ES2330140T3 - Quelatos metalicos de derivados macrociclicos poliaminocarboxilicos y su uso en formacion de imagenes de diagnostico. - Google Patents

Quelatos metalicos de derivados macrociclicos poliaminocarboxilicos y su uso en formacion de imagenes de diagnostico. Download PDF

Info

Publication number
ES2330140T3
ES2330140T3 ES06725304T ES06725304T ES2330140T3 ES 2330140 T3 ES2330140 T3 ES 2330140T3 ES 06725304 T ES06725304 T ES 06725304T ES 06725304 T ES06725304 T ES 06725304T ES 2330140 T3 ES2330140 T3 ES 2330140T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
quad
baselineskip
alkyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES06725304T
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Port
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guerbet SA
Original Assignee
Guerbet SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guerbet SA filed Critical Guerbet SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2330140T3 publication Critical patent/ES2330140T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1854—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly(meth)acrylate, polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: 1) - - - representa una unión simple o doble; 2) Q representa un átomo de nitrógeno o un radical NH; 3) X1, X2, X3, X4 y X5, idénticos o diferentes, representan independientemente; 3.1) un átomo de hidrógeno; 3.2) un grupo -(CH2)a-CONR1R2, -(CH2)a-NR1COR2, o **(Ver fórmula)** con: cada R1, R2 representa independientemente un átomo H; una cadena alquilo o alquenilo en C7-C30, sustituida o no sustituida, lineal o ramificada o cíclica, eventualmente interrumpida con O, NH, NR3 o S, en la que R3 es un alquilo en C1-C3; o un grupo **(Ver fórmula)** con b = 0, 1 ó 2, Z representa O- o OH, R5 representa un grupo saturado o insaturado de por lo menos 6 átomos de carbono ventajosamente en C6 a C30, eventualmente sustituido, y "spacer" representa un grupo CH2CH2 o polialquilenglicol; 3.3) un grupo **(Ver fórmula)** con: d comprendido entre 0 y 3; Y seleccionado de entre O y S; R7 seleccionado de entre H, OH, CH3, OCH3 R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente con la condición de que X1, X2, X3, X4 y X5 no sean todos H y que por lo menos uno de X1, X2, X3, X4, X5 sea un grupo lipófilo seleccionado de entre: * un grupo -(CH2)a-CONR1R2, -(CH2)a-NR1COR2, o **(Ver fórmula)** con; cada R1, R2 representan independientemente una cadena alquilo o alquenilo en C7 a C30, lineal o ramificada o cíclica, eventualmente interrumpida por uno o dos átomos o grupos O, S, NH o NR3 en el que R3 es un alquilo en C1-C3; o un grupo **(Ver fórmula)** con b = 0, 1 ó 2, Z representa O- o OH, R5 representa un grupo saturado o insaturado de por lo menos 6 átomos de carbono, ventajosamente en C6 a C30, eventualmente sustituido, y "spacer" representa un grupo CH2CH2 o polialquilenglicol; * un grupo **(Ver fórmula)** con: d comprendido entre 0 y 3; Y seleccionado de entre O y S; R7 seleccionado de entre H, OH, CH3, OCH3; cada R1, R2 representa independientemente una cadena alquilo o alquenilo en C7 a C30, lineal o ramificada o cíclica, eventualmente interrumpida por uno o dos átomos o grupos O, S, NH, o NR3 en el que R3 es un alquilo en C1-C3; o un grupo **(Ver fórmula)** con b = 0, 1 ó 2, Z representa O- o OH, R5 representa un grupo saturado o insaturado de por lo menos 6 átomos de carbono ventajosamente en C6 a C30, eventualmente sustituido, y "spacer" representa un grupo CH2CH2 o polialquilenglicol; 4) A1, A2, B1, B2, C1, C2, D1, D2, E1, E2, F1, F2, representan independientemente unos de otros un grupo H o CH3 o ciclohexilo; 5) K representa C o N o CH o NH o N+R4, siendo R4 un grupo en C1-C6 seleccionado de entre alquilo, bencilo o bencilo sustituido; 6) G no representa nada o O o NHR4, R4 es tal como se ha definido anteriormente y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Quelatos metálicos de derivados macrocíclicos poliaminocarboxílicos y su uso en formación de imágenes de diagnóstico.
La presente invención se refiere a unos compuestos quelatos que se pueden utilizar en IRM, estando los quelatos destinados a ser vehiculados por unos vehículos lipófilos tales como unas nanopartículas lipídicas o unos liposomas. La invención se refiere asimismo a unos compuestos que comprenden en asociación estos quelatos y estos vehículos, unidos, llegado el caso, por unos grupos químicos de unión, y a su uso en formación de imágenes de diagnóstico, pudiendo esta asociación comprender además unos marcadores de reconocimiento biológico designados
biovectores.
Se conocen ya numerosos quelatos usados en IRM tales como unos quelatos de ión de metal paramagnético, en particular el DTPA, el DOTA, el DOTA bisamida, así como unos derivados lipófilos de estos compuestos descritos en los documentos US nº 5.804.164, nº 5.460.799, WO 91/14178. Dichos derivados se describen en la superficie de liposomas o en forma de partículas en emulsión por ejemplo en los documentos US nº 6.132.764, US nº 6.010.682, US nº 5.614.170, US nº 5.833.948. Dichas composiciones lipídicas y emulsiones comprenden en algunos casos unas moléculas designadas biovectores destinadas al reconocimiento específico de zonas de interés diagnóstico o terapéutico, en particular unas zonas patológicas que tienen una expresión modificada de las moléculas dianas de estos biovectores con relación a unas células normales. Unas emulsiones de nanopartículas de fluorocarbono que comprenden unos biovectores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 02/060524, y WO 03/062198.
Numerosos quelatos, recordados, por ejemplo, en el documento US 20040248856, se describen o sólo se citan en estas composiciones de liposomas o emulsiones, en particular los quelatos: DTPA, EDTA, DOTA, DTPA-BOA (bisamida), DOTA-PE, DTPA-PE (monoamida), ODDA, TTTA, DOTMA, DOTRP, DO3A, BOPTA.
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
La tecnología de las micro/nano emulsiones ha permitido demostrar un concepto de la formación de imágenes específica en T1 a unas concentraciones picomolares (150 pM) en nanopartículas (A. M. Morawski, P.M. Winter, S.D. Caruthers et al. Detection of angiogenic epitopes at picomolar concentrations with av\beta3-integrin targeted ultra paramagnetic nanoparticles in human cancer cells in vitro. Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 2003, 11,
831).
-
en reconocimiento de \alpha\nu\beta\alpha: angiogénesis tumoral con la ayuda de los anticuerpos DM 101 o de un antagonista quinolona (documento WO 03 062198A) (modelos córnea de conejo, VX-2, melanoma C32, vasa vasorum de la placa de ateroma (modelo New Zealand Rabbit con régimen rico en colesterol).
-
en reconocimiento del facto tisular (TF) con la ayuda de un anticuerpo policlonal anti TF para tratar la restenosis (incorporación de doxorrubicina en la micro-emulsión).
-
en reconocimiento del trombo con la ayuda de un anticuerpo monoclonal biotinado antifibrina (S. Flacke, S. Fischer, M. J. Scott et al. Novel MRI contrast agent for molecular imaging of fibrin: implications for detecting vulnerable plaques. Circulation 2001, 104, 1280-1285.).
\newpage
Por otro lado, se conocen unos derivados de tipo PCTA, de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
(documentos WO 9426315 y US nº 6.440.956)
pero que, según le consta al solicitante, presentan unas cadenas cortas, o unas cadenas largas hidrófilas y no lipófilas. Las estructuras químicas descritas no permiten usar estos derivados PCTA en unas composiciones lipídicas en particular de tipo emulsiones, liposomas, micelas o análogos.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un primer aspecto, la invención se refiere a nuevos compuestos de tipo quelatos de tipo PCTA no descritos según el solicitante en la técnica anterior para un uso en unas composiciones lipídicas.
La invención se refiere más precisamente a unos quelatos lipófilos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que:
1) \underline{\text{- - -}} representa una unión simple o doble;
2) Q representa un átomo de nitrógeno o un radical NH;
3) X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5}, idénticos o diferentes, representan independientemente, con la condición de que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} no sean todos H y que por lo menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5} sea un grupo lipófilo
3.1)
un átomo de hidrógeno;
3.2)
un grupo -(CH_{2})_{a}-CONR_{1}R_{2}, -(CH_{2})_{a}-NR_{1}COR_{2} o
\vskip1.000000\baselineskip
4
\quad
con:
\quad
a = 1, 2 ó 3;
\newpage
\quad
cada R_{1}, R_{2} representa independientemente un átomo H; una cadena alquilo o alquenilo en C_{7}-C_{30}, sustituida o no sustituida, lineal o ramificada o cíclica, eventualmente interrumpida por O, NH, NR_{3} o S, en el que R_{3} es un alquilo en C_{1}-C_{3}; o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con b = 0, 1 ó 2, Z representa O^{-} o OH, R_{5} representa un grupo saturado o insaturado de por lo menos 6 átomos de carbono ventajosamente en C_{6} a C_{30}, eventualmente sustituido, y "spacer" representa un grupo CH_{2}CH_{2} o polialquilenglicol;
3.3)
un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1.5cm
6 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1.5cm
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con:
\quad
d comprendido entre 0 y 3;
\quad
Y seleccionado de entre O y S;
\quad
R_{7} seleccionado de entre H, OH, CH_{3}, OCH_{3}, y
\quad
R_{1} y R_{2} son tal como se han definido anteriormente
4) A_{1}, A_{2}, B_{1}, B_{2}, C_{1}, C_{2}, D_{1}, D_{2}, E_{1}, E_{2}, F_{1}, F_{2}, representan independientemente unos de otros un grupo H o CH_{3} o ciclohexilo;
5) K representa C o N o CH o NH o N^{+}R_{4} con R_{4} un grupo en C_{1}-C_{6} seleccionado de entre alquilo, bencilo o bencilo sustituido;
6) G representa nada o O o NHR_{4}, R_{4} es tal como se ha definido anteriormente y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
En particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
1) \underline{\text{- - -}} representa una unión simple o doble
2) Q representa un átomo de nitrógeno o un radical NH
3) X_{1} o X_{2} idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -(CH_{2})_{a}-CONR_{1}R_{2}, -(CH_{2})_{a} NR_{1}-COR_{2}
o
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
con:
a = 1, 2 ó 3;
cada R_{1}, R_{2} representa independientemente un átomo H, una cadena alquilo o alquenilo en C_{7}-C_{30}, sustituida o no sustituida, lineal o ramificada o cíclica, o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
con b = 0, 1 ó 2, Z representa O^{-} o OH, R_{5} representa un grupo saturado o insaturado de por lo menos 6 átomos de carbono ventajosamente en C_{6} a C_{30}, ventajosamente un grupo alquilo, eventualmente sustituido, y "spacer" representa un grupo CH_{2}CH_{2} o polialquilenglicol;
\newpage
4) X_{3}, X_{4} y X_{5}, idénticos o diferentes tienen el mismo significado que X_{1} o X_{2} con la condición de que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} no sean todos H y que por lo menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5} sea un grupo lipófilo o X_{3}, X_{4} y X_{5}, idénticos o diferentes, representen
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
d está comprendido entre 0 y 3;
Y está seleccionado de entre O y S;
R_{7} está seleccionado de entre H, OH, CH_{3}, OCH_{3};
R_{1} y R_{2} son tal como se han definido anteriormente;
5) A_{1}, A_{2}, B_{1}, B_{2}, C_{1}, C_{2}, D_{1}, D_{2}, E_{1}, E_{2}, F_{1}, F_{2}, representan independientemente unos de otros un grupo H o CH_{3} o ciclohexilo;
6) K representa C o N o CH o NH o N^{+}R_{4} con R_{4} un grupo en C_{1}-C_{6} seleccionado de entre alquilo, bencilo o bencilo sustituido;
7) G representa nada o O o NHR_{4}, R_{4} es tal como se ha definido anteriormente y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante la expresión "por lo menos uno de los grupos X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5} es un grupo lipófilo" se entiende que estos grupos X_{1} a X_{5} tienen un carácter lipófilo tal que permiten que el compuesto (I) sea lipófilo.
Más precisamente, los grupos X_{1} a X_{5} son tales que el compuesto (I) presenta una lipofilia suficiente para ser acoplado con un vehículo lipófilo tal como un liposoma, una micela, una nanoemulsión. Se precisa que el núcleo PCTA del compuesto (I), en ausencia de cadena X_{1} a X_{5} es hidrófilo.
Se tendrá por ejemplo, de manera no limitativa, una elección de los X_{1} a X_{5} tal que el valor HLB (balance hidrófilo/lipófilo) del quelato (I) sea del orden de 13 a 20 para unos quelatos asociados a unas micelas directas o a unas nanoemulsiones lipídicas, del orden de 1 a 6 para unos quelatos asociados a unas micelas inversas, del orden de 6 a 8 para unos quelatos asociados a unos liposomas. Así, ventajosamente, el valor HLB del quelato (I) está comprendido entre 1 y 20.
Ventajosamente, sólo uno o dos de los grupos X_{1} a X_{5} serán lipófilos, siendo los demás grupos unas cadenas cortas y no hidrófilas, tales como se representan en los ejemplos 6 y 20 en particular.
En el sentido de la presente invención, mediante la expresión "grupo alquenilo en C_{7}-C_{30}" se entiende cualquier radical hidrocarbonado insaturado monovalente lineal o ramificado, que contiene una doble unión y que tiene de siete a treinta átomos de carbono incluidos, a menos que se indique de otra manera.
Según una forma de realización ventajosa, R_{1} y/o R_{2} representan una cadena alquilo o alquenilo en C_{7}-C_{24}, preferentemente en C_{8}-C_{18}, lineal o cíclica (por ejemplo que comprende un grupo fenileno, esteroide). Preferentemente, R_{1} y/o R_{2} representan una cadena alquilo o alquenilo lineal en C_{8}-C_{18}. Por ejemplo, se pueden citar como ejemplos de cadenas X_{1} a X_{5} lipófilas unas cadenas de tipo palmitilo, oleilo, linoleilo, laurilo, estearilo, caproilo, caprilo, caprililo, araquidilo, y análogos.
En el caso en el que X_{1} a X_{5} representan una cadena alquilo o alquenilo en C_{7}-C_{30} interrumpida por O, NH, NR_{3}, los grupos X_{1} a X_{5} son tales que el quelato de fórmula (I) sea lipófilo. Ventajosamente, en este caso, las cadenas alquilo o alquenilo en C_{7}-C_{30} no comprenden más de dos átomos o grupos O, NH, NR_{3}.
Cualquier compuesto equivalente en términos de actividad biológica, en particular a los compuestos lipófilos ejemplificados, está sin embargo comprendido en el ámbito de la invención.
La presente invención se refiere además a un complejo de un ión de metal paramagnético y de un quelato orgánico de fórmula (I) según la presente invención.
La misma se refiere asimismo a un complejo según la presente invención en el que el ión metálico es un lantánido de número atómico 58-70 o metal de transición de número atómico 21-29, 42 ó 44.
Además, se refiere a un complejo según la presente invención en el que el ión metálico se selecciona de entre Gd(III), Mn(II), hierro, y disprosio.
Estos quelatos y complejos metálicos lipófilos están destinados a estar asociados a diferentes tipos de vehículos lipófilos, permitiendo el producto formado por la asociación entre el vehículo y el quelato o el complejo, generar una señal en formación de imágenes de diagnóstico médico. Ventajosamente, la relaxividad en IRM de estos quelatos es mejor que la obtenida con un núcleo DOTA o DTPA.
Asimismo, se puede tener K representado por C-CH_{2}-O-R (estando R seleccionado de entre H, alquilo en C_{1}-C_{5}, bencilo, bencilo sustituido) o por C-COO-(alquilo en C_{1}-C_{3}), siendo la obtención de dichos quelatos descrita en el documento EP 579 802, con la condición de que estos grupos no alteren la lipofilia del quelato (I).
De manera más amplia, se puede tener asimismo unos grupos X_{1} a X_{5} que se escriben (spacer)-Z:
-
siendo "spacer" un grupo de unión entre por un lado -CH- y un grupo lipófilo diferente de los ejemplificados en la presente solicitud, comprendiendo el "spacer" un grupo capaz de reaccionar con una función del grupo lipófilo (se puede usar un gran número de "spacer", con la condición de que no modifiquen de manera molesta la lipofilia del quelato)
-
siendo Z cualquier grupo lipófilo diferente de los ejemplificados con mayor detalle en la presente solicitud.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto, la invención se refiere asimismo a un compuesto que comprende un quelato de fórmula (I) o un complejo (quelato acoplado al metal) según la presente invención acoplado químicamente con un vehículo lipófilo apropiado, seleccionado preferentemente de entre los liposomas, las nanopartículas de fluorocarbono, las emulsiones de aceite, y las micelas. La invención se refiere asimismo a las composiciones de diagnóstico, en particular a los agentes de contraste que comprenden estos compuestos o complejo o composición.
Estos quelatos son capaces de quelatar típicamente unos iones de metales paramagnéticos para la IRM, unos radionucleidos para la cintigrafía y la TEP (tomografía por emisión de positones). La señal permite la medición de un parámetro cuantificado en particular en IRM (relaxividad) o en cintigrafía o en TEP.
Mediante la expresión "compuesto que comprende un quelato de fórmula (I)" se incluye el caso del uso de diferentes quelatos de fórmula (I) en una misma composición lipídica administrada al paciente.
La presente invención se refiere además a una composición lipídica fisiológicamente aceptable destinada a la formación de imágenes IRM que comprende por lo menos un complejo según la presente invención.
Se refiere asimismo a una composición según la presente invención en forma de emulsión, de liposomas, de micelas.
Además, se refiere a una composición según la presente invención que comprende agua, una fase lipídica dispersada, eventualmente un fluorocarbono, y por lo menos un complejo según la presente invención.
Según una forma de realización, estos vehículos están asociados por un lado a por lo menos un quelato de fórmula (I) y, por otro lado, a por lo menos un biovector de reconocimiento específico del diagnóstico de una patología, en particular en los campos de las enfermedades cancerígenas, de las enfermedades inflamatorias y neurodegenerativas, y de las enfermedades cardiovasculares.
\newpage
Se podrán usar en particular los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante la expresión "quelato lipófilo" se entiende que el quelato ha sido modificado químicamente de manera que presenta una lipofilia (una lipofilia suficientemente elevada, o por el contrario una hidrofilia suficientemente baja), tal que se puede asociar con el vehículo lipófilo de manera que forma una composición lipídica suficientemente estable para un uso diagnóstico satisfactorio.
Los metales paramagnéticos incluyen los lantánidos de número atómico 58-70 y los metales de transición de número atómico 21-29, 42 ó 44, por ejemplo escandio, titanio, vanadio, cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, molibdeno, rutenio, cerio, praseodimio, neodimio, prometio, samario, europio, gadolinio, terbio, disprosio, holmio, erbio, tulio, e iterbio. Se prefieren particularmente los elementos Gd(III), Mn(II), europio, y disprosio. Los radionucleidos incluyen las formas radioactivas de los elementos Sm, Ho, Y, Pm, Gd, La, Lu, Yb, Sc, Pr, Tc, Re, Ru, R h, Pd, Pt, Cu, Au, Ga, In, Sn, Cr, Pb.
Según una forma de realización, tal como en el documento US 20040248856, se usa como grupo lipófilo del quelato de fórmula (I) unos fosfoglicéridos procedentes típicamente de lecitinas en las que los grupos R_{5}COO son unos ácidos grasos tales como los ácidos oleico, palmítico, y esteárico. Se pueden usar asimismo unos fosfoglicéridos en los que R_{5} es un grupo opcionalmente sustituido hidrocarbilo saturado o insaturado. El grupo hidrocarbilo contiene típicamente por lo menos 6, preferentemente por lo menos 10 átomos de carbono para una lipofilia suficiente. El grupo R_{5} puede incluir uno o varios grupos cíclicos.
Se usa o no un grupo "spacer", pudiendo el "spacer" incluir una parte procedente del fosfoglicérido, por ejemplo un grupo CH_{2}CH_{2} procedente de un fosfodiglicérido de tipo fosfatidil etanolamina.
Según unas formas de realización, el "spacer" incluye unas partes derivadas de péptidos, pseudopéptidos, cadenas de aminoácidos, polialquilenglicoles, en particular polietilenglicol PEG, y análogos.
Los compuestos de fórmula (I) en forma de complejo según la presente invención están incluidos en unas composiciones que contienen unos vehículos lipófilos, presentándose estas composiciones en forma de partículas lipófilas por lo menos en superficie, suspendidas en un medio acuoso o hidrófilo. Estas partículas son unas nanopartículas, de diámetro del orden de 10 nm a 500 nm, preferentemente de 10 a 100, incluso de 10 a 50 nm.
Se citarán como partículas posibles unos liposomas, unilamelares o multilamelares, unas micelas, unas gotitas de aceites, unas lipoproteínas, tales como HDL, LDL, IDL, VLDL, quilomicrones, unas nanopartículas de fluorocarbono, unas nanoburbujas, o análogos cuya superficie es lipófila.
Por partícula, el número de quelato es del orden de 20.000 a 100.000 para las nanoemulsiones (diámetro hidrodinámico > 80 nm, del orden de 200 a 15.000 para los liposomas, del orden de 10 a 500 para las micelas.
En el caso de vehículos lipídicos de tipo liposomas, éstos se prepararán por ejemplo con la ayuda de fosfolípidos procedentes de la colina (fosfatidilcolinas), la serina (fosfatidilserinas), del glicerol (fosfatidilgliceroles), de la etanolamina (fosfatidiletanolaminas), del inositol (fosfatidilinositol). Los ácidos grasos usados serán, por ejemplo, unas cadenas alifáticas que comprenden de 10 a 24 átomos de carbono. Se usarán en particular los ácidos grasos siguientes: láurico, mirístico, palmítico, esteárico, oleico, linoleico, en particular los ácidos grasos saturados. Entre los derivados fosfolipídicos conocidos que se pueden utilizar se citarán los siguientes: (DLPC), (DMPC), (DPPC), (DAPC), (DSPC), (DOPC), (DPDPC), (PMPC), (DLPG), (DPPG). Se podrán usar asimismo unas fosfatidiletanolaminas y sus derivados con unos PEG de pesos moleculares variados (300 a 5.000 daltons), tales como DPPE-PEG (DSPE-PEG), por ejemplo el DPPE-PEG2000. Se conocen numerosos procedimientos de preparación de liposomas que integran unos quelatos, en particular en el documento WO 92/21017. Por ejemplo, en el caso de fosfolípidos se realiza la disolución de los fosfolípidos en un disolvente orgánico, la evaporación del disolvente al vacío para obtener una película de los compuestos que forma el liposoma, y la hidratación de la película. El tamaño del liposoma se obtiene mediante diferentes técnicas posibles tales como la sonicación, la extrusión o la microfluidización de la suspensión inicial de liposoma. Los compuestos (I) estarán típicamente integrados en la bicapa lipídica de los liposomas.
Para las micelas se podrán usar en particular las descritas en "Surfactants and Polymers in Drug Delivery", por M. Malmsten, C. 2, p. 19-50, Marcel Dekker Inc. Ed. 2002; y en particular unas micelas a base de fosfolípidos y de derivados PEG-fosfolípidos. Se podrán usar asimismo unas asociaciones de micelas y de liposomas en función de sus cargas, pudiendo comprender una micela varios centenares de moléculas quelatos.
Según unas formas de realización, estos vehículos comprenden unos constituyentes de tipo surfactantes que son útiles en particular para el acoplamiento con unos biovectores gracias a unos grupos funcionales apropiados de los constituyentes lípidos/surfactantes (fosfatidiletanolamina por ejemplo). En el documento US 20040248856 se recuerdan múltiples posibilidades de acoplamiento.
Para unas composiciones destinadas al reconocimiento específico, se pueden usar los biovectores en particular recordados en el documento WO 2004/112839 (en particular en las páginas 60 a 82). Se citarán en particular unos péptidos, unos ligandos de reconocimiento específico de receptores, unos derivados de vitaminas, en particular para el reconocimiento de integrinas, de fibrina, de receptores EGF/VEGF. Se podrán usar unos ligandos anfífilos capaces de mezclarse con unos componentes de las micelas, o unos ligandos anfífilos apropiados para unirse a unos componentes anfífilos de los liposomas o de las micelas. Por ejemplo, el ligando puede unirse a unos componentes anfífilos de los liposomas o de las micelas por medio de funciones ácido, e isotiocianato. El ligando se puede incorporar durante la preparación de las micelas, o se puede fijar a las micelas ya preparadas y que incorporan unos grupos anfífilos destinados a ser acoplados al ligando.
Según unas formas de realización ventajosas para la preparación de nanoemulsiones lipídicas, se usan unos líquidos de tipo perfluorocarbono tales como los descritos en el documento US nº 5.958.371, conteniendo la emulsión líquida unas nanopartículas que comprenden un perfluorocarbono con punto de ebullición bastante elevado (por ejemplo entre 50 y 90ºC) rodeado de un revestimiento compuesto por un lípido y/o por un surfactante. El surfactante es capaz de acoplarse directamente a un biovector de reconocimiento o de incluir un compuesto intermedio unido de manera covalente al biovector, llegado el caso, con la ayuda de un agente de unión química. Se puede usar asimismo un revestimiento catiónico de manera que adsorbe unos biovectores cargados negativamente. Se citarán, como ejemplo de lípidos/surfactantes, unos fosfolípidos, unos ácidos grasos, unos colesteroles, unos lisolípidos, unas esfingomielinas, y unos lípidos conjugados a unos PEG.
Se usarán entonces, por ejemplo, como fosfolípidos los siguientes compuestos: fosfatidilcolina, dioleoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina, y fosfatidiletanolamina.
Se usarán entonces, por ejemplo, unos perfluorocarbonos seleccionados de entre: perfluorodecalino, perfluorooctano, perfluorodiclorooctano, bromuro de perfluoro-n-octilo, perfluoroheptano y análogos.
Según unas formas de realización ventajosas, se usarán para preparar unos agentes de contraste según la invención unos métodos y unas composiciones lipídicas apropiadas, en particular unos liposomas, unas micelas, y unas emulsiones.
Se recuerda que las nanoemulsiones son unas mezclas lipídicas heterogéneas de lípidos obtenidas de manera apropiada por agitación mecánica y/o adición de agentes emulsionantes. Por ejemplo, se mezclan mecánicamente los quelatos hechos lipófilos con unos disolventes orgánicos tales como el cloroformo. Después de la evaporación del disolvente, los lípidos se resuspenden en medio acuoso tal como PBS para obtener una emulsión que sufre a continuación típicamente una sonicación y una microfluidización. Las emulsiones obtenidas se pueden liofilizar, llegado el caso, con el uso de agentes anti-aglutinación.
La presente invención se refiere por lo tanto a un procedimiento de preparación de una composición según la presente invención, que comprende:
-
la preparación de una mezcla que comprende un complejo según la presente invención y una fase acuosa;
-
la agitación de la mezcla de manera que se obtiene una dispersión homogénea de los constituyentes.
\newpage
Según otra forma de realización, se preparan las emulsiones según el siguiente procedimiento:
mezcla:
-
fase oleosa de perfluorocarbono (40% aproximadamente)
-
agua + aceite de cartamo y/o glicerol
-
disolución de tensioactivo (1 a 10%, preferentemente 2 a 5%, siendo esta disolución una mezcla que comprende, por ejemplo, el quelato lipófilo, colesterol, un fosfolípido tal como la lecitina, y eventualmente un biovector). La disolución de tensioactivo contiene típicamente de 10 a 50% de quelato o complejo según la invención.
-
llegado el caso, un tensioactivo fluorado, en particular de fuerte HLB tal como Pluronic F 68, Dodecil Sulfato de Sodio, Tritón, Tween.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera muy ventajosa, se usarán unas micelas (monocapas lipídicas, siendo los liposomas unas bicapas lipídicas):
- cuyo tamaño se puede controlar de manera más fácil que el de liposomas, siendo el tamaño preferido de las micelas del orden de 30 a 300 nm, preferentemente de 50 a 100 nm, lo que les da un acceso más fácil a los tejidos que unas partículas más grandes,
- que se pueden utilizar con o sin incorporación de gas, siendo los gases útiles en particular en formación de imágenes por ultrasonidos pero no necesariamente en IRM,
- que pueden contener una fase oleosa que no genera ningún problema de estabilidad, de manera que se obtiene una estabilidad de varios meses.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, en el caso de las micelas, los quelatos se disponen más fácilmente en la periferia externa de la monocapa, lo que resulta ventajoso si se desea evitar la incorporación de quelatos en el interior de la esfera formada por la micela, y optimiza la señal para una cantidad determinada de quelatos de la composición.
Para formular la emulsión de agente de contraste paramagnético deseado, se usa típicamente de 1 a 75% en peso de compuesto quelato lipófilo o de complejo según la invención con relación a los ingredientes totales de la emulsión. La composición que forma el agente de contraste se administra preferentemente por vía intravascular, según el paciente examinado, por ejemplo, a razón de 0,1 mg a 1 g de compuesto quelato lipófilo y de 1 a 50 micromoles de ión metálico paramagnético por kg de paciente.
Las composiciones lipídicas obtenidas son, llegado el caso, formuladas con la ayuda de aditivos en particular para una administración por inyección intravenosa. Se citarán en particular la dextrosa, el cloruro de sodio, y unos antimicrobianos.
Ventajosamente, gracias a las composiciones según la invención, se puede obtener un aumento de la relaxividad por ión. Se obtienen típicamente unas relaxividades r1 del orden de 10 a 30 s^{-1}Gd^{-1}, incluso más en los campos de 0,5 a 1,5 T aproximadamente. El acoplamiento apropiado de quelatos de fórmula (I) o de complejo según la invención con las partículas está destinado a obtener una asociación de un número muy elevado de quelatos, del orden de 2.000 a 100.000 quelatos por partícula, típicamente de 10.000 a 50.000 quelatos. Se pueden obtener así unas partículas cuyas características principales son por ejemplo las siguientes, pudiendo estas características variar según las composiciones precisas de las emulsiones, su procedimiento de preparación, y la naturaleza del biovector.
- índice de polidispersidad: 0,2 a 0,3
- [Gd^{3}] = 2 a 10 mM, preferentemente 3 a 7 mM;
- concentración en partículas: 50 a 100 nM;
- r1 (mM^{-1}s^{-1}Gd^{-1}): 5 a 40, preferentemente 10 a 40;
- r2 (mM^{-1}s^{-1}Gd^{-1}): 20 a 40;
- r1 (mM^{-1}s^{-1}partícula^{-1}): 10^{6} a 4x10^{6};
- número de biovectores: 50 a 1.000, en particular 100 a 300.
\vskip1.000000\baselineskip
Además de los derivados PCTA, el solicitante ha estudiado asimismo:
-
unos quelatos lipófilos de tipo TRITA PE y GdP8A-PE
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
-
unos quelatos lipófilos que comprenden por lo menos una parte lipófila acoplada a otros quelatos seleccionados por ejemplo de entre los siguientes:
-
quelatos derivados de D03A incluyendo HDD-D03A, tales como se describen en los documentos: Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine, 12, 2001, 114-120; J. Chem. Soc, Perkin Trans, 2, 2001, 929-933; Academic Radiology, vol. 9, supl. 1, 2002; Chem. Eur J., 1995, 10, 2977-2983
-
los quelatos descritos en los documentos WO2004/087656, WO 03/008390, US 2003/171561 (Tweedle), US nº 6.719.958, US 2002/090342, US nº 6.517.814.
La invención se refiere asimismo a las composiciones lipídicas que comprenden en asociación por lo menos un quelato de fórmula (I) y por lo menos un quelato lipófilo de la técnica anterior citado en la solicitud. Además, se podrán usar varios biovectores diferentes en una misma composición de diagnóstico, por ejemplo cuando varios biovectores diferentes son capaces de reconocer una misma patología.
La invención se refiere asimismo a los compuestos intermedios de fórmula (II) para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
14
en la que:
1) \underline{\text{- - -}} representa una unión simple o doble;
2) A_{1}, A_{2}, B_{1}, B_{2}, C_{1}, C_{2}, D_{1}, D_{2}, E_{1}, E_{2}, F_{1}, F_{2}, Q, K, R_{7} tienen el mismo significado que en anteriormente, G representa nada; y X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} o X_{5} idénticos o diferentes, representan independientemente (CH_{2})_{a}-NH_{2} o (CH_{2})_{a}-NO_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
con a = 1, 2 ó 3, o
A_{1}, A_{2}, B_{1}, B_{2}, C_{1}, C_{2}, D_{1}, D_{2}, E_{1}, E_{2}, F_{1}, F_{2}, Q, K, R_{7} tienen el mismo significado que en las reivindicaciones anteriores, G representa O o NHR_{4} en el que R_{4} tiene el mismo significado que anteriormente y X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} o X_{5} idénticos o diferentes representan independientemente (CH_{2})_{a}-CO_{2}H, o
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
con a = 1, 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ventajosamente, X_{1} o X_{2} idénticos o diferentes, representan independientemente (CH_{2})_{a}-CO_{2}H o (CH_{2})_{a}-NH_{2} o (CH_{2})_{a}-NO_{2}.
Otros aspectos de la invención se ilustrarán en los ejemplos siguientes, sabiendo que los compuestos de los ejemplos 5, 6, 7, 8, 10, 17, 18, 19, 20, 21, 22 son unos quelatos lipófilos portadores de cadena lipófila según la invención.
Ejemplo 1 a) N,N''-bis(o-nitrofenilsulfonil)dietilentriamina 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 8,4 g de NaOH en 100 ml de H_{2}O a 0ºC y se añaden 9,2 g de dietilentriamina, y después, gota a gota a 0ºC, una disolución de 41,5 g del cloruro del ácido 2-nitrofenilsulfónico disuelto en 100 ml de tetrahidrofurano.
El medio de reacción se recoge en CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lava mediante H_{2}O y después se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente, se obtienen 37,5 g de cristales.
m/z: ES+ 474,7
b) N,N''-bis(2-nitrofenilsulfonil)N'-t-butoxicarbonilo dietilentriamina 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 18 g de carbonato de di-terc-butilo por fracción a una disolución que contiene 32,4 g del compuesto obtenido en la etapa a) en una mezcla de 97 ml de disolución acuosa de NaOH 2N y 225 ml de CH_{3}CN.
Después de 3 h de agitación a 25ºC, el medio de reacción se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge por 400 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava 2 veces con 100 ml de H_{2}O.
Después del secado sobre sulfato de magnesio y después de la concentración de la fase orgánica, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna (d = 15 cm) que contiene 1 kg de sílice (Merck® 40-63 \mum) eluyendo con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}COCH_{3} gradiente de 99/1 a 90/10 (v/v).
Después de la evaporación del disolvente, se obtienen 28,5 g de producto.
m/z: ES- 572,5
c) Éster terc-butílico del ácido 3,9-bis-(2-nitro-bencenosulfonil)-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trieno-6-carboxílico
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución que contiene 28 g del compuesto obtenido en la etapa b) en 210 ml de CH_{3}CN en presencia de 41,4 g de K_{2}CO_{3} calcinado se lleva a reflujo durante 1 h 30.
Después de la adición de 11 g de 2,6-bis-(clorometil)-piridina, la mezcla se calienta a reflujo durante una noche.
El precipitado formado se filtra, se lava con 1 l de agua, y después se seca al vacío; m = 26,8 g.
m/z: ES+ 677,8
d) Éster terc-butílico del ácido 3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trieno-6-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
A 20 g del compuesto obtenido en la etapa c) en suspensión en 310 ml de dimetilformamida, se añaden 16 g de LiOH, y después, gota a gota, en 1/2 h, 18 g de ácido tioglicólico.
El medio de reacción teñido de rojo se agita durante 6 h a 25ºC y después se añaden 400 ml de H_{2}O y 400 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de la agitación y de la decantación, la fase acuosa se separa y se extrae mediante 400 ml de CH_{2}Cl_{2}. Esta fase orgánica, después de dos lavados con agua, se reúne con la fase anterior y se concentra el conjunto. El residuo oleoso se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (Merck®, 40-63 \mum) eluyendo con una mezcla CH_{3}OH/NH_{4}OH (50/1) después de la eliminación de las impurezas por elución con CH_{3}OH.
Después de la evaporación de las fracciones conformes, se obtienen 5,5 g del producto.
m/z: ES+307,6.
c) Éster terc-butílico del ácido 3,9-bis-etoxicarbonilmetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trieno-6-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 8 g del compuesto obtenido en la etapa d) en 60 ml de CH_{3}CN y 26 ml de éter diisopropílico, se añaden 9,6 g de bromoacetato de etilo y 11 g de K_{2}CO_{3} calcinado, y después la mezcla se lleva a su temperatura de reflujo durante 24 h.
Después de la filtración y de la evaporación al vacío, el aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (Merck®, 40-63 \mum) eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo (60/40 v/v).
Después de la evaporación, se obtienen 6 g de aceite.
m/z: ES+ 479,4
f) Éster etílico del ácido (9-etoxicarbonilmetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1] pentadeca-1(15),11,13-trien-3-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 5 g del compuesto obtenido en la etapa e) en 30 ml de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agita durante 1 h 30 a 25ºC.
Después de la concentración al vacío del medio de reacción, el aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (Merck®, 40-60 \mum) eluyendo con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (97/3, v/v).
Después de la eliminación del disolvente, se obtienen 3 g del producto sólido.
m/z: ES+ 379,5
g) Éster metílico del ácido 2-(3,9-bis-etoxicarbonilmetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-6-il)-4-(4-nitro-fenil)-butírico
24
A una suspensión de 3 g del compuesto obtenido en la etapa f) en 30 ml de éter diisopropílico y 65 ml de CH_{3}CN en presencia de 2,5 g de K_{2}CO_{3} calcinado, se añaden 3,6 g de éster metílico del ácido 2-bromo-4-(4-nitro-fenil)-butírico. Después de agitar durante 48 h a 85ºC, el medio de reacción se filtra y se concentra al vacío, y el aceite residual se purifica mediante cromatografía sobre columna de sílice (Merck® 40-60 \mum) eluyendo con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/acetona 70/30 v/v.
Después de concentrar hasta sequedad, se obtienen 2 g de producto.
m/z: ES+ 600,5
h) Ácido 2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11 (15),12-trien-6-il)-4-(4-nitro-fenil)-butírico
25
Se añaden 2 g del compuesto obtenido en la etapa g) a una disolución de 10 ml de HCl 12N, y después se agita la mezcla durante 48 h a su temperatura de reflujo.
Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice silanizado (Merck® 0,063-0,20 \mum) eluyendo con una mezcla H_{2}O/CH_{3}OH para dar 1,5 g de producto.
m/z: ES- 528,4
i) Complejo de gadolinio del ácido 2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15), 12-trien-6-il)-4-(4-nitro-fenil)-butírico
26
Se introduce en 40 ml de H_{2}O, 1 g del compuesto obtenido en la etapa h).
El pH de la suspensión se lleva hasta 5 mediante la adición de una disolución de NaOH acuosa 2N y después el medio se calienta hasta 50ºC hasta la solubilización completa.
\newpage
Después de la adición de 350 mg de Gd_{2}O_{3}, la disolución todavía mantenida a pH 5 mediante adición de una disolución acuosa de NaOH 2N, se calienta a 80ºC durante 6 h.
Después de la filtración de las sales mediante evaporación, el residuo se cristaliza en etanol; el precipitado se disuelve en el agua y se trata mediante una resina Chelex® 100 (Bio-Rad). Después de la precipitación en el etanol, el precipitado se filtra y se seca. m = 1,2 g.
m/z: ES- 682,9
j) Complejo de gadolinio del ácido 4-(4-amino-fenil)-2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-6-il)-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
A 1 g del compuesto obtenido en la etapa i) disuelto en 50 ml de H_{2}O, se añaden 0,4 g de catalizador de carbono paladiado al 10%, y después el medio de reacción se agita a 25ºC bajo una presión de hidrógeno de 3.10^{5} Pa durante 6 h. Después de eliminar el catalizador mediante filtración sobre un filtro Millipore® (0,45 \mum y 0,22 \mum), la disolución se evapora para dar 0,8 g de producto.
m/z: ES+ 654,9
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 a) Éster metílico del ácido 4-(4-nitro-fenil)-2-(3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1] pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il)-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 70 g de 3,6,9-15-tetraazabiciclo[9.3.1.]pentadeca-1(15),11,13-trieno en 800 ml de CH_{3}CN en presencia de 910 ml de resina intercambiadora de aniones en forma de base fuerte (Amberlite® IRA458), se añade una disolución de 102 g del éster 2-bromo-4-nitrofenil-butirato de metilo en 100 ml de CH_{3}CN.
Después de la agitación durante 3 días a 25ºC, de la filtración de la resina y de la evaporación, el aceite obtenido se purifica mediante cromatografía sobre columna de 5 kg de sílice (Merck®, 40-60 \mum) eluyendo con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (70/30 v/v). Se obtienen 38 g de producto.
m/z: ES+ 428,6
b) Éster metílico del ácido 2-(6,9-bis-etoxicarbonilmetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15), 12-trien-3-il)-4-(4-nitro-fenil)-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 5 g del compuesto obtenido en la etapa a) en 70 ml de CH_{3}CN y 35 ml de éter diisopropílico, se añaden 5 g de K_{2}CO_{3} y 4,3 g de bromoacetato de etilo y después se deja bajo agitación durante 24 h a reflujo.
Después de la eliminación de las sales mediante filtración, concentración de la disolución, el aceite obtenido se purifica mediante cromatografía sobre sílice (Merck® 40-63 \mum) eluyendo con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/acetona (70/30 v/v).
Se obtienen 4,9 g de producto sólido.
m/z: ES+ 600,6
c) Ácido 2-(6,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11 (15),12-trien-3-il)-4-(4-nitro-fenil)-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando el mismo modo de funcionamiento que para la etapa h) del ejemplo 1, se obtienen 2,8 g de producto a partir de 4 g del compuesto obtenido en la etapa b).
m/z: ES- 528,4
d) Complejo de gadolinio del ácido 2-(6,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15), 12-trien-3-il)-4-(4-nitro-fenil)-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 30 ml de una disolución a pH 5 de 2 g del compuesto obtenido según la etapa c), se introducen 1,4 g de GdCl_{3}, 6H_{2}O y se mantiene la mezcla a 50ºC durante 5 h durante los cuales se ajusta el pH añadiendo una disolución de NaOH acuosa (2N).
Después, el medio se filtra y se evapora; se añaden 4 g de resina intercambiadora de cationes poco ácida Chelex® 100 (Bio-Rad) al aceite obtenido disuelto en 40 ml de agua.
Después de la agitación durante 2 h a 25ºC, la resina se elimina mediante filtración, y la disolución se evapora para dar 2,3 g de producto.
m/z: ES- 682,9
e) Complejo de gadolinio del ácido 4-(4-amino-fenil)-2-(6,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il)-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando el mismo modo de funcionamiento que para la etapa j) del ejemplo 1, se obtienen 1,8 g de producto a partir de 2 g del compuesto obtenido en la etapa d).
m/z: ES+ 654,7
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 a) Éster dietílico del ácido 2-(3,9-bis-etoxicarbonilmetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15), 12-trien-6-il)-pentanodioico
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando el mismo modo de funcionamiento que para la etapa g) del ejemplo 1, se obtienen 1,2 g de producto a partir de 2 g de compuesto obtenido en la etapa f) del ejemplo 1) y 3 g de bromoglutarato de dietilo después de la cromatografía sobre columna de sílice (Merck® 40-60 \mum) eluyendo con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/acetona 70/30 v/v.
m/z: ES+ 565,5
b) Ácido 2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11 (15),12-trien-6-il)-pentanodioico
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando el mismo modo de funcionamiento que para la etapa h) del ejemplo 1, se obtienen 1,7 g de producto a partir de 3 g del compuesto obtenido en la etapa a) después de la cromatografía sobre sílice silanizada.
m/z: ES- 451,6
c) Complejo de gadolinio del ácido 2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15), 12-trien-6-il)-pentanodioico
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando el mismo modo de funcionamiento que para la etapa i) del ejemplo 1, se obtienen 1,2 g de producto a partir de 1 g del compuesto obtenido en la etapa b).
m/z: ES- 605,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 a) 3-hidroxi-2,4-bis(hidroximetil)piridina
36
Se disuelven 71,1 g (0,75 moles) de 3-hidroxipiridina en 300 ml de una disolución acuosa de NaOH al 10%. El conjunto se lleva hasta 90ºC y después se introducen por porciones 7x60 ml de una disolución de formaldehído al 30% (5 moles). Se deja una noche a temperatura ambiente y después se neutraliza mediante CH_{3}COOH. Se concentra y se recoge en 600 ml de DMF. Se separa el ligero insoluble. Se acidifican los caldos mediante 75 ml de HCl 10N.
Se concentra. Se purifica el aceite residual mediante cromatografía sobre sílice silanizada con elución con agua. Se obtienen unos cristales.
m = 47 g,
m/z: ES+ 155
b) 3-benciloxi-2,4-bis(hidroximetil)piridina
37
Se disuelven 47 g (0,3 moles) de 3-hidroxi-2,4-bis(hidroximetil)piridina en 800 ml de acetonitrilo. Se añaden 104 g de K_{2}CO_{3} (0,753 moles) y 55 ml de bromuro de bencilo (0,45 moles). El conjunto se lleva a reflujo durante 12 h. Después de filtrar el insoluble, la disolución se concentra y el residuo se endurece en éter isopropílico.
m = 39 g,
m/z: ES+ 245
c) 3-benciloxi-2,4-bis(bromometil)piridina
38
Se disuelven 85 g (0,347 moles) de 3-benciloxi-2,4-bis(hidroximetil)piridina en 1.000 ml de acetonitrilo. La disolución se enfría hasta 5ºC, y se añaden 419 g de CBr_{4} y 336 g de trifenilfosfina (1,28 moles) manteniendo la temperatura a 5ºC. Después de 6 h de reacción a TA, el insoluble se filtra y los caldos se concentran. El producto se purifica mediante cromatografía sobre sílice con elución con diclorometano. Se obtienen unos cristales blancos.
m/z: ES+ 371
d) N,N',N''-tris(2-nitro-bencenosulfonil)dietilentriamina
39
Se añaden 17 g (0,165 moles) de dietilentriamina a una disolución de 84 ml de trietilamina en 1.000 ml de diclorometano. El conjunto se enfría hasta 0ºC. Una disolución de 120 g (0,544 moles) de cloruro de 2-nitro-bencenosulfonilo disuelto en 300 ml de diclorometano se añade entonces gota a gota manteniendo la temperatura a 0ºC. Se deja volver lentamente la temperatura hasta la TA en 3 h. La mezcla se lava después mediante agua, la fase orgánica se seca y después se concentra. Se obtiene un polvo blanco.
m/z: ES+ 658
e) 12-Benciloxi-3,6,9-tris-(2-nitro-bencenosulfonil)-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trieno
40
Se añaden 24 g (0,058 moles) de N,N',N''-tris(nosil)dietilentriamina bajo agitación eficaz a una disolución de 16 g de K_{2}CO_{3} en suspensión en 300 ml de acetonitrilo. El conjunto se lleva a reflujo durante 2 h, y después se introducen 21,5 g (0,057 moles) de 3-benciloxi-2,4-bis(bromometil)piridina. La mezcla se mantiene a reflujo durante una noche. Después de la filtración del K_{2}CO_{3} y de la concentración de los caldos, el producto se purifica mediante cromatografía sobre sílice con elución diclorometano/metanol (9/1).
m = 25 g,
m/z: ES+ 867
f) 12-Benciloxi-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trieno
41
Se disuelven 24,2 g (0,0279 moles) de 12-benciloxi-3,6,9-tris-(2-nitro-bencenosulfonil)-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trieno en 200 ml de DMF, y después se introducen 22 g de LiOH y 21 ml de ácido tioglicólico.
El conjunto se deja una noche a TA. Después de la evaporación del DMF, el aceite residual se recoge en diclorometano y después se lava con agua, se seca y se concentra. Se obtiene un aceite marrón.
m = 15 g,
m/z: ES+ 312
g) Éster metílico del ácido (12-benciloxi-6,9-bis-metoxicarbonilmetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1 (14),11(15),12-trien-3-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 15 g (0,0279 moles) de 12-benciloxi-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1] pentadeca-1(14),11(15),12-trieno a una disolución de 35 g de K_{2}CO_{3} y 25 ml de bromoacetato de metilo en 370 ml de acetonitrilo. El conjunto se lleva a reflujo durante 18 h. Después de la filtración, la disolución se concentra, se recoge en 200 ml de HCl 1N y después se lava mediante éter. Se neutraliza. Se extrae con diclorometano y se concentra. Se obtiene un aceite amarillo.
m = 9 g,
m/z: ES+ 522
h) Ácido (12-benciloxi-6,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il)- acético 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 9 g (0,0170 moles) del éster metílico del ácido (12-benciloxi-6,9-bis-metoxicarbonilmetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il)- acético a una disolución de 50 ml de metanol y 50 ml de NaOH 5N. El conjunto se lleva a reflujo durante 6 h. Después de la concentración y de la neutralización mediante el paso sobre resina IRC50, el producto se endurece en isopropanol. Se obtienen unos cristales blancos.
m = 8 g,
m/z: ES+ 486
i) Ácido (6,9-bis-carboximetil-12-hidroxi-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il)-acético
44
Se añaden 8 g (0,0170 moles) del ácido (12-benciloxi-6,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il)-acético a 100 ml de HCl 10N. Se deja reaccionar durante una noche a 40ºC. Se concentra. El producto se cristaliza en acetona.
m = 6 g,
m/z: ES+ 396
j) Complejo de gadolinio del (6,9-bis-carboximetil-12-hidroxi-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11 (15),12-trien-3-il)-acético
45
Se disuelven 5 g (0,0126 moles) del ácido (6,9-bis-carboximetil-12-hidroxi-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il)-acético en 80 ml de agua. El pH se ajusta a 6 mediante NaOH 2N y la temperatura se lleva hasta 60ºC. Se añaden 2,32 g (0,00631 moles) de Gd_{2}O_{3}. El conjunto se agita a 60ºC durante 6 h manteniendo el pH a 6. Después de la filtración de un turbio, la disolución se concentra, y después el producto se endurece en etanol. Se obtienen unos cristales blancos.
m = 6,3 g.
m/z: ES+ 550
k) Complejo de gadolinio del ácido (12-carboximetoxi-6,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il)-acético
46
Se añaden 550 mg (0,001 moles) de complejo de gadolinio del ácido (6,9-bis-carboximetil-12-hidroxi-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il)-acético a una disolución de 20 ml de agua que contiene 100 mg (0,005 moles) de NaOH. Se añaden 180 mg (0,0015 moles) de ácido bromoacético. La disolución se lleva hasta 50ºC y se deja una noche bajo agitación. Después de la concentración y recogida en etanol, se obtienen unos cristales blancos.
m = 600 mg,
m/z: ES+ 608
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 a) Complejo de gadolinio del éster del ácido octadecanoico 3-({2-[4-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-6-il)-4-carboxi-butirilamino]-etoxi}-hidroxi-fosforiloxi)-2-octadecanoiloxi-propílico 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 200 mg del compuesto obtenido en la etapa c) del ejemplo 3 en 10 ml de dimetilformamida. A esta disolución se añaden 204 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 40 mg de N-hidroxisuccinimida. La mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente, y se añade una disolución de 250 mg de 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE, AVANTI® Polar Lipids, Inc.) en 5 ml de piridina. El medio de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente y después se precipita en 50 ml de etanol. El producto se purifica a continuación sobre gel de sílice. m = 190 mg. m/z: ES- 1335
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 a) Complejo de gadolinio del ácido 2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15), 12-trien-6-il)-4-(4-octadec-9-enoilamino-fenil)-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 500 mg del compuesto obtenido en la etapa j) del ejemplo 1 en 30 ml de DMSO anhidro. Se añaden 230 mg de trietilamina y después 400 mg de cloruro del ácido oleico (ALDRICH®). La mezcla se agita durante 6 h a temperatura ambiente y se precipita en etanol. El producto se purifica después sobre gel de sílice. m = 300 mg. m/z: ES- 917
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 a) Complejo de gadolinio del ácido 2-(6,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15), 12-trien-3-il)-4-(4-hexadecanoilamino-fenil)-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 100 mg de compuesto obtenido en la etapa e) del ejemplo 2 en 20 ml de DMSO anhidro. Se añaden 50 mg de trietilamina y después 63 mg del cloruro del ácido palmítico (ALDRICH®), y la mezcla se agita durante 6 h a temperatura ambiente. Después de la precipitación en el etanol y de la purificación sobre gel de sílice se obtienen 56 mg de producto. m/z: ES- 891
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 a) Complejo de gadolinio del éster 2-hexadecanoiloxi-3-(hidroxi-{2-[2-(3,6,9-tris-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-12-iloxi)-acetilamino]-etoxi}-fosforiloxi)-propílico del ácido hexadecanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 200 mg del compuesto obtenido en la etapa k) del ejemplo 4 en 20 ml de 1-metil-2-pirrolidinona y 500 mg de hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP® ALDRICH®), y después se añaden 230 mg de 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DPPE, AVANTI® Polar Lipids, Inc). El medio de reacción se agita durante 24 h a temperatura ambiente y después se precipita en 50 ml de etanol. Se obtienen después de la purificación sobre gel de sílice 126 mg de producto.
m/z: ES- 1280
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 a) Complejo de gadolinio del ácido 2-(6,9-Bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15), 12-trien-3-il)-4-(4-isotiocianato-fenil)-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2 g del producto obtenido en la etapa e) del ejemplo 2 en una mezcla de 24 ml de agua y 16 ml de CHCl_{3}. Se añaden 0,5 ml (6,5 10^{-3} m) de tiofosgeno gota a gota y el conjunto se agita durante 1 hora 30. El medio de reacción se decanta y la fase acuosa se evapora al vacío. El residuo se recoge en éter etílico y se agita durante una noche a temperatura ambiente
El precipitado se filtra y se seca al vacío. m = 2,1 g
m/z: ES- 695
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 a) Complejo de gadolinio del ácido 2-(6,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15), 12-trien-3-il)-4-[4-(3-octadec-9-enil-tioureido)-fenil]-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto obtenido en la etapa a) del ejemplo 9 (1 g) se disuelve a temperatura ambiente en 20 ml de DMSO. Después, se añade la oleilamina (550 mg) y se agita el medio de reacción durante 48 h antes de ser precipitado en 200 ml de éter etílico. El precipitado se lava con éter etílico y después con etanol. Después de la purificación sobre gel de sílice se obtienen m = 650 mg de producto.
m/z: ES- 962
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 a) Éster metílico del ácido (13-bromo-6,9-bis-etoxicarbonilmetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14), 11(15),12-trien-3-il)-acético
53
Se introducen 22 g de 13-bromo-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1.]pentadeca-1(15),11,13-trieno obtenido según J. Heterocyclic Chem. 27, 1990, páginas 167-169, en 440 ml de CH_{3}CN en presencia de 48 g de K_{2}CO_{3} calcinado, y la mezcla se mantiene a 80ºC durante 1 h antes de la adición de una disolución de 50 g de bromoacetato de etilo en 100 ml de CH_{3}CN; se agita entonces el medio de reacción durante 20 h a 80ºC, y después se enfría hasta la temperatura ambiente, se filtra y el disolvente se evapora. El residuo se recoge mediante 500 ml de una disolución acuosa de HCl 1N en presencia de un volumen de éter dietílico. Después de la separación de la fase orgánica, la fase acuosa se neutraliza mediante NaHCO_{3} y después se extrae mediante CH_{2}Cl_{2}. Después del lavado con agua y del secado sobre sulfato de magnesio, la fase orgánica se concentra y el residuo se purifica sobre columna de sílice (Merck® 500 g, d = 10 cm) eluyendo mediante CH_{3}COOC_{2}H_{5}.
m = 20,9 g;
m/z: ES+ 544,6
b) Éster etílico del ácido [13-(3-terc-butoxicarbonilamino-propenil)-6,9-bis-etoxicarbonilmetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il]-acético
54
Se añaden 6 g de 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-propeno, 10 ml de trietilamina, y después 800 mg de trifenil-fosfina y por último 400 mg de acetato de paladio a una disolución de 5 g del compuesto obtenido en la etapa a) disuelto en 100 ml de tolueno. Después de calentar hasta 80ºC durante una noche bajo atmósfera inerte, el medio se evapora y el residuo se recoge mediante una disolución acuosa de ácido clorhídrico (pH = 1). La fase acuosa se lava con 1 volumen de éter dietílico y después de tolueno antes de ser llevado a pH 6 por adición de NaOH (1N).
Después de la extracción de la disolución acuosa por CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica secada sobre sulfato de magnesio se evapora. Se obtiene un aceite marrón que se cromatografía sobre gel de sílice.
m = 2,8 g
m/z: ES+ 621
c) Éster etílico del ácido [13-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-6,9-bis-etoxicarbonilmetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 2 g del compuesto obtenido en la etapa b) disuelto en 80 ml de CH_{3}OH, se añaden 200 mg de catalizador de carbono paladiado al 10%, después el medio de reacción se agita durante 2 h 30 a 20ºC bajo 4.10^{5} Pa de hidrógeno. Después de la filtración sobre Clarcel®, el disolvente se evapora y se obtienen 1,8 g de aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice.
m/z: ES+ 623
d) Ácido [13-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-6,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1 (14),11(15),12-trien-3-il]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta 1 g del compuesto obtenido en la etapa c) disuelto en 20 ml de una disolución acuosa de NaOH 5N y 20 ml de CH_{3}OH a 70ºC durante 18 h. Después de la concentración del medio de reacción, el residuo se recoge en agua y la disolución, llevada a pH 5,5-6 mediante algunas gotas de ácido acético, se concentra antes de ser purificada mediante cromatografía sobre columna (d = 15 cm) que contiene 50 g de sílice silanizada (Merck® 0,063-0,200 \mum) eluyendo con agua. Después de concentrar hasta sequedad se obtienen 480 mg de cristales blancos.
m/z: ES- 536,5
e) Complejo de gadolinio del ácido [13-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-6,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 300 mg del compuesto obtenido en la etapa d) en 10 ml de agua, y después se añaden de una vez 100 mg de Gd_{2}O_{3} y el conjunto se calienta hasta 60ºC durante 3 h 45 min manteniendo el pH entre 5,5 y 6 por adición de una disolución acuosa de NaOH 1N. Después de la filtración, el medio de reacción se evapora y el residuo se cristaliza en etanol. Después del tratamiento mediante una resina Chelex®100 (Bio-Rad) se obtienen 320 mg de cristales blancos.
m/z: ES- 691
f) Complejo de gadolinio del ácido [13-(3-amino-propil)-6,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantiene durante 3 h bajo agitación una disolución de 300 mg del complejo obtenido en la etapa e) en 18 ml de CF_{3}COOH a 25ºC antes de eliminar el líquido bajo presión reducida.
El residuo se recoge en éter dietílico y se filtra la suspensión. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se introduce por porciones en una suspensión de por lo menos 1 ml de resina aniónica baja (OH-) en 5 ml de agua; al final de la adición, el pH, estable, debe ser de 8 a 8,5.
La resina se separa entonces por filtración, el disolvente se elimina y el residuo se precipita por adición de éter etílico. m = 200 mg.
m/z: ES+ 593
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 a) Complejo de gadolinio del ácido {6,9-bis-carboximetil-13-[3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-propil]-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il}-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Se seca 1 g del compuesto obtenido en la etapa f) del ejemplo 11 con tolueno, después se suspende en 20 ml de DMSO anhidro bajo capa de argón. Se añaden entonces 0,4 ml de Et_{3}N secado sobre tamiz (1,7 eq.) y 720 mg de dietilescuarato (Aldrich, 2,5 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo capa de argón durante 1 hora. El medio se precipita en 120 ml de éter. El aceite amarillento se lava con éter etílico. El sólido obtenido se filtra y después se lava con diclorometano.
Se obtienen después de la filtración 700 mg de un sólido blanco.
m/z: ES- 718
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 a) Éster bencílico del ácido 2-(3,9-bis-etoxicarbonilmetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-6-il)-5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-pentanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del compuesto obtenido en la etapa f) del ejemplo 1 (1 g) y del éster bencílico del ácido 2-bromo-5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-pentanoico (1,5 g) según el modo de funcionamiento descrito en la etapa g) del ejemplo 1, después de la purificación sobre gel de sílice, se obtienen 700 mg de producto.
m/z: ES+ 715
b) Ácido 5-amino-2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-6-il)-pentanoico
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 500 mg de producto según el modo de funcionamiento de la etapa h) del ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la etapa a) (1,6 g).
m/z: ES- 436,5
c) Complejo de gadolinio del ácido 5-amino-2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14), 11(15),12-trien-6-il)-pentanoico
62 
\vskip1.000000\baselineskip
Según el modo de funcionamiento de la etapa i) del ejemplo 1 a partir de 500 mg del compuesto obtenido en la etapa b). m = 620 mg
m/z: ES+ 593
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 a) Complejo de gadolinio del ácido 2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15), 12-trien-6-il)-5-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-pentanoico
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Según el modo de funcionamiento de la etapa a) del ejemplo 12 a partir de 500 mg del compuesto obtenido en la etapa c) del ejemplo 13. m = 410 mg
m/z: ES+ 717
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 a) Éster dietílico del ácido 2-bromo-hexanodioico
64
Se añaden 75 g del monoéster etílico del ácido hexanodioico a 123 ml de SOCl_{2} y después se lleva durante 3 h a reflujo. Se añaden gota a gota 26,4 ml de Br_{2} manteniendo el reflujo. Se deja durante la noche a temperatura ambiente. La disolución se vierte lentamente a 0ºC en 225 ml de etanol. Después de la adición, el medio se deja durante 2 h a 0ºC y después se vierte lentamente en 600 ml de agua helada. La fase acuosa se extrae con éter etílico, y la fase eterada se lava con una disolución al 10% de NaHCO_{3} y después con agua. Después de la evaporación del éter, el aceite obtenido se destila.
m = 80 g
m/z: ES+ 281
b) Éster dietílico del ácido 2-(3,9-Bis-etoxicarbonilmetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-6-il)-hexanodioico
65
Aplicando el mismo modo de funcionamiento que para la etapa g) del ejemplo 1 se obtienen 750 mg de producto a partir de 1 g de compuesto obtenido en la etapa f) del ejemplo 1, y 1,1 g de producto obtenido en la etapa a), después de la cromatografía sobre una columna de sílice (Merck® 40-60 \mum) eluyendo con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/acetona 70/30 v/v.
m/z: ES+ 580
c) Ácido 2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-6-il)-hexanodioico
66
Aplicando el mismo modo de funcionamiento que para la etapa h) del ejemplo 1, se obtienen 220 mg de producto a partir de 500 mg del compuesto obtenido en la etapa b).
m/z: ES- 465
d) Complejo de gadolinio del ácido 2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15), 12-trien-6-il)-hexanodioico
67
Aplicando el mismo modo de funcionamiento que para la etapa i) del ejemplo 1, se obtienen 180 mg de producto a partir de 200 mg del compuesto obtenido en la etapa c).
m/z: ES- 620
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 a) Éster dimetílico del ácido 2-(3,9-bis-etoxicarbonilmetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-6-il)-but-2-enodioico
68
A una disolución de 500 mg de compuesto obtenido en la etapa f) del ejemplo 1 en 20 ml de acetonitrilo, se añaden 380 mg de acetilendicarboxilato de dimetilo y la mezcla se lleva hasta 55ºC durante 1 h. Después del enfriamiento, el disolvente se evapora bajo presión reducida y el aceite residual se purifica sobre columna de sílice (Merck® 40-60 \mum) eluyendo con una mezcla acetato de etilo/heptano. m = 420 mg
m/z: ES+ 521,6
b) Éster dimetílico del ácido 2-(3,9-bis-etoxicarbonilmetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-6-il)-succínico
69
A una disolución compuesta por 400 mg del producto obtenido en la etapa a), por 10 ml de acetonitrilo y por 2 ml de ácido acético se añaden 300 mg de NaBH_{3}CN. El medio se agita durante 12 h a temperatura ambiente. El disolvente se evapora bajo presión reducida, el aceite residual se disuelve en el diclorometano y la disolución se lava con agua bicarbonatada hasta neutralidad de las aguas de lavado. Después del secado y de la evaporación de la disolución clorometilénica, se obtienen 380 mg de producto.
m/z: ES+ 523,7
c) Ácido 2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-6-il)-succínico
70
Según el modo de funcionamiento de la etapa h) del ejemplo 1 a partir de 300 mg de producto obtenido en la etapa b). m = 180 mg
m/z: ES- 437
d) Complejo de gadolinio del ácido 2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15), 12-trien-6-il)-succínico
71
Según el modo de funcionamiento de la etapa i) del ejemplo 1 a partir de 150 mg de compuesto obtenido en la etapa c). m = 170 mg
m/z: ES- 591,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 a) Octadecilamina
Se hidrogenan 2 g de oleilamina en 120 ml de etanol a 30ºC bajo 8 bares de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono. Después de 4 h de reacción y de evaporación del disolvente, se obtienen 1,6 g de producto en forma de un polvo blanco.
m/z: ES+ 270,7
b) Ácido 2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-6-il)-N-octadecil-succinámico
72
A una disolución de 100 mg del compuesto preparado en la etapa d) del ejemplo 16 en 10 ml de DMF se añaden 50 mg de la amina preparada en la etapa a), 70 mg de DCC (diciclohexilcarbodiimida) y 50 \mul de trietilamina. El medio se agita durante 18 h a temperatura ambiente y después se precipita en etanol. El precipitado se filtra, se aclara con éter etílico y se seca bajo presión reducida. Después de la purificación sobre gel de sílice, se obtienen m = 70 mg de producto.
m/z: ES- 843
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 a) Complejo de gadolinio del ácido 2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15), 12-trien-6-il)-5-(2-octadecilamino-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-pentanoico
73
Se suspenden 150 mg de la amina preparada en la etapa a) del ejemplo 17 y 400 mg del compuesto preparado en la etapa a) del ejemplo 14 en 4 ml de DMSO, y se añaden tres equivalentes de trietilamina. La mezcla se agita a 50ºC durante 24 h. El medio de reacción se precipita en 40 ml de etanol y el sólido obtenido se lava con éter etílico y se seca a presión reducida. m = 460 mg
m/z: ES+ 940
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 a) Complejo de gadolinio del éster 3-[(2-{3,4-dioxo-2-[3-(3,6,9-tris-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-13-il)-propilamino]-ciclobut-1-enilamino}-etoxi)-hidroxi-fosforiloxi]-2-octadecanoi- loxi-propílico del ácido octadecanoico
74
Según el modo de funcionamiento de la etapa a) del ejemplo 18, a partir de 500 mg del compuesto preparado en la etapa a) del ejemplo 12 y 520 mg de DSPE. m = 350 mg
m/z: ES-1417
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 a) Complejo de gadolinio del ácido 2-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15), 12-trien-6-il)-5-hexadecanoilamino-pentanoico
75
Según el modo de funcionamiento de la etapa a) del ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en la etapa c) del ejemplo 13 (300 mg) y 150 mg del cloruro del ácido palmítico. m = 230 mg
m/z: ES- 829
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 a) Complejo de gadolinio del éster 3-({2-[5-(3,9-bis-carboximetil-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-6-il)-5-carboxi-pentanoilamino]-etoxi}-hidroxi-fosforiloxi)-2-hexadecanoiloxi-propílico del ácido hexadecanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
Según el modo de funcionamiento de la etapa a) del ejemplo 8, a partir de 100 mg del compuesto preparado en la etapa d) del ejemplo 15 y 120 mg de DPPE. m = 80 mg
m/z: ES- 1293
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 a) Ácido [6,9-bis-carboximetil-13-(3-hexadecanoilamino-propil)-3,6,9,15-tetraaza-biciclo[9.3.1]pentadeca-1(14),11(15),12-trien-3-il]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
Según el modo de funcionamiento de la etapa a) del ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en la etapa e) del ejemplo 11 (150 mg) y 100 mg del cloruro del ácido palmítico. m = 110 mg
m/z: ES- 829.

Claims (14)

1. Compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
1) \underline{\text{- - -}} representa una unión simple o doble;
2) Q representa un átomo de nitrógeno o un radical NH;
3) X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5}, idénticos o diferentes, representan independientemente;
3.1)
un átomo de hidrógeno;
3.2)
un grupo -(CH_{2})_{a}-CONR_{1}R_{2}, -(CH_{2})_{a}-NR_{1}COR_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con:
\quad
cada R_{1}, R_{2} representa independientemente un átomo H; una cadena alquilo o alquenilo en C_{7}-C_{30}, sustituida o no sustituida, lineal o ramificada o cíclica, eventualmente interrumpida con O, NH, NR_{3} o S, en la que R_{3} es un alquilo en C_{1}-C_{3}; o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con b = 0, 1 ó 2, Z representa O^{-} o OH, R_{5} representa un grupo saturado o insaturado de por lo menos 6 átomos de carbono ventajosamente en C_{6} a C_{30}, eventualmente sustituido, y "spacer" representa un grupo CH_{2}CH_{2} o polialquilenglicol;
\newpage
3.3)
un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
81 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con:
\quad
d comprendido entre 0 y 3;
\quad
Y seleccionado de entre O y S;
\quad
R_{7} seleccionado de entre H, OH, CH_{3}, OCH_{3}
\quad
R_{1} y R_{2} son tal como se han definido anteriormente
\quad
con la condición de que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} no sean todos H y que por lo menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5} sea un grupo lipófilo seleccionado de entre:
\bullet
un grupo -(CH_{2})_{a}-CONR_{1}R_{2}, -(CH_{2})_{a}-NR_{1}COR_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con;
\quad
cada R_{1}, R_{2} representan independientemente una cadena alquilo o alquenilo en C_{7} a C_{30}, lineal o ramificada o cíclica, eventualmente interrumpida por uno o dos átomos o grupos O, S, NH o NR_{3} en el que R_{3} es un alquilo en C_{1}-C_{3;} o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con b = 0, 1 ó 2, Z representa O^{-} o OH, R_{5} representa un grupo saturado o insaturado de por lo menos 6 átomos de carbono, ventajosamente en C_{6} a C_{30}, eventualmente sustituido, y "spacer" representa un grupo CH_{2}CH_{2} o polialquilenglicol;
\newpage
\bullet
un grupo
84
\quad
con:
\quad
d comprendido entre 0 y 3;
\quad
Y seleccionado de entre O y S;
\quad
R_{7} seleccionado de entre H, OH, CH_{3}, OCH_{3};
\quad
cada R_{1}, R_{2} representa independientemente una cadena alquilo o alquenilo en C_{7} a C_{30}, lineal o ramificada o cíclica, eventualmente interrumpida por uno o dos átomos o grupos O, S, NH, o NR_{3} en el que R_{3} es un alquilo en C_{1}-C_{3}; o un grupo
85
\quad
con b = 0, 1 ó 2, Z representa O^{-} o OH, R_{5} representa un grupo saturado o insaturado de por lo menos 6 átomos de carbono ventajosamente en C_{6} a C_{30}, eventualmente sustituido, y "spacer" representa un grupo CH_{2}CH_{2} o polialquilenglicol;
4) A_{1}, A_{2}, B_{1}, B_{2}, C_{1}, C_{2}, D_{1}, D_{2}, E_{1}, E_{2}, F_{1}, F_{2}, representan independientemente unos de otros un grupo H o CH_{3} o ciclohexilo;
5) K representa C o N o CH o NH o N^{+}R_{4}, siendo R_{4} un grupo en C_{1}-C_{6} seleccionado de entre alquilo, bencilo o bencilo sustituido;
6) G no representa nada o O o NHR_{4}, R_{4} es tal como se ha definido anteriormente y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I)
86
en la que:
1) \underline{\text{- - -}} representa una unión simple o doble
2) Q representa un átomo de nitrógeno o un radical NH
3) X_{1} o X_{2}, idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -(CH_{2})_{a}-CONR_{1}R_{2}, (CH_{2})_{a}-NR_{1}-COR_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
87
con:
a = 1, 2 ó 3;
cada R_{1}, R_{2} representa independientemente un átomo H, una cadena alquilo o alquenilo en C_{7}-C_{30}, sustituida o no sustituida, lineal o ramificada o cíclica, o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
con b = 0, 1 ó 2, Z representa O^{-} o OH, R_{5} representa un grupo saturado o insaturado de por lo menos 6 átomos de carbono ventajosamente en C_{6} a C_{30}, eventualmente sustituido, y "spacer" representa un grupo CH_{2}CH_{2} o polialquilenglicol;
4) X_{3}, X_{4} y X_{5}, idénticos o diferentes, tienen el mismo significado que X_{1} o X_{2} con la condición de que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} no sean todos H y que por lo menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5} sea un grupo lipófilo seleccionado de entre:
\bullet
un grupo -(CH_{2})_{a}-CONR_{1}R_{2}, -(CH_{2})_{a}-NR_{1}COR_{2} o
\vskip1.000000\baselineskip
89
\quad
con:
\quad
cada R_{1}, R_{2} representa independientemente una cadena alquilo o alquenilo en C_{7} a C_{30}, lineal o ramificada o cíclica, eventualmente interrumpida con uno o dos átomos o grupos O, S, NH o NR_{3}, en el que R_{3} es un alquilo en C_{1}-C_{3}, o un grupo
90
\quad
con b = 0, 1 ó 2, Z representa O^{-} o OH, R_{5} representa un grupo saturado o insaturado de por lo menos 6 átomos de carbono ventajosamente en C_{6} a C_{30}, eventualmente sustituido, y "spacer" representa un grupo CH_{2}CH_{2} o polialquilenglicol;
\newpage
\bullet
un grupo
\hskip0.5cm
91
\quad
con:
\quad
d comprendido entre 0 y 3;
\quad
Y seleccionado de entre O y S;
\quad
R_{7} seleccionado de entre H, OH, CH_{3}, OCH_{3};
\quad
cada R_{1}, R_{2} representa independientemente una cadena alquilo o alquenilo en C_{7} a C_{30}, lineal o ramificada o cíclica, eventualmente interrumpida con uno o dos átomos o grupos O, S, NH o NR_{3}, en el que R_{3} es un alquilo en C_{1}-C_{3}; o un grupo
92
\quad
con b = 0, 1 ó 2, Z representa O^{-} o OH, R_{5} representa un grupo saturado o insaturado de por lo menos 6 átomos de carbono ventajosamente en C_{6} a C_{30}, eventualmente sustituido, y "spacer" representa un grupo CH_{2}CH_{2} o polialquilenglicol; o
\quad
X_{3}, X_{4} y X_{5}, idénticos o diferentes, representan
\hskip0.5cm
93
\quad
con:
\quad
d comprendido entre 0 y 3;
\quad
Y seleccionado de entre O y S;
\quad
R_{7} seleccionado de entre H, OH, CH_{3}, OCH_{3};
\quad
R_{1} y R_{2} son tal como se han definido anteriormente;
5) A_{1}, A_{2}, B_{1}, B_{2}, C_{1}, C_{2}, D_{1}, D_{2}, E_{1}, E_{2}, F_{1}, F_{2}, representan independientemente unos de otros un grupo H o CH_{3} o ciclohexilo;
6) K representa C o N o CH o NH o N^{+}R_{4}, siendo R_{4} un grupo en C_{1}-C_{6} seleccionado de entre alquilo, bencilo o bencilo sustituido;
7) G no representa nada o O o NHR_{4}, R_{4} es tal como se ha definido anteriormente, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{1} y/o R_{2} representan una cadena alquilo o alquenilo en C_{7}-C_{24}, preferentemente en C_{8}-C_{18}.
4. Complejo de un ión de metal paramagnético y de un quelato orgánico de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 3.
5. Complejo según la reivindicación 4, en el que el ión metálico es un lantánido de número atómico 58-70 o un metal de transición de número atómico 21-29, 42 ó 44.
6. Complejo según la reivindicación 4 ó 5, en el que el ión metálico se selecciona de entre Gd(III), Mn(II), hierro, y disprosio.
7. Composición lipídica fisiológicamente aceptable destinada a la formación de imágenes IRM que comprende por lo menos un complejo según las reivindicaciones 4 a 6.
8. Composición según la reivindicación 7 en forma de emulsión, de liposomas, o de micelas.
9. Composición según las reivindicaciones 7 u 8, que comprende agua, una fase lipídica dispersada, eventualmente un fluorocarbono, y por lo menos un complejo según las reivindicaciones 4 a 6.
10. Procedimiento de preparación de una composición según las reivindicaciones 7 a 9, que comprende:
-
la preparación de una mezcla que comprende un complejo según las reivindicaciones 4 a 6 y una fase acuosa;
-
la agitación de la mezcla de manera que se obtiene una dispersión homogénea de los constituyentes.
11. Compuesto de fórmula (II)
94
en la que:
1) \underline{\text{- - -}} representa una unión simple o doble;
2) A_{1}, A_{2}, B_{1}, B_{2}, C_{1}, C_{2}, D_{1}, D_{2}, E_{1}, E_{2}, F_{1}, F_{2}, Q, K, R_{7} tienen el mismo significado que en las reivindicaciones anteriores, G no representa nada; y X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} o X_{5} idénticos o diferentes, representan independientemente
(CH_{2})_{a}-NH_{2} o (CH_{2})_{a}-NO_{2} o
95
con a = 1, 2 ó 3 o
A_{1}, A_{2}, B_{1}, B_{2}, C_{1}, C_{2}, D_{1}, D_{2}, E_{1}, E_{2}, F_{1}, F_{2}, Q, K, R_{7} tienen el mismo significado que en las reivindicaciones anteriores, G representa O o NHR_{4} en el que R_{4} tiene el mismo significado que en las reivindicaciones anteriores, y X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} o X_{5} idénticos o diferentes representan independientemente (CH_{2})_{a}-CO_{2}H, o
96
con a = 1, 2 ó 3.
ES06725304T 2005-03-24 2006-03-24 Quelatos metalicos de derivados macrociclicos poliaminocarboxilicos y su uso en formacion de imagenes de diagnostico. Expired - Lifetime ES2330140T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0502921 2005-03-24
FR0502921A FR2883562B1 (fr) 2005-03-24 2005-03-24 Chelates lipophiles et leur utilisation en imagerie

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2330140T3 true ES2330140T3 (es) 2009-12-04

Family

ID=35311843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06725304T Expired - Lifetime ES2330140T3 (es) 2005-03-24 2006-03-24 Quelatos metalicos de derivados macrociclicos poliaminocarboxilicos y su uso en formacion de imagenes de diagnostico.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8268810B2 (es)
EP (1) EP1885721B1 (es)
AT (1) ATE437878T1 (es)
DE (1) DE602006008135D1 (es)
ES (1) ES2330140T3 (es)
FR (1) FR2883562B1 (es)
WO (1) WO2006100305A2 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8926945B2 (en) * 2005-10-07 2015-01-06 Guerbet Compounds comprising a biological target recognizing part, coupled to a signal part capable of complexing gallium
FR2906806B1 (fr) 2006-10-09 2012-12-14 Centre Nat Rech Scient Complexes chelates dendritiques, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2914303A1 (fr) 2007-03-28 2008-10-03 Guerbet Sa Composes pour le diagnostic de l'apoptose.
FR2914304B1 (fr) 2007-03-28 2012-11-16 Guerbet Sa Composes pour le diagnostic de maladies liees a l'expression de vcam.
EP2067490A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-10 Koninklijke Philips Electronics N.V. Chelating agent derivatives and compositions comprising the same for use in imaging methods
FR2939318B1 (fr) * 2008-12-10 2012-07-13 Guerbet Sa Systeme d'encapsulation pour imagerie cest avec quelate q superieur ou egal a 2
FR2968999B1 (fr) 2010-12-20 2013-01-04 Guerbet Sa Nanoemulsion de chelate pour irm
FR2980364B1 (fr) * 2011-09-26 2018-08-31 Guerbet Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste
FR2980365B1 (fr) * 2011-09-26 2016-02-12 Guerbet Sa Nanoemulsions, leur procede de preparation, et leur utilisation comme agent de contraste.
EP2892570B1 (en) 2012-09-07 2019-02-27 Bracco Imaging S.p.A Paramagnetic solid lipid nanoparticles (pslns) containing metal amphiphilic complexes for mri
WO2017089848A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Debreceni Egyetem New 2, 1 l -diaza-[3.3](2,6)pyridinophane compounds and their application as ligands of essential metal ion based mri contrast agents and 52mn based pet contrast agents
US10568976B2 (en) 2015-11-26 2020-02-25 Debreceni Egyetem 3,6,9, 15-tetraaza-bicyclo [9.3.1 ]pentadeca-1(14), 11(15), 12-triene based compounds and their application as ligands of essential metal ion based MRI and 52MN based PET contrast agents
EP3380484A1 (en) 2015-11-26 2018-10-03 Debreceni Egyetem New 6-oxa-3,9, 15-triaza-bicyclo[9.3.1 ]pentadec a- 1 ( 14), 1 1 ( 15), 12-triene derivatives based compounds and their application as ligands of essential metal ion based mri and 52mn based pet contrast agents
US20210236664A1 (en) * 2018-04-25 2021-08-05 The Johns Hopkins University Alpha particle formulations for treatment of solid tumors
PT4151637T (pt) 2018-08-06 2025-03-26 Bracco Imaging Spa Agentes de contraste à base de pcta que suportam gadolínio
AU2022276433A1 (en) * 2021-05-21 2023-12-07 Monopar Therapeutics Inc. Trivalent radioisotope bio-targeted radiopharmaceutical, methods of preparation and use
CN114105983B (zh) * 2021-11-09 2023-08-11 国科温州研究院(温州生物材料与工程研究所) 手性1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃衍生物及其金属螯合物的制备和应用
JP2025541618A (ja) * 2022-11-28 2025-12-22 ノバルティス アーゲー Ｐｃｔａ誘導体、そのコンジュゲート及びその使用
TW202510874A (zh) * 2023-09-01 2025-03-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種大環化合物及其用途

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5242681A (en) 1990-03-12 1993-09-07 Research Corporation Technologies, Inc. Lipophilic contrast agents for diagnostic image analysis
US5154914A (en) 1990-03-12 1992-10-13 Research Corporation Technologies, Inc. Methods of diagnostic image analysis using lipophilic contrast agents
CA2102605A1 (en) 1991-05-23 1992-11-24 Evan C. Unger Liposoluble compounds for magnetic resonance imaging
US6875864B2 (en) 1991-08-01 2005-04-05 Bracco International B.V. Aminocarboxylate ligands having substituted aromatic amide moieties
DE69230970T2 (de) 1991-12-10 2001-01-04 The Dow Chemical Co., Midland Bicylclische, polyazamakrocyclocarbonsäure-komplexe, konjugate, herstellung und verwendung als kontraststoffe
WO1994026315A1 (en) * 1993-05-06 1994-11-24 The Dow Chemical Company Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates, processes for their preparation, and use as radiopharmaceuticals
US6132764A (en) 1994-08-05 2000-10-17 Targesome, Inc. Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents
US5614170A (en) 1994-11-30 1997-03-25 Hemagen/Pfc Paramagnetic complexes of N-alkyl-N-hydroxylamides of organic acids and emulsions containing same for magnetic resonance imaging (MRI)
US5958371A (en) 1995-06-08 1999-09-28 Barnes-Jewish Hospital Site specific binding system, nuclear imaging compositions and methods
US5833948A (en) 1995-06-15 1998-11-10 Bracco Research S.A. Blood-pool imaging composition comprising micelles containing a lipophilic chelating agent and a non-ionic surfactant
IT1283218B1 (it) 1996-03-08 1998-04-16 Bracco Spa Polichelanti, loro complessi con ioni metallici, loro preparazione e loro usi
US5804164A (en) 1996-03-13 1998-09-08 Research Corporation Technologies, Inc. Water-soluble lipophilic contrast agents
FR2794744B1 (fr) * 1999-06-09 2001-09-21 Guerbet Sa Complexes metalliques de polyaminoacides bicycliques, leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale
US6517814B2 (en) 2001-01-09 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Macrocyclic chelants useful for metallopharmaceuticals
US6776977B2 (en) 2001-01-09 2004-08-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Polypodal chelants for metallopharmaceuticals
US7179449B2 (en) 2001-01-30 2007-02-20 Barnes-Jewish Hospital Enhanced ultrasound detection with temperature-dependent contrast agents
ITMI20011518A1 (it) 2001-07-17 2003-01-17 Bracco Imaging Spa Leganti azotati multidentati capaci di complessare ioni metallici e loro uso in diagnostica e in terapia
EP1572639A4 (en) 2002-01-24 2006-08-09 Barnes Jewish Hospital ON INTEGRIN TARGET MEDIUM FOR IMAGE PRESENTATION
US7279150B2 (en) 2002-01-24 2007-10-09 Barnes-Jewish Hospital Chelating agents with lipophilic carriers
FR2836916B1 (fr) * 2002-03-05 2004-06-11 Guerbet Sa Oligomeres de chelates de gadolinium, leur application comme produits de contraste en imagerie par resonance magnetique et leurs intermediaires de synthese
WO2004087656A1 (de) 2003-04-03 2004-10-14 Schering Aktiengesellschaft Konjugate 2,4-ethano- und 2,4-propano-überbrückter 3,6,9-triaza-nonansäure-3n, 6n, 9,9n-tetraessigsäure- und entsprechender phosphorsäuremethylen-derivate und deren abkömmlinge mit biomolekülen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung
FR2856689A1 (fr) * 2003-06-25 2004-12-31 Guerbet Sa Composes specifiques a forte relaxivite

Also Published As

Publication number Publication date
EP1885721B1 (fr) 2009-07-29
ATE437878T1 (de) 2009-08-15
US8268810B2 (en) 2012-09-18
EP1885721A2 (fr) 2008-02-13
FR2883562B1 (fr) 2009-02-27
US20090214441A1 (en) 2009-08-27
FR2883562A1 (fr) 2006-09-29
WO2006100305A2 (fr) 2006-09-28
WO2006100305A3 (fr) 2006-11-09
DE602006008135D1 (de) 2009-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2330140T3 (es) Quelatos metalicos de derivados macrociclicos poliaminocarboxilicos y su uso en formacion de imagenes de diagnostico.
US11369697B2 (en) Liposome nanoparticles for tumor magnetic resonance imaging
RU2250765C2 (ru) Агенты для кровяного депо для диагностики с помощью ядерного магнитного резонанса
US9770520B2 (en) Chelate nanoemulsion for MRI
JP6251744B2 (ja) ＭＲＩ用の両親媒性錯体を含む常磁性固体脂質ナノ粒子（ｐＳＬＮ）
EP1259532B1 (en) Bile acids conjugates with metal ion chelates and the use thereof
JP2018513160A (ja) テキサフィリン−リン脂質複合体及びその調製方法
EP2834222B1 (en) Diazepine derivative chelating agents and complexes with paramagnetic metals thereof as mri contrast agents
US7504088B2 (en) Lipophilic derivatives of chelate monoamides
SK1552003A3 (en) Complexes containing perfluoroalkyl with polar radicals, method for the production and use thereof
JP2009501174A (ja) ペルフルオロアルキル含有錯体、製造方法およびその使用
HK1170437B (en) Liposome nanoparticles for tumour magnetic resonance imaging