ES2330144T3 - Procedimiento para la preparacion de compuestos de 3,7-diaza-biciclo(3.3.1)nonano. - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos de 3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano de la fórmula 1 **(Ver fórmula)** realizándose que R significa hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4; R1 significa alquilo de C1-C4, arilo de C6-C10, piridinil-alquilo de C1-C4; R2 significa alquilo de C1-C4, arilo de C6-C10; R3 significa alquilo de C1-C4 y X significa C=O ó C(OH)2, (a) por reacción de un éster de ácido dicarboxílico de la fórmula (2) **(Ver fórmula)** con un piridina-aldehído de la fórmula (3) **(Ver fórmula)** así como con una amina de la fórmula (4) R2 - NH2 (4) para formar una piperidona de la fórmula (5) **(Ver fórmula)** y (b) por reacción de las piperidonas de la fórmula (5), obtenidas de esta manera, con formaldehído y con una amina de la fórmula R1-NH2, teniendo R, R1, R2 y R3 los significados arriba mencionados, caracterizado porque la etapa de reacción (a) se lleva a cabo en el seno de un alcohol de C2-C4 y la etapa de reacción (b) se lleva a cabo en el seno de un alcohol de C3-C4 y el agua de reacción resultante se elimina mediante una destilación azeótropa.
Description
Procedimiento para la preparación de compuestos
de
3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano.
El invento se refiere a un procedimiento
mejorado para la preparación de compuestos de
3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano,
que se puede llevar a cabo a gran escala técnica, el cual
proporciona unos rendimientos buenos y reproducibles y que requiere
una más pequeña cantidad empleada de disolventes.
Los compuestos de
3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano
de la fórmula 1 constituyen unos interesantes compuestos para
diferentes utilizaciones. Entre otras cosas, ellos por sí mismos o
como compuestos complejos con metales de transición, que contienen
unos ligandos de acuerdo con la fórmula (I), constituyen unos
catalizadores del blanqueo muy efectivos
realizándose que R significa
hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{1} significa alquilo de
C_{1}-C_{4}, arilo de
C_{6}-C_{10} o piridinil-alquilo
de C_{1}-C_{4}; R^{2} significa alquilo
de C_{1}-C_{4}, arilo de
C_{6}-C_{10}; R^{3} significa alquilo
de C_{1}-C_{4} y X significa C=O ó
C(OH)_{2}.
La utilización de éstos como catalizador del
blanqueo en agentes de lavado y limpieza se reivindica, entre
otros, en el documento de solicitud de patente internacional WO
02/48301, en el documento de solicitud de patente de los EE.UU. US
2003/0.162.681 y en el documento WO 03/104.234.
La preparación de estos compuestos se efectúa de
acuerdo con los datos expuestos en la cita Inorg. Chimica Acta, 337
(2002) 407-419 según el siguiente esquema de
reacciones:
Partiendo de diésteres de ácidos dicarboxílicos
se obtienen en dos etapas de condensación de Mannich, en cada caso
mediando separación de agua, unos compuestos de acuerdo con la
fórmula estructural 1.
La síntesis, llevada a cabo a la escala de
laboratorio, se realiza en la primera etapa de reacción en el seno
de metanol; el aislamiento del producto sólido mediante separación
por cristalización a unas temperaturas de aproximadamente 5ºC
requiere de 1 a 3 días, la desecación se efectúa en un vacío a 40ºC.
En la segunda etapa de reacción el producto de la primera etapa de
reacción se suspende en etanol, se añaden una amina y formaldehído
y se calienta hasta ebullición. Para el aislamiento del producto, el
etanol se elimina, el residuo se recoge en etanol, se separa por
cristalización a aproximadamente 5ºC y se recristaliza eventualmente
en etanol.
El descrito procedimiento de síntesis no se
puede llevar a cabo a gran escala técnica; la cantidad empleada de
disolvente es alta, la cristalización requiere unos períodos de
tiempo demasiado largos, el aislamiento de los productos sólidos
desde los equipos de reacción plantea problemas y de esta manera no
se puede llevar a cabo técnicamente; los rendimientos son mal
reproducibles.
La misión consistió, por ello, en desarrollar un
procedimiento mejorado para la preparación de sustancias de la
fórmula I, que esté libre de las desventajas arriba expuestas.
Es objeto del invento un procedimiento para la
preparación de compuestos de
3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano
de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
realizándose que R significa
hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{1} significa alquilo de
C_{1}-C_{4}, arilo de
C_{6}-C_{10} o piridinil-alquilo
de C_{1}-C_{4}; R^{2} significa alquilo
de C_{1}-C_{4}, arilo de
C_{6}-C_{10}; R^{3} significa alquilo
de C_{1}-C_{4} y X significa C=O ó
C(OH)_{2},
(a) por reacción de un éster de ácido
dicarboxílico de la fórmula (2)
\vskip1.000000\baselineskip
con un
piridina-aldehído de la fórmula
(3)
\vskip1.000000\baselineskip
así como con una amina de la
fórmula
(4)
(4)R^{2}-NH_{2}
\newpage
para formar una piperidona de la
fórmula
(5)
y
(b) por reacción de las piperidonas de la
fórmula (5), obtenidas de esta manera, con formaldehído y con una
amina de la fórmula R^{1}-NH_{2}, teniendo
R, R^{1}, R^{2} y R^{3} los
significados arriba mencionados. Este procedimiento consiste en que
la etapa de reacción (a) se lleva a cabo en el seno de un alcohol de
C_{2}-C_{4} y la etapa de reacción (b) se lleva
a cabo en el seno de un alcohol de C_{3}-C_{4},
y el agua de reacción resultante se elimina mediante una
destilación azeótropa.
El procedimiento conforme al invento se efectúa
de la siguiente manera:
Etapa de reacción
(a)
El diéster de ácido dicarboxílico se dispone
previamente en el seno de un alcohol de
C_{2}-C_{4}, tal como, por ejemplo, etanol,
propanoles o butanoles, de manera preferida en el seno de un alcohol
de C_{3} o C_{4} ramificado, y se enfría a 0ºC hasta 20ºC. A la
mezcla enfriada se le añade gota a gota el correspondiente
piridina-2-aldehído. La cantidad de
aldehído es de 2,0-2,2, de manera preferida de
2,0-2,1 equivalentes molares, referida al diéster.
La temperatura en esta etapa se sitúa por lo general en
0-20ºC, de manera preferida en
5-15ºC, de manera especialmente preferida en
5-10ºC. La adición dosificada se efectúa en el
transcurso de 5-45 minutos, de manera preferida en
el transcurso de 10-20 minutos. A continuación, se
añade gota a gota la amina primaria
R_{2}-NH_{2}. La cantidad de amina es de
0,9-1,1, de manera preferida de
0,95-1,05 equivalentes molares, referida al
diéster. La temperatura en el caso de esta dosificación se sitúa por
lo general en 0-20ºC, de manera preferida en
5-15ºC, de manera especialmente preferida en
5-10ºC. La adición se efectúa durante un período de
tiempo de 30-120 minutos, de manera preferida en el
transcurso de 60-90 minutos. Después de haber
terminado la adición, la mezcla de reacción se calienta y, en un
vacío, mediante una destilación azeótropa, se disminuye el
contenido de agua en la mezcla. La temperatura interna durante la
destilación se sitúa en 40-60ºC, de manera
preferida en 45-50ºC. El vacío se ajusta de una
manera correspondiente. A continuación, se enfría y se agita
posteriormente, estando situada la temperatura en
0-20ºC. Después de haber concluido el período de
tiempo de agitación posterior, el producto se separa por filtración,
se lava con un disolvente y se seca.
De acuerdo con el procedimiento conforme al
invento, se obtiene el producto intermedio en unos
rendimientos
> 80%, de manera preferida en unos rendimientos de 84-88% y en una alta pureza (> 95% del contenido según la RMN).
> 80%, de manera preferida en unos rendimientos de 84-88% y en una alta pureza (> 95% del contenido según la RMN).
Etapa de reacción
(b)
El producto de la primera etapa se suspende, por
su parte, en un alcohol de C_{3}-C_{4}, tal
como, por ejemplo, en propanoles o butanoles, de manera preferida
en alcoholes de C_{3} o C_{4} ramificados. El alcohol en esta
etapa de reacción es preferiblemente el mismo alcohol que en la
etapa de reacción (a). En ambas etapas de reacción se pueden
emplear, no obstante, también diferentes alcoholes situados dentro
de la definición que se ha dado. Consecutivamente, se añaden la
amina R^{1}-NH_{2} y la solución de formalina.
La cantidad de amina es de 1,2-1,6, de manera
preferida de 1,4-1,5 equivalentes molares, referida
al producto intermedio, la cantidad de formaldehído es de
3,0-4,5 equivalentes molares, referida al producto
de la primera etapa. A continuación, la mezcla se calienta y se
agita posteriormente. El período de tiempo de reacción es de
1-3 horas, de manera preferida de
1,5-2 horas, la temperatura se sitúa en
50-70ºC, de manera preferida en
55-65ºC. A continuación, el contenido de agua en la
mezcla de reacción, en un vacío, mediante una destilación
azeótropa, se disminuye tan ampliamente como sea posible. Después de
haberse terminado la destilación, en primer lugar se enfría a la
temperatura ambiente y luego a 0-15ºC, de manera
preferida a 5-10ºC, y se agita posteriormente.
Luego, el producto se separa por filtración, se lava con un
disolvente de nueva aportación y se seca.
De acuerdo con el procedimiento conforme al
invento, el compuesto de la fórmula I se obtiene en unos
rendimientos > 50%, de manera preferida en unos rendimientos de
55-65%, en una alta pureza (> 98% del contenido
según la RMN).
La preparación de los compuestos de acuerdo con
la fórmula 1 según el procedimiento conforme al invento, requiere,
en comparación con el estado de la técnica
- -
- solamente un disolvente orgánico en lugar de dos, así como
- -
- una masa reducida a aproximadamente un 35% del disolvente orgánico requerido.
El procedimiento, en comparación con el estado
de la técnica, se puede llevar a cabo a gran escala técnica.
El procedimiento, que se describe en la
bibliografía, no es realizable a cabo a gran escala técnica en
muchos puntos, la cristalización exigía un alto consumo de tiempo y
es apenas reproducible. Mediante la introducción de la destilación
en las etapas 1 y 2 se consiguió definir unos parámetros
inequívocamente definidos para una cristalización reproducible en
un período de tiempo reducido, el ahorro de tiempo es de
aproximadamente 80%.
Los siguientes Ejemplos han de ilustrar más
detalladamente el invento, sin limitarlo a ellos.
Ejemplo
1
1ª
etapa
12,9 kg del éster dimetílico de ácido
acetona-dicarboxílico (al 97%; 72 moles) se
disolvieron en 52,5 l de iso-butanol. La solución
se enfrió a 10ºC. A esta temperatura se añadieron gota a gota 15,4
kg de piridina-2-aldehído (14,4
moles), y se agitó posteriormente durante 10 minutos. A esta mezcla
se le añadieron gota a gota a continuación 5,59 kg de
metil-amina (al 40% en agua, 72 moles) de tal manera
que la temperatura se pudiese mantener con una refrigeración que
permanece invariable. La mezcla de reacción se agitó posteriormente
durante 90 minutos a 10ºC. Después de haber concluido el período de
tiempo de reacción, se calentó a 40-45ºC y en un
vacío, a una temperatura interna de 40-45ºC, con
ayuda de un aparato separador de agua, se retiraron del circuito
6,6 kg de una fase acuosa. A continuación, se aireó y se enfrió a
5-10ºC. El producto se separó por filtración y se
lavó con 7,5 l de iso-butanol. El producto húmedo se
secó en vacío a 50ºC. Se obtuvieron 24,3 kg (88%) de
1-metil-2,6-dipiridil-3,5-di(metoxicarbonil)-4-piperidona
en forma de un polvo de color blanco beige.
2ª
etapa
23 kg del producto de la 1ª etapa (60 moles) se
dispusieron previamente en 40 l de iso-butanol. A
esta suspensión se le añadieron a la temperatura ambiente en primer
lugar 9,73 kg de aminometil-piridina (90 moles), y
luego 19,32 kg de una solución de formaldehído (al 37%, 24 moles).
Después de haber terminado la adición, la mezcla se calentó a
55-60ºC, y se agitó durante 2 horas a esta
temperatura. A continuación, a una temperatura interna de como
máximo 60ºC, se retiraron del circuito primeramente 16 kg de una
fase acuosa con ayuda de un aparato separador de agua y luego se
separaron por destilación adicionalmente 4 kg de una fase de
iso-butanol. Después de haberse terminado la
destilación, se aireó y se enfrió primeramente a la temperatura
ambiente, y luego a 5-10ºC. Después de haber agitado
durante 2 h a 5-10ºC, el material precipitado se
separó por filtración, se lavó con 7,5 l de
iso-butanol y se secó en vacío a 50ºC. Se obtuvieron
19,8 kg (64%) de
1,5-dimetil-dicarboxilato de
2,4-di-(piridil)-3-metil-7-(piridin-2-ilmetil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-ona
en forma de un polvo de color casi blanco.
Rendimiento a lo largo de 2 etapas: 56,3%.
Ejemplo
2
1ª
etapa
44,89 g del éster dimetílico de ácido
acetona-dicarboxílico (al 97%, 0,25 moles) se
dispusieron previamente en 125 ml de iso-butanol.
La mezcla se enfrió a 9ºC. A esta temperatura se añadieron gota a
gota, en primer lugar, 53,55 g de
piridina-2-aldehído (0,5 moles). A
continuación, se añadieron gota a gota 27,03 g de
aminometil-piridina (0,25 moles), de tal manera que
se podía mantener la temperatura. Luego la mezcla se calentó a
aproximadamente 50ºC, y se separaron por destilación en vacío, a una
temperatura interna de aproximadamente 50ºC, aproximadamente 65 ml
de una mezcla de iso-butanol y agua, añadiéndose
dosificadamente de manera simultánea 65 ml de
iso-butanol de nueva aportación. Después de haberse
terminado la destilación, se aireó y se enfrió a 20ºC. El producto
se separó por filtración, se lavó múltiples veces con
iso-butanol y se secó en un vacío a 50ºC. Se
obtuvieron 100,6 g (87,4%) de
1-(piridin-2-ilmetil)-2,6-dipiridil-3,5-di(metoxicarbonil)-4-piperidona
en forma de un polvo de color blanco beige.
2ª etapa
69 g del producto de la 1ªetapa (0,15 moles) se
dispusieron previamente en 100 ml de iso-butanol. A
la temperatura ambiente se añadieron en primer lugar 18,0 g de
metil-amina (solución acuosa al 40%, 0,225 moles),
y luego 48,7 g de una solución de formaldehído (al 37% en agua, 0,6
moles). La mezcla se calentó a 60ºC y se agitó durante 2 h a esta
temperatura. Después de haber terminado el período de tiempo de
reacción, se separaron por destilación en un vacío, a una
temperatura interna de 60ºC, aproximadamente 200 ml de una mezcla
de iso-butanol y agua, añadiéndose gota a gota de
manera simultánea 150 ml de iso-butanol de nueva
aportación. Después de haberse terminado la destilación, se aireó,
se enfrió primeramente a la temperatura ambiente, y luego a 5ºC. Se
agitó posteriormente durante varias horas a 5ºC. A continuación, el
producto se separó por filtración, se lavó con
iso-butanol y se secó en un vacío a 50ºC. Se
obtuvieron 38,7 g (51%) de
1,5-dimetil-dicarboxilato de
2,4-di-(piridil)-3-(piridin-2-ilmetil)-7-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonan-9-ona
en forma de un polvo de color blanco beige.
Rendimiento a lo largo de 2 etapas: 44,6%.
Claims (3)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos de
3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano
de la fórmula 1
realizándose que R significa
hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{1} significa alquilo de C_{1}-C_{4}, arilo
de C_{6}-C_{10},
piridinil-alquilo de
C_{1}-C_{4}; R^{2} significa alquilo de
C_{1}-C_{4}, arilo de
C_{6}-C_{10}; R^{3} significa alquilo de
C_{1}-C_{4} y X significa C=O ó
C(OH)_{2},
(a) por reacción de un éster de ácido
dicarboxílico de la fórmula (2)
con un
piridina-aldehído de la fórmula
(3)
así como con una amina de la
fórmula
(4)
(4)R^{2}-NH_{2}
para formar una piperidona de la
fórmula
(5)
y
(b) por reacción de las piperidonas de la
fórmula (5), obtenidas de esta manera, con formaldehído y con una
amina de la fórmula R^{1}-NH_{2}, teniendo R,
R^{1}, R^{2} y R^{3} los significados arriba mencionados,
caracterizado porque la etapa de reacción (a) se lleva a cabo
en el seno de un alcohol de C_{2}-C_{4} y la
etapa de reacción (b) se lleva a cabo en el seno de un alcohol de
C_{3}-C_{4} y el agua de reacción resultante se
elimina mediante una destilación azeótropa.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque las etapas de reacción
(a) y (b) se llevan a cabo en el seno de un alcohol de C_{3} o
C_{4} ramificado.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque las etapas de reacción
(a) y (b) se llevan a cabo en el seno de butanol.
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