ES2330002T3 - Un dispositivo y kit para favorecer la regeneracion de un nervio lesionado. - Google Patents
Un dispositivo y kit para favorecer la regeneracion de un nervio lesionado. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2330002T3 ES2330002T3 ES04736291T ES04736291T ES2330002T3 ES 2330002 T3 ES2330002 T3 ES 2330002T3 ES 04736291 T ES04736291 T ES 04736291T ES 04736291 T ES04736291 T ES 04736291T ES 2330002 T3 ES2330002 T3 ES 2330002T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- nerve
- phb
- biodegradable
- cells
- guide means
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 title claims abstract description 210
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 title claims abstract description 54
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 title description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 title description 11
- 208000014674 injury Diseases 0.000 title description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 45
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 40
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 80
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 64
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 26
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 19
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 12
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 11
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 11
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 claims description 10
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 claims description 10
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 claims description 10
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 9
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 9
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 8
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 8
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 8
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 claims description 7
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims 3
- 102000048238 Neuregulin-1 Human genes 0.000 claims 3
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 claims 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 15
- 230000028600 axonogenesis Effects 0.000 abstract description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 31
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 28
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 14
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 14
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 12
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 5
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 4
- 229920000070 poly-3-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 4
- 229920002791 poly-4-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHWHSJDIILJAT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCCC(O)C(O)=O JRHWHSJDIILJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005422 Foreign-Body reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102100037369 Nidogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229920003020 cross-linked polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004703 cross-linked polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000003666 myelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 108010008217 nidogen Proteins 0.000 description 1
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920005575 poly(amic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
- A61B17/11—Surgical instruments, devices or methods for performing anastomosis; Buttons for anastomosis
- A61B17/1128—Surgical instruments, devices or methods for performing anastomosis; Buttons for anastomosis of nerves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/32—Materials or treatment for tissue regeneration for nerve reconstruction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Surgery (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Finger-Pressure Massage (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Un dispositivo (1) para favorecer la regeneración de un nervio lesionado que comprende una estructura de encajamiento del nervio biodegradable y (2), y una pluralidad de medios de guía biodegradables (3) en el que el material de la estructura de encajamiento del nervio y el material de los medios de guía cada uno comprende PHB o PHB y más polímeros biodegradables, caracterizado porque dichos PHB o PHB y más polímeros comprendidos en el material de los medios de guía presentan un peso molecular medio que es menor que un peso molecular medio de dichos PHB o PHB y más polímeros comprendidos en el material de la estructura de encajamiento del nervio, y estando el peso molecular medio de PHB de la estructura de encajamiento del nervio dentro del intervalo de entre 100.000 y 250.000 y estando el peso molecular medio de PHB de los medios de guía dentro del intervalo de entre 50.000 y < 250.000, de manera que al menos una mayoría de los medios de guía presenta un tiempo de degradación in vivo t 1, al menos una mayor parte de la estructura de encajamiento del nervio presenta un tiempo de degradación t 2 in vivo, y siendo t2 más largo que t1 (t2 > t1).
Description
Un dispositivo y kit para favorecer la
regeneración de un nervio lesionado.
La presente invención se refiere al campo de la
regeneración nerviosa. Más específicamente, la invención se refiere
a un dispositivo para favorecer la promoción de un nervio lesionado,
un kit para preparar tal dispositivo, y una hoja biodegradable para
preparar dicho dispositivo. La invención también se refiere a medios
de guía biodegradables para favorecer la regeneración de un nervio
lesionado.
El sistema nervioso anatómico consta del sistema
nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP), y
comprende células nerviosas, que se apoyan y se protegen mediante
células gliales protegidas, tales como Células de Schwann.
Una célula nerviosa (neurona) comprende un
cuerpo de célula nerviosa, a partir del que se extienden las
dendritas y un axón. Los axones se denominan fibras nerviosas, y un
nervio es un haz de varias fibras nerviosas.
La estimulación química de una neurona genera un
impulso nervioso que puede pasar entre dos o varias neuronas y la
unión entre dos neuronas separadas se llama sinapsis.
El SNC consta del cerebro y médula espinal. Los
cuerpos de células nerviosas en el SNC se conocen como materia
gris. La denominada materia blanca en el SNC consta principalmente
de axones recubiertos con una vaina de mielina de aislamiento y de
apoyo de color claro producida por las células gliales.
Los nervios espinales que se extienden desde la
médula espinal y nervios craneales se extienden desde el tronco
cerebral. Los axones de estos nervios transmiten señales entre el
SNC y el resto del cuerpo, y constituyen el SNP. Un racimo de los
cuerpos de células nerviosas en un nervio periférico se llama
ganglio. De este modo, los cuerpos de células nerviosas se
localizan en el cerebro, en la médula espinal, y en los ganglios
periféricos.
Los axones en el SNP están o bien no
mielinizados o mielinizados. La transmisión de la señal nerviosa es
más rápida en fibras nerviosas mielinizadas. La vaina de mielina de
aislamiento y de apoyo que rodea las fibras de nervio periférico es
producida por las llamadas Células de Schwann.
Las Células de Schwann también producen factores
neurotróficos (sustancias que promueven el crecimiento del nervio)
esencialmente para el crecimiento y función de las células
nerviosas.
Cuando se lesiona un nervio, se forma un hueco
en el que las partes nerviosas proximales y distales quedan
localizadas en el hueco. Para unir el hueco y reestablecer
sustancialmente la función nerviosa, los axones en el extremo
proximal y el nervio lesionado deben orientarse para alcanzar el
extremo distal correspondiente del nervio lesionado. La lesión de
un axón estimula la producción de factores neurotróficos, que
promueven el crecimiento del extremo del nervio proximal. El
extremo proximal del nervio lesionado también siente señales de
otras células en los alrededores y determina la velocidad y
dirección del crecimiento del nervio.
Después de un período de retraso de dos semanas,
durante el que se paralizó el crecimiento del nervio, se inician
los procesos de reparación del nervio lesionado. Cada axón
mielinizado del nervio lesionado se divide en una multiplicidad de
brotes de axón de regeneración fina con extensiones a modo de dedo
que crecen hacia fuera desde el extremo del nervio proximal. La
velocidad de crecimiento es en general 1 - 2 mm/día. Cuando estos
brotes alcanzan el extremo distal y se ha establecido contacto entre
los dos extremos de los nervios, las células de Schwann se
estimulan para que profileren y formen una lámina basal de colágeno,
proteoglicanos, y laminina. Además, se inicia la regeneración de un
gran número de axones, es decir, se incrementa la cantidad de
axones.
Los brotes que se extienden desde el extremo del
nervio proximal crecen típicamente en muchas direcciones y salvo
que el hueco sea pequeño, los brotes de axones del extremo proximal
no pueden nunca establecer contacto con el extremo distal
correspondiente, de esta manera dando como resultado una pérdida
permanente de la función del nervio.
Además, el daño al tejido blando, la formación
de tejido de cicatrización y la interrupción del suministro de
sangre pueden interrumpir el proceso de regeneración del nervio
natural.
Los defectos del nervio se han reconstruido
tradicionalmente bien suturando directamente los extremos del
nervio partido o mediante transferencia quirúrgica de una parte de
un nervio sano de un lugar no lesionado al sitio lesionado. El
nervio sano e en la gran mayoría de los casos se toma del paciente
(autoinjerto) y solamente de manera rara el injerto del nervio se
toma de un donante (aloinjerto). Estos procedimientos son todos
difíciles, caros y no siempre exitosos.
Otro planteamiento para la regeneración del
nervio es el uso de un conducto nervioso (también denominado tubo
nervioso, canal nervioso, guía del nervio, prótesis del nervio
tubular, etc).
El material que constituye el nervio debería
preferiblemente ser biocompatible, biodegradable, no tóxico, no
carcinogénico, no antigénico y debe mostrar propiedades mecánicas
deseables, tal como fortaleza, flexibilidad, elasticidad, y
capacidad de procesamiento. Además, el material debe ser
preferiblemente poroso que permite el paso de sustancias esenciales
para el metabolismo de la célula nerviosa, tal como agua, sales,
nutrientes, etc. Se pueden hacer notar que estas consideraciones
también se aplican a la invención.
Ambos tubos biocompatibles inertes, tales como
conductos de silicona, polietilenoo, poli(cloruro de vinilo),
poli(tetrafluoretileno), y conductos biocompatibles
biodegradables, tales como conductos hechos de poli(ácido
glicólico) (PGA), poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido
láctico-co-glicólico) (PLGA), ácido
hialurónico, colágeno, gelatina, o tejido biológico, se han
sugerido para este propósito.
Preferiblemente, el conducto se dispone de
manera que los extremos del nervio lesionado se localizarán dentro
del lumen del conducto del nervio y dejando un pequeño hueco entre
los extremos del nervio, el conducto optimiza el crecimiento de los
brotes del axón del extremo proximal del nervio en la dirección
apropiada hacia el extremo distal del nervio conducido mediante la
guía neurotrófica endógena. Además, el conducto del nervio
proporciona apoyo al crecimiento frágil del nervio e incrementa la
concentración local de los factores neurotróficos endógenos
liberados alrededor del nervio en crecimiento.
El uso de un conducto del nervio en general da
como resultado un incremento en el número y/o tamaño de axones
regenerados y una disminución en el tiempo requerido para la
regeneración cuando se compara con la regeneración natural del
nervio sin el uso de un conducto del nervio.
Para promover además la regeneración del nervio,
se ha sugerido por ejemplo en el documento WO 97/37002, añadir
sustancias que promueven el crecimiento del nervio, tales como
factor del crecimiento nervioso (NGF); factor neurotrófico derivado
del cerebro (BDNF); neurotrofina-3
(NT-3; neurotrofina-4
(NT-4); factor de crecimiento glial (GGF); factor
de crecimiento de tipo insulina (IGF), incluyendo una variante de
IGF llamada factor de crecimiento mecánico (MGF); factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF); factor de crecimiento transformante (TGF);
factor de crecimiento epidérmico (EGF); fibronectina; fibrina;
laminina; células, tales como Células de Schwann, células de tronco
y sus células precursoras, células endoteliales, y fibroblastos;
nutrientes; extracto del tejido nervioso, y/u otras sustancias o
células biológicamente activas, en el lugar de la lesión, tal como
dentro del lumen del conducto.
También se han sugerido materiales de matriz,
tales como hidrogeles, por ejemplo, poli (óxido de etileno),
hialuronato, colágeno, agarosa, quitosán, metilcelulosa, o alginato,
comprendidos dentro del lumen del conducto del nervio, por ejemplo
en el documento WO 97/37002, para promover la regeneración del
nervio, especialmente para la regeneración de huecos del nervio
mayores dentro del intervalo de 1 cm a 10 cm. También se ha sugerido
para dispersar las sustancias o células que promueven el
crecimiento del nervio en el material de matriz.
También se han sugerido estructuras de guía del
nervio mecánicas (ayudas de orientación) en la superficie de la
pared interior del conducto del nervio o en el lumen del conducto
del nervio.
El documento WO 01/81552 describe una superficie
de pared interior configurada que tiene surcos de guía del
nervio.
El documento WO 88/06871 describe un conducto
del nervio que tiene una pluralidad de canales guía en el lumen.
Los canales pueden, por ejemplo, estar definidos entre y/o mediante
una pluralidad de fibras que se extienden longitudinalmente, es
decir, fibras compactas sólidas o fibras huecas.
También el documento WO 97/37002 describe medios
de guía mecánicos para la regeneración del tejido guiado, por
ejemplo, en la forma de fibras.
El documento EP 1 201 256 describe un tubo de
guía microporoso de polímeros de ácidos hidroxicarboxílicos, que
tiene opcionalmente varios monofilamentos de polímeros de ácidos
hidroxicarboxílicos localizados en el tubo de guía, donde la
capacidad de resorción del tubo de guía y las fibras disminuyen en
sus longitudes. Se establece que el nervio regenerado se debería
exponer tan pronto como sea posible de manera que permita un
metabolismo normal con el ambiente. De este modo el tubo de guía y
las fibras se degradan más rápidamente en el extremo proximal del
nervio que en el extremo distal del nervio. Esto, por ejemplo, se
obtiene mediante el uso de polímeros que tienen pesos moleculares
diferentes. El tiempo de degradación in vivo se establece
que está entre 0,5 y 6 meses a lo largo de la longitud del tubo y
fibras. El estado de la técnica de acuerdo con dicho documento se
reconoce en los preámbulos de las reivindicaciones
independientes.
El documento EP 0945145 describe un tubo de
nervio de un material biodegradable de malla, tal como PGA, PLA o
PLGA, con un recubrimiento de por ejemplo, colágeno de tipo I
reticulado en las superficies internas y externas del tubo. El tubo
comprende un cuerpo de colágeno de fibras de colágeno de tipo I
reticulado que forma cavidades longitudinales cargadas con un gel
de matriz que contiene colágeno, laminina, proteoglicanos de sulfato
de heparán, entactina y factor de crecimiento. Se establece que el
tubo recubierto de colágeno debe permanecer en el cuerpo hasta que
el nervio haya terminado la regeneración. Puesto que las fibras
también están realizadas en colágeno reticulado, las fibras también
permanecerán en el cuerpo hasta que el nervio haya terminado la
regeneración, esto es hasta la finalización del proceso de
regeneración del nervio entero.
El documento US 6548569 describe composiciones y
dispositivo, tales como tubos del nervio, hechos de
polihidroxialcanoatos, por ejemplo
P-4-HB.
No obstante, incluso aunque el período de tiempo
requerido para establecer el contacto entre los extremos del nervio
se disminuye usando un conducto del nervio que tiene medios de guía,
tales como fibras, dentro del lumen, requiera bastante más tiempo
hasta que el nervio entero se haya regenerado hasta un grado
satisfactorio o, en algunos casos, nunca se alcanza una función
satisfactoria del nervio.
Los inventores han encontrado que el uso de
medios de guía, tales como fibras, dentro del lumen del tubo del
nervio en general incrementa la velocidad de regeneración del
nervio, pero a menudo proporciona una cantidad bastante inferior de
axones regenerados, es decir, una cantidad insuficiente para
establecer una función satisfactoria del nervio. De este modo, los
inventores que sería una gran ventaja obtener una cantidad mayor de
axones regenerados, mientras se mantiene una velocidad
relativamente alta de regeneración del nervio.
Un objeto de la presente invención es aliviar
los problemas anteriores y mejorar la regeneración de nervios
lesionados, en particular para incrementar la cantidad de axones
regenerados y por lo tanto potenciar el cambio de obtención de un
grado satisfactorio de función del nervio recuperado. Más
específicamente, un objeto de la invención es incrementar la
velocidad de crecimiento de la densidad de axones.
De acuerdo con un primer aspecto de la
invención, este objeto se logra con un dispositivo para favorecer la
regeneración de un nervio lesionado de acuerdo con la
reivindicación 1.
Sin estar sujeto a las limitaciones de ninguna
teoría, se cree que los medios de guía, tales como una pluralidad
de fibras, inicialmente deberían actuar como ayudas de orientación
para los brotes de axones hasta que el proceso de regeneración ha
establecido contacto entre los extremos del nervio lesionado
(denominado contacto regenerado), es decir, hasta que los brotes de
axones que se extienden desde el nervio proximal han establecido
contacto con el extremo distal del nervio. Después de esto, los
axones regenerados formados a partir de los brotes actúan como
ayudas de orientación natural para que se produzca el crecimiento de
axones y los medios de guía no sean más largos que los requeridos.
Se cree que los medios de guía, tales como fibras, pueden restringir
o incluso bloquear el crecimiento de los axones que se producen y
alterar la cantidad de los axones regenerados. De este modo, de
acuerdo con la invención, una mayoría de los medios de guía de
nervio, tales como fibras de guía, preferiblemente se deben
esencialmente desintegrar, más preferiblemente degradarse
completamente, cuando el procedimiento de regeneración ha
establecido contacto entre los extremos del nervio lesionado.
Cuando está lesionado un nervio, el nervio en
general se paraliza durante un período de aproximadamente dos
semanas, siendo dicho período independiente del tamaño del hueco.
Después de esto los brotes de los axones comienzan a desarrollarse.
La velocidad de crecimiento de axones es en general aproximadamente
1 mm/día, pero la velocidad puede variar dentro del intervalo entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2 mm/día.
De este modo, un hueco de nervio de 1 cm es
normalmente, cuando se usa un conducto del nervio, unido por puentes
durante aproximadamente 19 - 34 días desde la fecha de la lesión.
Después el nervio crece más espeso mediante la regeneración de más
axones y mielización que lleva aproximadamente el mismo tiempo que
el proceso de unión por puentes, es decir, aproximadamente 5 - 20
días para un hueco de un 1 cm. De este modo, el proceso de
regeneración del nervio global para un hueco de 1 cm llevaría
normalmente aproximadamente 1 - 2 meses desde la fecha de la
lesión.
De acuerdo con la invención, una mayoría de los
medios de guía, tales como fibras, deber estar preferiblemente
esencialmente desintegrados, más preferiblemente degradarse
completamente, cuando el hueco del nervio se ha unido por puentes,
es decir, cuando el proceso de regeneración ha establecido contacto
entre los extremos del nervio lesionado. La estructura de
encajamiento del nervio debe de manera ventajosa soportar el nervio
de crecimiento frágil incluso después que se haya establecido el
contacto entre los extremos del nervio y dicha estructura de
soporte debe preferiblemente durar hasta que al menos el
procedimiento de regeneración completa del nervio se haya
completado. El uso de una estructura de encajamiento del nervio
porosa no se ha mostrado que afecte de manera negativa al nervio
regenerado, de manera que la estructura puede todavía estar
presente incluso después que el nervio se haya regenerado
esencialmente y se haya alcanzado una función del nervio
satisfactoria.
De acuerdo con un segundo aspecto de la
invención, se proporciona un kit para preparar un dispositivo para
favorecer la regeneración de un nervio lesionado de acuerdo con la
reivindicación 13 independiente.
Otras características y ventajas de la presente
invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción de
la invención.
La Fig. 1 esquemáticamente muestra una
realización del dispositivo de acuerdo con la invención.
Como se usa en el presente documento el término
"degradación" de un material significa la escisión de cadenas
moleculares, tal como cadenas de polímero, que constituyen la
molécula, reduciendo de esta manera el peso molecular de la
molécula. La degradación finalmente da como resultado esencialmente
la pérdida de masa completa. Cuando el peso molecular de la
molécula, por ejemplo, un polímero, alcanza el nivel umbral de la
solubilidad del agua de los productos de descomposición, se observa
una rápida pérdida de masa, y los materiales se consideran
completamente degradados.
Como se usa en el presente documento el término
"biodegradación" significa degradación de un material
(denominado material biodegradable) con el tiempo mediante la
acción enzimática, mediante la acción hidrolítica (no enzimática),
y/o mediante otros mecanismos similares en el cuerpo humano. Como se
usa en el presente documento "biodegradación" también incluye
la disolución de un material en los fluidos corporales sin ninguna
escisión de la cadena molecular o disminución de la masa molecular
y posteriormente la eliminación del material disuelto mediante
actividad celular. De este modo, como se usa en el presente
documento los materiales biodegradables también incluyen materiales
que en general se consideran como materiales que se pueden
absorber.
Se indicará que como se usa en el presente
documento, los materiales que se pueden absorber incluyen tanto
materiales completamente como parcialmente biodegradables
(incluyendo que se pueden absorber). Sin embargo, hay que hacer
notar que en lo referente a la invención, el material biodegradable
es preferiblemente un material completamente biodegradable.
Como se usa en el presente documento el término
"tiempo de degradación in vivo" significa el período de
tiempo de implantación de un material biodegradable en un mamífero,
incluyendo un ser humano, y degradación hasta que se ha reducido el
peso molecular del material hasta tal un nivel tal se ha alcanzado
un material esencialmente desintegrado, o como alternativa, la
disolución de un material que se puede absorber hasta que se ha
alcanzado un material esencialmente desintegrado.
Como se usa en el presente documento, un
material esencialmente desintegrado significa un material que no
proporciona una función de guía de crecimiento sustancial de axones
que bloquea el efecto in vivo.
Como se usa en el presente documento el término
"biocompatible" significa que un material, cuando está
implicado en un huésped, no provoca una reacción de cuerpo extraña
del huésped.
Como se usa en el presente documento el término
" que se puede absorber " significa biodegradación de un
material y posterior eliminación de los productos de degradación
mediante rutas naturales.
Como se usa en el presente documento el término
"fibra" significa una estructura cilíndrica o tubular en la
que la longitud es mucho mayor que la dimensión de sección
transversal. Las fibras pueden o bien ser sólidas o huecas.
Como se usa en el presente documento el término
"no entrelazado" significa un tipo de tejido fabricado
directamente de fibras o de un tejido de fibras sin la preparación
preliminar de hilo necesaria para tejer o entrelazar. No
entrelazado puede estar comprimido o no comprimido. Un no
entrelazado no comprimido también se puede referir a un tejido de
fibra no unido.
Como se usa en el presente documento el término
"poroso" significa una estructura abierta suficientemente que
permite el paso de fluidos, sustancias fisiológicos, y/o
células.
Como se usa en el presente documento "un
día" significa 24 horas.
Un primer dispositivo no de acuerdo con la
invención para favorecer la regeneración de un nervio lesionado
comprende una estructura de encajamiento del nervio y una pluralidad
de medios de guía biodegradables; preferiblemente una pluralidad de
fibras de guía biodegradables, en el que al menos una mayoría de los
medios de guía presenta un tiempo de degradación in vivo
t_{1} que es menor o aproximadamente igual a un tiempo t_{c}
requerido para establecer el contacto regenerado entre los extremos
de un nervio lesionado usando el dispositivo para dicha
regeneración.
Esto significa que el tiempo de degradación
in vivo t_{1} in vivo se selecciona de manera que
cuando los medios de guía, preferiblemente en la forma de fibras,
mediante degradación (y/o disolución) se llega a desintegrar
esencialmente, no proporcionarán ninguna función de guía de
crecimiento de axones y ningún efecto de bloqueo de crecimiento de
axones sustancial.
Dicho primer dispositivo se puede como
alternativa describir como un dispositivo para promover un
procedimiento de regeneración de un nervio lesionado, presentando
dicho procedimiento presentar un período de contacto previo que se
extiende desde la aplicación del dispositivo en el nervio
lesionado
Hasta la primera aparición de un contacto
establecido previamente (regenerado) entre los extremos del nervio
lesionado, y período después del contacto que se extiende desde el
extremo del período de contacto previo y hasta el extremo del
proceso de regeneración, donde dicho dispositivo comprende una
estructura de encajamiento del nervio y una pluralidad de medios de
guía, preferiblemente fibras, que presentan una biodegradabilidad
in vivo que es tal que al menos una mayoría de dichos medios
de guía se llega a desintegrar esencialmente mediante la
degradación (y/o disolución) durante el período de contacto
previo.
Se observará que el tiempo de degradación in
vivo t_{1} en general es una distribución de una pluralidad
de tiempos de degradación in vivo, tal como t_{1a}
t_{1b}, t_{1c}, t_{1d}, etc, todos los cuales cumplen los
requerimientos de t_{1}.
También el tiempo de degradación in vivo
en t_{2} es en general una distribución de una pluralidad de
tiempos de degradación in vivo degradación, tal como
t_{2a} t_{2b}, t_{2c}, t_{2d}, etc, todos los cuales
cumplen los requerimientos de t.
También se observará que el término
"estructura de encajamiento del nervio" significa una
estructura que al menos parcialmente encaja los extremos del nervio
lesionado.
El dispositivo de acuerdo con la invención para
favorecer la regeneración de un nervio lesionado también se puede
referir a una regeneración del nervio dispositivo.
El término "aproximadamente" está en el
contexto definido como aproximadamente \pm 20%, preferiblemente
aproximadamente \pm 10%.
Además, la estructura de encajamiento del nervio
está preferiblemente en la forma de una estructura tubular, tal
como un conducto.
Preferiblemente, sustancialmente todos los
medios de guía presentan un tiempo de degradación in vivo
t_{1} que es menor que o aproximadamente igual al tiempo t_{c}
requerido para establecer contacta entre los extremos de un nervio
lesionado usando el dispositivo para dicha regeneración.
El tiempo de degradación in vivo t_{1}
es preferiblemente menos que el tiempo t_{c} requerido para
establecer el contacto regenerado entre los extremos de un nervio
lesionado usando el dispositivo para dicha regeneración.
La Fig 1 muestra un dibujo esquemático seccional
de una realización del dispositivo 1 de acuerdo con la invención.
El dispositivo 1 comprende una estructura 2 de encajamiento
biodegradable del nervio que tiene pluralidad de medios de guía
biodegradables en la forma de fibras 3 dentro de su lumen. La
estructura 2 de encajamiento del nervio encaja los extremos
proximales y distales 4 y 5, respectivamente, del nervio lesionado.
El lumen de la estructura de encajamiento del nervio 2 puede
comprender un hidrogel 6 y/o sustancias y/o células promotoras del
crecimiento del nervio, tales como Células de Schwann, 7 (descritas
en más detalle en el siguiente ensayo).
Preferiblemente, al menos una parte principal de
la estructura de encajamiento del nervio presentan un tiempo de
degradación in vivo (t_{2}) que es mayor que el tiempo de
degradación in vivo de la mayoría de los medios de guía
(t_{1}). De este modo, la mayoría de los medios de guía se
degradan in vivo preferiblemente más rápido que la parte
principal de la estructura de encajamiento del nervio.
En otras palabras, al menos una parte principal
de la estructura de encajamiento del nervio no se llegará a
desintegrar durante el período de contacto previo. Dicha parte
principal de la estructura de encajamiento del nervio se llega a
desintegrar durante el período después del contacto o
posteriormente.
Sin querer estar sujeto a las limitaciones de
ninguna teoría, el tiempo aproximado (t_{c}) requerido para
establecer contacto entre los extremos de un nervio lesionado que
usa el dispositivo de acuerdo con la invención se puede expresar
por la fórmula I:
en la
que
L = tamaño de hueco [mm]
v = velocidad de crecimiento de axones
[mm/día]
Como se ha establecido anteriormente, la
velocidad de crecimiento de axones es en general aproximadamente 1
mm/día, pero la velocidad puede variar dentro del intervalo de entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente
2 mm/día.
2 mm/día.
El período de tiempo t_{c} se calcula a partir
de la fecha de cirugía (no la fecha de lesión). De este modo, el
tiempo t_{c} de acuerdo con la Fórmula I depende de cuándo se ha
colocado el dispositivo in vivo, es decir, cuánto tiempo
después se produce la cirugía de la lesión del nervio. Si por
ejemplo se produce la cirugía el mismo día que la lesión, t_{c}
es aproximadamente [14 + (L/v)]. Esto es, el nervio se paralizará
durante aproximadamente 14 días antes de que comience el proceso de
regeneración. Sin embargo, se debe observar que si la cirugía se
produce algunos días, tal como 10 días, después de la lesión,
t_{c} puede ser en algunos casos aproximadamente [14 + (L/v)] ya
que la cirugía puede afectar al período de retraso.
El tiempo aproximado (t_{r}) requerido para el
proceso de regeneración completa del nervio para que se produzca
usando el dispositivo de acuerdo con la invención se puede expresar
mediante la Fórmula II:
El período de tiempo t_{r} se calcula a partir
de la fecha de cirugía (no la fecha de lesión). De este modo, el
tiempo t_{r} de acuerdo con la Fórmula II depende de cuándo se
coloca el dispositivo in vivo, es decir, cuanto tiempo
después se produce la cirugía de la lesión del nervio. Si por
ejemplo se produce la cirugía el mismo día de la lesión, t_{r} es
aproximadamente [14 + 2x_(L/v)]. Esto es, el nervio se
paralizará en general durante aproximadamente 14 días antes de que
comience el proceso de la regeneración del nervio. Sin embargo, se
debe observar que incluso si dura la cirugía algunos días, tal como
10 días, después de la lesión, t_{r} puede ser en algunos casos
aproximadamente [14 + 2x (L/v)] ya que la cirugía afecta al período
de retraso.
Como se ha establecido anteriormente, la
estructura de encajamiento del nervio debe soportar de manera
ventajosa el nervio de crecimiento frágil incluso después de que el
proceso de regeneración haya establecido contacto entre los
extremos del nervio, y dicha estructura de soporte debe
preferiblemente durar aproximadamente (aproximadamente \pm 20%)
al menos hasta que se ha completado el proceso de regeneración del
nervio.
La Tabla 1 muestra los tiempos de degradación
in vivo aproximados de los medios de guía, preferiblemente en
la forma de fibras, y la estructura de encajamiento,
respectivamente, que se cree que son ventajosas para variar los
tamaños de hueco del nervio y velocidades de crecimiento de axones
calculadas usando las fórmulas (I) y (II), siempre que la cirugía
se produzca la fecha de la lesión.
Se observará que los períodos de tiempo, t_{1}
y t_{2}, proporcionados en la Tabla 1 son solamente aproximados
se deben considerar solamente como indicadores de los tiempos de
degradación in vivo adecuados de acuerdo con la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El (segundo) dispositivo de acuerdo con la
invención para favorecer la regeneración de un nervio lesionado
comprende la estructura de encajamiento biodegradable del nervio, y
una pluralidad de medios de guía biodegradables, preferiblemente
una pluralidad de fibras biodegradables, en las que al menos una
mayoría de los medios de guía presenta un tiempo de degradación
in vivo t_{1}, al menos una parte principal de la
estructura de encajamiento del nervio presenta un tiempo de
degradación in vivo t_{2}, y t2 que son más largos que
t_{1} (t_{2} > t_{1}).
El tiempo de degradación in vivo t_{1}
de dicho al menos una mayoría de los medios de guía del segundo
dispositivo de acuerdo con la invención es preferiblemente menos
que o aproximadamente igual a un tiempo t_{c} requerido para
establecer el contacto regenerado entre los extremos de un nervio
lesionado usando el dispositivo para dicha regeneración.
El dispositivo (primero y segundo) de
regeneración del nervio se puede usar para aliviar tanto los huecos
de nervio cortos (definidos en ratas como esencialmente sin hueco a
un hueco de < 10 mm) como largos (definidos en ratas as \geq10
mm). El dispositivo (primero y segundo) de acuerdo con la invención
se puede usar para la curación de las lesiones de nervio, tales
como huecos del nervio dentro de un intervalo de entre 1 mm y 20 cm
o incluso más largos, en mamíferos, incluyendo el hombre.
El dispositivo (primero y segundo) es
particularmente para la curación de huecos de nervio largos.
El dispositivo (primero y segundo) se puede usar
para o bien la curación del nervio en el SNP o en el SNC,
incluyendo lesiones de la médula espinal. De este modo, se debe
observar que el término "nervio lesionado" en relación a la
invención incluye "médula espinal lesionada".
La estructura de encajamiento del nervio es
preferiblemente porosa para permitir el paso de sustancias
esenciales para el metabolismo de la célula del nervio, tales como
agua, sales, nutrientes, etc, y penetración de vasos
sanguíneos.
El material de la estructura de encajamiento del
nervio y el material de los medios de guía debe comprender cada uno
de ellos preferiblemente PHB o más polímeros biodegradables. El
material de la estructura de encajamiento del nervio y el material
de los medios de guía pueden comprender o bien el tipo de muestra de
polímero (s) biodegrada-
ble (s) o tipos diferentes de polímeros biodegradables.
ble (s) o tipos diferentes de polímeros biodegradables.
Los ejemplos de polímeros biodegradables
incluyen poliésteres; poliortoésteres; polifosfoésteres;
policaprolactama; alcoholes polivinílicos; polianhídridos;
poliesteramidas; poliamidas; poliuretanos; polidioxanos;
poliacetales; policetals; policarbonatos; poliortocarbonatos;
polifosfazenos; oxalatos de polialquileno; succinatos de
polialquileno; poli (amino ácidos) (es decir, polipéptidos o
proteínas); poliéteres, polisacáridos (por ejemplo, alginato); y
coplímeros, terpolímeros biocompatibles y biodegradables o las
combinaciones o mezclas de los mismos.
Los poliésteres biodegradables incluyen homo- y
copolímeros de ácidos hidroxicarboxílicos, tales como ácidos
glicólicos, ácidos lácticos (forma D-, L- o DL), ácido
hdroxibutírico, ácido hidroxivalérico, carbonato de trimetilo,
dioxano, y caprolactona.
Los ejemplos de homo- y copolímeros
biodegradables de ácidos hidroxicarboxílicos son ácidos
poliglicólicos (también llamados poliglicólidos) (PGA); ácidos
polilácticos (también llamadas polilactidas) (PLA); ácidos
polilácticos-co-glicólicos (PLGA);
ácidos polimálicos; polihidroxibutirato (también llamados ácido
polihidroxibutírico) (PHB); polihidroxivalerato (también llamado
ácido polihidroxivalérico) (PHV); poli
(hidroxibutirato-co-hidroxivalerato)
(PHBV); politrimetil carbonatos; polidioxanos, tal como poli
(p-dioxanona) (PDS); y policaprolactonas, tal comos
poli (\varepsilon-caprolactona) (PCL).
In vivo, los poliésteres de ácidos
hidroxicarboxílicos experimentan hidrólisis al azar enzimática de
enlaces éster de estructura central (degradación a granel) en
metabolitos biorresorbibles. Durante la hidrólisis de los polímeros
de ácido hidrocarboxílico, se forman oligómeros y/o monómeros que
tienen grupos carboxílicos.
Los medios de guía, preferiblemente una
pluralidad de fibras guía, en el dispositivo de acuerdo con la
invención se fabrican de un material que comprende PHB (por
ejemplo, poli-3-hidroxibutirato
(P3HB) o poli-4-hidroxibutirato
(P4HB)) o un material que comprende ácidos
polilacticod-co-glicólicos
(PLGA).
La estructura de encajamiento del nervio en el
dispositivo de acuerdo con la invención se fabrica de un material
que comprende PHB (por ejemplo,
poli-3-hidroxibutirato (P3HB) o
poli-4-hidroxibutirato (P4HB)).
El uso de PHB en la curación del nervio se ha
encontrado que es ventajoso ya que PHB es biocompatible,
biodegradable, no tóxico, no carcinogénico, y no antigénico y
corresponde bien a las propiedades mecánicas deseadas de un
material de curación del nervio, tal como resistencia, flexibilidad,
elasticidad, y capacidad de procesamiento. El patrón de
biodegradación de PHB también hace al polímero muy adecuado para la
curación del nervio.
El tiempo de degradación in vivo para un
polímero biodegradable, tal como PHB o PLGA, se pueden ajustar
mediante la alteración del peso molecular del polímero, por
ejemplo, sometiendo el polímero a calor, radiación, un ambiente
hidrolítico, o degradación enzimática, o mediante la modificación
química del polímero.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Como conocen los expertos en la técnica, un
polímero biodegradable que tiene un peso molecular inferior se
degrada in vivo más rápido que el mismo tipo de polímero que
tiene un peso molecular mayor.
De este modo, dicho uno o más polímeros
comprendidos en el material de los medios de guía preferiblemente
presenta (n) un peso molecular medio que es menor que un peso
molecular medio de dicho uno o más polímeros comprendidos en el
material de la estructura de encajamiento del nervio.
El material de la estructura de encajamiento del
nervio en el dispositivo (primero y segundo) preferiblemente
comprende PHB que tiene un peso molecular medio (Mw) dentro del
intervalo entre 10.000 y 1.000.000, más preferiblemente entre
50.000 y 500.000, y lo más preferiblemente entre 100.000 y
250.000.
El material de los medios de guía,
preferiblemente fibras, en el dispositivo (primero y segundo),
comprende PHB que tiene un peso molecular medio (Mw) dentro del
intervalo de entre 10.000 y 1.000.000, más preferiblemente entre
50.000 y 500.000, y lo más preferiblemente entre 50.000 y <
250.000, siempre que el peso molecular medio de los medios de guía
sea preferiblemente menor que el peso molecular de la estructura de
encajamiento del nervio en el caso donde el material de la
estructura de encajamiento del nervio también comprende PHB.
Cuando se usa en procedimientos quirúrgicos, la
estructura de encajamiento del nervio y los medios de guía deben
mostrar ciertas propiedades mecánicas, tal como resistencia y
flexibilidad. La estructura y los medios de guía también deben ser
fácil de manejar y deben preservar su integridad (hasta que se haya
alcanzado un estado desintegrado mediante la degradación y/o
disolución). Además, la estructura y los medios de guía deben tener
una cierta biodegradabilidad. Por lo tanto, el material de PHB
preferiblemente tiene un peso molecular de al menos 50.000. Además,
incluso aunque no se observe efecto negativo cuando una estructura
de encajamiento del nervio porosa abarca un nervio regenerado, no
existe necesidad que el dispositivo dure más largo de lo necesario
en el cuerpo del paciente. De este modo, el peso molecular del
material PHB es preferiblemente igual a o por debajo de 1.000.000,
más preferiblemente igual o por debajo de 500.000.
El material de los medios de guía,
preferiblemente fibras, en el dispositivo (primero y segundo),
comprende PLGA que tiene un peso molecular medio (Mw) dentro del
intervalo de entre 20.000 y 200.000.
Como conocen los expertos en la técnica, el
tiempo de degradación in vivo de PLGA está afectado por la
relación molar de glicolida y lactida (forma D-, L- o DL) ien el
copolímero. Cuando se usan los medios de guía de PLGA en el
dispositivo de cuerdo con la invención, el PLGA debe preferiblemente
comprender 50 - 90% de glicolida y 10 - 50% de lactida.
También se debe observar que en algunos casos,
los médicos deberían considerar si es ventajoso que el dispositivo
esté en un estado esencialmente desintegrado cuando el proceso de
regeneración del nervio ha finalizado, es decir, a aproximadamente
(\pm 20%) t_{r} días después de la cirugía. Como consecuencia,
el peso molecular del polímero biodegradable de la estructura de
encajamiento del nervio se puede seleccionar de acuerdo con el
tamaño del hueco del nervio lesionado. Ya que un hueco de nervio más
corto se une por puentes y se regenera más rápido que un hueco más
largo, un polímero que tiene un peso molecular menor y de esta
manera un tiempo de degradación más corto se puede seleccionar para
la curación de un hueco de nervio más corto en comparación con la
curación del hueco del nervio más largo.
Una realización preferida del dispositivo
(primero y segundo) incluye la estructura de encajamiento del nervio
que comprende una hoja no entrelazada comprimida de fibras de PHB
biodegradables, preferiblemente fibras de PHB, que tiene una
orientación de fibra esencialmente unidireccional. Dicha hoja se
forma preferiblemente en una estructura tubular durante la
aplicación in vivo de la misma (la hoja se envuelve alrededor
de los extremos del nervio) y dicha orientación de fibras se
orienta después a lo largo del eje longitudinal de la estructura
tubular. La hoja se mantiene in vivo preferiblemente en la
forma de una estructura tubular mediante el uso de por ejemplo un
pegamento, tal como un pegamento de fibrina, suturas a través de la
hoja, o ajuste por fricción.
Preferiblemente, la hoja no entrelazada, que
forma una estructura de encajamiento del nervio in vivo,
tiene un espesor dentro del intervalo de 0,1 - 0,4 mm, más
preferiblemente 0,2 - 0,3 mm. Además, la hoja no entrelazada
preferiblemente tiene un peso por área unitaria dentro del intervalo
de 9 - 11 mg/cm^{2}.
La pluralidad de medios de guía, preferiblemente
Fibras de PHB, o fibras de PHB y fibras de PLGA, pueden estar en la
forma de medios de guía individuales, tales como fibras individuales
(monofilamentos) y/o una matriz de medios de guía, tal como matriz
de fibra.
Una realización preferida del dispositivo
(primero y segundo) incluye una pluralidad de fibras de PHB y fibras
PLGA biodegradables, en la forma de no entrelazada, preferiblemente
no comprimida (es decir un tejido de fibra no unido), que tiene una
orientación de fibra esencialmente unidireccional, que cuando se usa
se orienta a lo largo de la dirección del crecimiento del nervio
deseado.
Además, ya que la cantidad de los medios de
guía, en el lumen del tubo del nervio se ha encontrado que afecta a
la cantidad de axones regenerados obtenidos, los medios de guía, de
manera ventajosa en la forma de fibras, deben preferiblemente
ocupar \leq 2,0% en volumen del lumen formado mediante la
estructura de encajamiento del nervio del dispositivo de acuerdo
con la invención.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se cree que los medios de guía preferiblemente
deben ocupar al menos 0,05% en volumen de dicho lumen. Los medios
de guía pueden, por ejemplo, ocupar \leq 1,0% en volumen de dicho
lumen, tal como dentro del intervalo de entre 0,2 y 1,0%.
También se cree que no solamente la cantidad
sino también el tamaño de los medios de guía, tales como las fibras
de guía, en el lumen del tubo del nervio afectan a la cantidad de
axones regenerados obtenidos.
Los inventores han encontrado que cada uno de
los medios de guía, que está de manera ventajosa en la forma de una
fibra, preferiblemente debe tener una dimensión transversal similar
a la dimensión transversal de los axones (aproximadamente 2 - 20
\mum). También la dimensión transversal de las bandas de Büngner
es de dimensión similar. De este modo, preferiblemente cada fibra
de una mayoría de los medios de guía, de manera ventajosa en la
forma de fibras, en el dispositivo de acuerdo con la invención debe
tener una dimensión transversal \leq 50 \mum, más
preferiblemente \leq 20 \mum, tal como dentro del intervalo de
entre 1 a 20 \mum y en particular dentro del intervalo de entre 5
y
15 \mum.
15 \mum.
También se debe observar que podría ser
ventajoso recubrir los medios de guía, tales como fibras de guía,
con las llamadas moléculas de matriz extracelular, tales como
laminina, fibronectina y/o colágeno.
El dispositivo (primero y segundo) puede además
comprender hidrogel, preferiblemente dentro del lumen de la
estructura de encajamiento del nervio. Los medios de guía,
preferiblemente fibras, se pueden después dispersar,
preferiblemente de manera homogénea, en la matriz de hidrogel.
Los ejemplos de materiales de hidrogel incluyen
agarosa; alginato; quitosán; colágeno; laminina; óxido de
polietileno reticulado; ácido hialurónico reticulado; u alcohol
polivinílico.
Se observará que el material de hidrogel puede
estar en un estado deshidratado cuando se aplica in vivo. El
material está en ese caso hidratado in vivo de este modo
formando los fluidos corporales un hidrogel.
De manera alternativa, el material de hidrogel
deshidratado puede estar hidratado in situ, mediante por
ejemplo el médico que realiza la cirugía, antes de la aplicación
in vivo.
También puede ser ventajoso comprender una o más
sustancias o células biológicamente activas, tal como una sustancia
promotora del crecimiento del nervio se selecciona entre el grupo
constituido por factor de crecimiento del nervio (NGF), factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF);
neurotrofina-3 (NT-3);
neurotrofina-4 (NT-4); factor de
crecimiento glial (GGF); factor de crecimiento de tipo insulina
(IGF); factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); factor
de crecimiento de fibroblastos (FGF); factor de crecimiento de
transformación (TGF); factor de crecimiento epidérmico (EGF);
células endoteliales; fibroblastos; células de Schwann; células de
la glia olfatorias (un tipo de células de la glia), células del
tronco o sus células precursoras, en el dispositivo (primero y
segundo) de acuerdo con la invención.
Se hace referencia a un primer kit para preparar
el primer dispositivo descrito anteriormente para favorecer la
regeneración de un nervio lesionado. Dicho primer kit comprende una
hoja, preferiblemente biodegradable, y una pluralidad de medios de
guía biodegradables, en los que al menos una mayoría de los medios
de guía presenta un tiempo de degradación in vivo t_{1}
que es menos que o aproximadamente igual a un tiempo t_{c}
requerido para establecer el contacto regenerado entre los extremos
de un nervio lesionado usando el dispositivo para dicha
regeneración.
La invención también se refiere a un segundo kit
para preparar el segundo dispositivo descrito anteriormente de
acuerdo con la invención para favorecer la regeneración de un nervio
lesionado. Dicho segundo kit comprende una hoja biodegradable y una
pluralidad de medios de guía biodegradables, en los que al menos una
mayoría de los medios de guía presenta unos tiempos de degradación
in vivo t_{1}, al menos una parte principal de la hoja
presenta un tiempo de degradación in vivo t_{2}, y siendo
t_{2} más largo que t_{1} (t_{2} > t_{1}).
La hoja es cuando se usa de manera quirúrgica
formada en una estructura de encajamiento del nervio,
preferiblemente en la forma de una estructura tubular, tal como un
conducto.
Se observará que el kit (primero y segundo)
puede comprender una hoja ya formada en una estructura tubular
(hoja en forma tubular).
Las consideraciones y realizaciones preferidas
del kit (primero y segundo) son análogas a las consideraciones y
las realizaciones preferidas descritas anteriormente en relación al
dispositivo (primero y segundo).
Como se ha descrito anteriormente, puede ser
ventajoso comprender además comprender una matriz de hidrogel
dentro del lumen de la estructura de encajamiento del nervio. De
este modo, el kit (primero y segundo) puede comprender un,
preferiblemente un material de hidrogel en un estado
deshidratado.
Se puede aplicar un hidrogel sobre la hoja, y
deshidratar después. De este modo, la hoja comprendida en el kit
(primero y segundo) puede comprender un recubrimiento de un material
de hidrogel deshidratado.
El kit (primero y segundo) puede además
comprender agua destilada para hidratación del material deshidratado
de hidrogel.
Además, el kit (primero y segundo) puede también
comprender una o más sustancias o células biológicamente activas,
tal como una sustancia promotora del crecimiento del nervio
seleccionada entre el grupo constituido por factor de crecimiento
del nervio (NGF); factor de crecimiento del nervio (NGF), factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF);
neurotrofina-3 (NT-3);
neurotrofina-4 (NT-4); factor de
crecimiento glial (GGF); factor de crecimiento de tipo insulina
(IGF); factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF); factor de crecimiento de
transformación (TGF); factor de crecimiento epidérmico (EGF);
células endoteliales; fibroblastos; células de Schwann; células
olfatorias de la glia, células del tronco o sus células
precursoras.
Un ejemplo de un procedimiento de fabricación
del dispositivo (primero o segundo) que usa el kit (primero o
segundo) de acuerdo con la invención comprende:
- -
- dispersar (in vitro) la pluralidad de medios de guía biodegradables, preferiblemente una pluralidad de fibras, en un hidrogel (antes o después de su hidratación),
- -
- aplicar el hidrogel y los medios de guía sobre al menos una parte de al menos una superficie de la hoja (en esta realización, el hidrogel comprende medios de guía dispersados),
- -
- deshidratar la hoja recubierta de hidrogel, y
- -
- formar (preferiblemente in vivo) la hoja recubierta en una estructura de encajamiento del nervio, preferiblemente una estructura tubular, en la que dicho recubrimiento enfrenta el lumen de la estructura de encajamiento del nervio.
En este caso, un kit que comprende una hoja,
medios de guía biodegradables, preferiblemente en la forma de
fibras, y un material deshidratado de hidrogel se forma de manera
integral como un cuerpo que se puede implantar.
De este modo, se hace referencia a una primera
hoja biodegradable para preparar el primer dispositivo de acuerdo
con la invención para favorecer la regeneración de un nervio
lesionado, teniendo dicha hoja al menos una superficie al menos
recubierta parcialmente con un material deshidratado de hidrogel y
una pluralidad de medios de guía biodegradables, preferiblemente en
la forma de fibras, en el que al menos una mayoría de los medios de
guía presenta un tiempo de degradación in vivo t_{1}
siendo menor que o aproximadamente igual a un tiempo t_{c}
requerido para establecer el contacto regenerado entre los extremos
de un nervio lesionado usando dispositivo.
Además, se hace referencia a una segunda hoja
biodegradable para preparar el segundo dispositivo de acuerdo con
la invención para favorecer la regeneración de un nervio lesionado,
teniendo dicha hoja una superficie al menos parcialmente recubierta
con un material deshidratado de hidrogel y una pluralidad de medios
de guía biodegradables, preferiblemente en la forma de fibras, en
el que al menos una mayoría de los medios de guía presenta un
tiempo de degradación in vivo t_{1}, al menos una parte
principal de la hoja presenta un tiempo de degradación in
vivo t_{2}, y siendo t_{2} más largo que t_{1} (t_{2}
> t_{1}).
Dicho material deshidratado de hidrogel de la
hoja (primera y segunda) biodegradable de acuerdo con la invención
puede también de manera ventajosa comprender una o más de las
sustancias o células biológicamente activas mencionadas
anteriormente. El kit (primero o segundo) o la (primera o segunda)
hoja biodegradable se pueden usar para el (primero o segundo).
El kit (primero o segundo) o la (primera o
segunda) o la hoja biodegradable (primera o segunda) también se
puede usar en un procedimiento para reparar un nervio lesionado. Tal
procedimiento comprende al menos parcialmente el encajamiento de
los extremos del nervio lesionado y la pluralidad de los medios de
guía, preferiblemente fibras, usando la hoja preferiblemente
formada en una estructura tubular, tal como un conducto.
De este modo, un procedimiento para favorecer la
regeneración de un nervio lesionado puede comprender la etapa de
aplicar a dicho nervio lesionado el (primero o segundo)
dispositivo.
También, se pueden usar medios de guía
biodegradables, preferiblemente en la forma de fibras, para
favorecer la regeneración de un nervio lesionado, en el que al
menos una mayoría de los medios de guía presenta un tiempo de
degradación in vivo t_{1} siendo menos que o
aproximadamente igual a un tiempo t_{c} requerido para establecer
el contacto regenerado entre los extremos de un nervio lesionado
usando los medios de guía para dicha regeneración.
Los medios de guía se fabrican preferiblemente a
partir de un material que comprende uno o más polímeros
biodegradables, más preferiblemente un poliéster biodegradable, tal
como PHB o PLGA.
El peso molecular medio de dicho PHB está
preferiblemente dentro del intervalo de entre 50.000 y 250.000.
El peso molecular medio de dicho PLGA está
preferiblemente dentro del intervalo de entre 20.000 y 200.000.
Además, dicho PLGA preferiblemente comprende 50 - 90% de glicolida y
10 - 50% de lactida.
La pluralidad de medios de guía pueden estar en
la forma de medios de guía individuales, tales como fibras
individuales, y/o una matriz de medio de guía, tal como una matriz
de fibra.
Los medios de guía are preferiblemente fibras en
la forma de una matriz de fibra, tal como una no comprimida no
entrelazada (es decir, un tejido de fibra no unido) que tiene
esencialmente una orientación de la fibra unidireccional.
Los conductos del nervio están construidos a
partir de una hoja no entrelazada de polihidroxibutirato (PHB) que
tiene un peso molecular medio de 140.000, un espesor de hoja de 0,25
mm y un peso por unidad de área de 10 mg/cm^{2}. Los conductos se
evalúan por su capacidad para cruzar un hueco de 1 cm en el nervio
ciático de las ratas.
Los conductos se llenan hasta un cierto
porcentaje de volumen, 0,2%, 0,5% o 0,9%, con un tejido de fibra de
PHB no unido que tiene esencialmente dirección de fibra
unidireccional. La densidad de PHB es 1,24 g/cm^{3}. 0,35 mg de
tejido de fibra de PHB no unido ocupa aproximadamente 0,9% en
volumen del lumen del conducto.
Las fibras de PHB de dicho tejido de fibra no
unido tienen un peso molecular medio de 80.000 y dimensiones
transversales dentro del intervalo de 5 - 15 \mum.
Un segmento del nervio ciático en ratas se
escinde para dejar un hueco de 10 mm en el nervio. El conducto de
PHB se inserta para unir por puentes el hueco y asegurarse a los
extremos del nervio con dos suturas de nylon 9/0 (proporcionada por
Ethicon) en cada extremo.
Después del injerto, el conducto se inyecta con
una suspensión de células de Schwann.
Las fibras dentro del lumen actúan tanto como
una matriz par las células de Schwann que proporciona una
distribución homogénea de las mismas como una guía para estimular
la regeneración de axones unidireccional.
Aunque la invención se ha descrito en detalle y
con referencia a sus realizaciones específicas, será evidente para
los expertos en la técnica que se pueden realizar diversos cambios y
modificaciones a la misma sin salirse del alcance de la misma.
Claims (21)
1. Un dispositivo (1) para favorecer la
regeneración de un nervio lesionado que comprende una estructura de
encajamiento del nervio biodegradable y (2), y una pluralidad de
medios de guía biodegradables (3) en el que el material de la
estructura de encajamiento del nervio y el material de los medios
de guía cada uno comprende PHB o PHB y más polímeros biodegradables,
caracterizado porque dichos PHB o PHB y más polímeros
comprendidos en el material de los medios de guía presentan un peso
molecular medio que es menor que un peso molecular medio de dichos
PHB o PHB y más polímeros comprendidos en el material de la
estructura de encajamiento del nervio, y estando el peso molecular
medio de PHB de la estructura de encajamiento del nervio dentro del
intervalo de entre 100.000 y 250.000 y estando el peso molecular
medio de PHB de los medios de guía dentro del intervalo de entre
50.000 y < 250.000, de manera que al menos una mayoría de los
medios de guía presenta un tiempo de degradación in vivo
t_{1}, al menos una mayor parte de la estructura de encajamiento
del nervio presenta un tiempo de degradación t_{2} in vivo,
y siendo t_{2} más largo que t_{1} (t_{2} > t_{1}).
2. Un dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la pluralidad de medios de guía
biodegradables son una pluralidad de fibras de guía
biodegradables.
3. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que la estructura de
encajamiento del nervio comprende una hoja comprimida no entrelazada
de fibras biodegradables que tiene esencialmente una orientación de
fibra unidireccional.
4. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que la pluralidad de
medios de guía son fibras biodegradables en la forma de un tejido de
fibra no unido que tiene esencialmente una orientación de fibra
unidireccional.
5. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que comprende además una
matriz de hidrogel.
6. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que comprende además una o más
sustancias o células biológicamente activas.
7. Un dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que dicha una o más sustancias o células
biológicamente activas comprende una sustancia promotora del
crecimiento del nervio seleccionada entre el grupo constituido por
factor de crecimiento del nervio (NGF); factor neurotrófico derivado
del cerebro (BDNF); neurotrofina-3
(NT-3); neurotrofina-4
(NT-4); factor de crecimiento glial (GGF); factor de
crecimiento de tipo insulina (IGF); factor de crecimiento derivado
de plaquetas (PDGF); factor de crecimiento de fibroblastos (FGF);
factor de crecimiento de transformación (TGF); y factor de
crecimiento epidérmico (EGF).
8. Un dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que dicha una o más células biológicamente
activas se selecciona entre el grupo constituido por células
endoteliales; fibroblastos; células de Schwann; células olfatorias
de la glia; células del tronco o células precursoras de las
mismas.
9. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que los medios de guía
ocupa < 2,0% en volumen del lumen formado por la estructura de
encajamiento del nervio.
10. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que cada uno de los
medios de guía de una mayoría de los medios de guía tiene una
dimensión transversal \leq 50 \mum.
11. Un dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que cada uno de los medios de guía de una
mayoría los medios de guía tiene una dimensión transversal \leq
20 \mum.
12. Un dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que cada uno de los medios de guía de una
mayoría de los medios de guía tiene una dimensión transversal
dentro del intervalo de entre 5 y 15 \mum.
13. Un kit para preparar un dispositivo para
favorecer la regeneración de un nervio lesionado, comprendiendo
dicho kit una hoja biodegradable (2) y una pluralidad de medios de
guía biodegradables (3), en el que el material de la hoja y el
material de los medios de guía cada uno de ellos comprende PHB o PHB
y más polímeros biodegradables, caracterizado porque dichos
PHB o PHB y más polímeros comprendidos en el material de los medios
de guía presentan un peso molecular medio que es menor que un peso
molecular medio de dicho PHB o más polímeros comprendidos en el
material de la hoja, comprendiendo el material de la hoja y el
material de los medios de guía cada uno de ellos PHB y estando el
peso molecular de PHB de la hoja dentro del intervalo de entre
100.000 y 250.000 y estando el peso molecular de PHB de los medios
de guía dentro del intervalo de entre 50.000 y < 250 000, de
manera que al menos una mayoría de los medios de guía presenta unos
tiempos de degradación in vivo t_{1}, al menos una parte
principal presenta un tiempo de degradación in vivo t_{2},
y siendo t_{2} más largo que t_{1}, (t_{2} > t_{1}).
14. Un kit de acuerdo con la reivindicación 13,
en el que la pluralidad de medios de guía biodegradables son una
pluralidad de fibras de guía biodegradables.
15. Un kit de acuerdo con la reivindicación 13 ó
14, en el que la hoja comprende una hoja comprimida no entrelazada
de fibras biodegradables que tienen esencialmente una orientación de
fibra unidireccional.
16. Un kit de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 13 - 15, en el que la pluralidad de medios de guía
son fibras biodegradables en la forma de un tejido de fibra no unido
que tiene esencialmente una orientación de fibra
unidireccional.
17. Un kit de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 13 - 16, que comprende además un a material de
hidrogel.
18. Un kit de acuerdo con la reivindicación 17,
en el que el hidrogel está en un estado deshidratado.
19. Un kit de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 13 - 18, que comprende además una o más sustancias
o células biológicamente activas.
20. Un kit de acuerdo con la reivindicación 19,
en el que dicha una o más sustancia biológicamente activa comprende
una sustancia que favorece el crecimiento del nervio seleccionada
entre el grupo constituido por factor de crecimiento del nervio
(NGF); factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF);
neurotrophina-3 (NT-3);
neurotrophina-4 (NT-4); factor de
crecimiento glial (GGF); factor de crecimiento de tipo insulina
(IGF); factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); factor
de crecimiento de fibroblastos (FGF); factor de crecimiento de
transformación (TGF); y factor de crecimiento
epidérmico(EGF).
21. Un kit de acuerdo con la reivindicación 19,
en el que dicha una o más células biológicamente activas se
selecciona entre el grupo constituido por células endoteliales;
fibroblastos; Células de Schwann; células olfatorias de la glia;
células del tronco o células precursoras de las mismas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0301974A SE0301974D0 (sv) | 2003-07-03 | 2003-07-03 | A device for promoting regeneration of an injured nerve, a kit and a biodegredable sheet for preparing such a device |
| SE2003101974 | 2003-07-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2330002T3 true ES2330002T3 (es) | 2009-12-03 |
Family
ID=27731096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04736291T Expired - Lifetime ES2330002T3 (es) | 2003-07-03 | 2004-06-07 | Un dispositivo y kit para favorecer la regeneracion de un nervio lesionado. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060184185A1 (es) |
| EP (1) | EP1643935B1 (es) |
| AT (1) | ATE440563T1 (es) |
| DE (1) | DE602004022813D1 (es) |
| DK (1) | DK1643935T3 (es) |
| ES (1) | ES2330002T3 (es) |
| PL (1) | PL1643935T3 (es) |
| SE (1) | SE0301974D0 (es) |
| WO (1) | WO2005002472A1 (es) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070100358A2 (en) * | 2002-08-01 | 2007-05-03 | Texas Scottish Rite Hospital For Children | A Biomimetic Synthetic Nerve Implant |
| WO2005046457A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Texas Scottish Rite Hospital For Children | A biomimetic biosynthetic nerve implant |
| US7927346B2 (en) * | 2004-09-10 | 2011-04-19 | Stryker Corporation | Diversion device to increase cerebral blood flow |
| JP4569543B2 (ja) * | 2006-08-18 | 2010-10-27 | ニプロ株式会社 | 膨潤可能な棒状体を備えた組織再生器具の前駆体 |
| WO2008063878A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-29 | Bonwrx, Inc. | Nerve regeneration device |
| CA2713214C (en) * | 2008-01-25 | 2018-02-06 | Ahmet Hoke | Biodegradable nerve guides |
| WO2010104983A2 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | The Johns Hopkins University | Biological tissue connection and repair devices and methods of using same |
| US9855317B2 (en) | 2015-04-27 | 2018-01-02 | Reflex Medical, Inc. | Systems and methods for sympathetic cardiopulmonary neuromodulation |
| WO2017139487A1 (en) | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Northwind Medical, Inc. | Methods, agents, and devices for local neuromodulation of autonomic nerves |
| EP3478287A4 (en) | 2016-06-29 | 2020-04-08 | Tulavi Therapeutics, Inc. | TREATMENT OF SEPTICEMIA AND ASSOCIATED INFLAMMATORY CONDITIONS BY LOCAL NEUROMODULATION OF THE AUTONOMOUS NERVOUS SYSTEM |
| FR3058892B1 (fr) * | 2016-11-23 | 2021-04-09 | Univ Bordeaux | Unite de tissu neural et utilisation d'une telle unite pour l'implantation dans le systeme nerveux d'un mammifere |
| US20210315587A1 (en) | 2018-07-02 | 2021-10-14 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Methods and devices for in situ formed nerve cap with rapid release |
| AU2019299519B2 (en) | 2018-07-02 | 2025-03-06 | Incept Llc | Methods and devices for in situ formed nerve cap |
| CN110801534B (zh) * | 2018-08-06 | 2022-01-14 | 华南协同创新研究院 | 一种可生物降解的神经导管及其制备方法 |
| US20210330868A1 (en) * | 2018-09-06 | 2021-10-28 | Bio-On S.P.A. | Membrane to re-establish continuity of injured biological tissues |
| EP3846864B8 (en) * | 2018-09-06 | 2023-12-06 | BIO ON S.p.A. | Medical device for use in the regeneration of an injured nerve |
| EP4051327A4 (en) * | 2019-11-01 | 2023-11-22 | Allegro 3D, Inc. | 3D BIOLOGICALLY PRINTED SCAFFOLDS FOR TISSUE REGENERATION |
| CN111016081B (zh) * | 2019-12-16 | 2021-12-14 | 天新福（北京）医疗器材股份有限公司 | 一种制备多通道神经导管的模具和方法 |
| CN115361912A (zh) * | 2020-01-13 | 2022-11-18 | 图拉维治疗股份有限公司 | 原位形成具有快速释放的神经帽的方法和装置 |
| IT202100011297A1 (it) * | 2021-05-04 | 2022-11-04 | Scuola Superiore Di Studi Univ E Di Perfezionamento Santanna | Canale guida per dispositivo di interfaccia nervo rigenerativa |
| US20250160840A1 (en) * | 2023-11-21 | 2025-05-22 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Devices for in situ formed, reinforced nerve coaptation aids, caps, and wraps |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3689650T2 (de) * | 1985-12-17 | 1994-05-26 | United States Surgical Corp | Bioresorbierbare Polymere von hohem Molekulargewicht und Implantate davon. |
| US5324519A (en) * | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
| IT1247157B (it) * | 1991-02-11 | 1994-12-12 | Fidia Spa | Canali di guida biodegradabili e bioassorbibili da impiegare per la rigenerazione nervosa. |
| US5656605A (en) * | 1994-01-26 | 1997-08-12 | Institute Of Molecular Biology, Inc. | Device to promote drug-induced nerve regeneration |
| US5584885A (en) * | 1994-04-28 | 1996-12-17 | Seckel; Brooke R. | Nerve regeneration chamber |
| TW528600B (en) * | 1996-11-20 | 2003-04-21 | Yasuhiko Shimizu | Artificial neural canal |
| JP5031144B2 (ja) * | 1999-03-25 | 2012-09-19 | メタボリックス，インコーポレイテッド | ポリヒドロキシアルカノエートポリマーの医療デバイスおよび医療適用 |
| DE10053611A1 (de) * | 2000-10-28 | 2002-05-02 | Inst Textil & Faserforschung | Bioresorbierbare Nervenleitschiene |
| JP3871525B2 (ja) * | 2001-04-26 | 2007-01-24 | ニプロ株式会社 | 生体組織または器官再生用器具 |
-
2003
- 2003-07-03 SE SE0301974A patent/SE0301974D0/xx unknown
-
2004
- 2004-06-07 US US10/562,702 patent/US20060184185A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-07 DE DE602004022813T patent/DE602004022813D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-07 ES ES04736291T patent/ES2330002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-07 EP EP04736291A patent/EP1643935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-07 WO PCT/SE2004/000879 patent/WO2005002472A1/en not_active Ceased
- 2004-06-07 AT AT04736291T patent/ATE440563T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-06-07 PL PL04736291T patent/PL1643935T3/pl unknown
- 2004-06-07 DK DK04736291T patent/DK1643935T3/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE602004022813D1 (de) | 2009-10-08 |
| WO2005002472A1 (en) | 2005-01-13 |
| SE0301974D0 (sv) | 2003-07-03 |
| ATE440563T1 (de) | 2009-09-15 |
| DK1643935T3 (da) | 2009-12-07 |
| EP1643935A1 (en) | 2006-04-12 |
| EP1643935B1 (en) | 2009-08-26 |
| PL1643935T3 (pl) | 2010-01-29 |
| US20060184185A1 (en) | 2006-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2330002T3 (es) | Un dispositivo y kit para favorecer la regeneracion de un nervio lesionado. | |
| Chiono et al. | Artificial scaffolds for peripheral nerve reconstruction | |
| ES2424146T3 (es) | Canal guía de nervios | |
| Song et al. | Current development of biodegradable polymeric materials for biomedical applications | |
| Tabesh et al. | The role of biodegradable engineered scaffolds seeded with Schwann cells for spinal cord regeneration | |
| Ciardelli et al. | Materials for peripheral nerve regeneration | |
| US5866415A (en) | Materials for healing cartilage and bone defects | |
| Chen et al. | An in vivo evaluation of a biodegradable genipin-cross-linked gelatin peripheral nerve guide conduit material | |
| Bozkurt et al. | The role of microstructured and interconnected pore channels in a collagen-based nerve guide on axonal regeneration in peripheral nerves | |
| JP5658175B2 (ja) | 人工硬膜及びその製造方法 | |
| ES2370063T3 (es) | Estructura multilocular de película fina que comprende colágeno, material para regeneración tisular que contiene la misma y procedimiento para producir la misma. | |
| US20190046692A1 (en) | Methods and kits for guiding growth of cells or cell components and uses thereof in tissue repair | |
| US20050260179A1 (en) | Stem and progenitor cell capture for tissue regeneration | |
| ES3062641T3 (en) | Biomimetic scaffold for peripheral nerve injuries | |
| US20200368390A1 (en) | Systems and methods for reconstruction of nerve defects | |
| Park et al. | Ultrasound‐stimulated peripheral nerve regeneration within asymmetrically porous PLGA/Pluronic F127 nerve guide conduit | |
| Ali et al. | Advances in guided bone regeneration membranes: A comprehensive review of materials and techniques | |
| KR102422432B1 (ko) | 실리케이트-쉘화된 하이드로겔 섬유상 스케폴드 및 이의 제조 방법 | |
| EP2987508B1 (en) | Nerve regeneration-inducing tube | |
| KR100488405B1 (ko) | 생체흡수성 신경 도관 및 이의 제조 방법 | |
| EP0857184B1 (en) | Bioresorbable material and method for producing the same | |
| Zhou et al. | Biofabrication of tri-layered nerve guide conduits for peripheral nerve regeneration: Synergizing melt-electrowriting of polymeric fibers and extrusion-based 3D bioprinting | |
| Wlaszczuk et al. | Poly (D, L-Lactide-Co-Glycolide) tubes with multifilament chitosan yarn or chitosan sponge core in nerve regeneration | |
| KR101670539B1 (ko) | 탄소나노튜브로 코팅된 인산유리섬유를 포함하는 다중채널 신경도관 및 그의 제조방법 | |
| KR0165642B1 (ko) | 임플란트용 생분해성 차폐막 및 그의 제조방법 |