ES2330088T3 - Composiciones que comprenden estrona-3-o-sulfamato y trail (ligando inductor de la apoptosis relacionada con tnf). - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende i) un compuesto de sulfamato que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** en la que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de entre H o un grupo hidrocarbilo; en la que el compuesto de sulfamato está sustituido con un grupo hidrocarbilo o un grupo oxihidrocarbilo, y en la que dicho grupo (oxi)hidrocarbilo está unido a la posición 2 del anillo A de la estructura esteroidea; y ii) un inductor de la apoptosis, en la que el inductor de la apoptosis es un ligando inductor de la apoptosis relacionada con el factor de necrosis tumoral (TRAIL).
Description
Composiciones que comprenden
estrona-3-O-sulfamato y TRAIL (ligando
inductor de la apoptosis relacionada con TNF).
La presente invención se refiere a una
composición. En particular, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica y a un uso de la misma.
El cáncer sigue siendo una causa principal de
mortalidad en la mayoría de los países occidentales. Hasta la
fecha, las pruebas sugieren que los estrógenos son los mitógenos
principales implicados en promover el crecimiento de tumores en
tejidos endocrino dependientes, tales como la mama y el endometrio.
Aunque las concentraciones plasmáticas de estrógenos son similares
en mujeres con o sin cáncer de mama, los niveles de estrona y
estradiol en el tumor de mama son significativamente mayores que en
la sangre o tejido de mama normal. Se piensa que la síntesis in
situ de estrógeno realiza una importante contribución a los
altos niveles de estrógenos en tumores, y por tanto los inhibidores
específicos de la biosíntesis de estrógenos son de valor potencial
para el tratamiento de tumores endocrino dependientes.
A lo largo de las últimas dos décadas, ha habido
un considerable interés en el desarrollo de inhibidores de la ruta
de la aromatasa que convierte el precursor de andrógenos, la
androstenodiona, en estrona. Sin embargo, ahora hay pruebas de que
la ruta de la estrona sulfatasa ("E1-STS"), es
decir, la hidrólisis de sulfato de estrona ("E1S") en estrona
("E1"), en oposición a la ruta de la aromatasa, es la fuente
principal de estrógeno en tumores de mama. Esta teoría está apoyada
por una modesta reducción de la concentración plasmática de
estrógenos en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas
mediante inhibidores de la aromatasa, tales como aminoglutetimida y
4-hidroxiandrostenodiona, y también por el hecho de
que la concentración plasmática de E1S en estos pacientes tratados
con inhibidor de la aromatasa permanece relativamente alta. La larga
semivida de E1S en la sangre (10-12 h), en
comparación con los estrógenos no conjugados (20 min.), y los altos
niveles de actividad de esteroide sulfatasa en el hígado y tejidos
de mama malignos y normales también prestan apoyo a esta teoría.
Singh et al (1997 J Steroid Biochem Mol
Biol 61: 185-192) dan a conocer que la fuente
principal de citocinas proinflamatorias, tales como
TNF-\alpha e IL-6, dentro de los
tumores de mama no es bien comprendida, pero se piensa que los
macrófagos y linfocitos infiltrantes en el tumor pueden desempeñar
un papel.
Singh et al (ibid) también dan a
conocer que tanto TNF-\alpha como
IL-6 inhiben el crecimiento de células de cáncer de
mama MCF-7 in vitro. Además, el
TNF-\alpha presenta un efecto inhibidor sobre la
actividad aromatasa medida en células de cáncer de mama
MCF-7 en cultivo. Aparentemente, estos resultados
contrastan con el marcado efecto estimulador que presenta el
TNF-\alpha sobre fibroblastos derivados de
tejidos de mama malignos y normales (Macdiarmaid et al 1994
Molec. Cell Endoc. 106: 17-21). Además, cuando se
combina TNF-\alpha con IL-6, se
potencia el efecto inhibidor sobre la actividad de aromatasa. El
efecto inhibidor sinérgico de IL-6 y
TNF-\alpha sobre la actividad de aromatasa en
células MCF-7 también contrasta con el efecto
estimulador sinérgico que estas citocinas tienen sobre las
actividades de estrona sulfatasa y estradiol deshidrogenasa en
estas células.
El ligando inductor de apoptosis relacionada con
el factor de necrosis tumoral (TNF) (TRAIL/Apo-2L)
induce apoptosis en un amplio intervalo de células tumorales
uniéndose a los receptores TRAIL-R1 (DR4) y
TRAIL-R2 (DR5). Estos son miembros de la
superfamilia del TNF\alpha de receptores de la muerte,
caracterizados por poseer "dominios de muerte" intracelulares,
que son responsables de la transducción de la señal de la muerte
(Ashkenazi y Dixit 1998).
El tratamiento con TRAIL en combinación con
agentes que dañan el ADN, tales como doxorrubicina, etopósido y
radiación ionizante, ha demostrado que potencia significativamente
las acciones antitumorales de TRAIL en células de cáncer de mama
(Keane et al., 1999, Gibson et al., 2000, Chinnalyan
et al., 2000). Se piensa que el mecanismo para esta
cooperación es debido a la capacidad de los agentes que dañan el ADN
para incrementar los niveles de los receptores DR5 y/o DR4,
posiblemente mediado a través del aumento del supresor tumoral p53
o del factor de transcripción NFxB. (Wu et al., 1997, Gibson
et al., 2000).
La presente invención busca proporcionar una
composición adecuada para su uso en el tratamiento de cánceres y,
especialmente, el cáncer de mama.
Según un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona una composición como se define en las
reivindicaciones que comprende (i) un compuesto que comprende un
grupo sulfamato ("compuesto de sulfamato"), y (ii) un inductor
de la apoptosis.
Según un segundo aspecto de la presente
invención, se proporciona una composición como se define en las
reivindicaciones para su uso en medicina.
Según un tercer aspecto de la presente invención
se proporciona un uso de una composición como se define en las
reivindicaciones en la preparación de un medicamento para prevenir
y/o inhibir el crecimiento tumoral.
\newpage
Según un cuarto aspecto de la presente
invención, se proporciona un uso de una composición como se define
en las reivindicaciones en la preparación de un medicamento para
tratar cáncer.
Según un quinto aspecto de la presente
invención, se proporciona un uso de una composición como se define
en las reivindicaciones en la preparación de un medicamento para
tratar tumores de tejido endocrino dependiente.
La presente invención es ventajosa porque
proporciona una composición adecuada para su uso en el tratamiento
de cánceres y, especialmente, cánceres de mama.
Además, la presente invención es ventajosa
porque proporciona un compuesto que es adecuado para su uso en el
tratamiento de cánceres, tales como cáncer de mama, cáncer de
ovario, cáncer del endometrio, sarcomas, melanomas, cáncer de
próstata, etc., especialmente cáncer de mama.
Otra ventaja de las composiciones de la presente
invención es que pueden ser más potentes in vivo que los
compuestos de sulfamato solos o el inductor de la apoptosis solo.
Además, en algunos aspectos, la combinación de compuestos de
sulfamato y el inductor de la apoptosis es más potente que lo que se
podría esperar a partir de la potencia del compuesto solo, es
decir, esta es una relación sinérgica entre ellos.
La combinación sinérgica del compuesto de
sulfamato y del inductor de la apoptosis permite el uso de menores
dosis del compuesto de sulfamato o del inductor de la apoptosis o de
ambos. Esto es particularmente ventajoso cuando se han de evitar
cantidades terapéuticas requeridas en sistemas no sinérgicos, por
ejemplo por razones de toxicidad de uno de los componentes.
Se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de sulfamato de la presente invención aumentan la función
receptora de un receptor de un ligando inductor de la apoptosis
relacionada con el factor de necrosis tumoral (TRAIL). En un
aspecto, mediante la expresión "aumentan la función receptora"
se quiere decir que se proporciona un incremento de la señalización
vía el receptor. Sin estar atados por la teoría, se cree que los
presentes compuestos pueden eliminar o inhibir agentes que de otro
modo reducirían o por sí mismos inhibirían el receptor. Se puede
afirmar que los compuestos de la invención sensibilizan al receptor
de un ligando inductor de la apoptosis relacionada con el factor de
necrosis tumoral frente a TRAIL.
Según la presente invención, la composición de
la presente invención puede comprender más de un inductor de la
apoptosis.
Una citocina es una molécula -a menudo una
proteína soluble- que permite a las células inmunitarias comunicarse
entre sí. Estas moléculas ejercen sus funciones biológicas a través
de receptores específicos expresados sobre la superficie de células
diana. La unión de los receptores dispara la liberación de una
cascada de señales bioquímicas que afectan profundamente el
comportamiento de la célula que tiene el receptor (Poole, S 1995
TibTech 13: 81-82). Se han identificado a nivel
molecular muchas citocinas y sus receptores (Paul y Sedar 1994,
Cell 76: 241-251), y forman moléculas adecuadas de
valor terapéutico así como dianas terapéuticas por derecho
propio.
En Molecular Biology and Biotechnology (Pub.
VCH, Ed. Meyers, 1995, páginas 202, 203, 394, 390, 475, 790) se
pueden encontrar muchos detalles sobre citocinas.
El inductor de la apoptosis es un ligando
inductor de la apoptosis relacionada con el factor de necrosis
tumoral (TRAIL). Aún más preferentemente, el TRAIL es
TRAIL/Apo-2L.
Con este aspecto de la presente invención, las
composiciones de la presente invención son más potentes in
vivo que los compuestos de sulfamato solos o el TRAIL solo.
Además, en algunos aspectos, la combinación de compuestos de
sulfamato y TRAIL es más potente que lo que se podría esperar a
partir de la potencia del compuesto solo, es decir, esta es una
relación sinérgica entre ellos.
El TRAIL se puede preparar químicamente, o se
puede extraer de fuentes. Preferentemente, el TRAIL se prepara
mediante el uso de técnicas de ADN recombinantes.
En un aspecto preferido, el inductor de la
apoptosis es capaz de interactuar con un receptor de un ligando
inductor de la apoptosis relacionada con el factor de necrosis
tumoral (TRAIL). Preferentemente, el receptor es DR4 y/o DR5.
La presente invención se puede usar para la
activación de una caspasa.
Mediante el término caspasa se quiere decir
típicamente una proteasa de la familia de las caspasas. La expresión
"proteasa de la familia de las caspasas" incluye miembros de
las caspasa proteasas como se describen en Alnemri, E. et
al. (1996) Cell 87:171, incluyendo caspasa-1
(ICE), caspasa-2 (ICH-1),
caspasa-3 (CPP32, Yama, apopaína),
caspasa-4 (TX, ICH-2, ICE.sub.rel
-II), caspasa-5 (ICE.sub.rel -III, TY),
caspasa-6 (Mch2), caspasa-7 (Mch3,
ICE-LAP3, CMH-1),
caspasa-8 (MACH, FLlCE, Mch5),
caspasa-9 (ICE-LAP6, Mch6) y
caspasa-10 (Mch4). Adicionalmente, una "proteasa
de la familia de las caspasas" incluye cualquier proteína que
comparte más de 20% de identidad de secuencia de aminoácidos con
ICE en los dominios activos de la proteasa (es decir, dominios
activos de las subunidades p10 y p20 de ICE), contiene la secuencia
peptídica
glutamina-alanina-cisteína-X-glicina
(QACXG), en la que la cisteína (C) es el resto de cisteína
catalíticamente activo y X representa cualquier aminoácido, y
contiene la secuencia
serina-histidina-glicina (SHG),
localizada N-terminal con respecto al motivo QACXG,
en la que la histidina (H) es el resto de histidina catalíticamente
esencial. Las proteasas de la familia de las caspasas demuestran
típicamente una fuerte preferencia por la hidrólisis de enlaces
peptídicos inmediatamente después de un aminoácido ácido (es decir,
ácido aspártico o ácido glutámico).
Las proteasas de la familia de las caspasas son
conocidas en seres humanos y otros organismos, incluyendo ratones y
Caenorhabditis elegans. Los ejemplos de proteasas de la
familia de las caspasas incluyen, por ejemplo,
Ich-1 (Wang, L et al. (1994) Cell
78:739-750); ICH-2 (Kamens, J. et
al. (1995) J. Biol. Chem. 270:15250-15256);
Mch2 (Fernandes-Alnemri, T. et al. (1995)
Cancer Res. 55:2737-2742); CPP32
(Fernandes-Alnemri, T. et al. (1994) J.
Biol. Chem. 269:30761-30764); Yama/CPP32.beta.
(Tewari, M. et al. (1995) Cell 81:801-809);
el producto del gen de ratón Nedd2 (Kumar, S. et al. (1992)
Biochem. Biophys. Res. Commun. 185:1155-1961;
Kumar, S. et al. (1994) Genes Dev.
8:1613-1626); el producto del gen de C.
elegans, ced-3 (Yuan, J. et al. (1993)
Cell 75:641-652); la proteína humana TX (Faucheu,
C., et al., (1995) EMBO J. 14: 1914-1922);
ICE.sub.rel II e ICE.sub.rel III (Munday, N. A et al. (1995)
J. Biol. Chem. 270:15870-15876).
Preferentemente, la caspasa es una caspasa
efectora.
Preferentemente, la caspasa es caspasa 3.
Según la presente invención, la composición de
la presente invención puede comprender más de un compuesto de
sulfamato.
La expresión "compuesto de sulfamato"
significa un compuesto que comprende por lo menos un grupo
sulfamato.
El grupo sulfamato del compuesto de sulfamato
presenta la fórmula:
en la que cada uno de R_{1} y
R_{2} se selecciona independientemente de entre H o un grupo
hidrocarbilo.
La expresión "grupo hidrocarbilo" tal como
se usa en la presente memoria significa un grupo que comprende por
lo menos C y H, y puede comprender opcionalmente uno o más
sustituyentes adecuados adicionales. Los ejemplos de tales
sustituyentes pueden incluir halógeno, alcoxilo, nitro, un grupo
hidrocarbonado, un grupo N-acilo, un grupo cíclico,
etc. Además de la posibilidad de que los sustituyentes sean un grupo
cíclico, una combinación de sustituyentes puede formar un grupo
cíclico. Si el grupo hidrocarbilo comprende más de un C, entonces
esos carbonos no necesitan estar unidos necesariamente entre sí.
Por ejemplo, por lo menos dos de los carbonos se pueden unir
mediante un elemento o grupo adecuado. De este modo, el grupo
hidrocarbilo puede contener heteroátomos. Los heteroátomos
adecuados resultarán evidentes para los expertos en la materia, e
incluyen, por ejemplo, azufre, nitrógeno y oxígeno.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, el grupo hidrocarbilo es un grupo
hidrocarbonado.
En la presente memoria, el término
"hidrocarbonado" significa uno cualquiera de entre un grupo
alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo acilo,
grupos que pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, o un grupo
arilo. El término hidrocarbonado también incluye esos grupos pero
que se han sustituido opcionalmente. Si el grupo hidrocarbonado es
una estructura ramificada que presenta un sustituyente o
sustituyentes sobre la misma, entonces la sustitución puede ser o
bien en la cadena principal del grupo hidrocarbonado, o bien en la
ramificación; alternativamente, las sustituciones pueden ser en la
cadena principal del grupo hidrocarbonado y en la ramificación.
Preferentemente, R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre H o alquilo, cicloalquilo,
alquenilo y arilo, o juntos representan alquileno, en los que el o
cada alquilo o cicloalquilo o alquenilo contienen opcionalmente uno
o más heteroátomos o grupos.
Cuando están sustituidos, los compuestos
N-sustituidos de la presente invención pueden
contener uno o dos sustituyentes de N-alquilo,
N-alquenilo, N-cicloalquilo,
N-acilo o N-arilo, preferentemente
conteniendo o cada uno conteniendo un máximo de 10 átomos de
carbono. Cuando R_{1} y/o R_{2} es alquilo, los valores
preferidos son aquellos en los que R_{1} y R_{2} se seleccionan
cada uno independientemente de grupos alquilo inferiores que
contienen desde 1 hasta 5 átomos de carbono, es decir, metilo,
etilo, propilo, etc. Preferentemente, R_{1} y R_{2} son ambos
metilo. Cuando R_{1} y/o R_{2} es arilo, valores típicos son
fenilo y tolilo (-PhCH_{3}; o-, m- o p-).
Cuando R_{1} y R_{2} representan cicloalquilo, valores típicos
son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Cuando se unen
juntos, R_{1} y R_{2} representan típicamente un grupo
alquileno que proporciona una cadena de 4 a 6 átomos de carbono,
interrumpida opcionalmente por uno o más heteroátomos o grupos, por
ejemplo -O- o -NH-, para proporcionar un heterociclo de 5, 6 ó 7
miembros, por ejemplo, morfolino, pirrolidino o piperidino.
Dentro de los valores alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, acilo y arilo, se incluyen grupos sustituidos que
contienen como sustituyentes en los mismos uno o más grupos que no
interfieren con la actividad inhibidora de sulfatasa del compuesto
en cuestión. Los sustituyentes ejemplares no interferentes incluyen
hidroxilo, amino, halógeno, alcoxilo y arilo. Un ejemplo no
limitativo de un grupo hidrocarbilo es un grupo acilo.
En algunas formas de realización preferidas, por
lo menos uno de R_{1} y R_{2} es H.
El compuesto de sulfamato tiene un anillo
esteroideo, y tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de R_{1} y
R_{2} se selecciona independientemente de entre H o un grupo
hidrocarbilo.
En términos generales, el sistema anular puede
contener una variedad de sustituyentes que no interfieren. En
particular, el sistema anular puede contener uno o más sustituyentes
hidroxi, alquilo, especialmente alquilo inferior
(C_{1}-C_{6}), por ejemplo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo y otros isómeros de pentilo, y
n-hexilo y otros isómeros de hexilo, alcoxi,
especialmente alcoxi inferior (C_{1}-C_{6}),
por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, etc., alquinilo, por ejemplo
etinilo, o halógeno, por ejemplo fluoro.
En algunas formas de realización, el compuesto
de la invención puede contener más de un grupo sulfamato, tal como
por lo menos dos grupos sulfamato. A título de ejemplo, puede haber
dos sulfamatos (es decir, compuestos de
bis-sulfamato). Si estos compuestos se basan en un
núcleo esteroideo, preferentemente el segundo grupo sulfamato (o
por lo menos uno de los adicionales) está situado en la posición 17
del núcleo esteroideo. El más de un grupo sulfamato no necesita ser
el mismo.
El compuesto de sulfamato es un compuesto de
sulfamato esteroideo (oxi)hidrocarbílico en el que el grupo
sulfamato está en la posición 3 en el componente esteroideo, y/o el
grupo (oxi)hidrocarbílico está en la posición 2 en el
componente esteroideo.
En una forma de realización, preferentemente, el
compuesto de sulfamato es un derivado de oxihidrocarbilo de
sulfamato de estrona.
En una forma de realización, preferentemente, el
compuesto de sulfamato es un derivado de oxihidrocarbilo de
3-O-sulfamato de estrona.
En una forma de realización, preferentemente, el
compuesto de sulfamato es un derivado de alcoxi o alquilo
C_{1-6} (tal como un C_{1-3}) de
3-O-sulfamato de estrona.
En una forma de realización, preferentemente, el
compuesto de sulfamato es un derivado de 2-alcoxi o
alquilo C_{1-6} (tal como un
C_{1-3}) de
estrona-3-O-sulfamato.
La expresión "grupo oxihidrocarbilo", como
se utiliza en la presente memoria, significa un grupo que comprende
por lo menos C, H y O, y puede comprender opcionalmente uno o más
sustituyentes adecuados adicionales. Los ejemplos de tales
sustituyentes pueden incluir halógeno, alcoxilo, nitro, un grupo
alquilo, un grupo cíclico, etc. Además de la posibilidad de que los
sustituyentes sean un grupo cíclico, una combinación de
sustituyentes puede formar un grupo cíclico. Si el grupo
oxihidrocarbilo comprende más de un C, entonces esos carbonos no
necesitan estar unidos necesariamente entre sí. Por ejemplo, por lo
menos dos de los carbonos se pueden unir mediante un elemento o
grupo adecuado. Por tanto, el grupo oxihidrocarbilo puede contener
heteroátomos. Los heteroátomos adecuados resultarán evidentes para
los expertos en la materia, e incluyen, por ejemplo, azufre y
nitrógeno.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, el grupo oxihidrocarbilo es un grupo
oxihidrocarbonado.
En la presente memoria, el término
"oxihidrocarbonado" significa uno cualquiera de un grupo
alcoxilo, un grupo oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, grupos los
cuales pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, o un grupo
oxiarilo. El término oxihidrocarbonado también incluye aquellos
grupos pero que se han sustituido opcionalmente. Si el grupo
oxihidrocarbonado es una estructura ramificada que presenta un
sustituyente o sustituyentes sobre la misma, entonces la
sustitución puede ser o bien en la cadena principal del grupo
hidrocarbonado o bien en la ramificación; alternativamente, las
sustituciones pueden ser en la cadena principal del grupo
hidrocarbonado y en la
ramificación.
ramificación.
Preferentemente, el grupo
(oxi)hidrocarbilo es un alcoxi/alquilo. El grupo alquilo (del
sustituyente alcoxi) es preferentemente un grupo alquilo inferior
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, es decir, metilo, etilo,
propilo, etc. Preferentemente, el grupo alquilo es metilo o
etilo.
En una forma de realización, preferentemente, el
grupo oxihidrocarbilo es un grupo de la fórmula
C_{1-6}O (tal como un C_{1-3}O),
más preferentemente un grupo metoxi.
Más preferentemente, el grupo
C_{1-6}O está unido a la posición 2 del anillo A
de un núcleo esteroideo.
En una forma de realización altamente preferida,
el compuesto de sulfamato es 3-O-sulfamato de
2-metoxiestrona.
En una forma de realización, preferentemente, el
grupo hidrocarbilo es un grupo de la fórmula
C_{1-6}, más preferentemente un grupo etilo.
En una forma de realización altamente preferida,
el compuesto de sulfamato es 3-O-sulfamato de
2-etilestrona.
Si el compuesto de sulfamato comprende un núcleo
esteroideo, preferentemente el anillo A tiene un grupo
(oxi)hidrocarbilo en la posición 2.
Preferentemente el compuesto de sulfamato
comprende por lo menos un grupo sulfanilhidrocarbilo. Mediante el
término sulfanilhidrocarbilo se quiere decir un grupo de la fórmula
-L-S-R, en la que L es un grupo
enlazante opcional, S representa azufre, y R es un grupo
hidrocarbilo (como se define en la presente memoria).
En una forma de realización preferida, el grupo
sulfanilhidrocarbilo y el grupo sulfamato están unidos cada uno al
mismo anillo en las posiciones orto uno con respecto al
otro.
Un compuesto de sulfamato preferido es un
compuesto de sulfamato esteroideo sulfanilhidrocarbílico (es decir,
un compuesto de sulfamato que comprende un componente esteroideo y
un grupo sulfanilhidrocarbilo). En este aspecto, preferentemente,
el grupo sulfanilhidrocarbilo y el grupo sulfamato están unidos cada
uno al anillo A de la estructura/componente esteroideo.
Con respecto a formas de realización esteroideas
de la invención, preferentemente, el grupo sulfanilhidrocarbilo
está unido a la posición 2 del anillo A de la estructura esteroidea,
y/o el grupo sulfamato está unido a la posición 3 del anillo A de
la estructura esteroidea. En una realización, preferentemente, el
compuesto de sulfamato es un compuesto de sulfamato esteroideo
sulfanilhidrocarbílico en el que el grupo sulfamato está en la
posición 3 en el componente esteroideo, y/o el grupo
sulfanilhidrocarbilo está en la posición 2 en el componente
esteroideo.
En una forma de realización, preferentemente, el
compuesto de sulfamato es un derivado sulfanilhidrocarbílico de
sulfamato de estrona.
En una forma de realización, preferentemente, el
compuesto de sulfamato es un derivado sulfanilhidrocarbílico de
3-O-sulfamato de estrona.
En una forma de realización, preferentemente, el
compuesto de sulfamato es un derivado alquil
C_{1-6} (tal como un
C_{1-3})-sulfanílico de
3-O-sulfamato de estrona.
En una forma de realización, preferentemente, el
compuesto de sulfamato es un derivado 2-alquil
C_{1-6} (tal como un
C_{1-3})-sulfanílico de
3-O-sulfamato de estrona.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, el grupo sulfanilhidrocarbilo es un grupo
sulfanilhidrocarbonado.
Mediante el término
"sulfanilhidrocarbonado" se quiere decir un grupo de la fórmula
-L-S-R en la que L es un grupo
enlazante opcional, S representa azufre, y R es un grupo
hidrocarbonado (como se define en la presente memoria).
En una forma de realización, preferentemente, el
grupo sulfanilhidrocarbilo es un grupo de la fórmula
C_{1-6}S (tal como un
C_{1-3}S), más preferentemente un grupo CH_{3}S
o CH_{3}CH_{2}S.
Más preferentemente, el grupo
C_{1-6}S está unido a la posición 2 del anillo A
de un núcleo esteroideo.
En una forma de realización altamente preferida,
el compuesto de sulfamato es 3-O-sulfamato de
2-metilsulfanilestrona o 3-O-sulfamato de
2-etilsulfanilestrona.
Preferentemente, si el grupo sulfamato en el
compuesto de sulfamato se sustituyese por un grupo sulfato para
formar un compuesto de sulfato, entonces el compuesto de sulfato
sería hidrolizable mediante una enzima esteroide sulfatasa (E.C.
3.1.6.2).
Preferentemente, si el grupo sulfamato en el
compuesto de sulfamato se sustituyese por un grupo sulfato para
formar un compuesto de sulfato, y el compuesto de sulfato se
incubase con una enzima esteroide sulfatasa (E.C. 3.1.6.2) a un pH
de 7,4 y 37ºC, proporcionaría un valor de K_{m} menor que 50
mM.
Preferentemente, si el grupo sulfamato en el
compuesto de sulfamato se sustituyese por un grupo sulfato para
formar un compuesto de sulfato, y el compuesto de sulfato se
incubase con una enzima esteroide sulfatasa (E.C. 3.1.6.2) a un pH
de 7,4 y 37ºC, proporcionaría un valor de K_{m} menor que 50
\muM.
Preferentemente, el compuesto de sulfamato es
adecuado para su uso como inhibidor de la estrona sulfatasa (E.C.
3.1.6.2).
En una forma de realización preferida de la
presente invención, preferentemente, el compuesto de sulfamato no
es estrogénico. La expresión "no estrogénico" significa que no
muestra o sustancialmente no muestra actividad estrogénica.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, preferentemente, el compuesto esteroideo no
puede metabolizarse en compuestos que presentan o inducen actividad
hormonal.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, preferentemente, la composición de la presente
invención es activa por vía oral.
La presente invención se basa en el hallazgo
sumamente sorprendente de que la combinación de un compuesto de
sulfamato y un inductor de la apoptosis proporciona un tratamiento
eficaz del cáncer.
Más particularmente, se ha encontrado
sorprendentemente que la composición de la presente invención puede
inducir la apoptosis.
La apoptosis es inducida por fármacos que se
dirigen a los microtúbulos, un proceso que puede implicar la
fosforilación (e inactivación) del regulador de la apoptosis, la
proteína bcl-2 (Halder, Cancer Res. 57: 229,
1997).
Preferentemente, la composición de la presente
invención comprende además un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Para la administración farmacéutica, la
composición de la presente invención se puede formular de cualquier
manera adecuada, usando técnicas de formulación farmacéutica
convencionales y vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes,
etc. farmacéuticos (tales como aquellos para administración
parenteral). Las tasas de dosis eficaces aproximadas están en el
intervalo de 100 a 800 mg/día, dependiendo de las actividades
individuales de los compuestos en cuestión y para un paciente de
peso corporal medio (70 Kg). Tasas de dosificación más habituales
para las composiciones preferidas y más activas estarán en el
intervalo de 200 a 800 mg/día, más preferentemente de 200 a 500
mg/día, lo más preferible de 200 a 250 mg/día. Se pueden administrar
en regímenes de dosis única, regímenes de dosis dividida y/o en
regímenes de dosis múltiple que duran a lo largo de varios días.
Para la administración oral, se pueden formular en comprimidos,
cápsulas, disolución o suspensión, que contienen de 100 a 500 mg de
composición por dosis unitaria. Alternativa y preferentemente, las
composiciones se formularán para administración parenteral en un
vehículo adecuado administrable por vía parenteral y que
proporciona tasas de dosificación diaria única en el intervalo de 10
a 800 mg, 10 a 500 mg, 200 a 800 mg, preferentemente 200 a 500, más
preferentemente 200 a 250 mg. Sin embargo, tales dosis diarias
eficaces variarán dependiendo de la actividad inherente del
principio activo y del peso corporal del paciente, estando tales
variaciones dentro de la pericia y juicio del médico.
La composición o compuesto de la presente
invención se puede administrar de cualquier manera adecuada (tal
como una cualquiera o más de administración oral, administración
tópica (tal como por medio de un parche), administración
parenteral, administración rectal o mediante pulverizador de
inhalación.
Para aplicaciones particulares, se prevé que las
composiciones de la presente invención se puedan usar en terapias
de combinación, bien con otro inhibidor de sulfatasa o bien, por
ejemplo, en combinación con un inhibidor de aromatasa, tal como,
por ejemplo, 4-hidroxiandrostenodiona
(4-OHA).
Según la presente invención, los componentes de
la composición se pueden añadir en mezcla, simultánea o
secuencialmente. Además, según la presente invención, puede ser
posible formar por lo menos una parte de la composición in
situ (tal como in vivo) induciendo la expresión de (o
aumentando la expresión de) uno de los componentes. Por ejemplo,
puede ser posible inducir la expresión del (o aumentar la expresión
del) inductor de la apoptosis, tal como TNF. A título de ejemplo,
puede ser posible inducir la expresión de (o aumentar la expresión
de) TNF añadiendo lipopolisacárido (LPS) bacteriano y dipéptido de
muramilo (MDP). A este respecto el LPS bacteriano y MDP, en
combinación, pueden estimular la producción de TNF a partir de
células de bazo murinas in vitro y la regresión tumoral
in vivo (Fuks et al Biull Eksp Biol Med 1987 104:
497-499).
El documento PCT/GB92/01587 presenta nuevos
inhibidores de esteroide sulfatasa y composiciones farmacéuticas
que los contienen para su uso en el tratamiento de tumores
dependientes de estrona, especialmente cáncer de mama. Estos
inhibidores de esteroide sulfatasa son ésteres de sulfamato.
Ejemplos de tales inhibidores son derivados de éster de sulfamato
de esteroides.
Un compuesto adecuado para su uso en la presente
invención (que también es un compuesto preferido del documento
PCT/GB92/01587) es 3-sulfamato de estrona (conocido
de otro modo como "EMATE"), que tiene la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que EMATE es un potente inhibidor de
E1-STS dado que muestra más del 99% de inhibición de
la actividad de E1-STS en células
MCF-7 intactas a 0,1 \muM. EMATE también inhibe la
enzima E1-STS de una manera dependiente de la
concentración y del tiempo, indicando que actúa como inactivador
dirigido al sitio activo.
El anillo A tiene un sustituyente en la posición
2, que es un grupo (oxi)hidrocarbilo.
Según un aspecto preferido de la presente
invención, si el grupo sulfamato del compuesto se sustituyese por
un grupo sulfato para formar un compuesto de sulfato, entonces ese
compuesto de sulfato sería hidrolizable mediante una enzima que
tiene actividad de esteroide sulfatasa (E.C. 3.1.6.2), es decir,
cuando se incuba con esteroide sulfatasa EC 3.1.6.2 a pH 7,4 y
37ºC.
En una forma de realización preferida, si el
grupo sulfamato del compuesto se sustituyese por un grupo sulfato
para formar un compuesto de sulfato, entonces ese compuesto de
sulfato sería hidrolizable mediante una enzima que tiene actividad
de esteroide sulfatasa (E.C. 3.1.6.2), y produciría un valor de
K_{m} menor que 50 mM cuando se incuba con esteroide sulfatasa EC
3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
En otra forma de realización preferida, si el
grupo sulfamato del compuesto se sustituyese por un grupo sulfato
para formar un compuesto de sulfato, entonces ese compuesto de
sulfato sería hidrolizable mediante una enzima que tiene actividad
de esteroide sulfatasa (E.C. 3.1.6.2), y produciría un valor de
K_{m} menor que 50 \muM cuando se incuba con esteroide
sulfatasa EC 3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
Un compuesto de sulfamato preferido de la
presente invención tiene la fórmula:
en la que X es un grupo
(oxi)hidrocarbilo en la posición 2; e Y es un grupo sulfamato
en la posición 3; y en la que los anillos A, B, C y D están
opcionalmente sustituidos de manera
independiente.
Para la presente invención, preferentemente, el
compuesto de sulfamato es un compuesto de sulfamato esteroideo
oxihidrocarbílico, en particular
3-O-sulfamato de
2-metoxiestrona,
3-O-sulfamato de
2-etilestrona, o
3-O,17-bis-sulfamato
de 2-metoxiestrona, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, incluyendo sus análogos.
El 3-O-sulfamato
de 2-metoxiestrona es un análogo de EMATE, y se
puede denominar 2-metoxi EMATE
(2-MeOEMATE). El
3-O-sulfamato de
2-etilestrona es un análogo de EMATE, y se puede
denominar 2-metil EMATE
(2-EtEMATE). El
3-O,17-bis-sulfamato
de 2-metoxiestrona es un análogo de EMATE, y se
puede denominar MeOE2bisMATE. 2-MeOEMATE y
2-EtEMATE se describen con detalle en los documentos
WO 99/64013 y WO 00/66095, respectivamente.
2-MeOE2bisMATE se describe con detalle en el
documento WO 02/16392 (PCT/
GB01/03688).
GB01/03688).
El 2-metoxi EMATE tiene la
formula presentada como fórmula a continuación:
El 2-etil EMATE tiene la formula
presentada como fórmula a continuación:
El 2-MeOE2bisMATE tiene la
formula presentada como fórmula a continuación:
Los compuestos de sulfamato de la presente
invención se pueden preparar haciendo reaccionar un alcohol
apropiado con el cloruro de sulfamoilo apropiado,
R_{1}R_{2}NSO_{2}Cl. Las condiciones preferidas para llevar a
cabo la reacción son las siguientes. Se añaden hidruro de sodio y un
cloruro de sulfamoilo a una disolución agitada del alcohol en
dimetilformamida anhidra a 0ºC. Posteriormente, la reacción se deja
calentar hasta temperatura ambiente, tras lo cual la agitación se
continúa durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se
vierte sobre una disolución saturada fría de bicarbonato de sodio, y
la fase acuosa resultante se extrae con diclorometano. Los
extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4} anhidro. La
filtración, seguida de la evaporación del disolvente a vacío
y la coevaporación con tolueno, produce un residuo bruto que se
purifica adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida.
Preferentemente, el alcohol se derivatiza, según sea apropiado,
antes de la reacción con el cloruro de sulfamoilo. Cuando sea
necesario, los grupos funcionales en el alcohol se pueden proteger
de manera conocida, y el grupo o grupos protectores se pueden
eliminar al final de la reacción.
En resumen, la presente invención proporciona
composiciones para su uso en el tratamiento de tumores y
composiciones farmacéuticas que las contienen.
La presente invención se describirá a
continuación únicamente a título ejemplificativo, en la que se hará
referencia a las siguientes figuras.
La Figura 1A muestra una gráfica del efecto de
2-MeOEMATE sobre la apoptosis inducida por TRAIL en
células CAL51;
la Figura 1B muestra una gráfica del efecto de
2-EtEMATE sobre la apoptosis inducida por TRAIL en
células CAL51;
la Figura 1C muestra una gráfica del efecto de
2-MeOEMATE y 2-EtEMATE sobre la
apoptosis inducida por TRAIL en células MCF-7 a las
24 horas;
la Figura 2 muestra una gráfica del efecto de
2-MeOEMATE y 2-EtEMATE sobre los
niveles de ARNm de DR4 y DR5 en células Cal51.
Figura 3. Efecto de
2-MeOE2bisMATE sobre la activación de caspasa 8 y
caspasa 3 y escisión de PARP en células Cal51. Las transferencias
Western muestran fragmentos no procesados y activos de caspasa 8 y
caspasa 3 y productos no escindidos y escindidos de PARP tras el
tratamiento de células Cal51 con disolvente, 0,05, 0,5 ó 5 \muM
de 2-MeOE2bisMATE durante 48 horas.
Figura 4. Efecto del inhibidor de caspasa
ZVAD-fmk sobre la apoptosis inducida por
2-MeOE2bisMATE en células Cal51. El ensayo de TUNEL
muestra el % de apoptosis de células no tratadas o después del
tratamiento con 50 \muM de ZVAD-fmk, 5 \muM de
2-MeOE2bisMATE o 5 \muM de
2-MeOE2bisMATE y 50 \muM de
zVAD-fmk durante 3 días. Los histogramas son
superposiciones para células del control teñidas en ausencia de la
enzima TdT (en negrita) o células teñidas con la mezcla de la
reacción de TUNEL (en blanco).
Figura 5. Efecto de
2-MeOE2bisMATE sobre el momento de la activación de
caspasa 3 y caspasa 8 y la escisión de PARP en células Cal51. Las
transferencias Western muestran productos no procesados y escindidos
de caspasa 3, caspasa 8 y PARP a 0, 8, 16, 24 y 48 h después del
tratamiento de las células Cal51 con 5 \muM de
2-MeOE2bisMATE durante 48 h, o no tratadas durante
48 h (48NT).
Figura 6. Efecto de 2-MeOEMATE y
2-EtEMATE sobre los niveles de la proteína de DR5 en
células Cal51. La transferencia Western muestra niveles de proteína
de DR5 después del tratamiento de las células Cal51 durante 48 horas
con 0, 0,05, 0,5 y 5 \muM de 2-MeOEMATE o
2-EtEMATE. Los niveles de PCNA representan controles
de carga correspondientes.
Figura 7. Efecto del tratamiento combinado de
2-EtEMATE o 2-MeOEMATE y TRAIL sobre
la activación de caspasa 3 en células Cal51. Las transferencias
Western muestran la activación de caspasa 3 después del tratamiento
de células Cal51 durante 48 horas con disolvente, 250 ng/ml de TRAIL
y 5 \muM de 2-EtEMATE o
2-MeOEMATE en presencia o ausencia de 250 ng/ml de
TRAIL. Los niveles de PCNA representan controles de carga
correspondientes. 1, control; 2, disolvente THF; 3, TRAIL; 4,
2-EtEMATE; 5, 2-EtEMATE + TRAIL; 6,
control; 7, disolvente THF; 8, TRAIL; 9,
2-MeOEMATE; 10, 2-MeOEMATE +
TRAIL.
La Figura 8 muestra un modelo para la muerte
celular inducida por 2-MeOE2bisMATE. La apoptosis
inducida por 2-MeOE2bisMATE parece depender
principalmente de rutas mediadas por mitocondrias, activadas por
microtúbulos dañados en lugar de por receptores de la muerte. Sin
embargo, estas rutas pueden cooperar para potenciar la muerte
celular vía la activación de caspasa 3.
Las Figuras 1A a 1C muestran los efectos de
2-MeOEMATE y 2-EtEMATE sobre la
apoptosis inducida por TRAIL en células CAL51 y
MCF-7. Se llevaron a cabo ensayos de proliferación
celular en los que se cultivaron células CAL51 o células
MCF-7 a una densidad de 5.000 en placas de 96
pocillos y se trataron con 0, 0,05, 0,5 ó 5 \muM de MeOEMATE o
2-EtEMATE en presencia de 0, 50 ó 250 ng/ml de TRAIL
humano recombinante. Los resultados son la media de triplicados +/-
S.D., y se expresan como un porcentaje de resultados para células no
tratadas.
La Figura 2 muestra el efecto de
2-MeOEMATE y 2-EtEMATE sobre los
niveles de ARNm de DR4 y DR5 en células Cal51. El ensayo de
protección de ARNasa muestra niveles de ARNm de DR5, DR4 y GAPDH a
0, 8, 16, 24 y 48 horas después del tratamiento con 0,5 \muM de
2-MeOEMATE y 2-EtEMATE en células
Cal51. La gráfica muestra la cuantificación de datos a partir del
análisis de fosfoimágenes de bandas de DR5 normalizadas mediante
expresión como relación de DR5/GAPDH.
\vskip1.000000\baselineskip
2-MeOEMATE y
2-EtEMATE se sintetizaron según las enseñanzas de
los documentos WO 99/64013 y WO 00/66095, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se investigó si 2-MeOEMATE y
2-EtEMATE cooperarían con TRAIL para inducir
apoptosis en células de cáncer de mama. En las Figuras 1A a 1C se
muestran los datos obtenidos.
La proliferación celular se midió usando un
ensayo de proliferación celular con Cell Titre 96 Aqueous One
Solution (Promega). Este es un método colorimétrico que determina la
viabilidad celular y por lo tanto se puede usar para medir la
capacidad de los fármacos para provocar la muerte celular. El ensayo
se lleva a cabo añadiendo directamente a las células el reactivo de
proliferación celular. Las células metabólicamente activas
convierten el reactivo en un producto de formazano coloreado, y la
absorbancia a 490 nm se mide 1-4 h después de la
incubación a 37ºC.
Para los experimentos de cooperación con TRAIL,
se cultivaron células CAL-51 o MCF-7
a 5.000 células por pocillo en placas de 96 pocillos. Las células
CAL-51 se trataron con 0, 0,05, 0,5 ó 5 \muM de
2-MeOEMATE o 2-EtEMATE en presencia
de 0, 50 ó 250 ng/ml de TRAIL humano recombinante. Las células MCF7
se trataron con 5 \muM de 2-MeOEMATE o
2-EtEMATE en presencia o ausencia de 250 ng/ml de
TRAIL humano recombinante. La proliferación celular se midió 2 días
(CAL-51) o 1 día (MCF-7) después de
la adición de los fármacos. Los ensayos se llevaron a cabo por
triplicado, y los datos son medias de resultados por triplicado +/-
S.D., y se expresan como un porcentaje de resultados obtenidos para
células no tratadas. Los experimentos en células
CAL-51 se llevaron a cabo 4 veces para cada
compuesto, y una vez para cada compuesto en células
MCF-7.
El tratamiento con 2-MeOEMATE o
2-EtEMATE solo indujo hasta 60% de muerte celular en
células CAL51 a lo largo de 2 días. Cuando se trataron con TRAIL
solo, las células CAL51 fueron resistentes a la muerte celular
inducida por TRAIL. Sin embargo, el tratamiento con
2-MeOEMATE o 2-EtEMATE en
combinación con TRAIL en células CAL51 potenció la cantidad de
muerte celular, en comparación con el tratamiento con
2-MeOEMATE o 2-EtEMATE solo. El
tratamiento de las células MCF-7 con
2-MeOEMATE o 2-EtEMATE solo durante
24 h indujo 13% y 16% de muerte celular. El tratamiento con TRAIL
solo indujo 12% de muerte celular. Sin embargo, el tratamiento con
2-MeOEMATE o 2-EtEMATE en
combinación con TRAIL potenció la cantidad de muerte celular, en
comparación con el tratamiento con los compuestos solos (35% y
36%). Por lo tanto, los derivados sulfamoilados sensibilizaron a las
células CAL51 y MCF-7 frente a la apoptosis
inducida por TRAIL.
2-MeOEMATE y
2-EtEMATE potencian la apoptosis inducida por TRAIL
en células Cal51 y MCF-7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se investigó si la cooperación observada entre
TRAIL y 2-MeOEMATE o 2-EtEMATE para
inducir la muerte celular en células CAL51 fue debida al aumento de
receptores DR4 y/o DR5 mediante 2-MeOEMATE y
2-EtEMATE. Se usaron ensayos de protección de
ARNasa para examinar los niveles de ARNm para DR4 y DR5 después del
tratamiento de células CAL51 con 2-MeOEMATE y
2-EtEMATE durante 48 horas. En la Figura 2 se
muestran los datos obtenidos.
Este experimento se llevó a cabo una vez. Se
sintetizó una multisonda de ARN radiomarcada (conjunto
hAPO-3c de molde de multisonda para la apoptosis
humana Pharmingen Ribo-Quant) usando
[\alpha^{32}P]UTP y T7 ARN polimerasa. Este conjunto de
molde para multisonda permite la generación simultánea de varias
sondas para la detección y medida de genes relacionados con la
apoptosis. Este conjunto también incluye sondas para los genes de
mantenimiento de tareas, L32 y GAPDH, lo que permite la
normalización de los errores de toma de muestras y de técnica para
permitir la comparación de los niveles de ARNm entre muestras.
El ARN total se preparó usando el reactivo
Trizol (Gibco-BRL) a partir de células
CAL-51 tratadas con 2-MeOEMATE o
2-EtEMATE durante 0, 8, 16, 24 y 48 h. La multisonda
radiomarcada se hibridó a los ARN toda la noche. El ARN no
hibridado se digirió con ARNasa, y los fragmentos hibridados
(protegidos) se separaron en un gel de acrilamida al 6%. El gel se
secó y se analizó mediante formación de fosfoimágenes en el Personal
Molecular Imager Fx (Biorad). Las bandas de los fragmentos
protegidos, que corresponden a DR5 y GAPDH, se cuantificaron y se
expresaron como una relación de DR5/GAPDH para normalizar los
resultados.
Los niveles de ARNm de DR5 aumentaron
significativamente entre 24 y 48 horas después del tratamiento
con
ambos fármacos, en comparación con el control no tratado. Por el contrario, los niveles de ARNm de DR4 fueron
bajos, en comparación con los niveles de DR5, y no cambiaron significativamente durante este período de
tiempo.
ambos fármacos, en comparación con el control no tratado. Por el contrario, los niveles de ARNm de DR4 fueron
bajos, en comparación con los niveles de DR5, y no cambiaron significativamente durante este período de
tiempo.
2-MeOEMATE y
2-EtEMATE aumentan los niveles de ARNm del receptor
DR5 en células CAL-51.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
2-MeOE2bisMATE se sintetizó
según las enseñanzas del documento WO 02/16392 (PCT/GB01/03688).
Los Ejemplos anteriores demuestran que
2-MeOEMATE o 2-EtEMATE superó la
resistencia a la apoptosis inducida por TRAIL. Existe un
considerable interés en el potencial terapéutico de TRAIL, y se
concluyó que estos compuestos pueden ser agentes eficaces para
potenciar la apoptosis inducida por TRAIL en terapias contra el
cáncer de mama. Se continuó analizando los mecanismos moleculares
de la muerte celular inducida por 2-MeOEMATE y
2-EtEMATE, y se amplió el intervalo de compuestos
estudiados para incluir 2-MeOE2bisMATE. Se centró la
atención sobre el papel de las caspasas, proteasas de secuencias
específicas que desempeñan una función clave en la apoptosis, y las
interacciones con las rutas de los receptores de la muerte. Aunque
se ha centrado la atención en los resultados obtenidos usando
2-MeOE2bisMATE, se obtuvieron resultados similares
con otros estrógenos sulfamoilados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.1
Las caspasas desempeñan un papel central en la
ejecución de la apoptosis escindiendo proteínas celulares (por
ejemplo PARP), dando como resultado muchos de los cambios
característicos que se producen cuando las células sufren la
apoptosis. Hay más de una docena de caspasas, y algunas están
asociadas con rutas específicas de muerte celular. Por ejemplo, la
activación de caspasa 8 está asociada con la muerte celular inducida
vía receptores de la muerte (por ejemplo receptores para TRAIL y
Fas), mientras que la caspasa 3 es un mediador central de la muerte
celular, común a muchas rutas.
Para determinar si las caspasas pueden
desempeñar un papel en la muerte celular inducida por
2-MeOE2bisMATE y otros derivados de estrógeno
sulfamoilados, se examinó la expresión de caspasa 3, caspasa 8 y
PARP mediante inmunotransferencia (Figura 3). Las caspasas son
expresadas como una proforma inactiva, y su activación se puede
medir mediante la conversión en la enzima activa. El tratamiento de
células de cáncer de mama Cal51 con 2-MeOE2bisMATE
indujo una activación, dependiente de la dosis, de caspasa 8 y
caspasa 3. La escisión de PARP confirmó la activación de caspasas
en estas células. Por lo tanto, la muerte celular inducida por el
2-MeOE2bisMATE en células Cal51 está asociada con la
activación de caspasas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.2
Para determinar si la activación de caspasas fue
importante para la muerte celular, se ensayó si un inhibidor
químico de caspasas de amplio intervalo interfirió con la apoptosis.
Las células se trataron con 2-MeOE2bisMATE en
presencia y ausencia del inhibidor de caspasas
ZVAD-fmk, y se analizó la muerte celular usando el
ensayo de TUNEL, el cual mide la escisión de ADN asociada con
apoptosis. La inducción de células positivas a TUNEL mediante
2-MeOE2bisMATE se redujo en 60% en presencia de
zVAD-fmk (Figura 4). Por lo tanto,
2-MeOE2bisMATE requiere la activación de caspasas
para la inducción óptima de la apoptosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.3
Existen dos rutas principales de apoptosis: los
receptores de la muerte de la superficie celular activan caspasas
directamente vía la activación de caspasa 8, mientras que otros
estímulos apoptóticos funcionan disparando la liberación de
citocromo c desde mitocondrias, que subsiguientemente activa
caspasas. Ambas rutas dan como resultado finalmente la activación
de caspasa 3 y la escisión de PARP. Puesto que la activación de
caspasa 8 es un indicador para la implicación directa de receptores
de la muerte, es importante determinar si la activación de caspasa
8 por 2-MeOE2bisMATE precede o sigue a la activación
de caspasa 3. Por lo tanto, se llevaron a cabo experimentos de
transcurso de tiempo en células Cal51 tratadas con
2-MeOE2bisMATE, para ordenar los sucesos de la
activación. La activación de caspasa 3 se detectó en primer lugar a
las 16 horas y, como se esperaba, fue seguido de la escisión de
PARP a las 24 horas (Figura 5). La activación de caspasa 8 fue un
suceso relativamente tardío, detectado por primera vez a las 48
horas. Por lo tanto, la activación de caspasa 3 inducida por
2-MeOE2bisMATE precede a la activación de caspasa
8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.4
Se demostró previamente que los derivados de
estrona sulfamoilados aumentan ARNm de DR5 en células Cal51,
proporcionando un mecanismo potencial de su acción cooperativa. Sin
embargo, fue importante determinar si este cambio en el ARN también
estaba asociado con incrementos en la proteína de DR5. Se prepararon
lisados proteínicos a partir de células CAL51 tratadas con diversos
compuestos, y se analizaron para determinar la expresión de DR5
mediante inmunotransferencia (Figura 6). En contraste con los
resultados obtenidos del análisis de ARN, no se detectó ningún
incremento significativo en los niveles de la proteína de DR5
mediante transferencia Western tras el tratamiento de células Cal51
durante 48 horas con concentraciones crecientes de
2-MeOEMATE o 2-EtEMATE. Tampoco se
observó ningún cambio significativo en los niveles proteínicos de
DR5 después del tratamiento con 2-MeE2bisMATE
durante 48 h (no mostrado).
Ejemplo
3.5
Para explorar adicionalmente el mecanismo para
la cooperación entre estronas sulfamoiladas y TRAIL, se analizó la
activación de caspasa 3 (Figura 7). El tratamiento de células Cal51
durante 48 horas con 2-MeOEMATE o
2-EtEMATE indujo la activación de caspasa 3 según
se detectó mediante la reducción en los niveles de caspasa 3 no
procesada mediante transferencia Western. Las células Cal51 son
resistentes al tratamiento de la apoptosis inducida por TRAIL, y no
hubo ninguna activación detectable de caspasa 3 cuando las células
se trataron con TRAIL solo. Sin embargo, cuando las células se
trataron con TRAIL en combinación con 2-MeOEMATE o
2-EtEMATE, la activación de caspasa 3 se potenció
adicionalmente en comparación con el tratamiento con cualquiera de
los compuestos solos. Por lo tanto, las estronas sulfamoiladas y
TRAIL cooperan para activar caspasa 3.
Se ha demostrado que cuando se usan en
combinación con inductores de la apoptosis tales como TRAIL, los
compuestos de sulfamato tales como 2-MeOEMATE y
2-EtEMATE incrementan la sensibilidad de las células
de cáncer de mama a inductores de la apoptosis. El mecanismo para
esta sensibilidad incrementada puede implicar el aumento de la
función receptora, por ejemplo la función receptora de ARNm de DR5,
inducido por los derivados sulfamoilados.
Se ha hecho un considerable progreso en la
comprensión de los mecanismos moleculares de la muerte celular
inducida por los presentes compuestos. Estos estudios proporcionan
información valiosa sobre cómo los compuestos tales como
2-MeOE2bisEMATE ejercen sus efectos sobre las
células, mecanismos potenciales de resistencia y guía para
identificaciones futuras. Los datos apoyan un modelo mediante el
cual los sucesos mitocondriales desempeñan un papel destacado en la
muerte celular. Se ha mostrado que la caspasa 3 es activada antes
que la caspasa 8, y que la inhibición de caspasas interfiere con la
muerte celular. Aunque no se ha apuntado a la naturaleza de los
sucesos que se producen en las mitocondrias, que conducen a la
activación de caspasa 3, ésta puede implicar sucesos que ya se ha
demostrado que están asociados con las acciones de los derivados
sulfamoilados, tales como cambios en las actividades de miembros de
la familia de BCL-2 que están localizados sobre la
membrana mitocondrial (por ejemplo fosforilación de
BCL-2 y BCL-XL)
(MacCarthy-Morrogh et al 2000), o la
generación de especies oxigenadas reactivas (ROS), que pueden
conducir a daño mitocondrial y liberación de citocromo c (Wood
et al 2002). La activación "tardía" de caspasa 8 se
produce probablemente más abajo de caspasa 3, y representa
probablemente la amplificación de la señal apoptótica como resultado
de la interferencia entre las rutas y puede estar mediada por
caspasa 6, que también se sabe que es activada por caspasa 3 y se
ha informado que escinde caspasa 8 (Slee et al 1999).
Aunque la interferencia con los receptores de la
muerte de TRAIL y Fas no evita la apoptosis inducida por
2-MeOE2bisMATE, es posible la combinación con
agentes estimulantes de receptores de la muerte, para potenciar la
muerte celular. El efecto sinérgico de
2-MeOE2bisMATE y TRAIL está asociado con el aumento
de activación de caspasa 3. En lugar de un incremento de la
expresión del receptor, el mecanismo molecular parece que implica
la sensibilización a la señalización del receptor, por ejemplo
mediante inhibición de una molécula inhibidora de la
señalización.
La apoptosis inducida por
2-MeOE2bisMATE parece depender principalmente de
rutas mediadas por mitocondrias y activadas por microtúbulos
dañados en lugar de por receptores de la muerte. Sin embargo, estas
rutas pueden cooperar para potenciar la muerte celular vía la
activación de caspasa 3.
De este modo, en resumen, la presente invención
proporciona una composición y un compuesto adecuados para su uso en
el tratamiento de cánceres y, especialmente, cáncer de mama.
En particular, en un aspecto, la presente
invención aborda el problema de bloquear el crecimiento de tumores
en tejidos endocrino dependientes (por ejemplo mama, endometrio,
próstata). No obstante, otros tumores (por ejemplo sarcomas,
melanomas) también deberían de ser susceptibles al tratamiento con
la composición y el compuesto de la presente invención.
También se cree que la presente invención tiene
implicaciones en el tratamiento de afecciones hormonales, además de
las asociadas con estrógeno. Por tanto, la presente invención
también proporciona una composición que puede afectar a la
actividad hormonal y que puede afectar a una respuesta inmunitaria,
en la que la composición es la composición de la presente
invención.
También debe observarse que la composición de la
presente invención puede tener otras implicaciones médicas
importantes.
Diversas modificaciones y variaciones de los
métodos descritos y del sistema de la invención serán manifiestas
para los expertos en la materia sin separarse del alcance de la
invención. Aunque la invención se ha descrito en relación con
formas de realización preferidas específicas, se debería entender
que la invención tal como se reivindica no se debería limitar
excesivamente a tales formas de realización específicas. De hecho,
se pretende que diversas modificaciones de los modos descritos para
llevar a cabo la invención, que son obvias para los expertos en la
química y campos relacionados, estén dentro del alcance de las
siguientes reivindicaciones.
Ashkenazi A y Dixit VM 1998
Science 281: 1305-1308
Chinnaiyan AM et al., 2000
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Cancer Res 59: 734-41
MacCarthy-Morrogh et
al., 2000 Cancer Res 60:
5441-50
Wu GS et al., 1997 Nat
Genet 17: 141-143
Claims (18)
1. Composición que comprende
- i)
- un compuesto de sulfamato que tiene la fórmula
- \quad
- en la que cada uno de R_{1} y R_{2} se selecciona independientemente de entre H o un grupo hidrocarbilo; en la que el compuesto de sulfamato está sustituido con un grupo hidrocarbilo o un grupo oxihidrocarbilo, y en la que dicho grupo (oxi)hidrocarbilo está unido a la posición 2 del anillo A de la estructura esteroidea; y
- ii)
- un inductor de la apoptosis, en la que el inductor de la apoptosis es un ligando inductor de la apoptosis relacionada con el factor de necrosis tumoral (TRAIL).
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el TRAIL es TRAIL/Apo-2L.
3. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el inductor de la apoptosis
es capaz de interactuar con un receptor del ligando inductor de la
apoptosis relacionada con el factor de necrosis tumoral
(TRAIL).
4. Composición según la reivindicación 3, en la
que el receptor es DR4 y/o DR5.
5. Composición según la reivindicación 1, en la
que el grupo oxihidrocarbilo es un grupo de la fórmula
C_{1-6}O.
6. Composición según la reivindicación 5, en la
que el grupo C_{1-6}O es un grupo metoxi.
7. Composición según la reivindicación 1, en la
que el compuesto de sulfamato es
3-O-sulfamato de
2-metoxiestrona.
8. Composición según la reivindicación 1, en la
que el grupo hidrocarbilo es un grupo de la fórmula
C_{1-6}.
9. Composición según la reivindicación 8, en la
que el grupo C_{1-6} es un grupo etilo.
10. Composición según la reivindicación 1, en la
que el compuesto de sulfamato es 3-O-sulfamato de
2-etilestrona.
11. Composición según la reivindicación 1, en la
que el compuesto de sulfamato es
3-O,17-bis-sulfamato
de 2-metoxiestrona.
12. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende
además un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
13. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, para uso en medicina.
14. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de cáncer.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que el
cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer endometrial,
sarcoma, o melanoma.
16. Uso según la reivindicación 15, en el que el
cáncer es cáncer de mama.
17. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de tumores de tejido endocrino dependiente.
18. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento
para prevenir y/o inhibir el crecimiento tumoral.
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