarrenales, p.ej. la enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmunitaria, postinfecciosa, tumores, metástasis, etc.
-
\vtcortauna insuficiencia secundaria congénita de las cápsulas suprarrenales, p.ej. hipopituitarismo congénito
-
\vtcortauna insuficiencia secundaria adquirida de las cápsulas suprarrenales, p.ej. postinfecciosa, tumores, etc.
(xix)
Emesis, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos
-
\vtcortauna p.ej. en combinación con un agente antagonista de los receptores 5-HT3 en el caso de vómitos causados por agentes citostáticos.
(xx)
Dolores en el caso de una génesis inflamatoria, p.ej. un lumbago.
(xxi)
Otros diferentes estadios de enfermedades, inclusive diabetes del tipo I (diabetes dependiente de insulina), osteoartritis, el síndrome de Guillain-Barré, una reestenosis después de una angioplastia transluminal percutánea, la enfermedad de Alzheimer, dolores agudos y crónicos, arteriosclerosis, lesiones por reperfusión, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio, una lesión térmica, una lesión de órganos múltiples que es secundaria para traumas, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con una hemodiálisis, una leucoféresis, y una transfusión de granulocitos.
Se prefiere la aplicación por vía local de los compuestos conformes al invento o de una de sus mezclas para el tratamiento de enfermedades, que se exponen dentro de los puntos (i), (ii), (iii), (v), (viii), (ix), (x), (xi), (xv), (xx) y (xxi).
El invento se refiere además a composiciones combinadas, en las que se administra un agente agonista del receptor de glucocorticoides (GR) de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente apropiada del mismo, o una composición farmacéutica que contiene un agente agonista del GR de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien al mismo tiempo (eventualmente en la misma composición) o de manera consecutiva en común con uno o varios medicamentos destinados al tratamiento de unos los estados patológicos arriba reseñados. Por ejemplo, para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), asma o rinitis alérgica, un agente agonista del GR del presente invento se puede combinar con uno o varios medicamentos destinados al tratamiento de uno de tales estados. Allí donde se administra por inhalación una tal combinación de un agente agonista del GR de la fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el medicamento que se ha de combinar se puede seleccionar entre la siguiente lista:
-
un agente inhibidor de la PDE4 inclusive un agente inhibidor de la isoforma PDE4D;
-
un agente agonista del adrenoceptor de \beta_{2}sub2. selectivo tal como por ejemplo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol o indacaterol;
-
un agente antagonista del receptor de muscarina (por ejemplo un agente antagonista de M1, M2 o M3, tal como por ejemplo un agente antagonista de M3 selectivo) tal como por ejemplo bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina;
-
un agente modulador de la función del receptor de quimiocinas (tal como por ejemplo un agente antagonista del receptor de CCR1); o
-
un agente inhibidor de la función de la cinasa de p38.
Además de esto, los compuestos de las fórmulas generales (IIa) y (IIb) conformes al invento se pueden emplear para la terapia y la profilaxis de otros estados patológicos no mencionados arriba, para los que hoy en día se utilizan glucocorticoides sintéticos (véase para ello la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
\newpage
Todas las indicaciones (i) hasta (xx) antes mencionadas se describen detalladamente en la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Para los efectos terapéuticos en los casos de los estados patológicos antes mencionados, la dosis apropiada es diversa, y depende por ejemplo de la intensidad de la acción del compuesto de las fórmulas generales (IIa) y (IIb), del anfitrión, del tipo de la administración, y del tipo y de la gravedad de los estados que se han de tratar, así como de la utilización como agente profiláctico o terapéutico.
El invento proporciona además
(i)
la utilización de uno de los compuestos/estereoisómeros de las fórmulas generales (IIa) y (IIb), conformes al invento, o de sus mezclas, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una ENFERMEDAD;
(ii)
un procedimiento y un método para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo procedimiento comprende una administración de una cierta cantidad de un compuesto conforme al invento, realizándose que la cantidad reprime a la enfermedad, y realizándose que la cantidad de compuesto se administra a un paciente, que necesita un medicamento de este tipo;
(iii)
una composición farmacéutica para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo tratamiento abarca uno de los compuestos conformes al invento o una de sus mezclas y por lo menos una sustancia coadyuvante y/o de vehículo farmacéutica.
En particular, es un objeto del invento la utilización de los compuestos conformes al invento para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Por lo general, en el caso de los animales son de esperar unos resultados satisfactorios cuando las dosis diarias comprenden un intervalo de 1 \mug a 100.000 \mug del compuesto conforme al invento por kg de peso corporal. En el caso de animales mamíferos de mayor tamaño, por ejemplo en el de un ser humano, una dosis diaria recomendada está situada en el intervalo de 1 \mug a 100.000 \mug por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis de 10 a 30.000 \mug por kg de peso corporal, y se prefiere más una dosis de 10 a 10.000 \mug por kg de peso corporal. Por ejemplo, esta dosis se administra convenientemente varias veces por día.
La formulación de los preparados farmacéuticos sobre la base de los nuevos compuestos se efectúa de una manera en sí conocida, elaborándose la sustancia activa junto con las sustancias de vehículo, los materiales de relleno, los agentes influyentes sobre la descomposición, los agentes aglutinantes, los agentes retenedores de la humedad, los agentes de deslizamiento, los agentes de absorción, los agentes diluyentes, los agentes correctores del sabor, los agentes colorantes, etc., que son habituales en la galénica, y transformándose en la deseada forma de aplicación. En este contexto hay que remitirse a la obra Remington's Pharmaceutical Science, 15ª edición, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980). Son especialmente preferidos los aditivos que se adecuan para la aplicación por vía
local.
Para la aplicación por vía oral entran en consideración en particular tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones.
Para la aplicación por vía parenteral son posibles unas formulaciones para inyección e infusión.
Para la inyección intraarticular se pueden utilizar unas suspensiones de cristales adecuadamente preparadas.
Para la inyección intramuscular pueden encontrar utilización soluciones o suspensiones inyectables acuosas y oleosas, y correspondientes formulaciones de depósito (de liberación regulada).
Para la aplicación por vía rectal, los nuevos compuestos se pueden utilizar en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (p.ej. en forma de clismas) y pomadas, tanto para la terapia sistémica como también para la terapia local.
Para la aplicación por vía pulmonar de los nuevos compuestos, éstos se pueden utilizar en forma de aerosoles y materiales inhalados.
Para la aplicación por vía local a los ojos, al conducto auditivo externo, al oído central, a la cavidad nasal y a los senos nasales accesorios, los nuevos compuestos pueden utilizarse en forma de gotas, pomadas y tinturas en correspondientes formulaciones farmacéuticas.
Para la aplicación por vía tópica son posibles unas formulaciones en geles, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, polvos para espolvorear, emulsiones, soluciones y suspensiones. La dosificación de los compuestos de las fórmulas generales (IIa) y (IIb) debería de ser en estas formulaciones de 0,01% - 20%, con el fin de conseguir un suficiente efecto farmacológico.
El invento abarca asimismo los compuestos conformes al invento de las fórmulas generales (IIa) y (IIb) como una sustancia activa terapéutica. Además, pertenecen al invento los compuestos conformes al invento de las fórmulas generales (IIa) y (IIb) como una sustancia activa terapéutica en común con sustancias coadyuvantes y de vehículo farmacéuticamente compatibles y aceptables.
Asimismo, el invento abarca una composición farmacéutica que contiene uno de los compuestos conformes al invento, farmacéuticamente activos, o una de sus sales farmacéuticamente compatibles y una sal farmacéuticamente compatible o sustancias coadyuvantes farmacéuticamente compatibles y sustancias de vehículo.
Los siguientes Ejemplos sirven para la explicación con mayor detalle del invento, sin querer limitarlos a ellos. Las síntesis de importantes compuestos precursores, que no se divulgan en el marco de la parte experimental, ya son estado de la técnica y se pueden tomar por ejemplo de los documentos WO 98/54159 y WO 02/10143, WO 03/082280 o WO 03/082827.
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Parte experimental
Ejemplo 1
5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina Éster etílico de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico
Una solución del éster etílico de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico (documento WO 00/32584) (10,83 g, 30,74 mmol) en diclorometano (200 ml) se mezcla mediando enfriamiento con un baño de hielo con una solución de tribromuro de boro y de cloroformo 1 M (60 ml) y se agita durante 3 h a 2 - 4ºC. La tanda se vierte sobre hielo y una solución saturada de NaHCO_{3} y se agita mediando enfriamiento con hielo durante 30 min. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae todavía dos veces más con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación en vacío. La cromatografía en columna del residuo (en presencia de gel de sílice) con una mezcla de hexano y acetato de etilo proporciona 5,36 g del producto. La extracción de la fase acuosa con acetato de etilo proporciona nuevamente 4,0 g del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 1,22 (t, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,52 (d, 1H), 2,87 (d, 1H), 3,55 (ancho, 1H), 3,76 (dq, 1H), 4,11 (dq, 1H), 5,01 (s, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,77 (ddd, 1H), 6,90 (dd, 1H).
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Éster etílico de ácido 4-(2-aliloxi-5-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico
A una solución del éster etílico de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico (5,36 g, 15,84 mmol) en DMF (= dimetil-formamida) (50 ml) se le añaden mediando enfriamiento con hielo carbonato de potasio (4,15 g, 30 mmol) y bromuro de alilo (2,16 ml, 25 mmol). Después de 2 h a 2ºC y de 2 h a la temperatura ambiente, la tanda se vierte en una mezcla de hielo y agua y se extrae con una mezcla de hexano y un éter 2:1. Los extractos orgánicos reunidos se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación en vacío. La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo proporciona 5,7 g del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 1,18 (t, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,54 (d, 1H), 2,91 (d, 1H), 3,48 (ancho, 1H), 3,65 (dq, 1H), 4,09 (dq, 1H), 4,55 (dt, 2H), 5,31 (dq, 1H), 5,45 (dq, 1H), 6,09 (ddt, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,84 (ddd, 1H), 6,91 (dd,1H).
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Éster etílico de ácido 4-(3-alil-5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico
El éster etílico de ácido 4-(2-aliloxi-5-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico (5,65 g, 14,93 mmol) se calienta en un horno de microondas durante 10 min a 230ºC. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 3,31 g del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 1,23 (t, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,60 (d, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,37 (d, 2H), 3,49 (ancho, 1H), 3,83 (dq, 1H), 4,14 (dq, 1H), 5,09 (ancho, 1H), 5,23 (dq, 1H), 5,26 (dq, 1H), 5,99 (ddt, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H).
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Éster etílico de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-3-(2-hidroxietil)-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico
El éster etílico de ácido 4-(3-alil-5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico (4,9 g, 12,95 mmol) en acetona (214 ml) y agua (32 ml) se reúnen mediando enfriamiento con hielo con el óxido de N-metil-morfolina hidrato (1,75 g, 12,95 mmol) y se reúnen con 0,4 ml de una solución de tetróxido de osmio (al 2,5 por ciento en peso en terc.-butanol). Después de 30 min a 2ºC y de 16 h a la temperatura ambiente, la tanda se reúne con otros 0,3 ml de tetróxido de osmio y se agita durante 3 días a la temperatura ambiente. Para el tratamiento se separa acetona por destilación en un evaporador rotatorio, el residuo se recoge en acetato de etilo (200 ml) y agua (150 ml) y las fases se separan. La fase acuosa se extrae todavía dos veces más con acetato de etilo, los extractos en acetato de etilo reunidos se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación.
La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo proporciona 5,27 g del éster etílico de 4-(3-(2,3-dihidroxi-propil)-5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico. Éste (5,2 g, 12,6 mmol) se agita bajo nitrógeno con peryodato de sodio (5,39 g, 25,2 mmol) en THF (75 ml) y agua (12,5 ml) durante 24 h bajo nitrógeno. La tanda se concentra por evaporación y el residuo acuoso se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación en vacío. La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo proporciona 4,3 g del éster etílico de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico. De éstos se disuelven 4,1 g (10,78 mmol) en metanol (150 ml), la solución se reúne en porciones con borohidruro de sodio (586 mg, 15 mmol) y se agitan durante 30 min a la temperatura ambiente. Con ácido acético se ajusta un valor del pH de 7,5 y la mezcla de reacción se concentra por evaporación. El residuo se recoge en acetato de etilo (200 ml) y en una solución saturada de NaHCO_{3} (75 ml), las fases se separan, la fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCl, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en vacío, resultando 4,01 g de un producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 1,23 (t, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,59 (d, 1H), 2,76-2,92 (m, 2H), 2,91 (d, 1H), 3,85 (dq, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,05 (dq, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H).
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Éster etílico de ácido 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico
El éster etílico de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etil)fenil-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico (3,90 g, 10,2 mmol) se reúne con trifenil-fosfina (3,14 g, 12 mmol) y trietil-amina (2,1 ml, 15 mmol) disuelta en acetonitrilo (150 ml), y con tetracloruro de carbono (2 ml) y se agita a la temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 3 días. El disolvente se separa por destilación en un evaporador rotatorio y el residuo se recoge en acetato de etilo (150 ml) y agua (75 ml). La fase en acetato de etilo se separa, se lava con una solución saturada de NaCl, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en vacío. La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo proporciona 3,31 g del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 1,21 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,43 (d,1H), 2,74 (d, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,56 (ancho, 1H), 3,73 (dq, 1H), 4,13 (dq, 1H), 4,58(t, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,77 (dm, 1H).
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4-(5-Fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometil-1,2-pentanodiol
Una solución del éster etílico de ácido 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofurano-7-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico (3,2 g, 8,78 mmol) en un éter (150 ml) se reúne mediando enfriamiento por hielo con hidruro de litio y aluminio (683 mg, 18 mmol) y se agita durante 1 h a 2ºC y durante 6 h a la temperatura ambiente. La tanda se enfría a 3ºC, se le añade gota a gota una solución saturada de NaHCO_{3} (1,5 ml), se agita durante 30 min a 3ºC y durante 16 h a la temperatura ambiente. El precipitado incoloro se filtra con succión y se lava con un éter. Los materiales filtrados reunidos se concentran por evaporación y se purifican por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Resultan 2,65 g del producto como un material sólido cristalino incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 1,39 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,46 (d, 1H), 2,89 (ancho, 1H), 3,17 (t, 2H), 3,41 (dm, 1H), 3,49 (d, 1H), 4,57 (t, 2H), 6,80 (d,2H).
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4-(5-Fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal
A una solución de 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometil-1,2-pentanodiol (2,61 g, 8,1 mmol), dimetil-sulfóxido (28,6 ml) y trietil-amina (5,6 ml, 40 mmol) en diclorometano (85 ml) se le añade bajo una atmósfera de nitrógeno un compuesto complejo de piridina y trióxido de azufre (3,82 g, 24 mmol). La tanda se agita durante 3 h a la temperatura ambiente, se reúne con una solución saturada de NH_{4}Cl (50 ml), se agita durante 30 min a la temperatura ambiente y se diluye con un éter (250 ml). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con un éter. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación en vacío. La cromatografía en columna del residuo en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo proporciona 2,19 g del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 1,35 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,20 (d, 1H), 3,17 (t, 2H), 3,28 (d, 1H), 3,62 (s, 1H), 4,59 (m, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,81 (dm, 1H), 9,08 (s,1H).
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2-Metil-5-nitro-quinolina
A un ácido nítrico al 65 por ciento (61 ml, 0,88 mol) se le añade gota a gota a una temperatura interna de 0 - 10ºC (enfriamiento con hielo seco) en el transcurso de 45 min, 2-metil-quinolina (108,3 ml, 0,80 mol). Después de 1 h el nitrato precipitado se filtra con succión y se incorpora en porciones a una temperatura interna de 0 - 6ºC en un ácido sulfúrico concentrado (240 ml). Después de 30 min se añaden a esto nitrato de potasio (6 g, 60 mmol) y se agita durante 16 h a la temperatura ambiente. La tanda se vierte lentamente sobre una mezcla de hielo y agua y se ajusta un valor del pH de 1,5 con NaOH al 40 por ciento (\sim 500 ml). El precipitado se filtra con succión, el material filtrado se ajusta a carácter alcalino (pH 10) con agua amoniacal al 25 por ciento, Y se filtra. El residuo del filtro se disuelve en metanol caliente (500 ml). Al enfriar se separa por cristalización el isómero con 8-nitro. Las aguas madres se concentran por evaporación y se purifican por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo, resultando 53 g de la 2-metil-5-nitro-quinolina.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 2,79 (s, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,88 (d,
1H).
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5-Amino-2-metil-quinolina
La 2-metil-5-nitro-quinolina (25 g, 132,85 mmol) y paladio sobre carbón (2,5 g) en 8 ml de ácido acético glacial se agitan a la presión normal durante 5½ h en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtra con succión y se lava con acetato de etilo. Los materiales filtrados reunidos se concentran por evaporación. La cromatografía en columna del residuo en presencia de gel de sílice con una mezcla de diclorometano y acetona proporciona 10,6 g del
producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 2,72 (s, 3H), 4,15 (ancho, 2H), 6,76 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,43-7,50 (m, 2H), 8,06 (d, 1H).
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5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]-2-metil-quinolina
Una mezcla de 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal (320 mg, 1 mmol) y de 5-amino-2-metil-quinolina (190 mg, 1,2 mmol) en ácido acético (2 ml) se agita durante 16 h a la temperatura ambiente, se diluye con 10 ml de tolueno y se calienta durante 4 h en un dispositivo separador de agua. La tanda se concentra por evaporación, siendo eliminado el ácido acético azeotrópicamente con tolueno. El residuo se purifica por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo: 274 mg del producto resultan como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 1,34 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,27 (d, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 3,29 (d, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 6,28 (dm, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
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5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina
La 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]-2-metil-quinolina (266 mg, 0,58 mmol) y el hidrógeno-carbonato de sodio (250 mg) en metanol (15 ml) se agitan durante 15 min a la temperatura ambiente. Se añade a esto borohidruro de sodio (152 mg, 4 mmol) en 4 porciones durante 24 h. Después de haberse terminado la reacción (control por DC = cromatografía de capa fina), la tanda se reúne con una solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y se concentra por evaporación. El residuo se recoge en acetato de etilo (30 ml) y en agua (20 ml) y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo proporciona 200 mg del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 1,43 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,29 (d, 1H), 2,68 (d, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,92-3,19 (m, 3H), 3,34 (dd, 1H), 4,26 (ancho, 1H), 4,52 (m, 2H), 6,09 (dm, 1H), 6,81 (dm, 1H), 6,87 (dm, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,89 (d, 1H).
Los enantiómeros son separados mediante una HPLC quiral mediando utilización del tipo de columna Chiralpak AD 20 \mu y del eluyente una mezcla de hexano (0,1% de dietil-amina) y metanol se separan en los isómeros (+) y (-). El enantiómero (-) ([\alpha]_{D}(THF) -43,2º, c = 1,45) es eluido antes que el enantiómero (+) ([\alpha]_{D}(THF) +42,8º, c =
1,53).
El compuesto configurado R es el enantiómero (-) mientras que el compuesto configurado S es el enantiómero
(+).
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Ejemplo 2
5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-1-metil-isoquinolina
Análogamente al Ejemplo 1, el 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se transforma con la 5-amino-1-metil-isoquinolina en la 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]-1-metil-isoquinolina, que se reduce con borohidruro de sodio para dar el producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 1,43 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,29 (d, 1H), 2,69 (d, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,90-3,20 (m, 4H), 3,33 (ancho, 1H), 4,35 (ancho, 1H), 4,53 (m, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,80 (dm, 1H), 6,88 (dm, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 8,32 (d, 1H).
La separación de los enantiómeros mediante una HPLC quiral (columna: Chiralpak AD 20 \mu, eluyente: una mezcla de hexano y etanol) proporciona en primer lugar el enantiómero (+) ([\alpha]_{D}(MeOH) +29,8º, c = 0,54) y luego el enantiómero (-) ([\alpha]_{D}(MeOH) -29,4º, c = 0,55).
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Ejemplo 3
5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]isoquinol-1(2H)-ona
Análogamente al Ejemplo 1, el 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se transforma con la 5-amino-isoquinol-2(1H)-ona en la 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentiliden-amino]-isoquinol-1(2H)-ona, que se reduce con borohidruro de sodio para dar el producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, [D]_{6}-DMSO); \delta = 1,33 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,98 (d, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,84-3,10 (m, 4H), 4,49 (t, 1H), 4,80 (t, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,80-6,87 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 11,21 (ancho d,1H).
La separación de los enantiómeros mediante una HPLC quiral (columna: Chiralpak AS 20 \mu, eluyente: una mezcla de hexano y etanol) proporciona en primer lugar el enantiómero (+) ([\alpha]_{D}(MeOH) +29,9º, c = 0,92) y luego el enantiómero (-) ([\alpha]_{D}(MeOH) -28,4º, c = 0,94).
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Ejemplo 4
5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2,6-dimetil-quinolina
Análogamente al Ejemplo 1, el 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se transforma con la 5-amino-2,6-dimetil-quinolina en la 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]-2,6-dimetil-quinolina, que se reduce con borohidruro de sodio para dar el producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 1,34 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,22 (d, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,66-2,76 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,83-3,00 (m, 2H), 3,10 (d, 1H), 3,52 (ancho 1H), 4,20 (q, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,38 (q, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,77 (dm, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,94 (d, 1H).
La separación de los enantiómeros mediante una HPLC quiral (columna: Chiralcel OJ 5 \mu, eluyente: una mezcla de hexano y etanol) proporciona en primer lugar el enantiómero (+) ([\alpha]_{D}(MeOH) +55,8º, c = 0,94) y luego el enantiómero (-) ([\alpha]_{D}(MeOH) -52,1º, c = 0,99).
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Ejemplo 5
5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-6-cloro-2-metil-quinolina
Análogamente al Ejemplo 1, el 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se transforma con la 5-amino-6-cloro-2-metil-quinolina en la 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]-6-cloro-2-metil-quinolina, que se reduce con cianoborohidruro de sodio para dar el producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 1,34 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,22 (d, 1H), 2,53 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,72-2,83 (m, 1H), 2,89-3,02(m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 4,04 (s, 1H), 4,30 (q, 1H), 4,42 (q, 1H), 6,51 (dm, 1H), 6,73 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,96 (d, 1H).
La separación de los enantiómeros mediante una HPLC quiral (columna: Chiralcel OJ 20 \mu, eluyente: una mezcla de hexano y etanol) proporciona en primer lugar el enantiómero (+) ([\alpha]_{D}(MeOH) +41,7º, c = 0,88) y luego el enantiómero (-) ([\alpha]_{D}(MeOH) -39,8º, c = 0,99).
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Ejemplo 6
5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]isoquinolina
Análogamente al Ejemplo 1, el 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se transforma con la 5-amino-isoquinolina en la 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]-isoquinolina, que se reduce con borohidruro de sodio para dar el producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 1,43 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 4,35 (t ancho, 1H), 4,49 (q, 1H), 4,55 (q, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,78 (dm, 1H), 6,88 (dm, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,13 (s, 1H).
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Ejemplo 7
5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]quinolina
Análogamente al Ejemplo 1, el 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se transforma con la 5-amino-quinolina en la 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]-quinolina, que se reduce con borohidruro de sodio para dar el producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta = 1,43 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,31 (d, 1H), 2,68 (d, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 4,32 (t ancho, 1H), 4,52 (m, 2H), 6,15 (d, 1H), 6,80 (dm, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,86 (dd, 1H).
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Ejemplo 8
5-[4-(2,3-Dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino}quinolin-2[1H]-ona
Análogamente al Ejemplo 1, partiendo de 250 mg del 4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal y de 124 mg de la 5-amino-quinolin-2[1H]-ona, se prepara la correspondiente imina. Después de una reacción con cianoborohidruro de sodio, se obtiene el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,38 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,74-2,88 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 4H), 3,05-3,17 (m, 1H), 4,50 (t, 2H), 5,83 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,62-6,72 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,94 (d, 1H).
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Ejemplo 9
6-Fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina
Análogamente al Ejemplo 1, partiendo de 250 mg del 4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal y de 138 mg de la 5-amino-6-fluoro-2-metil-quinolina se prepara la correspondiente imina. Después de una reacción con cianoborohidruro de sodio se obtiene el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,36 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,01 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,74-2,84 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,94-3,08 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 4,34-4,53 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,34-7,49 (m, 3H), 8,19 (d, 1H).
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Ejemplo 10
8-Fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina
Análogamente al Ejemplo 1, partiendo de 45 mg del 4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal y de 25 mg de la 5-amino-8-fluoro-2-metil-quinolina se prepara la correspondiente imina. Después de una reacción con cianoborohidruro de sodio se obtiene el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta = 1,38 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,01 (d, 1H), 2,53 (dt, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,84-3,22 (m, 4H), 4,44 (dt, 2H), 5,90 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H).
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Ejemplo 11
5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-isoquinol-1(2H)-ona
Análogamente al Ejemplo 1, el 4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se transforma con la 5-amino-2-metil-isoquinol-1(2H)-ona en la correspondiente imina. Después de una reacción con borohidruro de sodio se obtiene el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,25 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,95-3,30 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 4,00 (ancho, 1H), 4,50 (q, 1H), 4,55 (q, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,80 (dm, 1H), 6,90 (dm, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).
La separación en los enantiómeros se efectuó en presencia de una fase quiral (Chiralpak AD-H 5 \mu, con el eluyente: una mezcla de hexano y etanol). Los poderes rotatorios para los enantiómeros son:
[\alpha]_{D} = 31,5 \pm 0,2 (c = 1 metanol) y [\alpha]_{D} = -32,4 \pm 0,1 (c = 0,99 metanol)
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Ejemplo 12
5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina a) Éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pent-4-enoico
3,2 g de cloruro de hierro(III) se suspenden en 1.000 ml de diclorometano y se enfrían a -10ºC. Se añaden 100 g de piruvato de trifluoroetilo y se agita durante una hora. Aproximadamente 140 g de isobuteno se introducen por condensación mediando enfriamiento hasta aproximadamente -50ºC y la mezcla se agita durante cinco horas a -40ºC hasta -50ºC así como se agita posteriormente durante una noche. Después de un usual tratamiento acuoso, las fases acuosas se reúnen y se lavan con diclorometano, las fases orgánicas se reúnen, se mezclan con carbón activo, se agitan durante 30 min, se filtran y se concentran por evaporación. Para la purificación adicional, el producto se recoge en una mezcla de ciclohexano (100 ml) y de metanol (120 ml) y las fases se separan. La fase en metanol que contiene el producto se concentra por evaporación.
Rendimiento: 118,0 g = 89% del teórico.
^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,35 (t, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,59 (d, 1H), 2,76 (d, 1H), 3,87 (s, 1H), 4,325 (dq, 1H), 4,365 (dq, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,92 (s, 1H).
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Separación de enantiómeros
200 mg del éster obtenido en 12a) se disuelven en 2 ml de hexano y se separan en la instalación Prochrom de 5 cm (Chiralpack AD) a una contrapresión de 2 bares; eluyente: una mezcla de hexano y 0,1% de ácido trifluoroacético. Se obtienen dos fracciones.
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Enantiómero I (se eluye en primer lugar en el caso de los métodos de HPLC indicados; Chiralpak AS250-0,46 mm: 7,58 min/Chiralpak AD-H-5 \mu: 6,8 min):
[\alpha]_{D} = -6,1º +/- 0,2º (c = 0,944; CHCl_{3}).
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Enantiómero II (se eluye en el caso de los métodos de HPLC indicados como 2º compuesto: Chiralpak AS250-4,6 \mu: 9,17 min/Chiralpak AD-H-5 \mu: 8,2 min):
[\alpha]_{D} = -5,9º +/- 0,5º (c = 1,072; CHCl_{3}).
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b) Éster etílico de ácido 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico
18,32 g de 5-fluoro-2,3-dihidro-benzofurano se disponen previamente y se enfrían a 0ºC. Mediando enérgica agitación se añaden 11,77 g de cloruro de aluminio(III) en una sola porción. La temperatura se mantiene y luego se añaden lentamente gota a gota 10,00 g del compuesto preparado en el Ejemplo 12a). Se deja que la tanda llegue a la temperatura ambiente y se agita posteriormente durante alrededor de 7 h. Se añaden en cada caso 50 ml de acetato de etilo y de agua, y se agita durante 15 min. Después de haber añadido 5 ml de un ácido clorhídrico concentrado, las fases se separan y la fase orgánica se extrae por agitación con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se lava con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio y se concentra por evaporación. Después de una destilación en tubo de bolas a 85ºC/1 mbar y una final cristalización del producto bruto (fracción de colas) a partir de una mezcla de etanol (100 ml) y agua (80 ml) se obtienen 13,1 g = 81% del rendimiento teórico del producto de reacción. Además, se recuperan 8,51 g de 5-fluoro-2,3-dihidro-benzofurano (material destilado) como un líquido incoloro. Punto de fusión: 72,4ºC
^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,21 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,43 (d,1H), 2,745 (d, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,56 (s ancho, 1H), 3,73 (dq, 1H), 4,125 (dq, 1H), 4,58 (t, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,77 (dm, 1H).
El éster obtenido se puede hacer reaccionar ulteriormente luego en forma de un racemato o también como un enantiómero puro, tal como se describe por ejemplo en el documento WO 03/082827, para dar los compuestos de las fórmulas generales IIa y IIb.

Claims (22)

1. Compuestos de las fórmulas generales (IIa) o (IIb)
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6 
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en las que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi de C_{1-3} o un grupo hidroxi
así como sus racematos o estereoisómeros presentes por separado y sus sales fisiológicamente compatibles.
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2. Compuestos de las fórmulas generales (IIa) o (IIb) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo hidroxi.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, a saber
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino)-2-metil-quinolina,
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuren-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-1-metil-isoquinolina,
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-isoquinol-1(2H)-ona
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2,6-dimetil-quinolina
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-6-cloro-2-metil-quinolina
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]isoquinolina
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]quinolina
5-[4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-quinolin-2[1H]-ona,
6-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina,
8-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-quinolina
o
5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metil-isoquinol-1(2H)-ona.
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4. Enantiómeros (+) de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 3.
5. Enantiómeros (-) de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 3.
6. Procedimiento para la preparación de compuestos de las fórmulas generales IIa y IIb, caracterizado porque el isobuteno, mediando utilización de un catalizador del tipo de un ácido de Lewis, se hace reaccionar con un piruvato de trifluoroalquilo para dar el compuesto de la fórmula general XII
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7 
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significando R^{3} un alquilo de C_{1}-C_{5}, que, cuando se desea, se puede someter a una separación de enantiómeros, y a continuación se hace reaccionar como un compuesto quiral o como un racemato con 5-fluoro-2,3-dihidro-
benzofurano
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8 
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se convierte químicamente en una reacción de alquilación de Friedel Crafts en compuestos de la fórmula general X
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9 
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que, cuando se desea, se pueden someter a una separación de enantiómeros, y a continuación
el compuesto de la fórmula X - como un compuesto quiral o como un racemato -
o bien se reduce para dar el alcohol XI
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10 
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y a continuación se oxida para dar el aldehído (III)
11
o
el compuesto X se puede reducir directamente para dar el aldehído III, haciéndose reaccionar el aldehído (III) obtenido, a continuación, para dar compuestos de la fórmula general IIa o IIb, mediante el recurso de que, en condiciones de la aminación reductora, eventualmente en dos etapas, se hace reaccionar con un derivado de 5-amino-quinolina o con un derivado de 5-amino-isoquinolina, en los que R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
12
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque la separación de enantiómeros se efectúa en una apropiada etapa arbitraria con ayuda de una cromatografía en presencia de una fase quiral.
8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque un compuesto intermedio racémico procedente de la síntesis se transforma con ayuda de una sustancia auxiliar quiral, ya sea en las sales diastereoisómeras o en los diastereoisómeros, a continuación se lleva a cabo la separación de diastereoisómeros, y el reactivo auxiliar quiral se separa de nuevo.
9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la separación de enantiómeros se efectúa en la etapa del compuesto de las fórmulas generales III, X o XI.
10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, realizándose que la sustancia auxiliar quiral es una base quiral, un diol quiral, un alcohol quiral o un ácido quiral.
11. Procedimiento para la preparación de los compuestos de las fórmulas generales IIa y IIb, caracterizado porque el aldehído (III)
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13 
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en una forma quiral o racémica, se hace reaccionar en condiciones de la aminación reductora, eventualmente en dos etapas, con un derivado de 5-amino-quinolina o con un derivado de 5-amino-isoquinolina, en los que R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
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14 
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12. Procedimiento para la preparación de compuestos de las fórmulas generales IIa y IIb de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general III se obtiene
o bien
por reducción del compuesto de la fórmula general X - empleado como un compuesto quiral o como un racemato -
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15 
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en que R^{3} significa un alquilo de C_{1}-C_{5},
de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la especialidad para dar el alcohol XI
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16 
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y una subsiguiente oxidación de acuerdo con métodos asimismo conocidos para un experto en la especialidad para dar el aldehído (III)
o
por reducción, el compuesto X - empleado como un compuesto quiral o como un racemato - se convierte químicamente, de acuerdo con un método conocido para un experto en la especialidad, directamente en el aldehído III
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17 
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13. Procedimiento para la preparación de compuestos de las fórmulas generales IIa y IIb de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto de la fórmula X se obtiene
mediante el recurso de que un compuesto de la fórmula general XII
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18 
\newpage
significando R^{3} un alquilo de C_{1}-C_{5}, que, cuando se desea, se puede someter a una separación de enantiómeros, se hace reaccionar a continuación como un compuesto quiral o como un racemato, con 5-fluoro-2,3-dihidro-benzofurano
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19 
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en una reacción de Friedel Crafts para dar compuestos de la fórmula general X
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20 
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que, cuando se desea, se pueden someter a una separación de enantiómeros.
14. Procedimiento para la preparación de compuestos de las fórmulas generales IIa y IIb de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque se obtiene el compuesto de la fórmula general XII,
Mediante el recurso de que se convierte químicamente el isobuteno, mediando utilización de un catalizador del tipo de un ácido de Lewis, con un piruvato de trifluoroalquilo para dar el compuesto de la fórmula general XII
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21 
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significando R^{3} un alquilo de C_{1}-C_{5}, que, cuando se desea, se somete a una separación de enantiómeros.
15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 o 14, caracterizado porque el catalizador del tipo de ácido de Lewis es quiral.
16. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 u 11, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general XII de la reivindicación 6 o el compuesto de la fórmula general III de la reivindicación 11 se emplean en una forma quiral.
17. Procedimiento de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 12-14, caracterizado porque los productos intermedios, obtenidos en cada caso, de una separación de enantiómeros, o después de haber reaccionado con sustancias auxiliares quirales, se someten a una separación de diastereoisómeros.
18. Compuesto de la fórmula III
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22 
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en una forma quiral o racémica.
19. Utilización de los compuestos de por lo menos una de las reivindicaciones 1-5 para la preparación de medicamentos.
20. Utilización de los compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1-5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias.
21. Utilización de los compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1-5 para la preparación de medicamentos, que se administran por vía local.
22. Formulaciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 o sus mezclas, así como vehículos farmacéuticamente compatibles.
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