ES2330025T3

ES2330025T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden zd6474.

Info

Publication number: ES2330025T3
Application number: ES05744858T
Authority: ES
Inventors: Paul William Stott
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-05-21
Filing date: 2005-05-18
Publication date: 2009-12-03
Anticipated expiration: 2025-05-18
Also published as: AR049059A1; TWI355269B; HK1099220A1; JP2007538060A; SA05260133B1; KR101192935B1; PL1753431T3; ME01505B; BRPI0511253A; PT1753431E; RU2006145357A; UY28901A1; US20070244323A1; JP4740947B2; GB0411378D0; TW200612953A; ME02778B; DK1753431T3; CY1109500T1; WO2005112934A1

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un diluyente friable y un segundo diluyente que es prácticamente insoluble en agua y tiene propiedades dúctiles de compresión.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden ZD6474.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, particularmente a composiciones farmacéuticas que contienen ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a procedimientos para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas, a dichas composiciones farmacéuticas para usar en la producción de efecto antiangiogénico y/o de reducción de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, al uso de tales composiciones farmacéuticas en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o de reducción de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, y a un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o de reducción de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende la administración de tal composición farmacéutica.

La angiogenia normal juega un importante papel en diversos procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la curación de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogenia indeseable o patológica ha sido asociada a estados de enfermedad que incluyen retinopatía diabética, soriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular juega un papel tanto en procesos fisiológicos normales como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora del crecimiento celular endotelial in vitro, que incluyen factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF), y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente específica hacia las células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un importante estimulador tanto de la angiogenia normal como de la patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF por secuestro del VEGF con un anticuerpo puede dar como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844).

Los receptores de tirosina-cinasas (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranarias consisten de manera característica en un dominio extracelular de fijación al ligando conectado mediante un segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina-cinasa intracelular. La fijación del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de tirosina cinasa asociada al receptor, que conduce a la fosforilación de los restos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señales que conduce a diversas respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias distintas de RTK, definidas por homología de las secuencias de aminoácidos. Una de estas subfamilias está actualmente comprendida por el receptor de tirosina-cinasa de tipo fms, Flt-1 (al que también se hace referencia como VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio de inserción de cinasa, KDR (al que también se hace referencia como VEGFR-2 o Flk-1), y otro receptor de tirosina-cinasa de tipo fms, Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas RTK relacionadas, Flt-1 y KDR, se fijan a VEGF con gran afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1.992, 187: 1579-1586). La fijación de VEGF a estos receptores expresados en células heterógenas se
ha asociado a cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de calcio.

El VEGF es un estímulo clave para la vasculogenia y la angiogenia. Esta citocina induce un fenotipo de crecimiento vascular rápido induciendo la proliferación de células endoteliales, la expresión y migración de proteasa, y la posterior organización de las células para formar un tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). Además, el VEGF induce una significativa permeabilidad vascular (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), promoviendo la formación de una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de la angiogenia patológica.

Se ha demostrado que la activación del KDR solo es suficiente para promover todas las respuestas fenotípicas principales al VEGF, incluyendo proliferación, migración y supervivencia de células endoteliales, y la inducción de permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J., y Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

Se describen derivados de quinazolina que son inhibidores de tirosina-cinasas de receptores de VEGF en las publicaciones de solicitud de patente internacional Nº WO 98/13354 y WO 01/32651. En los documentos de patente WO 98/13354 y WO 01/32651, se describen compuestos que poseen actividad frente a tirosina-cinasa de receptores de VEGF (VEGF RTK) mientras poseen alguna actividad frente a tirosina-cinasa de receptores (EGF RTK) del factor de crecimiento epidérmico (EGF).

El ZD6474 es 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina:

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ZD6474 cae dentro de la amplia descripción general del documento de patente WO 98/13354, y se ilustra en el documento de patente WO 01/32651 (en el ejemplo 2). ZD6474 es un potente inhibidor de VEGF RTK, y tiene también alguna actividad frente a EGF RTK. Se ha mostrado que ZD6474 provoca una actividad antitumoral de amplio espectro en un intervalo de modelos que siguen una administración por vía oral en dosis única diaria (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. 2001; 42: resumen 3126).

En el documento de patente WO 98/13354, en el ejemplo 77 se describen algunas formulaciones farmacéuticas de un compuesto de fórmula I. En el documento de patente WO 01/32651, en el ejemplo 11 se describen formulaciones farmacéuticas similares de un compuesto de fórmula I. El documento de patente WO 01/32651 describe también la formulación de compuestos que se usó para administración a ratas en el ensayo de toxicidad de 14 días: "Los compuestos se formularon inicialmente por suspensión en una disolución al 1% (v/v) de monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) en agua desionizada, mediante molienda en molino de bolas a 4ºC durante la noche (al menos 15 horas). Los compuestos se resuspendieron por agitación inmediatamente antes de la administración".

En general, las composiciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula I en el documento de patente WO 01/32651 pueden prepararse de una manera convencional usando excipientes convencionales. Se buscó una formulación farmacéutica por vía oral (por ejemplo, comprimido, cápsula, gránulos, bolitas, pastillas, etc.) de ZD6474 para ensayos clínicos y uso comercial.

Al desarrollar una formulación farmacéutica por vía oral, particularmente comprimidos, se deben considerar las propiedades mecánicas del ingrediente farmacéutico activo y de cualquier excipiente propuesto.

Las propiedades mecánicas de materiales tales como los polvos pueden describirse en términos de las siguientes características:

(a) Dureza, o resistencia a la deformación, que puede medirse mediante un ensayo de dureza por indentación;

(b) Presión límite de fluencia (simbolizada como Py y conocida también como límite de deformación elástica), que es el punto en el que se produce la deformación plástica, que puede medirse mediante estudios de compactación;

(c) Sensibilidad a la velocidad de deformación (SRS), que es el tanto por ciento de aumento de la presión límite de fluencia desde velocidad de punzonado lenta hasta rápida, que puede medirse mediante estudios de compactación; y

(d) Módulo de elasticidad, que es el cociente entre el esfuerzo y el alargamiento (deformación), que puede medirse por numerosos métodos que son bien conocidos por una persona experta en la técnica de formulación.

Los materiales pueden, en general, clasificarse por el modo en el que se deforman bajo una fuerza de compresión, o por fractura por fragilidad o por deformación plástica. El grado de deformación para un material friable es independiente de la velocidad y duración del suceso de compresión (que es la compresión aplicada), dando un valor de sensibilidad a la velocidad de deformación para tales materiales de 0% (cero %). La deformación de un material plástico depende de la velocidad y duración del suceso de compresión, y esto se describe mediante la sensibilidad a la velocidad de deformación.

Cuando se desarrolla una formulación farmacéutica por vía oral, particularmente una formulación en comprimido, es usual usar una mezcla de polvos: algunos con una naturaleza friable para reducir al mínimo la sensibilidad a la velocidad de deformación, y algunos con una naturaleza plástica moderada para aumentar las superficies disponibles, para formar enlaces durante la compresión.

Las prensas para comprimidos usadas en la fabricación comercial funcionan típicamente a velocidades mucho más rápidas que las usadas en investigación y desarrollo. Cuando la velocidad de una prensa aumenta, la duración del suceso de compresión (que es el periodo durante el que se aplica la compresión; también conocido como tiempo de permanencia) disminuye. Esto no tiene impacto en la compresión de un material friable con un SRS de 0%, pero para un material plástico, para el que la deformación depende de la velocidad y duración de la compresión, una prensa más rápida produciría típicamente comprimidos más blandos. Por lo tanto, un exceso de material plástico en una formulación puede conducir a dificultades al aumentar a escala hasta las máquinas de compresión más rápidas usadas en producción a gran escala.

El ZD6474 es un material extremadamente plástico con una presión límite de fluencia de 22 MPa, y con una sensibilidad a la velocidad de deformación muy alta, de 197%. Esto hace difícil la formulación de una forma farmacéutica sólida por vía oral de ZD6474. Por ejemplo, en la fabricación de comprimidos estas propiedades pueden conducir a problemas para lograr comprimidos adecuadamente duros, particularmente cuando se aumenta a escala desde máquinas para comprimidos relativamente lentas (con los sucesos de compresión equivalentemente prolongados) usadas en investigación y desarrollo para un número pequeño de comprimidos, hasta las máquinas de compresión más rápidas (con sucesos de compresión breves) usadas en la fabricación comercial a gran escala.

Para contrarrestar la plasticidad de un fármaco tal como ZD6474, una persona experta en la técnica trataría típicamente de "diluir" el material con grandes cantidades de un excipiente complementario tal como un excipiente friable. Sin embargo, esto puede limitar la carga de fármaco que puede lograrse en una formulación, es decir, el tanto por ciento de ingrediente activo, y puede conducir a comprimidos muy grandes que son muy difíciles de tragar.

Una carga friable habitual, el carbonato magnésico pesado, se usó en la formulación de ensayo inicial de ZD6474, para contrarrestar la plasticidad y alta sensibilidad a la velocidad de deformación de ZD6474. La formulación de ensayo comprendió:

Composición de núcleos de comprimidos de 100 mg de ZD6474 (formulación con carbonato magnésico)

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Desafortunadamente, la formulación con carbonato magnésico no tenía las propiedades que se necesitaban de disgregación y disolución para formular comprimidos, porque al almacenar esta formulación en condiciones de alta humedad (75% de humedad relativa) y alta temperatura (40ºC), se encontró que los comprimidos tenían tiempos de disgregación muy prolongados (superiores a 30 minutos), y fallaron en el ensayo de disolución.

El ZD6474 es poco soluble en agua (0,033 mg/ml a 25ºC) y según el sistema de clasificación de la Farmacopea Británica de 2001-2002 (véase la tabla 1 de más adelante), se puede describir como un compuesto "prácticamente insoluble" o "insoluble". Típicamente, cuando se formula un fármaco prácticamente insoluble, se incluyen diluyentes solubles para aumentar la velocidad de disolución. Para mejorar la disolución del ZD6474, se preparó una formulación adicional con el diluyente fácilmente soluble lactosa monohidratada. Se eligió lactosa monohidratada porque es una carga muy soluble, pero también porque tiene una sensibilidad a la velocidad de deformación relativamente baja, de 19,4%, y es por lo tanto una carga relativamente friable. Esta formulación de ensayo comprendió:

Composición de núcleos de comprimidos de 200 mg de ZD6474 (formulación con lactosa monohidratada)

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En la fabricación y ensayo de estabilidad de la formulación con lactosa monohidratada, se observó que mientras pudo lograrse una disgregación y disolución adecuadas, los comprimidos eran blandos, tenían un mal aspecto, y se dañaron en la elaboración y manipulación posteriores. Estos problemas se encontraron usando máquinas de compresión relativamente lentas en desarrollo; se exacerbarían al aumentar a escala hasta máquinas de compresión más rápidas. Además, la carga máxima del fármaco que pudo lograrse con esta formulación y todavía producía un comprimido que no sufrió "descascarillado" fue de 33%. Se necesita que la carga de fármaco sea lo más alta posible para reducir al mínimo el tamaño del comprimido individual.

Para tratar de resolver los problemas de plasticidad y disolución en una formulación individual, se preparó una formulación adicional que comprendía una carga friable para mejorar las propiedades de compresión, y una carga fácilmente soluble para mejorar las propiedades de disgregación y disolución.

Para esta formulación, la carga friable usada fue fosfato dibásico de calcio, y la cara fácilmente soluble fue lactosa monohidratada. Esta formulación de ensayo comprendió:

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Composición de núcleos de comprimidos de 400 mg de ZD6474 (formulación con fosfato de calcio/lactosa monohidratada)

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Sin embargo, durante el almacenamiento a alta humedad (75% de humedad relativa) y alta temperatura (70ºC), esta formulación también proporcionó tiempos prolongados de disgregación y disolución (véase la figura 1).

El objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas de ZD6474 que tengan las propiedades de buena compresión que se necesitan, dureza necesaria, resistencia a la friabilidad, y que tengan las propiedades de disgregación y disolución que se necesitan, que permitan una alta carga de fármaco, y que no se descascarillen cuando se formen los comprimidos.

Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de ZD6474 son formulaciones farmacéuticas por vía oral de ZD6474, particularmente comprimidos de ZD6474.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que una formulación de ZD6474 con una carga friable como excipiente principal y una segunda carga que es prácticamente insoluble y que tiene propiedades dúctiles de compresión, tiene propiedades particularmente ventajosas. Se esperaría que una carga prácticamente insoluble diera tiempos prolongados de disgregación y disolución, en comparación con una carga fácilmente soluble (por ejemplo, lactosa monohidratada), y se esperaría que añadir más material dúctil a una formulación de ZD6474 fuera perjudicial para las propiedades de compresión. Sin embargo, de manera inesperada y sorprendente, se ha encontrado que la adición de una segunda carga dúctil con una SRS relativamente alta a una formulación de ZD6474 que incluye una carga friable, proporciona propiedades de compresión mejoradas en términos de dureza y resistencia al descascarillado.

La figura 1 muestra una comparación de los perfiles de disolución de comprimidos de ZD6474 de un ejemplo de la presente invención (que contiene fosfato dibásico de calcio y celulosa microcristalina (MCC)) y la formulación con fosfato de calcio/lactosa monohidratada descrita anteriormente, antes y después del almacenamiento a 70ºC/75% de humedad relativa (HR) durante 7 días (los ejemplos mostrados son para las variantes de 100 mg).

Los datos indican que la formulación que contiene la celulosa microcristalina prácticamente insoluble, produce una disolución más rápida y es más estable después del almacenamiento a alta temperatura y humedad.

Conforme a la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un diluyente friable y un segundo diluyente que es prácticamente insoluble y tiene propiedades dúctiles de compresión.

Un diluyente o carga friable es preferiblemente un compuesto inorgánico que contiene calcio o magnesio, tal como fosfato dibásico de calcio, fosfato tribásico de calcio, fosfato de calcio anhidro, carbonato de calcio, sulfato de calcio u óxido de magnesio.

En un aspecto de la presente invención, el diluyente friable es fosfato dibásico de calcio.

En otro aspecto de la presente invención, el diluyente friable es fosfato tribásico de calcio.

Los diluyentes o cargas prácticamente insolubles con propiedades dúctiles de compresión incluyen celulosa microcristalina (MCC), almidón, etilcelulosa y carboximetilcelulosa.

En un aspecto de la presente invención, el diluyente prácticamente insoluble con propiedades dúctiles de compresión es celulosa microcristalina.

Adecuadamente, la relación de peso de ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y la carga friable es desde 1:0,5 hasta 1:7, por ejemplo desde 1:1 hasta 1:6, más particularmente desde 1:1 hasta 1:4, aún más particularmente desde 1:1 hasta 1:2.

Adecuadamente, la relación de peso de la carga prácticamente insoluble con propiedades dúctiles de compresión y la carga friable es desde 1:3 hasta 1:12, por ejemplo desde 1:3,5 hasta 1:10, más particularmente desde 1:4 hasta 1:4,5.

Adecuadamente, la composición farmacéutica contiene por ejemplo, desde 20 hasta 80%, particularmente desde 30 hasta 55%, más particularmente desde 40 hasta 50%, especialmente desde 40 hasta 45% en peso, basado en el peso total de la composición, de un diluyente friable.

Adecuadamente, la composición farmacéutica contiene por ejemplo, desde 0,1 hasta 30%, preferiblemente desde 2 hasta 15%, particularmente desde 3 hasta 12%, más particularmente desde 4 hasta 11%, especialmente desde 5 hasta 10% en peso, basado en el peso total de la composición, de un diluyente prácticamente insoluble con propiedades dúctiles de compresión.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se presentan de manera ventajosa en forma de dosis unitaria. El ZD6474 se administrará normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria que varía en el intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo, 1-500 mg de ingrediente activo, preferiblemente 40-400 mg.

De este modo, la composición puede contener desde 1 mg hasta 500 mg de ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Cantidades adecuadas de ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, 1, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg, dependiendo de la dosis que se necesita y la forma particular de la composición farmacéutica. En un aspecto de la presente invención, la composición farmacéutica contiene 50, 100, 150, 200, 300 o 400 mg de ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Típicamente, ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables estará presente en una cantidad dentro del intervalo desde 1 hasta 99%, y adecuadamente desde 1 hasta 70%, por ejemplo desde 5 hasta 65%, y especialmente desde 10 hasta 60% en peso de la composición farmacéutica.

Conforme a otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un diluyente friable, un segundo diluyente que es prácticamente insoluble y tiene propiedades dúctiles de compresión, y un disgregante.

Los disgregantes adecuados incluyen los conocidos en la técnica de la formulación, tales como los indicados en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4^{th} edition, Eds. Rowe, R. C. et al., Pharmaceutical Press, 2003. Los disgregantes preferidos incluyen glicolato sódico de almidón, crospovidona, croscarmelosa sódica y almidón.

Una relación adecuada de peso de ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un disgregante es desde 2:1 hasta 20:1, particularmente desde 3:1 hasta 15:1, más particularmente desde 4:1 hasta 10:1 y aún más particularmente desde 6:1 hasta 9:1.

Adecuadamente, la composición farmacéutica contendrá desde 0,01 hasta 10%, por ejemplo desde 1 hasta 8%, particularmente desde 2 hasta 7%, y más particularmente desde 3 hasta 6% en peso de disgregante.

Otros excipientes adicionales pueden incluirse opcionalmente en una composición farmacéutica conforme a la presente invención. Los excipientes adicionales incluyen por ejemplo, aglutinantes, agentes humectantes y lubricantes.

Conforme a otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un diluyente friable, un segundo diluyente que es prácticamente insoluble y que tiene propiedades dúctiles de compresión, un disgregante y uno o más de un agente humectante, un aglutinante y un lubricante.

Conforme a otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica sólida para administración por vía oral, que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un diluyente friable, un segundo diluyente que es prácticamente insoluble y que tiene propiedades dúctiles de compresión, un disgregante y uno o más de un agente humectante, un aglutinante y un lubricante.

Adecuadamente, uno o más aglutinantes estarán presentes en una cantidad desde 0,5 hasta 50% en peso, por ejemplo desde 1 hasta 10% en peso.

Adecuadamente, uno o más agentes humectantes estarán presentes en una cantidad desde 0,01 hasta 10%, por ejemplo desde 0,01 hasta 1% en peso.

Adecuadamente, uno o más lubricantes estarán presentes en una cantidad desde 0,1 hasta 10% en peso, por ejemplo desde 0,5 hasta 1,5% en peso.

Los excipientes adicionales que pueden añadirse incluyen conservantes, estabilizantes, antioxidantes, fluidificantes de sílice, antiadherentes o deslizantes.

Una composición farmacéutica particular de la presente invención comprende:

(a) desde 1 hasta 70 (particularmente desde 5 hasta 50) partes de ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

(b) desde 1 hasta 96 (particularmente desde 10 hasta 70) partes de un diluyente friable; y

(c) desde 0,1 hasta 20 (particularmente desde 1 hasta 15) partes de un segundo diluyente que es prácticamente insoluble y tiene propiedades dúctiles de compresión;

en los que todas las partes son en peso y la suma de las partes (a)+(b)+(c)=100.

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Otra composición farmacéutica particular de la presente invención comprende:

(b) desde 1 hasta 96 (particularmente desde 10 hasta 70) partes de un diluyente friable;

(d) desde 0,1 hasta 12 (particularmente desde 1 hasta 10) partes de un disgregante;

(e) desde 0 hasta 5 (particularmente desde 0 hasta 2) partes de un agente humectante;

(f) desde 0,01 hasta 8 (particularmente desde 0,05 hasta 5) partes de un aglutinante; y

(g) desde 0,01 hasta 8 (particularmente desde 0,05 hasta 5) partes de un lubricante;

en los que todas las partes son en peso y la suma de las partes (a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)+(g)=100.

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Cuando la composición farmacéutica conforme a la invención es una forma farmacéutica sólida tal como un comprimido, bolitas o gránulos, la composición sólida comprende además opcionalmente un revestimiento adecuado, por ejemplo un revestimiento pelicular. Puede usarse un revestimiento para proporcionar protección frente a, por ejemplo, entrada de humedad o degradación por la luz, para colorear la formulación, o para modificar o controlar la liberación de ZD6474 de la formulación.

Conforme a un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un núcleo que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un diluyente friable y un segundo diluyente que es prácticamente insoluble y tiene propiedades dúctiles de compresión, y un revestimiento.

La expresión "buenas propiedades de compresión" se refiere a las propiedades mecánicas de un material o mezcla de componentes en polvo. Un material con buenas propiedades de compresión se consolidará bajo una fuerza de compresión para formar un "material compacto" que es de la dureza necesaria, no es propenso a dañarse durante la agitación mecánica, no es propenso al descascarillado, y puede conformarse a velocidades de elaboración más altas en las que las velocidades de deformación son superiores y el tiempo disponible para la compresión es más
corto.

La expresión "dureza necesaria" quiere decir suficiente resistencia mecánica, que impedirá que un material compacto se dañe durante la elaboración o transporte posteriores. Esto está relacionado con el tamaño del comprimido, y cuando se mide en kilopondios (kp) es típicamente al menos 0,8 x el diámetro del comprimido (mm), preferiblemente al menos 1 x el diámetro del comprimido, más preferiblemente al menos 1,1 x el diámetro del comprimido, particularmente al menos 1,2 x el diámetro del comprimido, especialmente al menos 1,3 x el diámetro del comprimido. Cuanto mayor sea la dureza más robusto será el comprimido, pero a altos niveles de dureza los tiempos de disgregación pueden ser excesivamente largos.

La expresión "descascarillado" quiere decir la separación completa o parcial de un disco con forma redondeada de la superficie superior o inferior de un comprimido durante la compresión del material para conformar un comprimido, o durante los procedimientos de elaboración y/o manipulación posteriores. El descascarillado se describe por Carstensen, J.T en Solid pharmaceutics: mechanical properties and rate phenomena., Academic press, New York (1980) y por Sheth et al., en Pharmaceutical dosage forms: Tablets. Vol 1. Ed Liebermann and Lachmann, Pub. Marcel Dekker, New York (1980).

La expresión "friabilidad" quiere decir el fenómeno en el que las superficies del comprimido se dañan y/o muestran signos de agrietamiento o rotura cuando se someten a agitación mecánica (por ejemplo, durante la elaboración, manipulación o transporte).

La expresión "disgregación" quiere decir el procedimiento en el que un comprimido se descompone en sus partículas constituyentes cuando está en contacto con un fluido.

La expresión "tiempo apropiado de disgregación" quiere decir, por ejemplo, un tiempo de disgregación inferior a 12 minutos, ventajosamente inferior a 10 minutos, convenientemente inferior a 9 minutos, preferiblemente inferior a 8 minutos, más preferiblemente inferior a 7 minutos, particularmente inferior a 6 minutos, más particularmente inferior a 5 minutos y especialmente inferior a 4 minutos.

La expresión "disolución" quiere decir el procedimiento mediante el cual las partículas del fármaco se disuelven. Para que un fármaco se absorba, debe disolverse en primer lugar en el fluido en el lugar de absorción.

La expresión "alta carga de fármaco" quiere decir que los comprimidos con una alta dosificación, por ejemplo, superior a 300 mg, pueden fabricarse de un tamaño que los pacientes puedan tragar. Por ejemplo, una carga de fármaco de 40% de ZD6474 produce un comprimido de 200 mg con un peso de compresión, es decir, el peso total del comprimido, de 500 mg, que es de 11 mm de diámetro.

La expresión "friable", como en "diluyente friable" quiere decir que el material tiene una presión límite de fluencia (Py) superior a 300 MPa y/o una sensibilidad a la velocidad de deformación desde 0 hasta 10%.

La expresión "dúctil" como en "propiedades dúctiles de compresión" quiere decir que el material tiene una presión límite de fluencia inferior a 150 MPa, preferiblemente inferior a 120 MPa, especialmente inferior a 100 MPa y/o tiene una sensibilidad a la velocidad de deformación desde 10 hasta 150%, preferiblemente desde 10 hasta 100%, especialmente desde 30 hasta 80%.

Las expresiones "fácilmente soluble" y "prácticamente insoluble" son como se describen en la Farmacopea Británica de 2001- 2002, y se usan para describir la cantidad de soluto (material) que puede disolverse en agua a temperaturas entre 15 y 25ºC. El grupo completo de definiciones se muestra en la tabla 1.

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TABLA 1 Definiciones de solubilidad acuosa

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La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden ZD6474 o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las sales de ZD6474 para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la preparación de ZD6474 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales pueden formarse con una base inorgánica u orgánica que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

El ZD6474 puede sintetizarse conforme a cualquiera de los procedimientos conocidos para fabricar ZD6474. Por ejemplo, ZD6474 puede fabricarse conforme a cualquiera de los procedimientos descritos en el documento de patente WO 01/32651; por ejemplo, los descritos en los ejemplos 2(a), 2(b) y 2(c) del documento de patente WO 01/32651.

Preferiblemente, se usa la base libre anhidra de ZD6474 se usa para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse mediante granulación por vía húmeda convencional, o por mezclamiento en seco, compresión y luego, opcionalmente, si se desea un revestimiento, con procedimientos de revestimiento pelicular.

Conforme a la presente invención, se proporciona un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:

(a) mezclar ZD6474, un diluyente friable, un segundo diluyente que es prácticamente insoluble y tiene propiedades dúctiles de compresión, y opcionalmente otros excipientes, para producir una mezcla homogénea;

(b) añadir un líquido adecuado a los polvos con mezclamiento, hasta obtener una masa húmeda adecuada;

(c) secar la mezcla.

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(a) mezclar ZD6474, un diluyente friable tal como fosfato dibásico de calcio, un segundo diluyente que es prácticamente insoluble y tiene propiedades dúctiles de compresión, tal como celulosa microcristalina, opcionalmente con otros diluyentes tales como crospovidona y povidona, juntos en un recipiente adecuado, tal como un granulador de alto cizallamiento, para producir una mezcla homogénea;

(c) hacer pasar los gránulos húmedos a través de un tamiz adecuado para retirar las partículas grandes;

(d) secar la mezcla;

(e) hacer pasar los gránulos secados formados de este modo a través de un tamiz adicional, y mezclar la mezcla con un lubricante adecuado tal como estearato magnésico.

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El polvo resultante puede comprimirse en núcleos de comprimidos, que pueden entonces, si se desea, revestirse usando una máquina para aplicar revestimientos de cuba convencional. El revestimiento pelicular puede aplicarse pulverizando una suspensión acuosa de los ingredientes para revestimiento sobre los núcleos de los comprimidos.

Se proporciona un procedimiento adicional para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende: mezclar ZD6474, un diluyente friable, tal como fosfato dibásico de calcio, un segundo diluyente que es prácticamente insoluble y tiene propiedades dúctiles de compresión, tal como celulosa microcristalina, opcionalmente con otros diluyentes tales como crospovidona y povidona, juntos en un recipiente adecuado, para producir una mezcla homogénea.

El polvo seco formado de este modo puede comprimirse en núcleos de comprimidos.

Alternativamente, el polvo puede conformarse en gránulos mediante una técnica de granulación por vía seca, por ejemplo, compactación con rodillos, y los gránulos resultantes comprimidos en núcleos de comprimidos.

Las composiciones farmacéuticas formuladas pueden fabricarse en comprimidos o gránulos o cápsulas, y pueden ensayarse usando los métodos detallados a continuación.

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Método de ensayo de disolución

Se ensayó la disolución de comprimidos de ZD6474 usando el método descrito en la tabla 2. Se aplicó un criterio de evaluación experimental, Q=75% a los 45 minutos, en el que Q es el tanto por ciento de ZD6474 liberado a un tiempo dado.

TABLA 2

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Preparación de medio de disolución

Se prepararon dos litros de medio de SLS al 5%, por ejemplo, disolviendo 100 g de laurilsulfato sódico (también conocido como dodecilsulfato sódico) en 2 litros de agua, agitando continuamente durante aproximadamente 30 minutos. Preparando luego una cantidad adecuada de medio de SLS al 0,5% mediante dilución del medio SLS al 5% por un factor de 10, por ejemplo, 2 litros de SLS al 5% diluido hasta 20 litros con agua, para proporcionar 20 litros de medio de SLS al 0,5%.

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Método de ensayo de disgregación

Se determinó el tiempo de disgregación de 6 comprimidos individuales, como se describe en el ensayo A, en la Farmacopea Europea (Ph Eur 2002), usando agua como fluido de inmersión y excluyendo los discos. Se registró el tiempo (minutos) en el que se disgregaron los 6 comprimidos.

Se consideró que se logró la disgregación cuando:

(i) no queda residuo sobre el tamiz, o

(ii) si hay un residuo, consiste en una masa blanda que no tiene firmeza palpable, un núcleo no hidratado, o

(iii) sólo quedan fragmentos de revestimiento.

Los comprimidos pasan el ensayo si los seis se han disgregado en 30 minutos.

Si cualquiera de los comprimidos no se han disgregado en 30 minutos, se repite el ensayo con seis comprimidos más, usando HCl 0,1 M como medio de disgregación.

Método de ensayo de presión límite de fluencia

La presión límite de fluencia de un material puede determinarse comprimiéndolo en un simulador de compactación, usando un perfil de desplazamiento en diente de sierra uniaxial/tiempo sencillo, y midiendo las fuerzas correspondientes. El simulador de compactación se ajusta con punzones de superficie plana de 10 mm, y el material se comprime hasta porosidad cero a una velocidad específica de los punzones. Los datos generados de fuerza/desplazamiento se manipulan para producir una representación de Heckel, y la presión límite de fluencia es equivalente al recíproco de la parte rectilínea de la representación de Heckel. Este ensayo puede llevarse a cabo a diferentes velocidades de los punzones, para determinar el efecto del aumento a escala sobre las características de deformación del
material.

Ecuación de Heckel

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en la que K y A son constantes obtenidas de la pendiente y el corte de la representación. D es la densidad relativa a la presión P. (Ref: Roberts, R. J. y Rowe, R.C., The effect of punch velocity on the compaction of a variety of materials. J. Pharm. Pharmacol., 37 (1985) 377-384).

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Sensibilidad a la velocidad de deformación (SRS)

La sensibilidad a la velocidad de deformación de un material puede calcularse usando las presiones límite de fluencia medias (Py) calculadas para un material a velocidades de los punzones rápidas (300 mm.s^{-1}) y lentas
(0,033.mm s^{-1}).

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(Ref: Rowe, R. C., Roberts, R.J., Chapter 1, Pág. 34 en Advances in Pharmaceutical Sciences. Eds. Ganderton, Jones, McGinity. Vol. 7 1995).

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Procedimiento de ensayo de dureza (comprimidos de 300 mg)

Se midió la dureza de 15 comprimidos individuales, seleccionados de una partida al azar, usando una máquina para ensayos de dureza Schleuniger, modelo 6D o equivalente. La dureza de cada comprimido se midió a lo largo de su diámetro. La "dureza" media se da en kilopondios (kp).

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Método de ensayos de friabilidad

Se pesaron con exactitud veinte comprimidos, y se colocaron en un tambor giratorio (Copley TA-10 o equivalente). El tambor se hizo girar 100 veces, y se retiraron los comprimidos. Se retiró el polvo suelto de los comprimidos, y los comprimidos se pesaron de nuevo. La friabilidad de expresa como la pérdida de masa, y se calcula como un tanto por ciento de la masa inicial.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se formula preferiblemente en comprimidos, pero pueden fabricarse en otra forma: adecuada para administración por vía oral, (por ejemplo, bolitas, gránulos, pastillas, cápsulas duras o blandas, polvos o gránulos dispersables); o para administración vaginal o rectal (por ejemplo, como óvulos vaginales o un supositorio).

Como se ha dicho anteriormente, el tamaño de la dosis de ZD6474 que se necesita para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Con preferencia, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. No obstante, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la vía de administración particular y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Por consiguiente, la dosis óptima puede determinarla el médico que está tratando a un paciente particular.

Conforme a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables conforme a la presente invención, como se ha descrito anteriormente, para usar en un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal mediante terapia.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención inhiben la actividad de tirosina-cinasa de los receptores de VEGF, y son por lo tanto de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o su capacidad para provocar una reducción de la permeabilidad vascular.

Una característica adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables conforme a la presente invención, como se ha descrito anteriormente, para usar como un medicamento, convenientemente una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables conforme a la presente invención, como se ha descrito anteriormente, para usar como un medicamento para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

De este modo, conforme a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables conforme a la presente invención, como se ha descrito anteriormente, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Conforme a una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables conforme a la presente invención, como se ha descrito anteriormente.

Como se ha dicho anteriormente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención como se han definido aquí, son de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o de permeabilidad vascular. La angiogenia y/o un aumento de la permeabilidad vascular está presente en un amplio intervalo de enfermedades, que incluyen cáncer (que incluye leucemia, mieloma múltiple y linfoma), diabetes, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, linfoedema, endometriosis, metrorragia funcional, y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, que incluyen degeneración macular relacionada con la edad. Se espera que las composiciones farmacéuticas de la presente invención sean particularmente útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades tales como cáncer y sarcoma de Kaposi. En particular, se espera que las composiciones farmacéuticas de la invención retarden ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, páncreas, vejiga, mama, próstata, pulmones y piel. Más especialmente, se espera que las composiciones farmacéuticas de la presente invención retarden ventajosamente el crecimiento de tumores en el cáncer colorrectal y en el cáncer de pulmón, por ejemplo, mesotelioma y cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). Más particularmente, se espera que las composiciones farmacéuticas de la invención inhiban cualquier forma de cáncer asociado a VEGF, que incluye leucemia, mieloma múltiple y linfoma, y también, por ejemplo, inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados a VEGF, especialmente los tumores que dependen significativamente de VEGF para su crecimiento y extensión, que incluyen, por ejemplo, ciertos tumores del colon (que incluyen de recto), páncreas, vejiga, mama, próstata, pulmón, vulva, piel, y particularmente NSCLC.

En otro aspecto de la presente invención, se espera que las composiciones farmacéuticas de la presente invención como se han definido aquí, inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados a VEGF, especialmente los tumores que dependen significativamente de VEGF para su crecimiento y extensión.

En otro aspecto de la presente invención, se espera que las composiciones farmacéuticas de la presente invención como se han definido aquí, inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados tanto a VEGF como a EGF, especialmente los tumores que dependen significativamente de VEGF y EGF para su crecimiento y extensión.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención como se han definido aquí, pueden administrarse como un tratamiento único o pueden implicar, además de una composición de la presente invención, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica, es una práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En oncología médica, el/los otro(s) componente(s) de tal tratamiento conjunto además del tratamiento antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular puede(n) ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia.

La cirugía puede comprender la etapa de una resección parcial o completa del tumor, antes de, durante, o después de la administración de una composición farmacéutica como se ha descrito en la presente invención.

Otros agentes quimioterapéuticos para uso opcional con una composición farmacéutica de la presente invención como se ha definido aquí, incluyen los descritos en el documento de patente WO 01/32651, que se incorpora en la presente invención por referencia. Tal quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales de agente terapéutico:

(i) otros agentes antiangiogénicos, que incluyen agentes con objetivo vascular;

(ii) agentes citostáticos;

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(iii) modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo interferón);

(iv) anticuerpos (por ejemplo edrecolomab); y

(v) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, como los usados en oncología médica; y otras categorías de agente son:

(vi) terapias antisentido;

(vii) métodos de terapia génica; y

(ix) métodos de inmunoterapia.

La invención se ilustra a continuación mediante los siguientes ejemplos:

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Ejemplo 1 Formulación de comprimido revestido de 300 mg de ZD6474 (16 mm x 7,8 mm con forma de almohada)

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La formulación descrita como ejemplo 1 se preparó mediante procedimientos convencionales de granulación por vía húmeda, compresión y revestimiento pelicular. Los ZD6474, fosfato dibásico de calcio, celulosa microcristalina, crospovidona y povidona se mezclaron conjuntamente en un granulador de alto cizallamiento durante 5 minutos, para producir una mezcla homogénea. Se añadió luego a los polvos 34% p/p de agua purificada, con un tiempo total de mezclamiento de 6 minutos, para producir una masa húmeda adecuada. Los gránulos húmedos se hicieron pasar a través de un tamiz adecuado, para retirar las partículas grandes, y luego se secaron. Los gránulos secados se hicieron pasar luego a través de un tamiz adicional, y se mezclaron con 1% p/p de estearato magnésico premolido durante 2,5 minutos. Los gránulos resultantes se comprimieron en núcleos de comprimidos, que se revistieron luego usando una máquina para aplicar revestimientos de cuba convencional. El revestimiento pelicular se aplicó pulverizando una suspensión acuosa de hidroxipropil-metilcelulosa, polietilenglicol 300 y dióxido de titanio sobre los núcleos de los comprimidos.

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Los comprimidos de la formulación del ejemplo 1 se comprimieron usando una prensa rotatoria de alta velocidad, y se ensayaron utilizando métodos descritos previamente. Se obtuvieron los siguientes resultados.

La dureza media de los comprimidos fue de 37,2 kp, y la friabilidad media de 20 comprimidos fue de 0,13%. No se observaron defectos en los comprimidos (incluyendo descascarillado) durante la fabricación de estos comprimidos.

El tiempo de disgregación medio de los comprimidos fue de 6 minutos. Los perfiles de disolución de los comprimidos de ZD6474 de 300 mg revestidos con película blanca (WFC) en laurilsulfato sódico al 0,5%, a 37ºC, antes y después de almacenamiento (en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE)), a temperatura y humedad elevadas, se muestran en la figura 2.

No se observó un cambio significativo en los perfiles de disolución de los comprimidos después del almacenamiento en frascos de HDPE hasta durante 6 meses a 40ºC/75% de humedad relativa (HR).

Ejemplo 2

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Se preparó la formulación descrita como ejemplo 2 mediante procedimientos convencionales de granulación por vía húmeda, compresión, y revestimiento pelicular, similares a los descritos anteriormente. La dureza de los comprimidos sometidos a una compresión de 148 MPa fue de 29,9 kp. El tiempo de disgregación de estos comprimidos fue de 5,4 minutos. No se observaron defectos en los comprimidos (incluyendo descascarillado) durante la fabricación de estos comprimidos.

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Ejemplo 3

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La formulación descrita como ejemplo 3 se preparó mediante procedimientos convencionales de granulación por vía húmeda, compresión y revestimiento pelicular. Los comprimidos se comprimieron usando una prensa rotatoria de alta velocidad funcionando a 100,000 comprimidos por hora, y luego se ensayaron usando métodos descritos previamente.

La dureza media de los comprimidos sometidos a una presión de compactación de 133 MPa fue de 27,3 kp. No se observaron defectos en los comprimidos (incluyendo descascarillado) durante la fabricación de estos comprimidos. El tiempo medio de disgregación de los comprimidos sometidos a una compresión de 133 MPa fue de 4,4
minutos.

Ejemplo 4

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Se preparó la formulación descrita como ejemplo 4 mediante procedimientos convencionales de granulación por vía húmeda, compresión, y revestimiento pelicular, similares a los descritos anteriormente. La dureza de los comprimidos sometidos a una compresión de 142 MPa fue de 24,5 kp. El tiempo de disgregación de estos comprimidos fue de 4,9 minutos. No se observaron defectos en los comprimidos (incluyendo descascarillado) durante la fabricación de estos comprimidos.

Ejemplo 5

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Se preparó la formulación descrita como ejemplo 5 mediante procedimientos convencionales de granulación por vía húmeda, compresión, y revestimiento pelicular, similares a los descritos anteriormente. La dureza de los comprimidos sometidos a una compresión de 150 MPa fue de 17,4 kp. El tiempo de disgregación de estos comprimidos fue de 4,0 minutos. No se encontraron defectos en los comprimidos (incluyendo descascarillado) durante la fabricación de estos comprimidos a presiones de compresión de 150 MPa. Se observó algo de descascarillado a altas presiones de compresión (superiores a 200 MPa).

Claims

1. Una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un diluyente friable y un segundo diluyente que es prácticamente insoluble en agua y tiene propiedades dúctiles de compresión.

2. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1, en la que el diluyente friable es fosfato dibásico de calcio.

3. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1 ó a la reivindicación 2, en la que el segundo diluyente que es prácticamente insoluble en agua y tiene propiedades dúctiles de compresión es celulosa microcristalina.

4. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1, que comprende:

(c) desde 0,1 hasta 20 (particularmente desde 1 hasta 15) partes de un segundo diluyente que es prácticamente insoluble en agua y tiene propiedades dúctiles de compresión;

5. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 4, en la que el diluyente friable es fosfato dibásico de calcio, y el segundo diluyente que es prácticamente insoluble en agua y tiene propiedades dúctiles de compresión es celulosa microcristalina.