ES2330205T3

ES2330205T3 - Compuestos de 4-1-(sulfonil)-1h-indol-2-yl)-4-hydroxi-ciclohexa-2,5-dienona y analogos de los mismos como agentes terapeuticos.

Info

Publication number: ES2330205T3
Application number: ES02788211T
Authority: ES
Inventors: Malcolm F.G. Stevens; Andrew D. Westwell; Tracey D. Poole; Geoffrey Wells; Jane M. Berry
Original assignee: Cancer Research Technology Ltd
Current assignee: Cancer Research Technology Ltd
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2009-12-07
Anticipated expiration: 2022-12-20
Also published as: WO2004056361A1; CN1717233A; JP2006512351A; DE60233175D1; CA2508275A1; JP4465281B2; EP1572197B1; EP1572197A1; BR0215986A; MXPA05006650A; US7307099B2; ATE437639T1; AU2002353193B2; AU2002353193A1; CN100363347C; US20060100265A1

Abstract

Compuesto seleccionado a partir de compuestos que tienen la siguiente fórmula y sales, ésteres, amidas, solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: **(Ver fórmula)** en el que: Ar es un grupo 1-(sulfonil)-1H-indol-2-ilo de la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** en el que: RSO es independientemente C1-7alquilo, C3-20heterociclilo, o C5--20arilo; y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: halo, hidroxilo, éter, C1-7alcoxi, formilo, acilo, C1-7alquilacilo, C5-20arilacilo, carboxi, éster, aciloxi, amido, acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro, ciano, cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter, C1-7alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato, sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino, sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido, C1-7alquilo, C1-7haloalquilo, C1-7hidroxialquilo, C1-7carboxialquilo, C1-7aminoalquilo, C5-20aril-C1-7alquilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20carboarilo, C5-20heteroarilo, C1-7alquil-C5-20arilo, y C5-20haloarilo; cada uno de R3N, R4N, R5N, R6N, y R7N es independientemente -H, o un grupo independientemente seleccionado entre: halo, hidroxilo, éter, C1-7alcoxi, formilo, acilo, C1-7alquilacilo, C5-20arilacilo, carboxi, éster, aciloxi, amido, acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro, ciano, cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter, C1-7alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato, sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino, sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido, C1-7alquilo, C1-7haloalquilo, C1-7hidroxialquilo, C1-7carboxialquilo, C1-7aminoalquilo, C5-20aril-C1-7alquilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20carboarilo, C5-20heteroarilo, C1-7alquil-C5-20arilo, y C5-20haloarilo; el grupo -ORO es independientemente: (a) -OH; o: (b) un grupo éter; o: (c) un grupo aciloxi; el enlace marcado es independientemente: (a) un enlace simple; o: (b) un enlace doble; el enlace marcado es independientemente: (a) un enlace simple; o: (b) un enlace doble; cada uno de R2, R3, R5, y R6, es independientemente: (a) H; o: (b) un sustituyente monodentado monovalente; o: (c) un anillo sustituyente que, junto con un anillo adyacente sustituyente, y junto con los átomos del anillo con los cuales estos sustituyentes del anillo están fijados, forma un anillo fundido; en el que cada sustituyente monodentado monovalente, si está presente, se selecciona entre: hidroxi, halo, ciano, carboxi, aziduro, éster, amino, C1-7alquil-amino, amino-C1-7alquil-amino, C1-7alquilo, halo- C1-7alquilo, amino-C1-7alquilo, carboxi-C1-7alquilo, hidroxi-C1-7alquilo, C5-20aril-C1-7alquilo, éter, C1-7alcoxi, halo- C1-7alcoxi, amino-C1-7alcoxi, carboxi-C1-7alcoxi, hidroxi-C1-7alcoxi, C5-20aril-C1-7alcoxi, acilo, C1-7alquil-acilo, halo- C1-7alquil-acilo, amino-C1-7alquil-acilo, carboxi-C1-7alquil-acilo, hidroxi-C1-7alquil-acilo, C5-20aril-C1-7alquil-acilo, C5-20aril-acilo, C5-20arilo, tiol, y tioéter.

Description

Compuestos de 4-1-(sulfonil)-1H-indol-2-il)-4-hidroxi-ciclohexa-2,5-dienona y análogos de los mismos como agentes terapéuticos.

Campo de la técnica

Esta invención se refiere en general al campo de los agentes terapéuticos, y más específicamente a ciertos compuestos de 4-(1-(sulfonil)-1H-indol-2-il)-4-(hidroxi)-ciclohexa-2,5-dienona, y análogos de los mismos, que son, entre otros, agentes antiproliferativos, agentes contra el cáncer, y/o inhibidores de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa. La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos, y a la utilización de estos compuestos y composiciones, in vitro e in vivo, por ejemplo, en el tratamiento de condiciones proliferativas, cáncer, y/o condiciones mediadas mediante tiorredoxina/tiorredoxina reductasa.

Antecedentes

A lo largo de esta memoria, incluyendo las reivindicaciones adjuntas, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprende", y variaciones tales como "comprenden" y "comprendiendo", se entenderán que implican la inclusión de un entero indicado o etapa o grupo de enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.

Debe indicarse que, tal como se usa en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un portador farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de estos portadores, y similares.

Los intervalos se expresan a menudo aquí como desde "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se indica este intervalo, otra realización incluye desde dicho un valor particular y/o al otro valor particular. De una manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otras realizaciones.

Los xenobióticos fenólicos se pueden modificar mediante sistemas celulares en una pluralidad de maneras, por ejemplo, oxidación, glucuronidación, sulfación, metilación, acetilación, etc., y se ha documentado la inestabilidad de ciertos inhibidores de proteínas fenólicas de tirosina quinasa (PTK). Por ejemplo, el inhibidor PTK antitumoral erbstatina, mostrado a continuación, se conoce que tiene una vida media corta (<30 min) en suero de ternero fetal (ver, por ejemplo, Umezawa et al., 1991), y la falta de correlación entre la actividad de las tirfostinas, mostradas a continuación, contra enzimas aisladas y sus efectos in vitro e in vivo, es significativo (ver, por ejemplo, Rambas et al., 1994). Las tirfostinas di- y tri-fenólicas se descomponen en solución en inhibidores PTK más activos (ver, por ejemplo, Faaland et al., 1991), mientras que las tirfostinas desprovistas de grupos hidroxi tienen un inicio rápido de la actividad celular (ver, por ejemplo, Reddy et al., 1992), implicando la oxidación metabólica a una fracción de quinona (u otra) como una posible etapa de bioactivación.

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1

Wells et al., 2000, describe varios derivados de quinol sustituidos con benzotiazol, mostrados posteriormente, donde R^{1} es -Ac, -Me, -Et, -nPr, o -CH_{2}C\equivCH, y R^{2} es -Me o -Et. Estos compuestos se han indicado que tienen actividad contra ciertas líneas celulares cancerígenas de colon (HCT-116 y HT29) y mama (MCF-7 y MDA468) in vitro. Indicar que no hay ninguna posible aplicación como inhibidores de reductasa de tiorredoxina/tiorredoxina.

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2

Stevens et al., 2003, describe varios quinoles 4-arilo y análogos de los mismos, incluyendo quinoles 4-(1H-indol-2-ilo) (ver página 20), en el que el grupo 1H-indol-2-ilo soporta un sustituyente N opcional (es decir, sustituyente-1), indicado R^{N}, que es -H, C_{1-7}alquilo, C_{3-20}heterociclilo, o C_{5-20}arilo (ver página 22). En ningún sitio en este documento hay ninguna indicación o sugerencia de un sustituyente 1-sulfonilo en el grupo 1H-indol-2-ilo (por ejemplo, como R^{N}).

3

Dos compuestos que contienen una estructura de hidroxiciclohexadienona y que aparentemente tienen una actividad antitumoral se han indicado: un quinol sustituido con flavona hidroxilatada (es decir, un quinol sustituido con cromona) (ver, por ejemplo, Wada et al., 1987) y una estrona oxidizada (ver, por ejemplo, Milic et al., 1999).

4

Se conocen varios epoxiquinoles antitumorales relacionados, tales como Manumicina A (ver, por ejemplo, Alcaraz et al., 1998) y LL-C 10037\alpha (ver, por ejemplo, Wipf et al., 1994).

5

Descripción de la invención

Un aspecto de la invención se refiere a nuevos compuestos activos tal como se describen aquí.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto activo tal como se describe aquí y a un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto activo tal como se describe aquí para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto activo tal como se describe aquí para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de, por ejemplo, una condición proliferativa (por ejemplo, cáncer), una condición mediada mediante tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, etc.

Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de inhibición de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, in vitro, que comprende contactar una célula con una cantidad efectiva de un compuesto activo tal como se describe aquí.

Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de regulación de la proliferación celular, in vitro, que comprende contactar una célula con una cantidad efectiva de un compuesto activo tal como se describe aquí.

Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para (a) inhibir la proliferación celular; (b) inhibir la progresión del ciclo celular; (c) promover la apóptosis; o (d) una combinación de una o más de las mismas, in vitro, que comprende contactar una célula con una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe aquí.

También se describe aquí un procedimiento para el tratamiento de, por ejemplo, una condición proliferativa (por ejemplo, cáncer), una condición mediada mediante tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, etc., que comprende la administración a un sujeto que sufre dicha condición una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto activo, tal como se describe aquí.

También se describe aquí un equipo que comprende (a) el compuesto activo, preferiblemente proporcionado como una composición farmacéutica y en un contenedor adecuado y/o con un envase adecuado; y (b) instrucciones de uso, por ejemplo, instrucciones escritas sobre cómo administrar el compuesto activo.

También se describen aquí compuestos que se pueden obtener mediante un procedimiento de síntesis tal como se describe aquí, o un procedimiento que comprende un procedimiento de síntesis tal como se describe aquí.

También se describen aquí compuestos obtenidos mediante un procedimiento de síntesis tal como se describe aquí, o un procedimiento que comprende un procedimiento de síntesis tal como se describe aquí.

También se describen aquí intermediarios nuevos, tal como se describen aquí, que son adecuados para su uso en los procedimientos de síntesis aquí descritos.

También se describe aquí la utilización de estos nuevos intermediarios, tal como se describe aquí, en los procedimientos de síntesis aquí descritos.

Tal como apreciará un experto en la materia, las características y realizaciones preferidas de un aspecto de la invención también pertenecerán a otro aspecto de la invención.

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Descripción detallada de la invención Compuestos

Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la siguiente fórmula y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, solvatos, e hidratos de los mismos:

6

en el que:

Ar es un grupo 1-(sulfonil)-1H-indol-2-ilo de la siguiente fórmula:

7

En el que:

R^{SO} es de manera independiente C_{1-7}alquilo, C_{3-20}heterociclilo, o C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:

halo, hidroxilo, éter, C_{1-7}alcoxi, formilo, acilo, C_{1-7}alquilacilo, C_{5-20}arilacilo, carboxi, éster, aciloxi, amido, acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro, ciano, cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter, C_{1-7}alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato, sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino, sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido, C_{1-7}alquilo, C_{1-7}haloalquilo, C_{1-7}hidroxialquilo, C_{1-7}carboxialquilo, C_{1-7}aminoalquilo, C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo, C_{3-20}heterociclilo, C_{5-20}arilo, C_{5-20}carboarilo, C_{5-20}heteroarilo, C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo, y C_{5-20}haloarilo;

cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es de manera independiente -H, o un grupo seleccionado de manera independiente entre:

halo, hidroxilo, éter, C_{1-7}alcoxi, formilo, acilo, C_{1-7}alquilacilo, C_{5-20}arilacilo, carboxi, ester, aciloxi, amido, acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro, ciano, cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter, C_{1-7}alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato, sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino, sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido, C_{1-7}alquilo, C_{1-7}haloalquilo, C_{1-7}hidroxialquilo, C_{1-7}carboxialquilo, C_{1-7}aminoalquilo, C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo, C_{3-20}heterociclilo, C_{5-20}arilo, C_{5-20}carboarilo, C_{5-20}heteroarilo, C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo, y C_{5-20}haloarilo;

el grupo -OR^{O} es independientemente:

(a) -OH; o:

(b) un grupo éter; o:

(c) un grupo aciloxi;

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El enlace marcado \alpha es independientemente:

(a) un enlace simple; o:

(b) un enlace doble;

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el enlace marcado \beta es independientemente:

(a) un enlace simple; o:

(b) un enlace doble;

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cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6}, es independientemente:

(a) H; o:

(b) un sustituyente monovalente monodentado; o:

(c) un sustituyente de anillo que, junto con un sustituyente de anillo adyacente, y junto con los átomos del anillo a los cuales se fijan los sustituyentes de anillo, forman un anillo fundido;

en el que cada sustituyente monovalente monodentado, si está presente, se selecciona entre:

hidroxi, halo, ciano, carboxi, aziduro, éster, amino, C_{1-7}alquil-amino, amino-C_{1-7}alquil-amino, C_{1-7}alquilo, halo-C_{1-7}alquilo, amino-C_{1-7}alquilo, carboxi-C_{1-7}alquilo, hidroxi-C_{1-7}alquilo, C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo, éter, C_{1-7}alcoxi, halo-C_{1-7}alcoxi, amino-C_{1-7}alcoxi, carboxi-C_{1-7}alcoxi, hidroxi-C_{1-7}alcoxi, C_{5-20}aril-C_{1-7}alcoxi, acilo, C_{1-7}alquil-acilo, halo-C_{1-7}alquil-acilo, amino-C_{1-7}alquil-acilo, carboxi-C_{1-7}alquil-acilo, hidroxi-C_{1-7}alquil-acilo, C_{5-20}aril-C_{1-7}alquil-acilo, C_{5-20}aril-acilo, C_{5-20}arilo, tiol(-SH), y tioéter.

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Isómeros ópticos

Indicar que, en estos compuestos, uno, dos o tres de los átomos del anillo (marcados con un asterisco (*) en la siguiente fórmula) pueden ser quirales (por ejemplo, dependiendo de los enlaces \alpha y \beta, y los sustituyentes, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6}) y si es así, pueden ser en configuración R o S. A menos que se especifique lo contrario, los isómeros ópticos resultantes (descritos posteriormente) están incluidos en la estructura correspondiente, que no indica la configuración.

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Los enlaces, \alpha y \beta

El enlace marcado \alpha es de manera independiente un enlace simple o un enlace doble.

El enlace marcado \beta es de manera independiente un enlace simple o un enlace doble.

En una realización:

(a) \alpha es independientemente un enlace doble y \beta es independientemente un enlace doble; o:

(b) \alpha es independientemente un enlace simple y \beta es independientemente un enlace simple.

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En una realización, \alpha es independientemente un enlace doble y \beta es independientemente un enlace doble (y el compuesto es ciclohexa-2,5-dienona sustituida):

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En una realización, \alpha es independientemente un enlace simple y \beta es independientemente un enlace simple (y el compuesto es ciclohexan-2-ona sustituida):

10

En una realización, \alpha es independientemente un enlace simple y \beta es independientemente un enlace doble (y el compuesto es ciclohex-2-enona sustituida):

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Indicar que, en el contexto de \alpha y \beta, un enlace "doble" incluye tanto un enlace doble simple, tal como el enlace doble en ciclohexeno, como un enlace "doble" aromático, tal como, por ejemplo, los enlaces carbono-carbono en benceno.

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Sustituyentes de anillo de Quinol, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6}

Los sustituyentes de anillo, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6}, se pueden seleccionar para mejorar las propiedades físicas o biológicas del compuesto, por ejemplo, para mejorar la solubilidad en agua y/o la biodisponibilidad.

En una realización, cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6}, es independientemente un sustituyente de anillo y es:

(a) H; o:

(b) un sustituyente de monodentado monovalente (por ejemplo, tal como se describe posteriormente bajo el encabezado "Sustituyentes de Anillo de Quinol: Sustituyentes Monodentados Monovalentes"); o:

(c) un sustituyente de anillo, que junto un sustituyente de anillo adyacente, y junto con los átomos de anillo a los cuales se fijan estos sustituyentes de anillo, forman un anillo fundido (por ejemplo, tal como se describe posteriormente bajo el encabezado "Sustituyentes de Anillo Quinol: Anillos Fundidos").

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Sustituyentes de Anillo de Quinol: Sustituyentes Monodentados Monovalentes

En una realización, dicho sustituyente monodentado monovalente (por ejemplo, mencionado anteriormente en referencia a R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6}) es independientemente tal como se define posteriormente para R^{P}, o grupo tiol o tioéter (por ejemplo, tal como se describe posteriormente bajo el encabezado "Sustituyentes de Anillo de Quinol: Tioles y Tioéteres").

En una realización, dicho sustituyente monodentado monovalente se selecciona independientemente entre:

hidroxi (-OH);

halo;

aziduro;

C_{1-7}alquilo;

halo-C_{1-7}alquilo;

amino-C_{1-7}alquilo (por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-amino);

carboxi-C_{1-7}alquilo (por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-COOH);

hidroxi-C_{1-7}alquilo (por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-OH);

C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo;

éter;

C_{1-7}alcoxi-,

halo-C_{1-7}alcoxi;

amino-C_{1-7}alcoxi (por ejemplo, -O(CH_{2})_{w}-amino);

carboxi-C_{1-7}alcoxi (por ejemplo, -O(CH_{2})_{w}-COOH);

hidroxi-C_{1-7}alcoxi (por ejemplo, -O(CH_{2})_{w}-OH);

C_{5-20}aril-C_{1-7}alcoxi;

acilo;

C_{1-7}alquil-acilo; halo-C_{1-7}alquil-acilo;

amino-C_{1-7}alquil-acilo (por ejemplo, -C(=O)(CH_{2})_{w}-amino);

carboxi-C_{1-7}alquil-acilo (por ejemplo, -C(=O)(CH_{2})_{w}-COOH);

hidroxi-C_{1-7}alquil-acilo (por ejemplo, -C(=O)(CH_{2})_{w}-OH);

C_{5-20}aril-C_{1-7}alquil-acilo; C_{5-20}aril-acilo; y

tiol (-SH);

tioéter;

en el que w es un entero entre 1 y 7, preferiblemente 1 a 4, preferiblemente 1, 2, ó 3.

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En una realización, dicho sustituyente monodentado monovalente se selecciona de manera independiente entre:

-OH;

-F, -Cl, -Br, -I;

-N_{3};

-Me, -Et, -nPr, -iPr, -tBu;

-OMe, -OEt, -O-nPr, -O-iPr, -O-tBu;

-C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)nPr, -C(=O)iPr, -C(=O)tBu, -C(=O)Ph, -C(=O)Bn;

-SH;

-SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr, -S-nBu, -S-iBu, -S-sBu, -S-tBu, -S-CH_{2}-Ph, -S-Ph;

un grupo tioéter derivado de cisteína, homocisteína, glutationa, o un péptido del tipo -Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un aminoácido, e y es un entero entre 1 y 6.

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En una realización, dicho sustituyente monodentado monovalente se selecciona independientemente entre: hidroxi, halo, C_{1-7}alcoxi, tiol, y tioéter.

-OH;

-F, -Cl, -Br, -I;

-OMe, -OEt, -O-nPr, -O-iPr, -O-tBu;

-SH;

-SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr, -S-nBu, -S-iBu, -S-sBu, -S-tBu, -S-CH_{2}-Ph, -S-Ph;

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En una realización, dicho sustituyente monodentado monovalente se selecciona independientemente entre: halo, tiol, y tioéter.

F, -Cl, -Br, -I;

SH;

SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr, -S-nBu, -S-iBu, -S-sBu, -S-tBu, -S-CH_{2}-Ph, -S-Ph;

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Sustituyentes de anillo de quinol: Tioles y Tioéteres

En una realización, uno o más de dicho(s) sustituyente(s) monodentado(s) monovalente(s), R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6}, es un tiol (-SH) o un grupo tioéter.

En una realización, si: \alpha es un enlace doble y \beta es un enlace doble, entonces: los tioles y tioéteres están excluidos de las alternativas para dichos sustituyentes monodentados monovalentes, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6}.

En una realización, uno o los dos R^{3} y R^{5}, es un grupo tiol o tioéter.

En una realización, exactamente uno de R^{3} y R^{5}, es un grupo tiol o tioéter.

En una realización, cada uno de R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter.

En una realización, si: uno o los dos de R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter; entonces: \alpha es un enlace simple; y \beta es un enlace simple.

En una realización, si: R^{3} es un grupo tiol o tioéter; entonces: \beta es un enlace simple.

En una realización, si: R^{5} es un grupo tiol o tioéter; entonces: \alpha es un enlace simple.

En una realización, si: cada uno de R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter; entonces: \alpha es un enlace simple; y \beta es un enlace simple.

En una realización, \alpha es un enlace simple, \beta es un enlace simple, y: uno o más de dichos sustituyentes monodentados monovalentes, R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6}, es un grupo tiol o tioéter.

En una realización, \alpha es un enlace simple, \beta es un enlace simple, y: uno o los dos de R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter.

En una realización, \alpha es un enlace simple, \beta es un enlace simple, y: exactamente uno de R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter.

En una realización, \alpha es un enlace simple, \beta es un enlace simple, y: cada uno de R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter.

En una realización, \alpha es un enlace simple, \beta es un enlace simple, y: cada uno de R^{3} y R^{5} es un grupo tioéter, y: R^{3} y R^{5} están enlazados. Por ejemplo, R^{3} y R^{5} pueden, juntos, formar una parte de un péptido que comprende la secuencia -Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un aminoácido (por ejemplo, \alpha-aminoácido), e y es un entero entre 1 y 6 (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6), y los grupos -SH de los dos residuos de cisteína están fijados al anillo de ciclohexa-2,5-dienona.

Estos compuestos se pueden considerar que son mono- y di-tiol aductos de la correspondiente ciclohex-2,5-dienona (ver posteriormente).

En estos casos, el grupo tiol y tioéter se puede indicar colectivamente como -SR^{5}.

En una realización, R^{s} es -H o un grupo orgánico (típicamente entre 1 y 30 átomos diferentes del hidrógeno) que opcionalmente soporta uno o más sustituyentes, tal como grupos hidroxi, carboxi, carboxilate, aciloxi, amino, amido, y acil amido.

En una realización:

(a) R^{s} es -H, C_{1-7}alquilo, C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo C_{3-20}heterociclilo, o C_{5-20}arilo; y está opcionalmente substituido; o

(b) -SR^{S} es un grupo tioéter derivado de un aminoácido o péptido que contiene tiol.

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En una realización:

(a) R^{S} es -H, C_{1-7}alquilo, C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo, o C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido; o

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En una realización:

(a) R^{S} es -H, C_{1-7}alquilo, C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo, o C_{5-20}arilo; y está opcionalmente substituido.

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En una realización:

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En una realización, -SR^{S} es un grupo tioéter derivado de un compuesto que contiene tiol, tal como, por ejemplo, un aminoácido que contiene tiol, por ejemplo, cisteína, homocisteína, etc., o un péptido que contiene tiol, por ejemplo, un péptido que comprende un aminoácido que contiene tiol, por ejemplo, glutationa y péptidos (por ejemplo, que comprende entre 4 y 100, preferiblemente entre 4 y 20, más preferiblemente entre 4 y 10, aminoácidos) que comprende la secuencia -Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un aminoácido (por ejemplo, \alpha-aminoácido), e y es un entero entre 1 y 6 (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6); así como ésteres (por ejemplo, ésteres de metilo) y amidas (por ejemplo, amidas de ácido acético) de los mismos.

\newpage

Algunos ejemplos de estos grupos se muestran posteriormente (donde n es por ejemplo, 1, 2, ó 3):

12

En una realización:

(a) R^{S} se selecciona entre: -H, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -CH_{2}-Ph, -Ph; o:

(b) -SR^{S} es un grupo tioéter derivado de cisteína, homocisteína, glutationa, o un péptido que comprende la secuencia -Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un aminoácido, e y es un entero entre 1 y 6. Los compuestos de ciclohexa-2,5-dienona aquí descritos sufren reacciones de adición con tioles, para producir mono- y/o di-aductos de tiol (ver "Síntesis" posteriormente). Sin desear estar limitado mediante ninguna teoría particular, se cree que la reacción de adición es reversible, y que estos aductos pueden sufrir una reacción de eliminación, por ejemplo, in vivo, para producir el compuesto ciclohexa-2,5-dienona original. De esta manera, los mono- y/o di-aductos de tiol pueden actuar como profármacos para los correspondientes compuestos de ciclohexa-2,5-dienona; los mono- y/o di-aductos de tiol también pueden tener propiedades mejoradas, por ejemplo, solubilidad en agua, comparados con los correspondientes compuestos de ciclohexa-2,5-dienona.

13

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Sustituyentes de anillo de quinol: Sin anillos fundidos

(a) H; o:

(b) un sustituyente monodentado monovalente (por ejemplo, tal como se describe posteriormente bajo el encabezado "Sustituyentes de anillo de quinol: Sustituyentes monodentados monovalentes").

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En una realización, R^{5} y R^{6} son -H; y \alpha, \beta, R^{2}, R^{3}, Ar, y R^{O} son tal como se define aquí, pero R^{2} y R^{3} tampoco forman un anillo fundido:

14

En una realización, R^{2} y R^{3} son -H; y \alpha, \beta, R^{5}, R^{6}, Ar, y R^{O} son tal como se define aquí, pero R^{5} y R^{6} tampoco forman un anillo fundido:

15

En una realización, R^{2} y R^{6} son -H; y \alpha, \beta, R^{3}, R^{5}, Ar, y R^{O} son tal como se define aquí:

16

En una realización, R^{3} y R^{5} son -H; y \alpha, \beta, R^{2}, R^{6}, Ar, y R^{O} son tal como se define aquí:

17

En una realización, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son -H; y \alpha, \beta, Ar, y R^{O} son tal como se define aquí:

18

En una realización, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son -H; \alpha es un enlace doble; \beta es un enlace doble; y Ar y R^{O} son tal como se define aquí:

19

En una realización, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son -H; \alpha es un enlace simple; \beta es un enlace simple; y Ar y R^{O} son tal como se define aquí:

20

En una realización, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son -H; \alpha es un enlace simple; \beta es un enlace doble; y Ar y R^{O} son tal como se define aquí:

21

Sustituyentes de anillo: Anillos fundidos

En una realización, uno o más sustituyentes de anillo (por ejemplo, R^{3}, R^{4}, R^{5}, o R^{6}), junto con un sustituyente de anillo adyacente (es decir, seleccionado entre el resto de R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6}), y junto con los átomos del anillo a los cuales estos sustituyentes de anillo están fijados, forman un anillo fundido (fundido al anillo principal).

En una realización,

(a) R^{2} y R^{3}, junto con los átomos del anillo a los cuales están fijados, forman un anillo fundido;

(b) R^{5} y R^{6}, junto con los átomos del anillo a los cuales están fijados, forman un anillo fundido; o:

(c) o ambos (a) y (b).

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En una realización, el anillo fundido (o, si hay dos anillos fundidos, uno de los mismos, o cada uno de los mismos) es un anillo aromático fundido.

En una realización, el anillo fundido (o, si hay dos anillos fundidos, uno de los mismos, o cada uno de los mismos) es un anillo aromático fundido con 5 ó 6 átomos del anillo.

En una realización, el anillo fundido (o, si hay dos anillos fundidos, uno de los mismos, o cada uno de los mismos) es un anillo aromático fundido con 6 átomos del anillo.

En una realización, el anillo fundido (o, si hay dos anillos fundidos, uno de los mismos, o cada uno de los mismos) es un anillo aromático fundido con 6 átomos de carbono del anillo.

Si los sustituyentes del anillo, junto con los átomos del anillo a los cuales están fijados, forman un anillo aromático (fundido con el anillo principal), ese anillo puede sustituirse con uno o más sustituyentes de arilo, por ejemplo, tal como se define para R^{P}.

En una realización, R^{2} y R^{3}, junto con los átomos del anillo a los cuales están fijados, forman un anillo fundido, tal como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, un anillo aromático fundido; un anillo aromático fundido con 5 ó 6 átomos del anillo; un anillo aromático fundido con 6 átomos del anillo; un anillo aromático fundido con 6 átomos de carbono del anillo).

En una realización, R^{2} y R^{3} forman un anillo de benceno fundido; \beta es un enlace doble; y \alpha, Ar, R^{O}, R^{5}, y R^{6} son tal como se define aquí:

22

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En otra realización, R^{5} y R^{6} tampoco forman un anillo fundido.

En una realización, R^{2} y R^{3} forman un anillo de benceno fundido; \beta es un enlace doble; R^{5} es -H; y \alpha, R^{6}, Ar, y R^{O} son tal como se define aquí:

23

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización, R^{2} y R^{3} forman un anillo de benceno fundido; \beta es un enlace doble; R^{6} es -H; y \alpha, R^{5}, Ar, y R^{O} son tal como se define aquí:

24

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización, R^{2} y R^{3} forman un anillo de benceno fundido; \beta es un enlace doble; R^{5} y R^{6} son -H; y \alpha, Ar, y R^{O} son tal como se define aquí:

25

En una realización, R^{2} y R^{3} forman un anillo de benceno fundido; \beta es un enlace doble; R^{5} y R^{6} son -H; \alpha es un enlace doble; y Ar y R^{O} son tal como se define aquí:

26

En una realización, R^{5} y R^{6}, junto con los átomos del anillo a los cuales están fijados, forman un anillo fundido, tal como se describe anteriormente (por ejemplo, un anillo aromático fundido; un anillo aromático fundido con 5 ó 6 átomos del anillo; un anillo aromático fundido con 6 átomos del anillo; un anillo aromático fundido con 6 átomos de carbono del anillo).

En una realización, R^{5} y R^{6} forman un anillo de benceno fundido; \alpha es un enlace doble; y \beta, R^{2}, R^{3}, Ar, y R^{O} son tal como se define aquí:

27

En otra realización, R^{2} y R^{3} tampoco forman un anillo fundido.

En una realización, R^{5} y R^{6} forman un anillo de benceno fundido; \alpha es un enlace doble; R^{3} es -H; y \beta, R^{2}, Ar, y R^{O} son tal como se define aquí:

28

En una realización, R^{5} y R^{6} forman un anillo de benceno fundido; \alpha es un enlace doble; R^{2} es -H; y \beta, R^{3}, Ar, y R^{O} son tal como se define aquí:

29

Sustituyentes Oxi, R^{O}

El sustituyente oxi, R^{O}, es independientemente: (a) -H; o: (b) diferente de -H.

En una realización, el grupo -OR^{O} es independientemente:

(a) -OH;

(b) un grupo éter (por ejemplo, -OMe); o

(c) un grupo aciloxi (es decir, éster inverso) (por ejemplo, -OC(=O)Me).

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En una realización, R^{O} es independientemente:

(a) -H;

(b) C_{1-7}alquilo, C_{3-20}heterociclilo, o C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido; o

(c) C_{1-7}alquil-acilo, C_{3-20}heterociclil-acilo, o C_{5-20}aril-acilo; y está opcionalmente sustituido.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización, R^{O} es no sustituido.

En una realización, R^{O} está sustituido.

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Sustituyente Oxi, R^{O}, es -H

En una realización, R^{O} es independientemente -H.

En una realización, R^{O} es -H; y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, \alpha, \beta, y Ar son tal como se define aquí:

30

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización, R^{O} es -H; \alpha es un enlace doble; \beta es un enlace doble; y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, y Ar son tal como se define aquí:

31

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En una realización, R^{O} es -H; \alpha es un enlace simple; \beta es un enlace simple; y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, y Ar son tal como se define aquí:

32

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización, Rº es -H; \alpha es un enlace simple; \beta es un enlace doble; y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, y Ar son tal como se define aquí:

33

\newpage

En una realización, R^{O} es -H; R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son -H; \alpha es un enlace doble; \beta es un enlace doble; y Ar es tal como se define aquí:

34

En una realización, R^{O} es -H; R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son -H; \alpha es un enlace simple; \beta es un enlace simple; y Ar es tal como se define aquí:

35

En una realización, R^{O} es -H; R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son -H; \alpha es un enlace simple; \beta es un enlace doble; y Ar es tal como se define aquí:

36

En una realización, Rº es -H; R^{2} y R^{3} forman un anillo de benceno fundido; R^{5} y R^{6} son -H; \alpha es un enlace doble; \beta es un enlace doble; y Ar es tal como se define aquí:

37

Sustituyente Oxi, R^{O}, es diferente a -H

En una realización, R^{O} es independientemente diferente a -H.

Sin desear está vinculado a cualquier teoría particular, se cree que el grupo -OR^{O} se convierte (por ejemplo, hidrolizado, metabolizado, etc.) para proporcionar el grupo -OH, in vivo. En consecuencia, en una realización, el grupo -OR^{O} se selecciona para hidrolizarse fácilmente in vivo.

En una realización, el grupo -OR^{O} es independientemente:

(b) un grupo éter; o

(c) un grupo aciloxi (es decir, éster inverso).

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En una realización, el grupo -OR^{O} es independientemente (b).

En una realización, el grupo -OR^{O} es independientemente (c).

En una realización, R^{O} es independientemente:

(b) C_{1-7}alquilo, C_{3-20}heterociclilo, o C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido;

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización, el grupo -OR^{O} es independientemente (b).

En una realización, el grupo -OR^{O} es independientemente (c).

En una realización, R^{O} no está sustituido.

En una realización, R^{O} está sustituido. [0111] En una realización, R^{O} está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos:

hidroxi (-OH);

halo;

carboxi (-COOH);

amino; y,

C_{5-20}arilo.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización, R^{O} es un grupo amino-C_{1-7}alquil-acilo, de fórmula -C(=O)-J-K, en el que J es un grupo C_{1-7}alquileno, y K es un grupo amino. En una realización, R^{O} es -C(=O)(CH_{2})_{n}-K, donde n es un entero entre 1 y 7, preferiblemente 1 a 3, y K es un grupo amino. Por ejemplo, en una realización, R^{O} es -C(=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}.

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El Grupo Arilo, Ar

En una realización, Ar es un grupo de la siguiente fórmula:

38

en el que:

R^{SO} es independientemente un sustituyente sulfonilo; y

Cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es independientemente un sustituyente indolilo.

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El Sustituyente Sulfonilo, R^{SO}

En una realización, el sustituyente sulfonilo, R^{SO}, es C_{1-7}alquilo, C_{3-20}heterociclilo, o C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{1-7}alquilo o C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{1-7}alquilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{3-20}heterociclilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} no está sustituido.

En una realización, R^{SO} está sustituido.

Ejemplos de sustituyentes se describen posteriormente, por ejemplo, tal como se define para R^{P}.

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El Sustituyente Sulfonilo, R^{SO}: Alquil Sulfonilo

En una realización, R^{SO} es C_{1-6}alquilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{1-5}alquilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{1-4}alquilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{1-3}alquilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es metilo o etilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es metilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} está sustituido.

En una realización, R^{SO} no está sustituido.

Cuando R^{SO} es -Me, el grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "mesilo".

Cuando R^{SO} es -CF_{3}, el grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "triflilo".

Cuando R^{SO} es -Et, el grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "esilo".

Cuando R^{SO} es -C_{4}F_{9}, el grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "nonaflilo".

Cuando R^{SO} es -CH_{2}CF_{3}, el grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "tresilo".

\vskip1.000000\baselineskip

El Sustituyente Sulfonilo, R^{SO}: Sustituyentes Alquil Sulfonilo

En una realización, R^{SO} es C_{1-7}alquilo (o tal como se define anteriormente), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como se define para R^{P}.

En una realización, R^{SO} es C_{1-7}alquilo (o tal como se define anteriormente), opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos:

hidroxi (-OH);

halo;

carboxi (-COOH);

amino; y,

C_{5-20}arilo.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización, R^{SO} se selecciona entre:

hidroxi-C_{1-7}alquilo (por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-OH);

halo-C_{1-7}alquilo;

carboxi-C_{1-7}alquilo (por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-COOH);

amino-C_{1-7}alquilo (por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-amino); y,

C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo;

\vskip1.000000\baselineskip

El Sustituyente Sulfonilo, R^{SO}: Heterociclil Sulfonilo

En una realización, R^{SO} es C_{5-20}heterocidilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{5-15}heterociclilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{5-12}heterociclilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{5-10}heterociclilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{5-9}heterociclilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{5-7}heterocidilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{5-6}heterociclilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} está sustituido.

En una realización, R^{SO} no está sustituido.

Ejemplos de sustituyentes se describen a continuación, por ejemplo, tal como se define para R^{P}.

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El Sustituyente Sulfonilo, R^{SO}: Aril Sulfonilo

En una realización, R^{SO} es C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{5-20}carboarilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{5-10}arilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{5-10}carborilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es naftilo o fenilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es naftilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{5-6}arilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es C_{5-6}carboarilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} es fenilo; y está opcionalmente sustituido.

En una realización, R^{SO} no está sustituido.

En una realización, R^{SO} está sustituido.

\vskip1.000000\baselineskip

El Sustituyente Sulfonilo, R^{SO}: Fenil Sulfonilo

En una realización, R^{SO} es (un grupo fenilo opcionalmente sustituido):

39

en el que p es un entero entre 0 y 5, y cada R^{P} es un sustituyente de fenilo.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización, R^{SO} es un grupo fenilo no sustituido.

En una realización, R^{SO} es un grupo fenilo sustituido.

En una realización, p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.

En una realización, p es 0, 1, 2, 3, ó 4.

En una realización, p es 0, 1, 2 ó 3.

En una realización, p es 0, 1 ó 2.

En una realización, p es 0 ó 1.

En una realización, p es 1, 2, 3, 4 ó 5.

En una realización, p es 1, 2, 3, ó 4.

En una realización, p es 1, 2 ó 3.

En una realización, p es 1 ó 2.

En una realización, p es 0.

En una realización, p es 1.

En una realización, p es 2.

En una realización, p es 3.

En una realización, p es 4.

En una realización, p es 5.

Si el grupo fenilo tiene menos que el complemento completo de sustituyentes, se pueden colocar en cualquier combinación. Por ejemplo, si el grupo fenilo tiene un único sustituyente diferente del hidrógeno, puede estar en la posición 2-, 3-, o 4-. De una manera similar, si el grupo fenilo tiene dos sustituyentes diferentes del hidrógeno, pueden estar en las posiciones 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, o 3,5-. Si el grupo fenilo tiene tres sustituyentes diferentes del hidrógeno, puede estar en, por ejemplo, las posiciones 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,5,6-, o 3,4,5-. Si el grupo fenilo tiene cuatro sustituyentes diferentes del hidrógeno, pueden estar en, por ejemplo, las posiciones 3,4,5,6-, 2,4,5,6-, 2,3,5,6-, 2,3,4,6-, o 2,3,4,5-.

En una realización, p es 3 y los grupos R^{P} están en las posiciones 2-, 4-, y 6-.

En una realización, p es 3 y los grupos R^{P} están en la posición 3-, 4-, y 5-.

En una realización, p es 2 y los grupos R^{P} están en las posiciones 2- y 4-.

En una realización, p es 2 y los grupos R^{P} están en las posiciones 2- y 5-.

En una realización, p es 2 y los grupos R^{P} están en las posiciones 2- y 6-.

En una realización, p es 2 y los grupos R^{P} están en las posiciones 3- y 4-.

En una realización, p es 2 y los grupos R^{P} están en las posiciones 3- y 5-.

En una realización, p es 1 y R^{P} está en la posición 2-, 3-, ó 4-.

En una realización, p es 1 y R^{P} está en la posición 2- ó 4-.

En una realización, p es 1 y R^{P} está en la posición 2-.

En una realización, p es 1 y R^{P} está en la posición 3-.

En una realización, p es 1 y R^{P} está en la posición 4-.

Ejemplos de sustituyentes se describen a continuación.

Cuando R^{SO} es -Ph, el grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "besilo".

Cuando R^{SO} es 4-Me, el grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "tosilo".

Cuando R^{SO} es 4-Cl, el grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "closilo".

Cuando R^{SO} es 4-Br, el grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "brosilo".

Cuando R^{SO} es 4-NO_{2}, el grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "nosilo".

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El Sustituyente Sulfonilo, R^{SO}: Naftil Sulfonilo

En una realización, R^{SO} es (un grupo opcionalmente sustituido naft-1-ilo o grupo naft-2-ilo):

40

en el que q es un entero entre 0 y 3; r es un entero entre 0 y 4; y cada R^{P} es un sustituyente de naftilo.

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En una realización, R^{SO} es un grupo naft-1-ilo o grupo naft-2-ilo no sustituido.

En una realización, R^{SO} es un grupo sustituido naft-1-ilo o grupo naft-2-ilo.

En una realización, R^{SO} es un grupo opcionalmente sustituido naft-1-ilo.

En una realización, R^{SO} es un grupo no sustituido naft-1-ilo.

En una realización, R^{SO} es un grupo sustituido naft-1-ilo.

En una realización, R^{SO} es un grupo opcionalmente sustituido naft-2-ilo.

En una realización, R^{SO} es un grupo no sustituido naft-2-ilo.

En una realización, R^{SO} es un grupo sustituido naft-2-ilo.

En una realización, q es 0, 1, 2 ó 3.

En una realización, q es 0, 1 ó 2.

En una realización, q es 0 ó 1.

En una realización, q es 1, 2 ó 3.

En una realización, q es 1 ó 2.

En una realización, q es 0.

En una realización, q es 1.

En una realización, q es 2.

En una realización, q es 3.

En una realización, r es 0, 1, 2, 3, ó 4.

En una realización, r es 0, 1, 2 ó 3.

En una realización, r es 0, 1 ó 2.

En una realización, r es 0 ó 1.

En una realización, r es 1, 2, 3, ó 4.

En una realización, r es 1, 2 ó 3.

En una realización, r es 1 ó 2.

En una realización, r es 0.

En una realización, r es 1.

En una realización, r es 2.

\global\parskip0.900000\baselineskip

En una realización, r es 3.

En una realización, r es 4.

Ejemplos de sustituyentes se describen posteriormente.

Cuando R^{SO} es 5-dimetiloaminonaft-1-ilo, el grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "dansilo".

\vskip1.000000\baselineskip

El Sustituyente Sulfonilo, R^{SO}: Fenil y Naftil Sulfonilo: Sustituyentes R^{P}

En una realización, cada R^{P} se selecciona independientemente entre:

halo; hidroxi; éter; C_{1-7}alcoxi; formilo; acilo; C_{1-7}alquilacilo; C_{5-20}arilacilo; carboxi; éster; aciloxi; amido; acilamido; tioamido; tetrazolilo; amino; nitro; aziduro; ciano; cianato; tiociano; isotiociano; sulfhidrilo; tioéter; C_{1-7}alquiltio; ácido sulfónico; sulfonato; sulfonilo; sulfoniloxi; sulfiniloxi; sulfamino; sulfonamino; sulfinamino; sulfamilo; sulfonamido; C_{1-7}alquilo; C_{1-7}alquilo no sustituido; C_{1-7}haloalquilo; C_{1-7}hidroxialquilo; C_{1-7}carboxialquilo; C_{1-7}aminoalqui-
lo; C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo; C_{3-20}heterociclilo; C_{5-20}arilo; C_{5-20}carboarilo; C_{5-20}heteroarilo; C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo; y
C_{5-20}haloarilo.

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En una realización, cada R^{P} se selecciona independientemente entre:

hidroxi (-OH);

halo;

ciano (-CN);

carboxi (-COOH);

aziduro;

éster;

amino;

C_{1-7}alquil-amino;

amino-C_{1-7}alquil-amino (por ejemplo, -NH(CH_{2})_{w}-amino);

C_{1-7}alquilo;

halo-C_{1-7}alquilo;

amino-C_{1-7}alquilo (por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-amino);

carboxi-C_{1-7}alquilo (por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-COOH);

hidroxi-C_{1-7}alquilo (por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-OH);

C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo;

éter;

C_{1-7}alcoxi;

halo-C_{1-7}alcoxi;

amino-C_{1-7}alcoxi (por ejemplo, -O(CH_{2})_{w}-amino);

carboxi-C_{1-7}alcoxi (por ejemplo, -O(CH_{2})_{w}-COOH);

hidroxi-C_{1-7}alcoxi (por ejemplo, -O(CH_{2})_{w}-OH);

C_{5-20}aril-C_{1-7}alcoxi;

acilo;

C_{1-7}alquil-acilo;

halo-C_{1-7}alquil-acilo;

amino-C_{1-7}alquil-acilo (por ejemplo, -C(=O)(CH_{2})_{w}-amino);

carboxi-C_{1-7}alquil-acilo (por ejemplo, -C(=O)(CH_{2})_{w}-COOH);

hidroxi-C_{1-7}alquil-acilo (por ejemplo, -C(=O)(CH_{2})_{w}-OH);

C_{5-20}aril-C_{1-7}alquil-acilo;

C_{5-20}aril-acilo;

C_{5-20}arilo;

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En una realización, cada R^{P} se selecciona independientemente entre:

-OH;

-F, -Cl, -Br, -I;

-CN;

-COOH;

-N_{3};

-COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPh, -COOCH_{2}Ph;

-NH_{2}, -NHMe, -NHEt, -NMe_{2}, -NEt_{2};

piperidino, morfolino, piperazino, N-metilo-piperazino;

-NH(CH_{2})_{w}-NH_{2}, -NH(CH_{2})_{w}-NHMe, -NH(CH_{2})_{w}-NMe_{2}, -NH(CH_{2})_{w}-NEt_{2};

-Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu;

-CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CF_{2}CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -C(CF_{3})_{3};

-(CH_{2})_{w}-NH_{2}, -(CH_{2})_{w}-NHMe, -(CH_{2})_{w}-NMe_{2}, -(CH_{2})_{w}-NEt_{2};

-(CH_{2})_{w}-COOH;

-(CH_{2})_{w}-OH;

-CH_{2}Ph;

-OMe, -OEt, -OnPr, -OiPr, -OnBu, -OiBu, -OsBu, -OtBu;

-OCH_{2}F, -OCH_{2}Cl, -OCF_{3}, -OCCl_{3}, -OCF_{2}CF_{3}, -OCH_{2}CF_{3}, -OC(CF_{3})_{3};

-O(CH_{2})_{w}-NH_{2}, -O(CH_{2})_{w}-NHMe, -O(CH_{2})_{w}-NMe_{2}, -O(CH_{2})_{w}-NEt_{2};

-O(CH_{2})_{w}-COOH;

-O(CH_{2})_{w}-OH;

-OCH_{2}Ph;

-C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)-nPr, -C(=O)-iPr, -C(=O)-nBu, -C(=O)-iBu, -C(=O)-sBu, -C(=O)-tBu;

-C(=O)CH_{2}F, -C(=O)CH_{2}Cl, -C(=O)CF_{3}, -C(=O)CCl_{3}, -C(=O)CF_{2}CF_{3}, -C(=O)CH_{2}CF_{3}, -C(=O)C(CF_{3})_{3};

-C(=O) (CH_{2})_{w}-NH_{2}, -C(=O) (CH_{2})_{w}-NHMe, -C(=O) (CH_{2})_{w}-NMe_{2}, -C(=O)(CH_{2})_{w}-NEt_{2};

-C(=O) (CH_{2})_{w}-COOH;

-C(=O)(CH_{2})_{w}-OH;

-C(=O)CH_{2}Ph;

-Ph;

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En una realización, cada R^{P} se selecciona independientemente entre:

hidroxi (-OH);

halo;

C_{1-7}alquilo;

halo-C_{1-7}alquilo;

C_{1-7}alcoxi;

halo-C_{1-7}alquilo.

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En una realización; cada R^{P} se selecciona independientemente entre:

-OH;

-F, -Cl, -Br, -I;

-Me, -Et;

-CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -C_{4}F_{9};

-OMe, -OEt;

-OCF_{3}, -OCH_{2}CF_{3}, -OC_{4}F_{9}.

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En una realización, cada R^{P} se selecciona independientemente entre:

halo;

C_{1-7}alquilo;

C_{1-7}alcoxi.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización, cada R^{P} se selecciona independientemente entre:

F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, -OEt.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización, cada R^{P} se selecciona independientemente entre:

F, -Me, -OMe.

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Los Sustituyentes de anillo Indol-2-ilo: R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N}

En una realización, cada R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es independientemente -H, o tal como se ha definido anteriormente para R^{P}.

En una realización, cada R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es independientemente -H, o se selecciona entre:

hidroxi (-OH);

halo;

C_{1-7}alquilo;

C_{1-7}alcoxi.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización, cada R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} se selecciona independientemente entre:

H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, -OEt.

\global\parskip1.000000\baselineskip

halo;

C_{1-7}alquilo;

C_{1-7}alcoxi.

\vskip1.000000\baselineskip

-H, -F, -Cl -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, -OEt.

\vskip1.000000\baselineskip

H, -F, -OMe.

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En una realización, R^{3N} es -H.

En una realización, cada R^{4N} y R^{7N} es -H.

En una realización, cada R^{3N}, R^{4N} y R^{7N} es -H.

En una realización, cada R^{4N}, R^{6N}, y R^{7N} es -H.

En una realización, cada R^{3N}, R^{4N}, R^{6N}, y R^{7N} es -H.

En una realización, cada R^{4N}, R^{5N}, y R^{7N} es -H.

En una realización, cada R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, y R^{7N} es -H.

En una realización, cada R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es -H.

En una realización, cada R^{3N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es -H.

En una realización, cada R^{4N}, R^{5N}, y R^{6N} es -H.

En una realización, cada R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, y R^{6N} es -H.

En una realización, cada R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es -H.

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Ejemplos de realizaciones específicas

Algunas realizaciones individuales de la presente invención incluyen los siguientes compuestos:

41

42

43

44

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Ejemplos de realizaciones individuales adicionales de la presente invención incluyen los siguientes compuestos:

45

46

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Términos químicos

El término "carbo", "carbilo", "hidrocarbo", y "hidrocarbilo", tal como se usa aquí, pertenecen a compuestos y/o grupos que tienen solamente átomos de carbono e hidrógeno (pero ver "carbocíclico" a continuación).

El término "hetero", tal como se usa aquí, pertenece a compuestos y/o grupos que tienen por lo menos un heteroátomo, por ejemplo, heteroátomos multivalentes (que son también adecuados como heteroátomos de anillo) tal como boro, silicio, nitrógeno, fósforo, oxígeno, azufre, y selenio (más comúnmente nitrógeno, oxígeno, y azufre) y heteroátomos monovalentes, tales como flúor, cloro, bromo, y iodo.

El término "saturado", tal como se usa aquí, pertenece a compuestos y/o grupos que no tienen ningún enlace doble carbono-carbono o enlaces triples carbono-carbono.

El término "no saturado", tal como se usa aquí, pertenece a compuestos y/o grupos que tienen por lo menos un enlace doble carbono-carbono o un enlace triple carbono-carbono. Los compuestos y/o grupos pueden estar parcialmente no saturados o completamente no saturados.

El término "alifático", tal como se usa aquí, pertenece a compuestos y/o grupos que son lineales o ramificados, pero no cíclicos (también conocido como grupos "cíclicos" o "de cadena abierta").

El término "anillo", tal como se usa aquí, pertenece a un anillo cerrado de entre 3 y 10 átomos enlazados de manera covalente, preferiblemente de 3 a 8 átomos enlazados de manera covalente, incluso más preferiblemente de 5 a 6 átomos enlazados de manera covalente. Un anillo puede ser un anillo alicíclico o un anillo aromático. El término "anillo alicíclico", tal como se usa aquí, pertenece a un anillo que no es un anillo aromático.

El término "anillo carbocíclico", tal como se usa aquí, pertenece a un anillo en el que todos los átomos del anillo son átomos de carbono.

El término "carboanillo aromático", tal como se usa aquí, pertenece a un anillo aromático en el que todos los átomos del anillo son átomos de carbono.

El término "anillo heterocíclico", pertenece a un anillo en el que por lo menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo de anillo multivalente, por ejemplo, nitrógeno, fósforo, silicio, oxígeno, o azufre, aunque más comúnmente nitrógeno, oxígeno, o azufre. Preferiblemente, el anillo heterocíclico tiene entre 1 y 4 heteroátomos.

El término "compuesto cíclico", tal como se usa aquí, pertenece a un compuesto que tiene por lo menos un anillo. El término "ciclilo", tal como se usa aquí, pertenece a una fracción monovalente obtenida mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de un compuesto cíclico.

Aunque un compuesto cíclico tiene dos o más anillos, se pueden fundir (por ejemplo, como en naftaleno, decalina, etc.), conectar (por ejemplo, como en norbornano, adamantano, etc.), espiro (por ejemplo, como en espiro[3.3]heptano), o una combinación de los mismos. Los compuestos cíclicos con un anillo se pueden llamar "monocíclicos" o "mononucleares", mientras que los compuestos cíclicos con dos o más anillos se pueden llamar "policíclicos" o "polinucleares".

El término "compuesto carbocíclico", tal como se usa aquí, pertenece a un compuesto cíclico que tiene solamente anillos carbocíclicos.

El término "compuesto heterocíclico", tal como se usa aquí, pertenece a un compuesto cíclico que tiene por lo menos un anillo heterocíclico.

El término "compuesto aromático", tal como se usa aquí, pertenece a un compuesto cíclico que tiene por lo menos un anillo aromático.

El término "compuesto carboaromático", tal como se usa aquí, pertenece a un compuesto cíclico que tiene solamente carboanillo(s) aromático(s).

El término "compuesto heteroaromático", tal como se usa aquí, pertenece a un compuesto cíclico que tiene por lo menos un heteroanillo aromático.

El término "sustituyentes monodentados", tal como se usa aquí, pertenece a sustituyentes que tienen un punto de fijación covalente.

El término "sustituyente monodentado monovalente", tal como se usa aquí, pertenece a sustituyentes que tienen un punto de fijación covalente, a través de un enlace simple. Ejemplos de estos sustituyentes incluyen halo, hidroxi, y alquilo.

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El término "sustituyentes multivalentes monodentados", como se usa aquí, pertenece a sustituyentes que tienen un punto de fijación covalente, pero a través de un enlace doble o un enlace triple. Ejemplos de estos constituyentes incluyen oxo, imino, alquilideno, y alclidina.

El término "sustituyentes bidentados", tal como se usa aquí, pertenece a sustituyentes que tienen dos puntos de fijación covalente, y que actúan como un grupo de enlace entre otras dos fracciones. Ejemplos de estos sustituyentes incluyen alquileno y arileno.

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Sustituyentes

La frase "opcionalmente sustituido", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo pariente que puede ser no sustituido o que puede ser sustituido.

A menos que se especifique lo contrario, el término "sustituido", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo pariente que soporta un sustituyente. El término "sustituyente" se usa aquí en el sentido convencional que se refiere a una fracción química que se fija de manera covalente a, o si es apropiado se funde con, un grupo pariente. Una amplia variedad de sustituyentes son bien conocidos, y los procedimientos para su formación e introducción en una variedad de grupos parientes también son bien conocidos.

Ejemplos de sustituyentes se describen en mayor detalle a continuación.

Alquilo: El término "alquilo", tal como se usa aquí, pertenece a una fracción monovalente obtenida mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto de hidrocarburo que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono (a menos que se especifique lo contrario), que puede ser alifático o alicíclico, y que puede ser saturado o no saturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado). Así, el término "alquilo" incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquienilo, cicloalquinilo, etc., descritas anteriormente.

En el contexto de los grupos alquilo, los prefijos (por ejemplo, C_{1-4}, C_{1-7}, C_{1-20}, C_{2-7}, C_{3-7}, etc.) indican el número de átomos de carbono, o el intervalo del número de átomos de carbono. Por ejemplo, el término "C_{1-4}alquilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen C_{1-4}alquilo ("alquilo inferior"), C_{1-7}alquilo, y C_{1-20}alquilo. Indicar que el primer prefijo puede variar según otras limitaciones; por ejemplo, para grupos alquilo insaturados, el primer prefijo puede ser por lo menos 2; para grupos alquilo cíclicos, el primer prefijo debe ser por lo menos 3; etc.

Ejemplos de grupos alquilo saturados (no sustituidos) incluyen, pero no están limitados a, metilo (C_{1}), etilo (C_{2}), propilo (C_{3}), butilo (C_{4}), pentilo (C_{5}), hexilo (C_{6}), heptilo (C_{7}), octilo (C_{8}), nonilo (C_{9}), decilo (C_{10}), undecilo (C_{11}), dodecilo (C_{12}), tridecilo (C_{13}), tetradecilo (C_{14}), pentadecilo (C_{15}), y eicodecilo (C_{20}).

Ejemplos de grupos de alquilo lineales saturados (no sustituidos) incluyen, pero no están limitados a, metilo (C_{1}), etilo (C_{2}), n-propilo (C_{3}), n-butilo (C_{4}), n-pentilo (amilo) (C_{5}), n-hexilo (C_{6}), y n-heptilo (C_{7}).

Ejemplos de grupos de alquilo ramificados saturados (no sustituidos) incluyen iso-propilo (C_{3}), iso-butilo (C_{4}), sec-butilo (C_{4}), tert-butilo (C_{4}), iso-pentilo (C_{5}), y neo-pentilo (C_{5}).

Alquenilo: el término "alquenilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo de alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Ejemplos de grupos de alquenilo incluyen C_{2-4}alquenilo, C_{2-7}alquenilo, C_{2-20}alquenilo.

Ejemplos de grupos de alquenilo insaturados (no sustituidos) incluyen, pero no están limitados a, etenilo (vinilo, -CH=CH_{2}), 1-propenilo (-CH=CH-CH_{3}), 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH_{2}), isopropenilo (1-metilovinilo, -C(CH_{3})=CH_{2}), butenilo (C_{4}), pentenilo (C_{5}), y hexenilo (C_{6}).

Alquinilo: el término "alquinilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo de alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen C_{2-4}alquinilo, C_{2-7}alquinilo, C_{2-20}alquinilo.

Ejemplos de grupos alquinilo insaturados (no sustituidos) incluyen, pero no están limitados a, etinilo (etinilo, -C\equivCH) y 2-propinilo (propargilo, -CH_{2}-C\equivCH).

Cicloalquilo: El término "cicloalquilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo alquilo es también un grupo ciclilo; es decir, una fracción monovalente obtenida mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un anillo carbocíclico de un compuesto carbocíclico, cuyo anillo carbocíclico puede ser saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado), cuya fracción tiene entre 3 y 20 átomos de carbono (a menos que se especifique lo contrario), incluyendo entre 3 y 20 átomos del anillo. Así, el término "cicloalquilo" incluye las subclases cicloalquienilo y cicloalquinilo. Preferiblemente, cada anillo tiene entre 3 y 7 átomos del anillo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen C_{3-20}cicloalquilo, C_{3-15}cicloalquilo, C_{3-10}cicloalquilo, C_{3-7}cicloalquilo.

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Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, los derivados de:

compuestos de hidrocarburo monocíclicos saturados:

ciclopropano (C_{3}), ciclobutano (C_{4}), ciclopentano (C_{5}), ciclohexano (C_{6}), cicloheptano (C_{7}), metilociclopropano (C_{4}), dimetilociclopropano (C_{5}), metilociclobutano (C_{5}), dimetilociclobutano (C_{6}), metilociclopentano (C_{6}), dimetilociclopentano (C_{7}), metilociclohexano (C_{7}), dimetilociclohexano (C_{8}), mentano (C_{10});

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compuestos de hidrocarburo monocíclicos insaturados:

ciclopropeno (C_{3}), ciclobuteno (C_{4}), ciclopenteno (C_{5}), ciclohexeno (C_{6}), metilociclopropano (C_{4}), dimetilociclopropeno (C_{5}), metilociclobuteno (C_{5}), dimetilociclobuteno (C_{6}), metilociclopenteno (C_{6}), dimetilociclopenteno (C_{7}), metilociclohexeno (C_{7}), dimetilociclohexeno (C_{8});

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compuestos de hidrocarburo policíclicos saturados:

tujano (C_{10}), carano (C_{10}), pinano (C_{10}), bornano (C_{10}), norcarano (C_{7}), norpinano (C_{7}), norbornano (C_{7}), adamantano (C_{10}), decalina (decahidronaftaleno) (C_{10});

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compuestos de hicrocarbuno policíclicos insaturados:

canfeno (C_{10}), limoneno (C_{10}), pineno (C_{10});

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compuestos de hidrocarburos policíclicos que tienen un anillo aromático:

indeno (C_{9}), indano (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indeno) (C_{9}), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno) (C_{10}), acenafteno (C_{12}), fluoreno (C_{13}), fenaleno (C_{13}), acefenantreno (C_{15}), aceantreno (C_{16}), colantreno (C_{20}).

Alquilideno: El término "alquilideno", tal como se usa aquí, pertenece a una fracción monodentada divalente obtenida mediante la retirada de dos átomos de hidrógeno de un átomo de carbono alifático o alicíclico de un compuesto de hidrocarburo que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono (a menos que se especifique lo contrario). Ejemplos de grupos de alquilideno incluyen C_{1-20}alquilideno, C_{1-7}alquilideno, C_{1-4}alquilideno.

Ejemplos de grupos de alquilideno incluyen, pero no están limitados a, metiloideno (=CH_{2}), etiloideno (=CH-CH_{3}), vinilideno (=C=CH_{2}), isopropilideno (=C(CH_{3})_{2}), ciclopentilideno. Un ejemplo de grupo de alquilideno sustituido es benzilideno (=CH-Ph).

Alquilidina: El término "alquilidina", tal como se usa aquí, pertenece a una fracción monodentada obtenida mediante la retirada de tres átomos de hidrógeno de un átomo de carbono alifático o alicíclico de un compuesto de hidrocarburo que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono (a menos que se especifique lo contrario). Ejemplos de grupos de alquilidina incluyen C_{1-20}alquilidina, C_{1-7}alquilidina, C_{1-4}alquilidina.

Ejemplos de grupos de alquilidina incluyen, pero no están limitados a, metiloidina (\equivCH) y etiloidina (\equivC-CH_{3}). Un ejemplo de un grupo de alquilideno sustituido es benzilidina (\equivC-Ph).

Carbociclilo: El término "carbociclilo", tal como se usa aquí, pertenece a una fracción monovalente obtenida mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de un compuesto carbocíclico, cuya fracción tiene entre 3 y 20 átomos del anillo (a menos que se especifique lo contrario). Preferiblemente, cada anillo tiene entre 3 y 7 átomos del anillo.

En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C_{3-20}, C_{3-7}, C_{5-6}, etc.) indican el número de átomos del anillo, o el intervalo del número de átomos del anillo. Por ejemplo, el término "C_{5-6}carbociclilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo carbociclilo que tiene 5 ó 6 átomos del anillo. Ejemplos de grupos carbociclilo incluyen C_{3-20}carbociclilo, C_{3-10}carbociclilo, C_{5-10}carbociclilo, C_{3-7}carbociclilo, y C_{5-7}carbociclilo.

Ejemplos de grupos carbocíclicos incluyen, pero no están limitados a, los descritos anteriormente como grupos cicloalquilo; y los descritos anteriormente como grupos carboarilo.

Heterociclilo: El término "heterociclilo", tal como se usa aquí, pertenece a una fracción monovalente obtenida mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de un compuesto heterocíclico, cuya fracción tiene entre 3 y 20 átomos del anillo (a menos que se especifique lo contrario), de los cuales entre 1 y 10 son heteroátomos del anillo. Preferiblemente, cada anillo tiene entre 3 y 7 átomos del anillo, de los cuales entre 1 y 4 heteroátomos del anillo.

En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C_{3-20}, C_{3-7}, C_{5-6}, etc.) indican el número de átomos del anillo, o el intervalo del número de átomos del anillo, sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "C_{5-6}heterociclilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos del anillo. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen C_{3-20}heterociclilo, C_{5-20}heterociclilo, C_{3-15}heterociclilo, C_{5-15}heterociclilo, C_{3-12}heterociclilo, C_{5-12}heterociclilo, C_{3-10}heterociclilo, C_{5-10}heterociclilo, C_{3-7}heterociclilo, C_{5-7}heterociclilo, y
C_{5-6}heterociclilo.

Ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos (no aromáticos) incluyen, pero no están limtados a, los derivados entre:

N_{1}: aziridina (C_{3}), azetidina (C_{4}), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C_{5}), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol) (C_{5}), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C_{5}), piperidina (C_{6}), dihidropiridina (C_{6}), tetrahidropiridina (C_{6}), azepina (C_{7});

O_{1}: oxirano (C_{3}), oxetano (C_{4}), oxolano (tetrahidrofurano) (C_{5}), oxol (dihidrofurano) (C_{5}), oxano (tetrahidropirano) (C_{6}), dihidropirano (C_{6}), pirano (C_{6}), oxepina (C_{7});

S_{1}: tiirano (C_{3}), tietano (C_{4}), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C_{5}), tiano (tetrahidrotiopirano) (C_{6}), tiepano (C_{7});

O_{2}: dioxolano (C_{5}), dioxano (C_{6}), y dioxepano (C_{7});

O_{3}: trioxano (C_{6});

N_{2}: imidazolidina (C_{5}), pirazolidina (diazolidina) (C_{5}), imidazolina (C_{5}), pirazolina (dihidropirazol) (C_{5}), piperazina (C_{6});

N_{1}O_{1}: tetrahidrooxazol (C_{5}), dihidrooxazol (C_{5}), tetrahidroisoxazol (C_{5}), dihidroisoxazol (C_{5}), morfolina (C_{6}), tetrahidrooxazina (C_{6}), dihidrooxazina (C_{6}), oxazina (C_{6});

N_{1}S_{1}: tiazolina (C_{5}), tiazolidina (C_{5}), tiomorfolina (C_{6});

N_{2}O_{1}: oxadiazina (C_{6});

O_{1}S_{1}: oxatiol (C_{5}) y oxatiano (tioxano) (C_{6}); y,

N_{1}O_{1}S_{1}: oxatiazina (C_{6}).

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Ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos (no aromáticos) sustituidos incluyen los derivados de sacáridos, en forma cíclica, por ejemplo, furanosas (C_{5}), tal como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa, y xilofuransa, y piranoosas (C_{6}), tal como alopiranoosa, altropiranoosa, glucopiranoosa, mannopiranoosa, gulopiranoosa, idopiranoosa, galactopiranoosa, y talopiranoosa.

Ejemplos de grupos heterocíclilos que también son grupos heteroarilo se describen a continuación con los grupos arilo.

Arilo: El término "arilo", tal como se usa aquí, pertenece a una fracción monovalente obtenida mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo aromático de un compuesto aromático, cuya fracción tiene entre 3 y 20 átomos del anillo (a menos que se indique lo contrario). Preferiblemente, cada anillo tiene entre 5 y 7 átomos del anillo.

En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C_{3-20}, C_{5-7}, C_{5-6}, etc.) indican el número de átomos del anillo, o intervalo del número de átomos del anillo, sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "C_{5-6}arilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo arilo que tiene 5 ó 6 átomos del anillo. Ejemplos de grupos arilo incluyen C_{3-20}arilo, C_{5-20}arilo, C_{5-15}arilo, C_{5-12}arilo, C_{5-10}arilo, C_{5-7}arilo, C_{5-6}arilo, C_{5}arilo, y C_{6}arilo.

Los átomos del anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en "grupos carboarilo". Ejemplos de grupos carboarilo incluyen C_{3-20}carboarilo, C_{5-20}carboarilo, C_{5-15}carboarilo, C_{5-12}carboarilo, C_{5-10}carboarilo, C_{5-7}carboarilo, C_{5-6}carboarilo, C_{5}carboarilo, y C_{6}carboarilo.

Ejemplos de grupos carboarilo incluyen, pero no están limitados a, los derivados del benceno (es decir, fenilo) (C_{6}), naftaleno (C_{10}), azuleno (C_{10}), antraceno (C_{14}), fenantreno (C_{14}), naftaceno (C_{18}), y pireno (C_{16}).

Ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos fundidos, por lo menos uno de los cuales uno es un anillo aromático, incluyen, pero no están limitados a, grupos derivados de indano (por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-indeno) (C_{9}), indeno (C_{9}), isoindeno (C_{9}), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (C_{10}), acenafteno (C_{12}), fluoreno (C_{13}), fenaleno (C_{13}), acefenantreno (C_{15}), y aceantreno (C_{16}).

Alternativamente, los átomos del anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, como en "grupos heteroarilo". Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen C_{3-20}heteroarilo, C_{5-20}heteroarilo, C_{5-15}heteroarilo, C_{5-12}heteroarilo, C_{5-10}heteroarilo, C_{5-7}heteroarilo, C_{5-6}heteroarilo, C_{5}heteroarilo, y C_{6}heteroarilo.

Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero no están limitados a, los derivados de:

N_{1}: pirrol (azol) (C_{5}), piridina (azina) (C_{6});

O_{1}: furano (oxol) (C_{5});

S_{1}: tiofeno (tiol) (C_{5});

N_{1}O_{1}: oxazol (C_{5}), isoxazol (C_{5}), isoxazina (C_{6});

N_{2}O_{1}: oxadiazol (furazano) (C_{5});

N_{3}O_{1}: oxatriazol (C_{5});

N_{1}S_{1}: tiazol (C_{5}), isotiazol (C_{5});

N_{2}: imidazol (1,3-diazol) (C_{5}), pirazol (1,2-diazol) (C_{5}), piridazina (1,2-diazina) (C_{6}), pirimidina (1,3-diazina) (C_{6}) (por ejemplo, citosina, timina, uracil), pirazina (1,4-diazina) (C_{6});

N_{3}: triazol (C_{5}), triazina (C_{6}); y,

N_{4}: tetrazol (C_{5}).

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Ejemplos de grupos heterocíclicos (algunos de los cuales son también grupos heteroaril) que comprenden anillos fundidos, incluyen, pero no están limitados a:

Grupos C_{9}heterocíclicos (con 2 anillos fundidos) derivados de benzofurano (O_{1}), isobenzofurano (O_{1}), indol (N_{1}), isoindol (N_{1}), indolizina (N_{1}), indolina (N_{1}), isoindolina (N_{1}), purina (N_{4}) (por ejemplo, adenina, guanina), benzimidazol (N_{2}), indazol (N_{2}), benzoxazol (N_{1}O_{1}), benzisoxazol (N_{1}O_{1}), benzodioxol (O_{2}), benzofurazano (N_{2}O_{1}), benzotriazol (N_{3}), benzotiofurano (S_{1}), benzotiazol (N_{1}S_{1}), benzotiadiazol (N_{2}S);

Grupos C_{10}heterocíclicos (con 2 anillo fundidos) derivados de cromeno (O_{1}), isocromeno (O_{1}), cromano (O_{1}), isocromano (O_{1}), benzodioxano (O_{2}), quinolina (N_{1}), isoquinolina (N_{1}), quinolizina (N_{1}), benzoxazina (N_{1}O_{1}), benzodiazina (N_{2}), piridopiridina (N_{2}), quinoxalina (N_{2}), quinazolina (N_{2}), cinnolina (N_{2}), ftalazina (N_{2}), naftiridina (N_{2}), pteridina (N_{4});

Grupos C_{11}heterocílicos (con 2 anillo fundidos) derivados de benzodiazepina (N_{2});

Grupos C_{13}heterocíclicos (con 3 anillo fundidos) derivados de carbazol (N_{1}), dibenzofurano (O_{1}), dibenzotiofeno (S_{1}), carbolina (N_{2}), perimidina (N_{2}), piridoindol (N_{2}); y,

Grupos C_{14}heterocíclicos (con 3 anillo fundidos) derivados de acridina (N_{1}), xanteno (O_{1}), tioxanteno (S_{1}), oxantreno (O_{2}), fenoxatiina (O_{1}S_{1}), fenazina (N_{2}), fenoxazina (N_{1}O_{1}), fenotiazina (N_{1}S_{1}), tiantreno (S_{2}), fenantridina (N_{1}), fenantrolina (N_{2}), fenazina (N_{2}).

Grupos heterocíclicos (incluyendo grupos heteroaril) que tienen un átomo de anillo de nitrógeno en forma de un grupo -NH- pueden ser N-sustituidos, es decir, como -NR-. Por ejemplo, el pirrol puede ser N-metilo sustituido, para proporcionar N-metilpirrol. Ejemplos de N-sustituyentes incluyen, pero no están limitados a grupos C_{1-7}alquilo, C_{3-20}heterociclilo, C_{5-20}arilo, y acilo.

Grupos heterocíclicos (incluyendo grupos heteroaril) que tienen un átomo de anillo de nitrógeno en forma de un grupo -N= pueden estar sustituidos en forma de un N-óxido, es decir, como -N(\rightarrowO)= (también indicado -N^{+}(\rightarrowO^{-})=). Por ejemplo, la quinolina puede ser sustituida para proporcionar quinolina N-óxido; la piridina para proporcionar piridina N-óxido; benzofurazano para proporcionar benzofurazano N-óxido (también conocido como benzofuroxano).

Los grupos cíclicos pueden también soportar uno o más grupos oxo (=O) en átomos de carbono del anillo.

Ejemplos monocíclicos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, los derivados de:

C_{5}: ciclopentanona, ciclopentenona, ciclopentadienona;

C_{6}: ciclohexanona, ciclohexenona, ciclohexadienona;

O_{1}: furanona (C_{5}), pirona (C_{6});

N_{1}: pirrolidona (pirrolidinona) (C_{5}), piperidinona (piperidona) (C_{6}), piperidinadiona (C_{6});

N_{2}: imidazolidona (imidazolidinona) (C_{5}), pirazolona (pirazolinona) (C_{5}), piperazinona (C_{6}), piperazinediona (C_{6}), piridazinona (C_{6}), pirimidinona (C_{6}) (por ejemplo, citosina), pirimidinadiona (C_{6}) (por ejemplo, timina, uracil), ácido barbitúrico (C_{6});

N_{1}S_{1}: tiazolona (C_{5}), isotiazolona (C_{5});

N_{1}O_{1}: oxazolinona (C_{5}).

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Ejemplos policíclicos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, los derivados de:

C_{9}: indenediona;

C_{10}: tetralona, decalona;

C_{14}: antrona, fenantrona;

N_{1}: oxindola (C_{9});

O_{1}: benzopirona (por ejemplo, coumarina, isocoumarina, cromona) (C_{10});

N_{1}O_{1}: benzoxazolinona (C_{9}), benzoxazolinona (C_{10});

N_{2}: quinazolinediona (C_{10}); benzodiazepinona (C_{11}); benzodiazepinediona (C_{11});

N_{4}: purinona (C_{9}) (por ejemplo, guanina).

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Más ejemplos de grupos cíclicos que soportan uno o más grupos oxo (=O) en átomos de carbono del anillo incluyen, pero no están limitados a, los derivados de:

anhídridos cíclicos (-C(=O)-O-C(=O)- en un anillo), incluyendo pero no limitado a anhídrido maleico (C_{5}), anhídrido succínico (C_{5}), y anhídrido glutárico (C_{6});

carbonatos cíclicos (-O-C(=O)-O- en un anillo), tal como carbonato de etileno (C_{5}) y 1,2-propileno carbonato (C_{5});

imidas (-C(=O)-NR-C(=O)- en un anillo), incluyendo pero no limitada a, succinimida (C_{5}), maleimida (C_{5}), ftalimida, y glutarimida (C_{6});

lactonas (ésteres cíclicos, -O-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero no limitado a, \beta-propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona (2-piperidona), y \varepsilon-caprolactona;

lactamos (amidas cíclicas, -NR-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero no limitado a, \beta-propiolactamo (C_{4}), \gamma-butirolactamo (2-pirrolidona) (C_{5}), \delta-valerolactamo (C_{6}), y \varepsilon-caprolactamo (C_{7});

carbamatos cíclicos (-O-C(=O)-NR- en un anillo), tal como 2-oxazolidona (C_{5}); ureas cíclicas (-NR-C(=O)-NR- en un anillo), tal como 2-imidazolidona (C_{5}) y pirimidina-2,4-diona (por ejemplo, timina, uracil) (C_{6}).

Los grupos anteriores alquilo, alquilideno, alquilidina, heterociclilo, y arilo, juntos o parte de otro sustituyente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre sí mismos y los sustituyentes adicionales indicados a continuación.

Hidrógeno: -H. Indicar que si el sustituyente en una posición particular es hidrógeno, puede ser conveniente indicar el compuesto como que está "no sustituido" en esa posición.

Halo: -F, -Cl, -Br, y -I.

Hidroxi: -OH.

Éter: -OR, en el que R es un éter sustituyente, por ejemplo, a grupo C_{1-7}alquilo (también indicado como un grupo C_{1-7}alcoxi, descrito posteriormente), un grupo C_{3-20}heterociclilo (también indicado como un grupo C_{3-20}heterociclilo-
xi), o un grupo C_{5-20}arilo (también indicado como un grupo C_{5-20}ariloxi), preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo.

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C_{1-7}alcoxi: -OR, en el que R es un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos C_{1-7}alcoxi incluyen, pero no están limitados a, -OMe (metoxi), -OEt (etoxi), -O(nPr) (n-propoxi), -O(iPr) (isopropoxi), -O(nBu) (n-butoxi), -O(sBu) (sec-butoxi), -O(iBu) (isobutoxi), y -O(tBu) (tert-butoxi).

Acetal: -CH(OR^{1})(OR^{2}), en el que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes de acetal, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo, o, en el caso de un grupo acetal "cíclico", R^{1} y R^{2}, tomado junto con los dos átomos de oxígeno a los cuales están fijados, y los átomos de carbono a los cuales están fijados, forman un anillo heterocíclico que tiene entre 4 y 8 átomos del anillo. Ejemplos de grupos de acetal incluyen, pero no están limitados a, -CH(OMe)_{2}, -CH(OEt)_{2}, y -CH(OMe)(OEt).

Hemiacetal: -CH(OH)(OR^{1}), en el que R^{1} es un sustituyente de hemiacetal, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos hemiacetal incluyen, pero no están limitados a, -CH(OH)(OMe) y -CH(OH)(OEt).

Cetal: -CR(OR^{1})(OR^{2}), donde R^{1} y R^{2} son tal como se define para acetales, y R es un sustituyente cetal diferente del hidrógeno, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de cetal incluyen, pero no están limitados a, -C(Me)(OMe)_{2}, -C(Me)(OEt)_{2},
-C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)_{2}, -C(Et)(OEt)_{2}, y -C(Et)(OMe)(OEt).

Hemicetal: -CR(OH)(OR^{1}), donde R^{1} es tal como se define para hemiacetales, y R es un sustituyente hemicetal diferente del hidrógeno, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos hemiacetal incluyen, pero no están limitados a, -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt), y -C(Et)(OH)(OEt).

Oxo (queto, -ona): =O.

Tiona (tioquetona): =S.

Imino (imina): =NR, en el que R es un imino sustituyente, por ejemplo, hidrógeno, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente hidrógeno o un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de éster incluyen, pero no están limitados a, =NH, =NMe, =NEt, y =NPh.

Formilo (carbaldehído, carboxaldehído): -C(=O)H.

Acilo (ceto): -C(=O)R, en el que R es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo (también indicado como C_{1-7}alquilacilo o C_{1-7}alcanoilo), un grupo C_{3-20}heterociclilo (también indicado como C_{3-20}heterociclilacilo), o un grupo C_{5-20}arilo (también indicado como C_{5-20}arilacilo), preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no están limitados a, -C(=O)CH_{3} (acetilo), -C(=O)CH_{2}CH_{3} (propionilo), -C(=O)C(CH_{3})_{3} (t-butirilo), y -C(=O)Ph (benzoilo, fenona).

Carboxi (ácido carboxílico): -C(=O)OH.

Tiocarboxi (ácido tiocarboxílico): -C(=S)SH.

Tiolocarboxi (ácido tiolocarboxílico): -C(=O)SH.

Tionocarboxi (ácido tionocarboxílico): -C(=S)OH.

Ácido imídico: -C(=NH)OH.

Ácido hidroxámico: -C(=NOH)OH.

Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico, oxicarbonil): -C(=O)OR, en el que R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos éster incluyen, pero no están limitados a, -C(=O)OCH_{3}, -C(=O)OCH_{2}CH_{3}, -C(=O)OC(CH_{3})_{3}, y -C(=O)OPh.

Aciloxi (éster inverso): -OC(=O)R, en el que R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos aciloxi incluyen, pero no están limitados a, -OC(=O)CH_{3} (acetoxi), -OC(=O)CH_{2}CH_{3}, -OC(=O)C(CH_{3})_{3}, -OC(=O)Ph, y
-OC(=O)CH_{2}Ph.

Amido (carbamoilo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C(=O)NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes amino, tal como se define para los grupos amino. Ejemplos de grupos amido incluyen, pero no están limitados a, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)NHCH_{3}, -C(=O)N(CH_{3})_{2}, -C(=O)NHCH_{2}CH_{3}, y -C(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2},
así como grupos amido en los que R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están fijados, forman una estructura heterocíclica como en, por ejemplo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, y piperazinocarbonilo.

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Acilamido (acilamino): -NR^{1}C(=O)R^{2}, en el que R^{1} es un sustituyente amido, por ejemplo, hidrógeno, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente hidrógeno o un grupo C_{1-7}alquilo, y R^{2} es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente hidrógeno o un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de acilamida incluyen, pero no están limitados a, -NHC(=O)CH_{3}, -NHC(=O)CH_{2}CH_{3}, y -NHC(=O)Ph. R^{1} y R^{2} pueden formar juntos una estructura cíclica, como en, por ejemplo, succinimidilo, maleimidilo, y ftalimidil:

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Tioamido (tiocarbamilo): -C(=S)NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes amino, tal como se define para grupos amino. Ejemplos de grupos amido incluyen, pero no están limitados a, -C(=S)NH_{2}, -C(=S)NHCH_{3}, -C(=S)N(CH_{3})_{2}, y -C(=S)NHCH_{2}CH_{3}.

Ureido: -N(R^{1})CONR^{2}R^{3} en el que R^{2} y R^{3} son independientemente sustituyentes amino, tal como se define para amino grupos, y R1 es un sustituyente ureido, por ejemplo, hidrógeno, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterocicli-
lo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente hidrógeno o un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos ureido incluyen, pero no están limitados a, -NHCONH_{2}, -NHCONHMe, -NHCONHEt,-NHCONMe_{2}, -NHCONEt_{2}, -NMeCONH_{2},
-NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe_{2}, y -NMeCONEt_{2}.

Guanidino: -NH-C(=NH)NH_{2}.

Tetrazolil: un anillo aromático de cinco miembros que tiene átomos de nitrógeno y un átomo de carbono,

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Amino: -NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes amino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo C_{1-7}alquilo (también indicado como C_{1-7}alquilamino o di-C_{1-7}alquilamino), un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente H o un grupo C_{1-7}alquilo, o, en el caso de un grupo amino "cíclico", R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de nitrógeno a los cuales están fijados, forman un anillo heterocíclico que tiene entre 4 y 8 átomos del anillo. Los grupos amino pueden ser primarios (-NH_{2}), secundarios (-NHR^{1}), o terciarios (-NHR^{1}R^{2}), y en forma catiónica, pueden ser cuaternarios (-^{+}NR^{1}R^{2}R^{3}). Ejemplos de grupos amino incluyen, pero no están limitados a; -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHC(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, y -NHPh. Ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero no están limitados a, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, y tiomorfolino.

Imino: =NR, en el que R es un sustituyente imino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente H o un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos imino incluyen, pero no están limitados a, =NH, =NMe, y =NEt.

Amidina (amidino): -C(=NR)NR_{2}, en el que cada R es un sustituyente de amidina, por ejemplo, hidrógeno, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente H o un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de amidina incluyen, pero no están limitados a, -C(=NH)NH_{2}, -C(=NH)NMe_{2}, y -C(=NMe)NMe_{2}.

Nitro: -NO_{2}.

Aziduro: -N_{3}.

Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.

Cianato: -OCN.

Tiociano (tiocianato): -SCN.

Isotiociano (isotiocianato): -NCS.

Sulfhidrilo (tiol, mercapto): -SH.

Tioéter (sulfuro): -SR, en el que R es un sustituyente de tioéter, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo (también indicado como un grupo C_{1-7}alquiltio), un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos C_{1-7}alquiltio incluyen, pero no están limitados a, -SCH_{3} y -SCH_{2}CH_{3}.

Disulfuro: -SS-R, en el que R es un sustituyente de disulfuro, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo (también indicado aquí como C_{1-7}alquil disulfuro). Ejemplos de grupos C_{1-7}alquil disulfuro incluyen, pero no están limitados a, -SSCH_{3} y -SSCH_{2}CH_{3}.

Ácido sulfónico (sulfo): -S(=O)_{2}OH, -SO_{3}H.

Sulfonato (éster de ácido sulfónico): -S(=O)_{2}OR, en el que R es un sulfonato sustituyente, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de sulfonato incluyen, pero no están limitados a, S(=O)_{2}OCH_{3} y -S(=O)_{2}OCH_{2}CH_{3}.

Ácido sulfínico: -S(=O)OH, -SO_{2}H.

Sulfinato (éster de ácido sulfínico): -S(=O)OR; en el que R es un sulfinato sustituyente, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de sulfinato incluyen, pero no están limitados a, -S(=O)OCH_{3} y -S(=O)OCH_{2}CH_{3}.

Sulfato: -OS(=O)_{2}OR; en el que R es un sustituyente de sulfato, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de sulfato incluyen, pero no están limitados a, -OS(=O)_{2}OCH_{3} y -SO(=O)_{2}OCH_{2}CH_{3}.

Sulfona (sulfonil): -S(=O)_{2}R, en el que R es un sustituyente de sulfona, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo fluorinatado o perfluorinatado. Ejemplos de grupos de sulfona incluyen, pero no están limitados a, -S(=O)_{2}CH_{3} (metanesulfonilo, mesilo), -S(=O)_{2}CF_{3} (triflilo), -S(=O)_{2}CH_{2}CH_{3} (esilo), -S(=O)_{2}C_{4}F_{9} (nonaflilo), -S(=O)_{2}CH_{2}CF_{3} (tresilo), -S(=O)_{2}Ph (fenilsulfonilo, besilo), 4-metilofenilsulfonilo (tosilo), 4-clorofenilsulfonilo (closilo), 4-bromofenilsulfonilo (brosilo), 4-nitrofenilo (nosilo), 2-naftalenesulfonato (napsilo), y 5-dimetiloamino-naftalen-1-ilsulfonato (dansilo).

Sulfina (sulfinilo, sulfóxido): -S(=O)R, en el que R es un sustituyente de sulfina, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de sulfina incluyen, pero no están limitados a, -S(=O)CH_{3} y -S(=O)CH_{2}CH_{3}.

Sulfoniloxi: -OS(=O)_{2}R, en el que R es un sustituyente sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos sulfoniloxi incluyen, pero no están limitados a, -OS(=O)_{2}CH_{3} (mesilato) y -OS(=O)_{2}CH_{2}CH_{3} (esilato).

Sulfiniloxi: -OS(=O)R, en el que R es un sustituyente sulfiniloxi, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos sulfiniloxi incluyen, pero no están limitados a, -OS(=O)CH_{3} y -OS(=O)CH_{2}CH_{3}.

Sulfamino: -NR^{1}S(=O)_{2}OH, en el que R^{1} es un sustituyente amino, tal como se define para grupos amino. Ejemplos de grupos sulfamino incluyen, pero no están limitados a, -NHS(=O)_{2}OH y -N(CH_{3})S(=O)_{2}OH.

Sulfonamino: -NR^{1}S(=O)_{2}R, en el que R^{1} es un sustituyente amino, as define para grupos amino, y R es un sustituyente sulfonamino, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos sulfonamino incluyen, pero no están limitados a, -NHS(=O)_{2}CH_{3} y -N(CH_{3})S(=O)_{2}C_{6}H_{5}.

Sulfinamino: -NR^{1}S(=O)R, en el que R^{1} es un sustituyente amino, tal como se define para grupos amino, y R es un sustituyente sulfinamino, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos sulfinamino incluyen, pero no están limitados a, -NHS(=O)CH_{3} y -N(CH_{3})S(=O)C_{6}H_{5}.

Sulfamilo: -S(=O)NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes amino, tal como se define para grupos amino. Ejemplos de grupos sulfamilo incluyen, pero no están limitados a, -S(=O)NH_{2}, -S(=O)NH(CH_{3}), -S(=O)N(CH_{3})_{2}, -S(=O)NH(CH_{2}CH_{3}), -S(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}, y -S(=O)NHPh.

Sulfonamido: -S(=O)_{2}NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes amino, tal como se define para amino grupos. Ejemplos de grupos sulfonamido incluyen, pero no están limitados a, -S(=O)_{2}NH_{2}, -S(=O)_{2}NH(CH_{3}), -S(=O)_{2}N(CH_{3})_{2}, -S(=O)_{2}NH(CH_{2}CH_{3}), -S(=O)_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, y -S(=O)_{2}NHPh.

En muchos casos, los propios sustituyentes son sustituidos.

\newpage

Por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo puede estar sustituido con, por ejemplo:

hidroxi (también indicado como un grupo hidroxi-C_{1-7}alquilo);

halo (también indicado como un grupo halo-C_{1-7}alquilo);

amino (también indicado como un grupo amino-C_{1-7}alquilo);

carboxi (también indicado como un grupo carboxi-C_{1-7}alquilo);

C_{1-7}alcoxi (también indicado como un grupo C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}alquilo);

C_{5-20}arilo (también indicado como un grupo C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo).

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De una manera similar, un grupo C_{5-20}arilo puede estar sustituido con, por ejemplo:

hidroxi (también indicado como un grupo hidroxi-C_{5-20}arilo);

halo (también indicado como un grupo halo-C_{5-20}arilo);

amino (también indicado como un grupo amino-C_{5-20}arilo, por ejemplo, como en anilina);

carboxi (también indicado como un grupo carboxi-C_{5-20}arilo, por ejemplo, como en ácido benzoico);

C_{1-7}alquilo (también indicado como un grupo C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo, por ejemplo, como en tolueno);

C_{1-7}alcoxi (también indicado como un grupo C_{1-7}alcoxi-C_{5-20}arilo, por ejemplo, como en anisola);

C_{5-20}arilo (también indicado como un C_{5-20}aril-C_{5-20}arilo, por ejemplo, como en bifenil).

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Estos y otros ejemplos específicos de estos sustituyentes sustituidos se describen a continuación.

Hidroxi-C_{1-7}alquil: El término "hidroxi-C_{1-7}alquilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo C_{1-7}alquilo en el que por lo menos un átomo de hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) se ha reemplazado con un grupo hidroxi. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, y -CH(OH)CH_{2}OH.

Grupo halo-C_{1-7}alquil: El término "halo-C_{1-7}alquilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo C_{1-7}alquilo en el que por lo menos un átomo de hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) se ha reemplazado con un átomo de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I). Si más de un átomo de hidrógeno se ha reemplazado con un átomo de halógeno, los átomos de halógeno pueden independientemente ser el mismo o diferente. Cada átomo de hidrógeno se puede reemplazar con un átomo de halógeno, en cuyo caso el grupo se puede indicar convenientemente como un grupo C_{1-7}perhaloalquilo. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}CHF_{2}, y -CH_{2}CF_{3}.

Amino-C_{1-7}alquilo: El término "amino-C_{1-7}alquilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo C_{1-7}alquilo en el que por lo menos un átomo de hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido reemplazado con un grupo amino. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, y -CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}.

Carboxi-C_{1-7}alquilo: El término "carboxi-C_{1-7}alquilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo C_{1-7}alquilo en el que por lo menos un átomo de hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido reemplazado con un grupo carboxi. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, -CH_{2}COOH y -CH_{2}CH_{2}COOH.

C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}alquil: El término "C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}alquilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo C_{1-7}alquilo en el que por lo menos un átomo de hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido reemplazado con un grupo C_{1-7}alcoxi. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, y -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.

C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo: El término "C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo C_{1-7}alquilo en el que por lo menos un átomo de hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido reemplazado con un grupo C_{5-20}arilo. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, bencilo (fenilmetilo, PhCH_{2}-), benzhidrilo (Ph_{2}CH-), tritilo (trifenilmetilo, Ph_{3}C-), fenetilo (feniletilo, Ph-CH_{2}CH_{2}-), estirilo (Ph-CH=CH-), cinnamilo (Ph-CH=CH-CH_{2}-).

Hidroxi-C_{5-20}arilo: El término "hidroxi-C_{5-20}arilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo C_{5-20}arilo en el que por lo menos un átomo de hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido sustituido con un grupo hidroxi. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, los derivados de: fenol, naftol, pirocatecol, resorcinol, hidroquinona, pirogallol, floroglucinol.

Halo-C_{5-20}arilo: El término "halo-C_{5-20}arilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo C_{5-20}arilo en el que por lo menos un átomo de hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido sustituido con un grupo halo (por ejemplo, F, Cl, Br, I). Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, halofenilo (por ejemplo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, o iodofenilo, sean orto-, meta-, o para-sustituido), dihalofenilo, trihalofenilo, tetrahalofenilo, y pentahalofenilo.

C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo: El término "C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo C_{5-20}arilo en el que por lo menos un átomo de hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido sustituido con un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, tolilo (de tolueno), xililo (de xileno), mesitilo (de mesitileno), y cumenilo (o cumilo, de cumeno), y durilo (de dureno).

Hidroxi-C_{1-7}alcoxi: -OR, en el que R es un grupo hidroxi-C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos hidroxi-C_{1-7}alcoxi incluyen, pero no están limitados a, -OCH_{2}OH, -OCH_{2}CH_{2}OH, y -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH.

Halo-C_{1-7}alcoxi: -OR, en el que R es un grupo halo-C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos halo-C_{1-7}alcoxi incluyen, pero no están limitados a, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -OCCl_{3}, -OCBr_{3}, -OCH_{2}CH_{2}F, -OCH_{2}CHF_{2}, y -OCH_{2}CF_{3}.

Carboxi-C_{1-7}alcoxi: -OR, en el que R es un grupo carboxi-C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos carboxi-C_{1-7}alcoxi incluyen, pero no están limitados a, -OCH_{2}COOH, -OCH_{2}CH_{2}COOH, y -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}COOH.

C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}alcoxi: -OR, en el que R es un grupo C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}alcoxi incluyen, pero no están limitados a, -OCH_{2}OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, y -OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.

C_{5-20}aril-C_{1-7}alcoxi: -OR, en el que R es un grupo C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, benciloxi, benzhidriloxi, tritiloxi, fenetoxi, estiriloxi, y cimmamiloxi.

C_{1-7}alquil-C_{5-20}ariloxi: -OR, en el que R es un grupo C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, toliloxi, xililoxi, mesitiloxi, cumeniloxi, y duriloxi.

Amino-C_{1-7}alquil-amino: El término "amino-C_{1-7}alquil-amino", tal como se usa aquí, pertenece a un grupo amino, -NR^{1}R^{2}, en el que uno de los sustituyentes, R^{1} o R^{2}, es por sí mismo un grupo amino-C_{1-7}alquilo (-C_{1-7}alquil-NR^{3}R^{4}). El grupo amino-C_{1-7}alquilamino se puede representar, por ejemplo, mediante la fórmula -NR^{1}-C_{1-7}alquil-NR^{3}R^{4}. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, grupos de fórmula -NR^{1}(CH_{2})_{n}NR^{1}R^{2}, donde n es 1 a 6 (por ejemplo, -NHCH_{2}NH_{2}, -NH(CH_{2})_{2}NH_{2}, -NH(CH_{2})_{3}NH_{2}, -NH(CH_{2})_{4}NH_{2}, -NH(CH_{2})_{5}NH_{2}, -NH(CH_{2})_{6}
NH_{2}), -NHCH_{2}NH(Me), -NH(CH_{2})_{2}NH(Me), -NH(CH_{2})_{3}NH(Me), -NH(CH_{2})_{4}NH(Me), -NH(CH_{2})_{5}NH(Me), -NH(CH_{2})_{6}NH(Me), -NHCH_{2}NH(Et), -NH(CH_{2})_{2}NH(Et), -NH(CH_{2})_{3}NH(Et), -NH(CH_{2})_{4}NH(Et), -NH(CH_{2})_{5}NH(Et), y
-NH(CH_{2})_{6}NH(Et).

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Incluye otras formas

A menos que se indique lo contrario, están incluidas en las formas iónica, sal, solvato protegidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia al ácido carboxílico (-COOH) también incluye la forma aniónica (carboxilato) (-COO^{-}), una sal o solvato del mismo, así como formas convencionales protegidas. De una manera similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N^{+}HR^{1}R^{2}), una sal o solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal de hidrocloruro, así como formas protegidas convencionales de un grupo amino. De una manera similar, una referencia a un grupo hidroxilo también incluye la forma aniónica (-O^{-}), una sal o solvato del mismo, así como formas protegidas convencionales de un grupo hidroxilo.

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Isómeros, Sales, Solvatos, Formas protegidas, y Profármacos

Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas particulares geométricas, ópticas, enantioméricas, diasterioméricas, epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales, o anoméricas, incluyendo pero no limitado a, formas cis- y trans-; formas E- y Z-; formas c-, t-, y r-; formas endo- y exo-; formas R-, S-, y meso-; formas D- y L-; formas d- y l-; formas (+) y (-); formas ceto-, enol-, y enolato-; formas sin- y anti-; formas sinclinal- y anticlinal-; formas \alpha- y \beta-; formas axial y ecuatorial; formas bote-, silla-, giro-, cubierta- y media silla-; y combinaciones de las mismas, indicadas a partir de ahora de manera colectiva como "isómeros" (o "formas isoméricas").

Indicar que, excepto tal como se describe posteriormente para formas tautoméricas, específicamente excluidas del término "isómeros", tal como se usa aquí, son isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros que difieren en los enlaces entre los átomos, más que meramente mediante la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH_{3}, no debe construirse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH_{2}OH. De una manera similar, una referencia a orto-clorofenilo no debe construirse como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras puede incluir formas estructuralmente isoméricas incluidas en esa clase (por ejemplo, C_{1-7}alquilo incluye n-propilo y iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec-, y tert-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-, y para-metoxifenil).

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La exclusión anterior no pertenece a formas tautoméricas, por ejemplo, formas ceto-, enol-, y enolato-como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrados posteriormente), imina/enamina, amida/alcohol imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tioquetona/enetiol, N-nitroso/hiroxiazo, y nitro/aci-nitro.

49

Indicar que el término "isómero" incluye específicamente compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede ser de cualquier forma isotópica, incluyendo ^{1}H, ^{2}H (D), y ^{3}H (T); C puede ser de cualquier forma isotópica, incluyendo ^{12}C, ^{13}C, y ^{14}C; O puede ser de cualquier forma isotópica, incluyendo ^{16}O y ^{18}O; F puede ser de cualquier forma isotópica, incluyendo ^{18}F y ^{19}F; y similares.

A menos que se indique lo contrario, una referencia a un compuesto particular incluye todas estas formas isomeroicas, incluyendo (total o parcialmente) racémicas y otras mezclas de los mismos. Procedimientos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccional y medios cromatográficos) de estas formas isomeroicas son conocidas en la técnica o se pueden obtener fácilmente adaptando los procedimientos aquí descritos, o procedimientos conocidos, de una manera conocida.

A menos que se indique lo contrario, una referencia a un compuesto particular también incluye las formas iónica, sal, solvato protegidas del mismo, por ejemplo, tal como se describe posteriormente.

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar, y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Aceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, páginas 1-19.

Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo,
-COOH puede ser -COO^{-}), entonces se puede formar una sal con un catión adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, iones de metal alcali tales como Na^{+} y K^{+}, cationes alcalinotérreos tales como Ca^{2+} y Mg^{2+}, y otros cationes tales como Al^{+3}. Ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, iones de amonio (es decir, NH_{4}^{+}) e iones de aminio sustituidos (por ejemplo, NH_{3}R^{+}, NH_{2}R_{2}^{+}, NHR_{3}^{+}, NR_{4}^{+}). Ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los derivados de: etiloamina, dietiloamina, diciclohexilamina, trietiloamina, butilamina, etiloenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tal como lisina y arginina. Un ejemplo de un ión de amonio cuaternario común es N(CH_{3})_{4}^{+}.

Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH_{2} puede ser
-NH_{3}^{+}), entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, los derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: hidroclórico, hidrobrómico, hidroiódico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico, y fosforoso.

Ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, los derivados de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoioc, camforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanedisulfónico, etanesulfónico, fumárico, gluceptónico, glucónico, glutámico, gicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiónico, láctico, lactobionico, láurico, maleico, málico, metanesulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico, y valérico. Ejemplos de aniones orgánicos poliméricos incluyen, pero no están limitados a, los derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilo celulosa.

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar, y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto activo. El término "solvato" se usa aquí en el sentido convencional para indicar un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y solvente. Si el solvente es agua, el solvato se puede indicar convenientemente como un hidrato, por ejemplo, un mono-hidrato, un di-hidrato, un tri-hidrato, etc.

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en una forma químicamente protegida. El término "forma químicamene protegida" se usa aquí en el sentido químico convencional y pertenece a un compuesto en el que uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos de reacciones químicas indeseables bajo condiciones especificadas (por ejemplo, pH, temperatura, radiación, solvente, y similares). En la práctica, se utilizan procedimientos químicos bien conocidos para hacer un grupo funcional no reactivo de manera reversible, que de otra manera sería reactivo, bajo condiciones especificadas. En una forma químicamente protegida, uno o más grupos funcionales reactivos son en forma de un grupo protegido o de grupo de protección (también conocido como un grupo enmascarado o de enmascarado o un grupo bloqueado o de bloqueo). Mediante la protección de un grupo funcional reactivo, se pueden realizar reacciones que implican otros grupos funcionales reactivos no protegidos, sin afectar al grupo protegido; el grupo de protección se puede retirar, usualmente en una etapa posterior, sin afectar substancialmente al resto de la molécula. Ver, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" (T. Green y P. Wuts; 3a Edición; John Wiley y Sons, 1999).

Una amplia variedad de estos procedimientos de "protección", "bloqueo" o "enmascarado" se usan ampliamente y son bien conocidos en síntesis orgánica. Por ejemplo, un compuesto que tiene dos grupos funcionales reactivos no equivalentes, que los dos serían reactivos bajo condiciones específicas, se puede derivar para hacer uno de los grupos funcionales "protegido", y por lo tanto no reactivo, bajo las condiciones especificadas; así protegido, el compuesto se puede usar como reactante que tiene de manera efectiva solamente un grupo funcional reactivo. Después de completar la reacción deseada (que implica el otro grupo funcional), el grupo protegido se puede "desproteger" para volverlo a su funcionalidad original.

Por ejemplo, un grupo hidroxi se puede proteger como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un éter de t-butil; un bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo), o éter de tritilo (trifenilmetilo); un éter de trimetilosililo o t-butildimetilosililo; o un acetil éster (-OC(=O)CH_{3}, -OAc).

Por ejemplo, un grupo aldehído o quetona se puede proteger como un acetal (R-CH(OR)_{2}) o cetal (R_{2}C(OR)_{2}), respectivamente, en el que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter (>C(OR)_{2}), mediante reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o quetona se regenera fácilmente mediante hidrólisis usando un gran exceso de agua en presencia de ácido.

Por ejemplo, un grupo amina se puede proteger, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO-OR), por ejemplo, as: una amida de metilo (-NHCO-CH_{3}); una amida benciloxi (-NHCO-OCH_{2}C_{6}H_{5}, -NH-Cbz); como una amida t-butoxi (-NHCO-OC(CH_{3})_{3}, -NH-Boc); una amida 2-bifenil-2-propoxi (-NHCO-OC(CH_{3})_{2}C_{6}H_{4}C_{6}H_{5},
-NH-Bpoc), como una amida 9-fluorenilmetoxi (-NH-Fmoc), como una amida 6-nitroveratriloxi (-NH-Nvoc), como una amida 2-trimetilosililetilooxi (-NH-Teoc), como una amida 2,2,2-tricloroetilooxi (-NH-Troc), como una amida aliloxi (-NH-Alloc), como una amida 2-(fenilsulfonil)etilooxi (-NH-Psec); o, en casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas), como un radical nitróxido (>N-O\cdot).

Por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico se puede proteger como un éster por ejemplo, como: un éster C_{1-7}alquilo (por ejemplo, un éster de metilo; un éster t-butil); un éster C_{1-7}haloalquilo (por ejemplo, éster un C_{1-7}trihaloalquilo); un éster triC_{1-7}alquilsilil-C_{1-7}alquilo; o un éster C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo (por ejemplo, un éster de bencilo; un éster de nitrobencilo); o como una amida, por ejemplo, como una amida de metilo.

Por ejemplo, un grupo tiol se puede proteger como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un tioéter de bencilo; un éter de acetamidometilo (-S-CH_{2}NHC(=O)CH_{3}).

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en forma de un profármaco. El término "profármaco", tal como se usa aquí, pertenece a un compuesto que, cuando se metaboliza (por ejemplo, in vivo), produce el compuesto activo deseado. Típicamente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar propiedades ventajosas de manipulación, administración, o metabólicas.

Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster lábil fisiológicamente y metabólicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se separa para formar el fármaco activo. Estos ésteres se pueden formar mediante esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido carboxílico (-C(=O)OH) en el compuesto pariente, si es apropiado, antes de la protección de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto pariente, seguido por la desprotección si se requiere.

Ejemplos de estos ésteres metabólicamente lábiles incluyen los de fórmula -C(=O)OR en el que R es:

C_{1-7}alquilo

(por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);

C_{1-7}aminoalquilo

(por ejemplo, aminoetilo; 2-(N,N-dietiloamino)etilo; 2-(4-morpholino)etilo); y aciloxi-C_{1-7}alquilo

por ejemplo, aciloximetilo;

aciloxietilo;

pivaloiloximetilo;

acetoximetilo;

1-acetoxietilo;

1-(1-metoxi-1-metilo)etilo-carbonxiloxietilo;

1-(benzoiloxi)etilo;

isopropoxi-carboniloximetilo;

1-isopropoxi-carboniloxietilo;

ciclohexil-carboniloximetilo;

1-ciclohexil-carboniloxietilo;

ciclohexiloxi-carboniloximetilo;

1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo;

(4-tetrahidropiranoiloxi)carboniloximetilo;

1-(4-tetrahidropiranoiloxi)carboniloxietilo;

(4-tetrahidropiranoil)carboniloximetilo; y

1-(4-tetrahidropiranoil)carboniloxietilo).

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Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, bajo una reacción química adicional, produce el compuesto activo. Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado glicosado, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.

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Acrónimos

Por conveniencia, muchas fracciones químicas se representan usando abreviaciones bien conocidas, incluyendo pero no limitado a, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (nPr), iso-propilo (iPr), n-butilo (nBu), sec-butilo (sBu), iso-butilo (iBu), tert-butilo (tBu), n-hexilo (nHex), ciclohexilo (cHex), fenilo (Ph), bifenilo (biPh), bencilo (Bn), naftilo (naph), metoxi (MeO), etoxi (EtO), benzoilo (Bz), y acetilo (Ac).

Por conveniencia, muchos compuestos químicos se representan usando abreviaciones bien conocidas, incluyendo pero no limitado a, metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol (i-PrOH), metilo etilo quetona (MEK), éter o dietilo éter (Et_{2}O), ácido acético (AcOH), diclorometano (cloruro de metileno, DCM), acetonitrilo (ACN), ácido trifluoroacético (TFA), dimetiloformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), y dimetilosulfóxido (DMSO).

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Síntesis

Varios procedimientos para la síntesis química de los compuestos de presente invención se describen aquí. Estos procedimientos se pueden modificar y/o adaptar de maneras conocidas para facilitar la síntesis de compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invención.

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Procedimiento A

Procedimiento General para la Síntesis de 1-Sulfonil-1H-Indoles

El tratamiento del 1-no sustituido-1H-indol apropiado con el compuesto de sulfonil cloruro apropriado (R-SO_{2}Cl), por ejemplo, en presencia de tetrabutilamonio hidrogenosulfato (TBAHS), por ejemplo, en tolueno, e hidróxido de sodio acuoso, proporciona el correspondiente 1-sustituido 1H-indol. Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.

Por ejemplo, a una solución vigorosamente agitada de 1-no sustituido-1H-indol (8,5 mmol) y tetrabutilamonio hidrogenosulfato (TBAHS) (1,28 mmol) en tolueno (25 mL) a 0ºC se añade 50% de hidróxido de sodio acuoso (25 mL) y compuesto de sulfonil cloruro (12,8 mmol). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, la capa orgánica se separa y se lava con 1 N HCl (2 x 25 mL), NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 25 mL), agua (25 mL), y salmuera (25 mL), y se seca con MgSO_{4}, y se evapora hasta que se seca para producir el 1-sulfonil-1H-indol deseado.

Esquema 1

50

Procedimiento B

Procedimiento General para la Síntesis de 4,4-Dimetoxi-Ciclohexa-2,5-Dienona

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El tratamiento del apropiado 4-metoxifenol con iodobenceno diacetato, por ejemplo, en metanol, bajo una atmósfera de nitrógeno, da la correspondiente 4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona. Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.

Por ejemplo, una solución de 4-metoxifenol (40 mmol) y iodobenceno diacetato (14,3 g, 44 mmol) en metanol (150 mL) se agita a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. La solución se deja calentar a temperatura ambiente y se continúa agitando durante 30 minutos. El solvente se retira in vacuo para producir el producto
deseado.

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Esquema 2

51

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Procedimiento C

Procedimiento General para la Síntesis de 4-(1-Sulfonil-1H-Indol-2-il)-4-(Hidroxi)-Ciclohexa-2,5-Dieneonas

El tratamiento del apropiado 1-sulfonil-1H-indol con n-butil litio, seguido por la adición de la apropiada 4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona, proporciona la correspondiente 4-(1-sulfonil-1H-indol-2-il)-4-(hidroxi)-ciclohexa-2,5-dieneona. Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.

Por ejemplo, a una solución en agitación de n-butil litio (3,3 mL, 1,6 M en hexano, 5,2 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (7 mL) a -78ºC se añade una solución de 1-sulfonil-1H-indol (3,5 mmol) en THF (7 mL) gota a gota, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la solución se agita a -78ºC durante 1,5 horas. Después de este tiempo, la solución resultante se añade a través de una cánula a una solución en agitación de 4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona (0,54 g, 3,5 mmol) preparada de nuevo en THF (14 mL) a -78ºC. Después de la adición, la solución se agita a -78ºC durante 2 horas. Después de este tiempo, la solución resultante se vierte en salmuera (25 mL) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se lava con agua (3 x 20 mL), salmuera (2 x 20 mL), y se seca sobre MgSO_{4}, y se filtra y evapora hasta secarse. El petróleo se vuelve a disolver en acetona (20 mL) y 10% ácido acético acuoso (20 mL) y se calienta a reflujo durante 1 hora. Después de este tiempo, la solución se deja enfriar a temperatura ambiente y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se lava con agua (3 x 20 mL), salmuera (2 x 20 mL), y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y evapora hasta que se seca. El producto se purifica mediante cromatografía de columna flash (4:1 hexano: EtOAc) para producir el producto deseado.

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Esquema 3

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Procedimiento D

Procedimiento General para la Síntesis de 4,4-Dimetoxi-4H-Naftalen-1-Ona

El tratamiento del apropiado 4-metoxinaftol con iodobenceno diacetato, por ejemplo, en metanol, bajo una atmósfera de nitrógeno, proporciona el correspondiente 4,4-dimetoxi-4H-naftalen-1-ona. Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.

Por ejemplo, una solución de 4-metoxinaftol (16 mmol) y iodobenceno diacetato (6,1 g, 19 mmol) en metanol (75 mL) se agita a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La solución resultante azul oscuro se vierte en una solución saturada de NaHCO_{3} (75 mL), a continuación se evapora para reducir el volumen. El petróleo azul se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 75 mL) y la capa orgánica se lava con agua (3 x 75 mL), salmuera (2 x 75 mL), y se seca sobre MgSO_{4}, y se filtra y evapora hasta secarse (temp. baño < 40ºC) para producir el producto como azul oscuro semisólido.

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Esquema 4

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Procedimiento E

General Procedimiento para la Síntesis de 4-(1-Sulfonil-1H-Indol-2-ilo)-4-(Hidroxi)-Ciclohexa-2,5-Dieneona

El tratamiento de los 1-sulfonil-1H-indoles apropriados con n-butil litio, seguido por la adición de la 4,4-dimetoxi-4H-naftalen-1-ona apropiado, proporciona la correspondiente 4-(1-sulfonil-1H-indol-2-ilo)-4-(hidroxi)-4H-naftalen-1-ona. Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.

Por ejemplo, a una solución en agitación de n-butil litio (3,3 mL, 1,6 M en hexanos, 5,2 mmol) en THF (7 mL) a -78ºC se añade una solución de 1-sulfonil-1H-indol (3,5 mmol) en THF (7 mL) gota a gota, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la solución se agita a -78ºC durante 1,5 horas. Después de este tiempo, la solución resultante se añade a través de una cánula a una solución en agitación de 4,4-dimetoxi-4H-naftalen-1-ona (3,5 mmol) preparada de nuevo en THF (14 mL) a -78ºC. Después de la adición, la solución se agita a -78ºC durante 2 horas. Después de este tiempo, la solución resultante se vierte en salmuera (25 mL) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se lava con agua (3 x 20 mL), salmuera (2 x 20 mL), y se seca sobre MgSO_{4}, y se filtra y evapora hasta que se seca. El petróleo se vuelve a disolver en acetona (20 mL) y 10% ácido acético acuoso (20 mL) y se calienta a reflujo durante 1 hora. Después de este tiempo, la solución se deja enfriar a temperatura ambiente y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se lava con agua (3 x 20 mL), salmuera (2 x 20 mL), y se seca sobre MgSO_{4}, y se filtra y evapora hasta que se seca. El producto se purifica mediante cromatografía de columna flash (4:1 hexano: EtOAc) para producir el producto deseado.

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Esquema 5

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Procedimiento F

Procedimiento General para la Preparación de Cloruros Arilsulfonil Sustituidos

Se pueden preparar cloruros arilsulfonilo sustituidos apropriados, adecuados para su uso en los procedimientos anteriores, por ejemplo, mediante reacción del compuesto aromático sustituido apropriado con cloroácido sulfónico. Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.

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Esquema 6

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Procedimiento G

Procedimiento General para la Preparación de Compuestos Oxi Sustituidos

Se pueden preparar compuestos sulfonil Oxi sustituidos a partir del correspondiente compuesto metoxi. Por ejemplo, el compuesto metoxi se puede desmetilar, por ejemplo, con tribromuro de boro en cloruro de metileno, y el compuesto hidroxi resultante puede reaccionar con un compuesto alquil haluro adecuado, incluyendo haluros alquil sustituidos, tal como ácido iodoacético, para proporcionar el correspondiente compuesto sulfonil oxi sustituido. Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.

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Esquema 7

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Procedimiento H

Procedimiento General para la Preparación de Compuestos Amino Sustituidos

Se pueden preparar compuestos sulfonil amino sustituidos a partir del correspondiente compuesto acetil-amino, que por sí mismo se puede preparar a partir de acetilaminobenceno sulfonilcloruro comercialmente disponibles, usando procedimientos descritos anteriormente. Por ejemplo, el compuesto acetil-amino puede convertirse en el amino libre, por ejemplo, mediante hidrólisis con disolución HCl en caliente, y el compuesto hidroxi resultante puede reaccionar con un compuesto alquil haluro adecuado, incluyendo haluros alquilo sustituidos, tal como aminoalquil ioduro, para proporcionar el correspondiente compuesto amino sulfonilo sustituido. Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.

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Esquema 8

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Procedimiento I

Procedimiento General para la síntesis de aductos bis-tiol

El tratamiento de 1-sulfonil-1H-indol-2-il-quinol apropiado con el tiol (RSH) apropiado, por ejemplo en etanol en presencia de trietiloamina, proporciona el correspondiente di-tiol aducto. Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.

A una solución del quinol (0,1 g) en etanol (5 mL) se añade el tiol (2,0 equivalentes) seguido por trietiloamina (0,1 equivalentes). Después de dos horas, el solvente se retira bajo vacío y el residuo se agita con dietiloéter:hexano (1:1, 5 mL). El precipitado se recoge en un filtro y se seca bajo vacío.

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Esquema 9

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Procedimiento J

Procedimiento general para la síntesis de aductos mono-tiol.

El tratamiento del 1-sulfonil-1H-indol-2-il-quinol apropiado con el tiol (RSH) apropiado, por ejemplo en etanol, proporciona el correspondiente aducto mono-tiol. Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.

A una solución del quinol (0,1 g) en etanol (5 mL) se añadió el tiol (2,0 equivalents). Después de dos horas, el solvente se retiró bajo vacío y el residuo se disolvió en dietiloéter (1 mL) y se purificó mediante cromatografía de columna (sílice gel, EtOAc:hexano 2:8).

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Esquema 10

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Usos

La presente invención proporciona compuestos activos, específicamente, agentes antiproliferativos activos, agentes anticáncer, y/o inhibidores de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa.

El término "activo", tal como se usa aquí, pertenece a compuestos que son capaces de, por ejemplo, inhibir la proliferación celular, tratar el cáncer, inhibir la tiorredoxina/tiorredoxina reductasa.

Un experto en la materia puede determinar fácilmente si un compuesto candidato es activo o no. Por ejemplo, ensayos que se pueden usar convenientemente para determinar la actividad ofrecida por un compuesto particular se describen en los ejemplos a continuación.

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Aplicaciones Antiproliferativas

La presente invención también proporciona compuestos activos que (a) regulan (por ejemplo, inhiben) la proliferación celular; (b) inhiben la progression del ciclo celular; (c) promueven la apóptosis; o (d) una combinación de uno o más de los mismos.

Así, la presente invención también proporciona procedimientos de (a) regulación (por ejemplo, inhibición) de la proliferación celular; (b) inhibición de la progresión del ciclo celular; (c) promoción de la apóptosis; o (d) una combinación de uno o más de los mismos, in vitro, que comprende contactar una célula con (por ejemplo, exponer una célula a) una cantidad efectiva de un compuesto activo, tal como se describe aquí.

Un experto en la materia puede determinar fácilmente si un compuesto candidato regula o no (por ejemplo, inhibe) la proliferación celular, etc. Por ejemplo, ensayos que se pueden usar convenientemente para determinar la actividad ofrecida por un compuesto particular se describen en los ejemplos siguientes.

Por ejemplo, una muestra de células (por ejemplo, de un tumor) pueden crecer in vitro y un compuesto activo se lleva en contacto con dichas células, y se observa el efecto del compuesto en esas células. Como ejemplo de "efecto", se puede determinar el estado morfológico de las células (por ejemplo, vivas o muertas, etc.). Si el compuesto activo se encuentra que ejerce una influencia en las células, esto se puede usar como marcador prognóstico o diagnóstico de la eficacia del compuesto en procedimientos de tratamiento de un paciente que lleva células del mismo tipo celular.

La presente invención también proporciona agentes antiproliferativos. El término "agente antiproliferativo" tal como se usa aquí, pertenece a un compuesto que trata una condición proliferativa (es decir, un compuesto que es útil en el tratamiento de una condición proliferativa).

Un experto en la materia puede determinar fácilmente si un compuesto candidato trata o no una condición proliferativa para cualquier tipo celular particular. Por ejemplo, ensayos que se pueden usar convenientemente para determinar la actividad ofrecida por un compuesto particular se describen en los ejemplos a continuación.

Los términos "proliferación celular", "condición proliferativa", "disorden proliferativo", y "enfermedad proliferativa", se usan aquí de manera intercambiable y pertenecen a una proliferación celular no deseada o no controlada de células excesivas o anormales, lo que es indeseado, tal como, crecimiento neoplástico o hiperplástico, sea in vitro o in vivo.

Ejemplos de condiciones proliferativas incluyen, pero no están limitados a, proliferación celular benigna, pre-maligna, y maligna, incluyendo pero no limitado a, neoplasmas y tumores (por ejemplo, histocitoma, glioma, astrocioma, osteoma), cánceres (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células menores, cáncer gastrointestinal, cáncer de intestino grueso, cáncer de colon, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma), leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, desórdenes fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos), y aterosclerosis.

En una realización, la condición proliferativa es cáncer de colon o cáncer renal.

En una realización, la condición proliferativa es cáncer de colon.

En una realización, la condición proliferativa es cáncer renal.

En una realización, la condición proliferativa es melanoma.

Cualquier tipo de célula se puede tratar, incluyendo pero no limitado a, pulmón, gastrointestinal (incluyendo, por ejemplo, intestino grueso, colon), mama (mamaria), ovario, próstata, hígado (hepática), riñón (renal), vejiga, páncreas, cerebro, y piel.

En una realización, la célula es una célula de colon (por ejemplo, una célula de un tumor del colon, célula de cáncer de colon) o una célula renal (por ejemplo, célula de tumor renal, célula de cáncer renal).

En una realización, la célula es una célula de colon (por ejemplo, célula de tumor de colon, célula de cáncer de colon).

En una realización, la célula es una célula renal (por ejemplo, célula de tumor renal, célula de cáncer renal).

En una realización, la célula es una célula de melanoma.

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Aplicaciones Anticáncer

Los compuestos antiproliferativos de la presente invención tienen aplicación en el tratamiento del cáncer, y así la presente invención también proporciona agentes anticáncer.

El término "agente anticáncer" tal como se usa aquí, pertenece a un compuesto que trata un cáncer (es decir, un compuesto que es útil en el tratamiento de un cáncer).

Un experto en la materia puede determinar fácilmente si un compuesto candidato trata o no una condición cancerosa para cualquier tipo celular particular. Por ejemplo, ensayos que se pueden usar convenientemente para determinar la actividad ofrecida por un compuesto particular se describen en los ejemplos a continuación.

El efecto anticáncer puede producirse a través de uno o más mecanismos, incluyendo pero no limitado a, la regulación de la proliferación celular, la inhibición de la progresión del ciclo celular, la inhibición de la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de la metástasis (la extensión de un tumor desde su origen), la inhibición de la invasión (la extensión de células tumorales en estructuras normales vecinas), o la promoción de apóptosis (muerte celular programada).

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Aplicaciones de la Tiorredoxina/Tiorredoxina Reductasa

La presente invención también proporciona compuestos activos que inhiben la actividad de la tiorredoxina/tiorredo-
xina reductasa.

El término "que inhibe la tiorredoxina/tiorredoxina reductasa", tal como se usa aquí, incluye: inhibición de la actividad de la tiorredoxina/tiorredoxina reductasa; inhibición de la formación de los complejos de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa; y la inhibición de la actividad de los complejos de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa.

Un experto en la materia puede determinar fácilmente si un compuesto candidato inhibe o no la actividad de la tiorredoxina/tiorredoxina reductasa. Por ejemplo, un ensayo que se puede usar convenientemente para determinar la inhibición de la tiorredoxina/tiorredoxina reductasa ofrecida por un compuesto particular se describe en los ejemplos a continuación.

Así, la presente invención también proporciona procedimientos de inhibición de la tiorredoxina/tiorredoxina reductasa en una célula in vitro, que comprende contactar dicha célula con (por ejemplo, exponer dicha célula a) una cantidad efectiva de un compuesto activo. Preferiblemente, el compuesto activo se proporciona en forma de una composición farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona compuestos activos que son agentes anti-tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, y que tratan una condición mediada mediante tiorredoxina/tiorredoxina reductasa.

El término "una condición mediada mediante tiorredoxina/tiorredoxina reductasa", tal como se usa aquí pertenece a una condición en la que la tiorredoxina/tiorredoxina reductasa y/o la acción de la tiorredoxina/tiorredoxina reductasa es importante o necesaria, por ejemplo, para el inicio, progreso, expresión, etc. de esa condición, o una condición que se conoce que se trata con inhibidores de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa.

Las tiorredoxinas son proteínas ubicuas que contienen un sitio catalítico conservado -Trp-Cis-Gly-Pro-Cis-Lys- redox. Los miembros mamíferos de la familia de la tiorredoxina incluyen tiorredoxina-1 (Trx1), tiorredoxina-2 (Trx2) mitocondrial, y una proteína a modo de tiorredoxina mayor, p32^{TrxL}. La tiorredoxina se reduce mediante NADPH y la tiorredoxina reductasa y, a su vez reduce los grupos de cisteína oxidados en las proteínas. Cuando los niveles de tiorredoxina son elevados hay un crecimiento celular aumentado y resistancia al mecanismo normal de muerte celular programada. Un aumento en los niveles de tiorredoxina puede apreciarse en muchos cánceres humanos primarios comparados con el tejido normal, que parece que contribuye al crecimiento celular cancerígeno aumentado y a la resistencia a la quimioterapia. Los mecanismos mediante los cuales la tiorredoxina aumenta el crecimiento celular incluyen un suministro aumentado de equivalentes reductores para la síntesis de ADN, la activación de factores de transcripción que regulan el crecimiento celular, y un aumento en la sensibilidad de las células a otras citocinas y factores de crecimiento. Los mecanismos para la inhibición de la apóptosis mediante tiorredoxina justo ahora se aclaran. Debido a su papel en la estimulación del crecimiento celular del cáncer y como inhibidor de la apóptosis, la tiorredoxina ofrece una diana para el desarrollo de fármacos para tratar y prevenir el cáncer. Ver, por ejemplo, el artículo de Powis et al., 2000, y las referencias aquí citadas.

La tiorredoxina se describió primero en 1964 como una pequeña proteína redox de Escherichia coli. De la tiorredoxina de mamíferos se informó en 1967 como una proteína redox presente en células de hepatoma de rata Novikoff. La tiorredoxina se volvió a descubrir posteriormente bajo otros nombres, incluyendo: (i) factor derivado de la leucina de célula T adulta (ADF), un factor de inducción de receptores de interleucina-2 (IL-2) producido mediante un virus T-linfotrófico humano de tipo 1 (HTLV 1) y células T infectadas; y, (ii) factor de embarazo temprano, parte de un complejo en el suero de animales embarazados que aumentan la inhibición dependiente del complemento del enlace de linfocitos a células sanguíneas heterólogas. Estas proteínas se mostraron idénticas cuando se publicó la correcta secuencia del aminoácido predicha de la tiorredoxina, y ahora todos se llaman tiorredoxina (Trx). Una forma truncada de la tiorredoxina, factor de mejor de citotoxicidad eosinofilo, también se ha descrito.

Los miembros de la familia de las proteínas de tiorredoxina tienen un sitio catalítico conservado -Trp-Cis-Gly-Pro-Cis-Lys- que sufre una oxidación reversible a la forma cisteína-disulfuro (Trx-S_{2}) a través de la transferencia de equivalentes de reducción a un substrato de disulfuro (X-S_{2}). La tiorredoxina oxidizada se reduce otra vez a la forma cisteína-tiol [Trx-(SH)_{2}] la flavoproteína dependiente de NADPH tiorredoxina reductasa (TR).

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Las reductasas de tiorredoxina de mamífero son proteínas homodiméricas, que contienen dinucleótido de flavina adenina con un residuo de selenocisteína de terminal penúltimo (SeCis). El sitio catalítico redox conservado de tiorredoxina reductasa, -Cis-Val-Asn-Val-Gly-Cis-, sufre una reducción de oxidación reversible de la misma manera que la tiorredoxina. Aunque la selenocisteína es esencial para la actividad completa de las reductasas de tiorredoxina de mamífero, la tiorredoxina humana se puede reducir de manera relativamente eficiente mediante la reductasa de tiorredoxina bacterial que no contiene selenocisteína. Hasta la fecha, se han clonado dos reductasas de tiorredoxina humana, TR1, encontradas predominantemente en el citosol, y TR2, que tienen una secuencia de importación putativa mitocondrial.

Se han clonado dos formas de tiorredoxina, tiorredoxina-1 (Trx-1) y tiorredoxina 2 (Trx-2). La Trx-1 humana es una proteína de 104 aminoácidos con un peso molecular de 12 kDa que contiene dos residuos catalíticos de sitio Cis-Trp-Cis^{32}-Gly-Pro-Cis^{35}-Lys- encontrados en todas las proteínas de tiorredoxina, así como tres residuos adicionales Cis, Cis^{62}, Cis^{69}, y Cis^{73}, que no se encuentran en tiorredoxinas bacterianas. Se ha clonado Trx-1 de otras especies de mamíferos, incluyendo gallinas, ratas, ratones, y bovinos.

La tiorredoxina actúa de manera variada como un factor de crecimiento, y antioxidante, un cofactor, como un regulador del factor de transcripción, y como un inhibidor de apóptosis.

Estudios con una variedad de tumores primarios humanos han mostrado que la tiorredoxina se sobreexpresa en el tumor comparado con los niveles del tejido normal correspondiente. Recientes estudios immunohistoquímicos usando secciones de tejido integradas en parafina han mostrado que la expresión de la tiorredoxina aumenta en más de la mitad de los cánceres gástricos primarios humanos. Los niveles de tiorredoxina mostraron una correlación positiva muy significativa (p < 0,001) con proliferación celular medida mediante antígeno de proliferación nuclear y una correlación negativa muy significativa (p < 0,001) con apóptosis medida mediante el ensayo de deoxinucleotidil transferasa terminal. Una comparación de 49.000 transcripciones de genes humanos en cáncer de epilelio de colon y colorectal normal humano mediante un análisis en serie de la técnica de expresión génica (SAGE) relevó 548 transcripciones expresadas de manera diferencial. El ARNm de la tiorredoxina aumentó 2 veces en las líneas celulares de cáncer de colon y 4 veces en los tumores del colon.

Los niveles de plasma y suero de tiorredoxina, que en individuos normales son entre 10 y 80 ng/ml (0,8-6,6 nM), han indicado que elevan casi 2 veces en pacientes con carcinoma hepatocelular carcinoma y disminuyen después de la retirada quirúrgica del tumor. La tiorredoxina en suero no se elevó en pacientes con otras formas de enfermades hepáticas, tal como hepatitis crónica o cirrosis hepática.

Los efectos de la estimulación del crecimiento y la transformación de la tiorredoxina, junto con el encuentro que se sobreexpresa mediante una serie de tumores primarios humanos, provoca la posibilidad de que la tiorredoxina sea un factor que produzca un crecimiento agresivo del tumor y una pobre prognosis patente. Como la tiorredoxina también ha mostrado que inhibe la apóptosis provocada por una serie de fármacos contra el cáncer y que provoca resistencia a los efectos citotóxicos de algunos fármacos contra el cáncer, es posible que el aumento de la tiorredoxina pueda ser una causa de la resistencia a la quimioterapia. Estos descubrimientos hacen a la tiorredoxina una diana atractiva para el desarrollo de fármacos para inhibir el crecimiento de las células cancerígenas. Varios de estos compuestos se han identificado. Incluyen PX-12 (1-metilohidroxipropil 2-imidazoloil disulfuro), que fue identificado como un inhibidor del enlace de la tiorredoxina al residuo Cis^{73}. La media de IC_{50} para la inhibición del crecimiento de una variedad de líneas celulares mediante PX-12 es de 8,1 \muM. El PX-12 ha mostrado que tiene actividad antitumoral in vivo contra xenoinjertos tumorales humanos en ratones scid y actividad quimiopreventiva en ratones min (múltiple neoplasia intestinal), que tienen una mutación de línea germinal en el gen APC visto en poliposis adenomatosa familial. La inhibición del crecimiento mediante el compuesto PX-12 en el panel de la línea celular del tumor humano NCI 60 estaba significativamente correlacionada con la expresión del ARNm de tiorredoxina. Varios otros inhibidores de tiorredoxina se han identificado mediante el programa COMPARE entre unos 50.000 compuestos probados mediante el National Cancer Institute, teniendo un diseño de actividad que mata las células en el panel de línea celaular de tumor 60 similar al PX-12. Uno de estos compuestos, NSC-131233 (2,5-bis[(dimetiloamino)metilo] ciclopentanona) es un inhibidor irreversible de la tiorredoxina con un K_{i} de 1,0 \muM.

Las tiorredoxinas son una familia de pequeñas proteínas redox cuyas funciones incluyen la regulación del crecimiento celular, la muerte celular programada, y el desarrollo del organismo. Cuando los niveles de tiorredoxina son elevados en las células, hay un crecimiento celular aumentado y resistancia a los mecanismos normales de muerte celular programada. Un aumento en los niveles de tiorredoxina apreciados en muchos cánceres primarios humanos comparados con el tejido normal puede ser un factor de contribución que lleva a un crecimiento aumentado de células cancerígenas y la resistancia a fármacos de quimioterapia. El mecanismo para el aumento de tiorredoxina en células cancerígenas sigue siendo desconocido en este momento. Debido a su papel como estimulador del crecimiento celular y un inhibidor de la apóptosis, la tiorredoxina es una diana para el desarrollo de fármacos para tratar y, posiblemente, prevenir el cáncer.

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Procedimientos de Tratamiento, Etc.

También se describen aquí procedimientos de tratamiento por ejemplo, de una condición proliferativa, cáncer, a condición mediada mediante tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, una condición conocida a tratar mediante inhibidores de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, u otra condición tal como se describe aquí, que comprende la administración a un sujeto necesitado de tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto activo, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica.

La invención también proporciona compuestos activos para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal, por ejemplo, en el tratamiento de una condición proliferativa, cáncer, una condición mediada mediante tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, una condición conocida a tratar mediante inhibidores de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, u otra condición tal como se describe aquí.

La invención también proporciona la utilización de un compuesto activo para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, para el tratamiento de condiciones proliferativas, cáncer, una condición mediada mediante tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, una condición conocida a tratar mediante inhibidores de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, u otra condición tal como se describe aquí.

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Tratamiento

El término "tratamiento", tal como se usa aquí en el contexto del tratamiento de una condición, pertene en general al tratamiento y a la terapia, sea de un humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en las cuales se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la condición, e incluye una reducción en la velocidad de progreso, una detención en la velocidad del progreso, una mejora de la condición, y la cura de la condición. También se incluye en tratamiento como una medida profiláctica (es decir, profilaxis).

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se usa aquí, pertenece a la cantidad de un compuesto activo, o una forma de material, composición o dosis que comprende un compuesto activo, que es efectiva para producir algún efecto terapéutico deseado, acorde con una relación razonable beneficio/riesgo.

El término "tratamiento" incluye la combinación de tratamientos y terapias, en las que se utilizan dos o más tratamientos o terapias, por ejemplo, secuencialmente o simultáneamente. Ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero no están limitados a, quimioterapia (la administración de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, fármacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia), profármacos (por ejemplo, como en terapia fotodinámica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirugía; terapia de radiación; y terapia génica.

Por ejemplo, en una realización, el tratamiento es la combinación del tratamiento que utiliza un compuesto tal como se describe aquí, con cisplatina.

También se pueden usar compuestos activos, tal como se describe anteriormente, en terapias de combinación, es decir, en conjunción con otros agentes, por ejemplo, agentes citotóxicos.

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Usos Adicionales

Los compuestos activos también se pueden usar como aditivos al cultivo celular para inhibir la tiorredoxina/tiorre-
doxina reductasa, por ejemplo, para regular la proliferación celular in vitro.

Los compuestos activos también se pueden usar como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, para determinar si un huésped candidato podría beneficiarse del tratamiento con el compuesto en cuestión.

Los compuestos activos también se pueden usar como un estándar, por ejemplo, en un ensayo, para identificar otros compuestos activos, otros agentes antiproliferativos, agentes anticáncer, inhibidores de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, etc.

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Equipos

También se describe aquí un equipo que comprende (a) el ingrediente activo, preferiblemente proporcionado en un contenedor adecuado y/o con empaquetado adecuado; y (b) instrucciones de uso, por ejemplo, instrucciones escritas sobre cómo administrar el compuesto activo.

Las instrucciones escritas también pueden incluyir una lista de indicaciones para las que el ingrediente activo es un tratamiento adecuado.

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Rutas de Administración

El compuesto activo o composición farmacéutica que comprende el compuesto activo se puede administrar a un sujeto mediante cualquier ruta de administración conveniente, sea sistémicamente/periféricamente o tópicamente (es decir, en el sitio de acción deseada).

Las rutas de administración incluyen, pero no están limitados a, oral (por ejemplo, mediante ingestión); bucal; sublingual; transdermal (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, tirita, etc.); transmucosal (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, tirita, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante spray nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o terapia de insuflación terapia usando, por ejemplo, a través de un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, mediante supositorios o enemas); vaginal (por ejemplo, mediante supositorios vaginales); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradermal, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraspinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoide, e intrasternal; mediante implante de un depósito o reserva, por ejemplo, de manera subcutánea o intramuscular.

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El Sujeto

El sujeto puede ser un procariote (por ejemplo, bacteria) o un eucariote (por ejemplo, protoctista, hongo, plantas, animales).

El sujeto puede ser un animal, un mamífero, un mamífero placental, a marsupial (por ejemplo, canguro, vombat), un monotremo (por ejemplo, ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murina (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), ave (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, simio (por ejemplo, un mono o simio), a mono (por ejemplo, tití, babuino), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón), o un humano.

Además, el sujeto puede ser cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, una espora, una semilla, un huevo, una larva, una crisálida, o un feto.

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Formulaciones

Aunque es possible que el compuesto activo se administre en solitario, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica (por ejemplo, composición, preparación, medicamento) que comprende por lo menos un compuesto activo, tal como se define anteriormente, junto con uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la materia, incluyendo, pero no limitado a, portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes, excipientes, adyuvantes, rellenos, tampones, preservativos, antioxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizadores, sulfactantes (por ejemplo, agentes humidificadores), agentes de enmascarado, agentes colorantes, agentes aromáticos, y agentes endulzantes. La formulación también puede comprender otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos o profilácticos.

Así, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas, tal como se define anteriormente, y procedimientos para la preparación de una composición farmacéutica que comprende la mezcla de por lo menos un compuesto activo, tal como se define anteriormente, junto con uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, portadores, diluyentes, excipientes, etc. Si se formula como unidades discretas (por ejemplo, tabletas, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosis) del compuesto activo.

El término "farmacéuticamente aceptable" tal como se usa aquí pertenece a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación razonable beneficio/riesgo. Cada portador, diluyente, excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación.

Portadores, diluyentes, excipientes, etc. adecuados se pueden encontrar en textos farmacéuticos estándar, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; y "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2a edición, 1994.

Las formulaciones se pueden preparar mediante cualquier procedimiento bien conocido en la técnica de farmacia. Estos procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el compuesto activo con un portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan mediante su asociación uniforme e íntima con el compuesto activo con portadores (por ejemplo, portadores líquidos, portador sólido finamente dividido, etc.), y a continuación conformar el producto, si es necesario.

La formulación se puede preparar para prever una liberación rápida o lenta; una liberación inmediata, retrasada, temporizada, o sostenida; o una combinación de las mismas.

Las formulaciones pueden ser adecuadamente en forma de líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, siropes, electuarios, enjuagues, gotas, tabletas (incluyendo, por ejemplo, tabletas recubiertas), gránulos, polvos, pastillas, cápsulas (incluyendo, por ejemplo, cápsulas de gelatina duras y blandas), sellos, píldoras, ampollas, bolos, supositorios, supositorios vaginales, tinturas, geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, aceites, espumas, pulverizadores, nebulizadores, o aerosoles.

Las formulaciones se pueden proporcionar de manera adecuada como un parche, tirita adhesiva, venda, prenda, o similares que está impregnada con uno o más compuestos activos y opcionalmente uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables diferentes, incluyendo, por ejemplo, mejoradores de la penetración, permeación, y absorción. Las formulaciones también se pueden proporcionar adecuadamente en forma de un depósito o contenedor.

El compuesto activo se puede disolver en, suspender en, o mezclar con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables diferentes. El compuesto activo se puede presentar en un liposoma u otras micropartículas que está diseñado para el objetivo del compuesto activo, por ejemplo, en componentes sanguíneos o uno o más órganos.

Las formulaciones adecuadas para la administración oral (por ejemplo, mediante ingestión) incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, siropes, electuarias, tabletas, gránulos, polvos, cápsulas, pastillas, píldoras, ampollas, bolos.

Las formulaciones adecuadas para la administración bucal incluyen enjuagues, pastillas, así como parches, tiritas adhesivas, depósitos, y contenedores. Las pastillas típicamente comprenden el compuesto activo en una base aromatizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto. Las pastillas típicamente comprenden el compuesto activo en una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia. Los enjuagues típicamente comprenden el compuesto activo en un portador líquido adecuado.

Las formulaciones adecuadas para administración sublingual incluyen tabletas, pastillas, cápsulas, y píldoras.

Las formulaciones adecuadas para la administración transmucosal oral incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), enjuagues, pastillas, así como parches, tiritas adhesivas, depósitos, y contenedores.

Las formulaciones adecuadas para la administración transmucosal no oral incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), supositorios, supositorios vaginales, geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, petróleos, así como parches, tiritas adhesivas, depósitos, y contenedores.

Las formulaciones adecuadas para administración transdermal incluyen geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, y petróleos, así como parches, tiritas adhesivas, vendas, gasas, depósitos, y contenedores.

Las tabletas se pueden conformar mediante medios convencionales, por ejemplo, compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante la compresión en una máquina adecuada del compuesto activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con uno o más aglomerantes (por ejemplo, povidona, gelatina, acacia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetil celulosa); rellenos o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de hidrógeno de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice); desintegrantes (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio, povidona reticulada, celulosa de carboximetilo de sodio reticulada); agentes de activación surperficial o dispersión o humidificación (por ejemplo, sodio lauril sulfato); preservativos (por ejemplo, metil p-hidroxibenzoato, propil p-hidroxibenzoato, ácido sórbico); amoras, agentes de mejora del aroma, y endulzantes. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante el moldeado en una máquina adecuada del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas se pueden recubrir o marcar opcionalmente y se pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del compuesto activo en las mismas usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Las tabletas se pueden proporcionar opcionalmente con un recubrimiento, por ejemplo, para afectar a la liberación, por ejemplo un recubrimiento entérico, para prever la liberación en partes del intestino diferentes del estómago.

Los ungüentos se preparan típicamente a partir del compuesto activo y una base de ungüento parafínica o miscible en agua.

Las cremas se preparan típicamente a partir del compuesto activo y una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, por lo menos un 30% en peso aproximadamente de alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propileno glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietiloena glicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de manera deseable un compuesto que mejora la absorción o la penetración del compuesto activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de estos mejoradores de penetración dérmica incluyen dimetilosulfóxido y análogos relacionadas. Las emulsiones se preparan típicamente a partir del compuesto activo y una fase aceitosa, que puede comprender opcionalmente meramente un emulsionante (conocido de otra manera como emulgente), o puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, un emulsionante hidrofílico está incluido junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir un petróleo y una grasa. Juntos, el emulsionante(s) con o sin estabilizador(es)
forman la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa forman la llamada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones de la crema.

Los emulgentes y las emulsiones estabilizadores adecuados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetostearilo, alcohol miristilo, monoestearato gliceril y sulfato lauril sodio. La elección de aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en la consecución de las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de aceites que se podrían usar en formulaciones de emulsión farmacéuticas puede ser muy baja. Así, la crema ha de ser preferiblemente un producto no graso, que no manche y lavable con una consistencia adecuada para evitar escapes de tubos u otros contenedores. Se pueden usar éster de cadena recta o ramificada, aquil mono- o dibásicos tales como di-isoadipato, isocetil estearato, propileno glicol diéster de ácidos grasos de coco, isopropil miristato, decil oleato, isopropil palmitato, butil estearato, 2-etilohexil palmitato o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los tres últimos los ésteres preferidos. Estos se pueden usar en solitario o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden usar lípidos con un alto punto de fusión tales como parafina suave blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.

Las formulaciones adecuadas para administración intranasal, donde el portador es un líquido, incluyen, por ejemplo, pulverizador nasal, gotas nasales, o mediante administración por aerosol mediante nebulizador, incluyendo soluciones acuosas o aceitosas del compuesto activo.

Las formulaciones adecuadas para administración intranasal, donde el portador es un sólido, incluyen, por ejemplo, las presentadas como un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 500 micrones que se administra de la manera en la cual se toma rapé, es decir, mediante inhalación rápida a través de las fosas nasales desde un contenedor del polvo que se sujeta cerca de la nariz.

Las formulaciones adecuadas para administración pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación) incluyen las presentadas como un pulverizador en aerosol de un envase presurizado, con el uso de un propelente adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otros gases adecuados.

Las formulaciones adecuadas para administración ocular incluyen gotas para los ojos en el que el compuesto activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el compuesto activo.

Las formulaciones adecuadas para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, por ejemplo, mantequilla de coco o un salicilato; o como una solución o suspensión para tratamientos mediante enemas.

Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray que contienen, además del compuesto activo, portadores que se conocen en la técnica que son apropiados.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección), incluyen líquidos acuosos o no acuosos, isótonicos, libres de pirógenos estériles (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en las que el compuesto activo se disuelve, suspende, o se proporciona de otra forma (por ejemplo, en un liposoma u otras micropartículas). Estos líquidos pueden contener también otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, tales como antioxidantes, tampones, preservativos, estabilizadores, bacteriostatos, agentes de suspensión, agentes espensantes, y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre (u otro fluido corporal relevante) del recipiente deseado. Ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, y similares. Ejemplos de portadores isotónicos adecuados para su uso en estas formulaciones incluyen Inyección de Cloruro de Sodio, Solución de Ringer, o Inyección de Ringer Lactada. Típicamente, la concentración del compuesto activo en el líquido es entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 10 \mug/ml, por ejemplo entre aproximadamente 10 ng/ml y aproximadamente 1 \mug/ml. Las formulaciones se pueden presentar en contenedores sellados de dosis unitarias o múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden almacenar en una condición seca congelada (liofilizada) que requiere solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Se pue-
den preparar soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas a partir de polvos estériles, gránulos, y tabletas.

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Dosis

Se apreciará por parte del experto en la materia que las dosis apropiadas de los compuestos activos, y de las composiciones que comprenden los compuestos activos, pueden variar de paciente a paciente. La determinación de la dosis óptima generalmente implicará el equilibrio del nivel de beneficio terapéutico con cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial. El nivel de dosis seleccionada dependerá de una variedad de factores incluyendo, pero no limitado a, la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, el tiempo de administración, el índice de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos, y/o materiales usados en combinación, la severidad de la condición, y la especie, sexo, edad, peso, condición, salud general, y el historial médico anterior del paciente. La cantidad de compuesto y la ruta de administración serán finalmente a discreción del médico, veterinario, o clínico, aunque generalmente la dosis se seleccionará para conseguir concentraciones locales en el sitio de acción que consigue el efecto deseado sin provocar daños substanciales o efectos secundarios perjudiciales.

La administración se puede realizar en una dosis, de manera continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas en intervalos apropiados) a lo largo de todo el transcurso del tratamiento. Los procedimientos de determinación de los medios más efectivos y dosis de administración son bien conocidos para los expertos en la materia y variarán con la formulación usada para la terapia, el propósito de la terapia, la(s) célula(s) diana que se tratan, y el sujeto que se trata. Se pueden realizar administraciones simples o multiples con el nivel de dosis y diseño que se seleccione por parte del médico, veterinario, o clínico.

En general, una dosis adecuada del compuesto activo está entre aproximadamente 100 \mug y aproximadamente 100 mg por quilogramo del peso corporal del sujeto por día. Si el compuesto activo es una sal, un éster, una amida, un profármaco, o similar, la cantidad administrada se calcula sobre la base del compuesto pariente y así el peso real que se usa se aumenta proporcionalmente.

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Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proporcionan solamente para ilustrar la presente invención y no se pretende que limiten el alcance de la invención, tal como se describe aquí.

Todos los compuestos se caracterizaron mediante microanálisis elementales (valores C, H, y N dentro del 0,4% de los valores teóricos). Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato de punto de fusión Gallenkamp y se indicaron sin corregir. Se registraron espectros ^{1}H y ^{13}C NMR usando un espectrómetro Bruker ARX250. El espectro IR (como discos KBr) se determinó usando un espectrofotómetro Mattson 2020 Galaxy serie FT-IR. Los espectros de masa se registraron en un espectrómetro AEI MS-902 o VG Micromass 7070E. Sistemas TLC para la monitorización de rutina de las mezclas de reacción, y para confirmar la homogeneidad de las muestras analíticas usaron láminas de aluminio TLC de gel de sílice Kieselgel 60F_{254} (0,25 mm). Se usó gel de sílice Sorbsil C 60-H (40-60 \mum) para separaciones cromatográficas flash. Todas las reacciones se realizaron bajo atmósfera inerte usando reactivos y solventes anhidro. Se secó y purificó tetrahidrofurano (THF) antes de su uso mediante destilación a partir de sodio-benzofenona. Todos los otros materiales comerciales se usaron como se recibieron.

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Ejemplo 1 1-bencenosulfonil-5-metoxi-1H-indol

61

El compuesto del título se preparó a partir de benceno sulfonil cloruro y 5-metoxi-1H-indol, según el procedimiento A, descrito anteriormente. Producción 67%; mp 73-75ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,55-7,82 (m, 3H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 2H), 6,83-6,90 (m, 2H), 6,51-6,52 (dd, J = 4 Hz, 1 H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 156,9, 138,6, 134,2, 132,2, 129,9, 129,6, 127,5, 127,1, 114,8, 114,2, 109,8, 104,1, 56,0; MS (ES^{+}) m/z 287,99 (M^{+} + 1).

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Ejemplo 2 1-bencenosulfonil-5-fluoro-1H-indol

62

El compuesto del título se preparó a partir de benceno sulfonil cloruro y 5-fluoro-1H-indol, según el procedimiento A, descrito anteriormente. Producción 73%; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,77-7,82 (dd, J = 9 Hz, 1H), 7,71-7,74 (m, 2H), 7,47 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 3H), 7,03-7,07 (dd, J = 9 Hz, 1H), 6,87-6,95 (dt, J = 9 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 4 Hz, 1H); MS (AP^{+}) m/z 276,0 (M^{+} + 1), 214.

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Ejemplo 3 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol

63

El compuesto del título se preparó a partir de tolueno-4-sulfonil cloruro y 1H-indol, según el procedimiento A, descrito anteriormente. Producción 91%; mp 60-62ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,0-8,03 (dd, J = 8 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,52-7,56 (m, 1 H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,20-7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,66-6,68 (dd, J = 4 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 145,4, 135,7, 135,3, 131,2, 130,3, 127,2, 126,8, 124,9, 123,7, 121,8, 113,9, 109,5, 21,9; MS (ES^{+}) m/z 271,93 (M^{+}).

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Ejemplo 4 1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1H-indol

64

El compuesto del título se preparó a partir de 4-metoxi-benceno sulfonil cloruro y 1H-indol, según el procedimiento A, descrito anteriormente. Producción 95%; mp 124-126ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,90-7,93 (dd, J = 8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,14-7,27 (m, 2H), 6,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,56-6,58 (dd, J = 4 Hz, 1 H), 3,41 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,1, 135,2, 131,2, 130,1, 129,5, 126,7, 124,9, 123,6, 121,8, 114,8, 113,9, 109,3, 56,0; MS (AP^{+}) m/z 288,05 (M^{+} + 1).

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Ejemplo 5 1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1H-indol

65

El compuesto del título se preparó a partir de 4-fluoro-benceno sulfonil cloruro y 1H-indol, según el procedimiento A, descrito anteriormente. Producción 81%; mp 135-137ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,86-7,99 (m, 3H), 7,51-7,54 (m, 2H), 7,19-7,35 (m, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H), 6,66-6,68 (dd, J = 4 Hz, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 168,1, 164,0, 135,2, 134,7, 134,6, 131,2, 130,1, 129,9, 126,6, 125,2, 123,9, 121,9, 117,2, 116,9, 113,9, 110,0; MS (ES^{+}) m/z 275,99
(M^{+} + 1).

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Ejemplo 6 1-(naftaleno-2-sulfonil)-1H-indol

66

El compuesto del título se preparó a partir de naftaleno-2-sulfonil cloruro y 1H-indol, según el procedimiento A, descrito anteriormente. Producción 92%; mp 103-105ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,33-8,34 (m, 1H), 7,85-7,89 (dd, J = 8 Hz, 1 H), 7,69-7,76 (m, 1 H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,29-7,46 (m, 4H), 6,97-7,24 (m, 2H), 6,46-6,48 (dd, J = 4 Hz, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 135,6, 135,5, 135,3, 132,3, 131,2, 130,1, 129,8, 128,9, 128,3, 128,2, 126,8, 125,1, 123,8, 121,9, 121,8, 113,9, 109,7; MS (AP^{+}) m/z 308,04 (M^{+} + 1).

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Ejemplo 7 5-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol

67

El compuesto del título se preparó a partir de tolueno-4-sulfonil cloruro y 5-fluoro-1H-indol, según el procedimiento A, descrito anteriormente. Producción 100%; mp 106-108ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,13-8,19 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,40-7,48 (m, 3H), 7,25-77,38 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2,55 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 161,9, 158,1, 145,6, 135,4, 132,2, 132,1, 131,6, 130,3, 128,5, 127,2, 115,0, 114,9, 113,2, 112,8, 109,4, 109,3, 107,5, 107,1, 21,9.

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Ejemplo 8 1-(2,4,6-Triisopropil-bencenosulfonil)-1H-indol

68

El compuesto del título se preparó a partir de 2,4,6-triisopropil-benceno sulfonil cloruro y 1H-indol, según el procedimiento A, descrito anteriormente. Producción 88%; mp 131-133ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,41-7,65 (m, 3H), 7,18-7,28 (m, 4H), 6,65-6,68 (dd, J = 8 Hz, 1H), 4,15-4,31 (m, 2H), 2,81-2,97 (m, 1H), 1,28 y 1,29 (2s, 6H), 0,98-1,12 (m, 12H).

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Ejemplo 9 4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona

69

El compuesto del título se preparó a partir de 4-metoxifenol, según el procedimiento B, descrito anteriormente, para proprocionar un aceite naranja pálido, que se solidificó a 0ºC. Producción 94%; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,8 (d, J = 12 Hz, 2H), 6,3 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,33 (s, 6H).

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Ejemplo 10 4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-2-il)-4-hidroxi-ciclohexa-2,5-dienona

70

El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona y 1-bencenosulfonil-1H-indol (disponible comercialmente), según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 18%; mp 170-172ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,0 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51-7,60 (m, 3H), 7,30-7,46 (m, 3H), 7,18-7,27 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,32 (d, J = 10 Hz, 2H), 5,50 (s, 1 H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 185,3, 147,9, 141,2, 138,6, 137,8, 134,7, 129,7, 128,7, 128,1, 127,0, 126,6, 125,0, 122,1, 115,6, 114,1, 67,9.

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Ejemplo 11 4-(1-bencenosulfonil-5-metoxi-1H-indol-2-il)-4-hidroxi-ciclohexa-2,5-dienona

71

El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona y 1-bencenosulfonil-5-metoxi-1H-indol, según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 32%; mp 126-128ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,73-7,83 (m, 3H), 7,40-7,49 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 6,76-6,84 (m, 3H), 6,64 (s, 1 H), 6,20 (d, J = 10 Hz, 2H), 5,40 (s, 1 H), 3,67 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 196,6, 185,3, 157,3, 147,9, 141,8, 137,7, 134,3, 133,2, 129,8, 129,7, 129,3, 127,9, 126,9, 116,8, 115,4, 114,4, 104,2, 81,2, 67,9, 55,9; MS (AP^{+}) m/z 396,09 (M^{+} + 1), 378,08.

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Ejemplo 12 4-(1-bencenosulfonil-5-fluoro-1H-indol-2-il)-4-hidroxi-ciclohexa-2,5-dienona

72

El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona y 1-bencenosulfonil-5-fluoro-1H-indol, según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 21%; mp 166-167ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,03-8,09 (m, 1 H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51-7,70 (m, 5H), 7,12-7,20 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,42 (d, J = 10 Hz, 2H), 5,49 (s, 1 H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 185,1, 162,4, 158,5, 147,6, 143,0, 137,7, 134,8, 129,9, 129,8, 129,7, 128,2, 126,9, 116,9, 116,8, 114,8, 114,4, 113,6, 107,8, 107,4, 67,9; MS (AP^{+}) m/z 384,04 (M^{+} + 1).

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Ejemplo 13 4-(hidroxi-4-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-ciclohexa-2,5-dienona

73

El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona y 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol, según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 12%; mp 159-161ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,70-7,25 (m, 4H), 6,70 (s, 1 H), 6,23 (d, J = Hz, 2H), 5,55 (s, 1 H), 2,25 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 185,3, 148,0, 145,9, 141,2, 138,6, 134,9, 130,3, 128,7, 127,9, 127,0, 126,5, 124,9, 122,0, 116,6, 115,6, 113,9, 67,9, 21,9; MS (AP^{+}) m/z 380,04 (M^{+} + 1).

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Ejemplo 14 4-(hidroxi-4-[1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1H-indol-2-il]-ciclohexa-2,5-dienona

74

El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona y 1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1H-indol, según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 14%; mp 69-71ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,84-7,94 (m, 1H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,13-7,40 (m, 3H), 6,73-6,86 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,23 (d, J = 10 Hz, 2H), 5,51 (s, 1 H), 3,70 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 185,3, 164,4, 149,2, 148,0, 141,1, 140,3, 138,6, 129,6, 129,2, 128,8, 126,3, 124,6, 121,9, 115,8, 114,7, 81,9, 72,5, 67,9, 58,1, 56,0, 38,8; MS (AP^{+}) m/z 396,03
(M^{+} + 1).

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Ejemplo 15 4-[1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1H-indol-2-il]-4-hidroxi-ciclohexa-2,5-dienona

75

El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona y 1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1H-indol, según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 14%; mp 165-166ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,82-7,93 (m, 3H), 7,49 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,12-7,28 (m, 2H), 6,99-7,05 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,25 (d, J = 10 Hz, 2H), 5,31 (s, 1 H);^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 185,2, 170,9, 170,5, 147,7, 141,0, 138,6, 133,6, 130,1, 129,9, 128,8, 128,1, 126,8, 125,2, 122,2, 117,3, 116,9, 115,6, 114,5, 69,5, 67,9; MS (AP^{+}) m/z 384,04 (M^{+} + 1).

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Ejemplo 16 4-(hidroxi-4-[1-(naftaleno-2-sulfonil)-1H-indol-2-il]-ciclohexa-2,5-dienona

76

El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona y 1-(naftaleno-2-sulfonil)-1H-indol, según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 14%; mp 66-69ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,42 (s, 1H),7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,64-7,74 (m, 3H), 7,49-7,54 (m, 4H), 7,07-7,32 (m, 3H), 6,71 (s, 1 H), 6,24 (d, J = 10 Hz, 2H), 5,50 (s, 1 H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 185,4, 150,0, 148,1, 141,3, 138,6, 135,7, 134,7, 132,0, 130,3, 130,1, 129,9, 129,3, 128,7, 128,4, 128,3, 128,0, 126,6, 124,9, 122,1, 121,3, 116,6, 115,6, 113,9, 68,0; MS (AP^{+}) m/z 416,07 (M^{+} + 1).

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Ejemplo 17 4-[5-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-4-hidroxi-ciclohexa-2,5-dienona

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77

El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona y 1-bencenosulfonil-5-fluoro-1H-indol, según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 58%; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,85-7,90 (dd, J = 4, 9 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,91-7,02 (m, 2H), 6,66 (s, 1 H), 6,25 (d, J = 10 Hz, 2H), 5,42 (s, 1 H), 2,28 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 185,2, 162,3, 158,4, 149,4, 147,8, 146,2, 142,9, 134,9, 134,6, 130,4, 129,9, 129,7, 128,6, 128,1, 127,0, 116,9, 116,8, 114,7, 114,3, 113,6, 113,5, 107,7, 107,4, 67,9, 22,0.

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Ejemplo 18 4-[1-(2,4,6-triisopropil-benceno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-4-hidroxi-ciclohexa-2,5-dienona

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78

El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona y 1-(2,4,6-triisopropil-benceno-sulfonil-1H-indol, según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 12%; mp 55-57ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,37-7,47 (m, 3H), 6,92-7,09 (m, 5H), 6,70 (s, 2H), 6,25 (d, J = 10 Hz, 2H), 5,41 (s, 1 H), 3,73-3,78 (m, 2H), 2,70-2,91 (m, 1H), 1,15 y 1,18 (2s, 6H), 0,99-1,01 (m, 12H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 185,5, 155,4, 151,3, 148,4, 141,1, 137,8, 132,7, 127,8, 125,6, 124,8, 123,9, 121,9, 113,3, 111,1, 68,2, 34,6, 29,7, 24,7, 23,8; MS (AP^{+}) m/z 492,21 (M^{+} + 1).

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Ejemplo 19 4,4-dimetoxi-4H-naftalen-1-ona

79

El compuesto del título se preparó a partir de 4-metoxinaftol, según el procedimiento D, descrito anteriormente. Producción 98%; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,4-7,85 (m, 3H), 6,9 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,15 (s, 6H).

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Ejemplo 20 4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-2-il)-4-hidroxi-4H-naftalen-1-ona

80

El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetoxi-4H-naftalen-1-ona y 1-bencenosulfonil-1H-indol, según el procedimiento E, descrito anteriormente. Producción 20%; mp 175-177ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,19-8,23 (dd, J = 7 Hz, 1 H), 8,02-8,05 (dd, J = 9 Hz, 1 H), 7,80-7,92 (m, 4H), 7,68-7,73 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,42-7,48 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,25-7,32 (m, 3H), 7,14-7,20 (m, 1 H), 6,37 (d, J = 11 Hz, 1 H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 189,7, 153,9, 149,7, 148,9, 143,7, 143,2, 139,0, 137,9, 135,7, 134,2, 133,7, 133,6, 132,4, 131,6, 131,3, 130,8, 129,4, 126,7, 120,5, 74,9; MS (AP^{+}) m/z 416,07 (M^{+} + 1), 398,06.

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Ejemplo 21 4-hidroxi 4-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-4H-naftalen-1-ona

81

El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetoxi-4H-naftalen-1-ona y 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol, según el procedimiento E, descrito anteriormente. Producción 23%; mp 110-112ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,35-8,39 (dd, J = 8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,74-7,97 (m, 6H), 7,32-7,48 (m, 6H), 6,53 (d, J = 10 Hz, 1 H), 2,52 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 189,7, 154,0, 150,2, 149,8, 148,8, 143,6, 140,1, 137,9, 135,7, 134,8, 133,6, 132,3, 131,7, 131,3, 130,7, 129,3, 126,6, 120,4, 120,3, 74,8, 26,6; MS (AP^{+}) m/z 430,09 (M^{+} + 1), 412,14.

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Datos Biológicos

Se determinaron compuestos para su actividad usando varios ensayos in vitro e in vivo, descritos posteriormente.

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Tamizado NCI

Se probaron compuestos para su actividad in vitro (48 horas de exposición al fármaco) a través de 60 líneas celulares de cáncer humano a través del National Cáncer Institute (NCI), Developmental Therapy Screening Program (Boyd et al., 1995). Los valores de inhibición promedio del crecimiento (GI50) y concentración de citotoxicidad letal (LC50) se resumen en la Tabla 1. Sorprendente e inesperadamente, muchos de los compuestos tenían particular actividad en líneas celulares de colon y renales.

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82

83

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Ensayo de inhibición del crecimiento

Los compuestos se prepararon como stocks superiores de 10 mM, se disolvieron en DMSO, y se almacenaron a 4ºC, se protegieron de la luz, durante un periodo máximo de 4 semanas. Las líneas celulares derivadas humanas (carcinoma de colon HCT 116, HT29) se cultivaron rutinariamente a 37ºC en una atmósfera de 5% de CO_{2} en medio RPMI 1640 suplementado con 2 mM de L-glutamina y 10% de suero de becerro fetal y se subcultivó dos veces a la semana para mantener un crecimiento logarítmico continuo. Las células se sembraron en places de microtítulo de 96-pozos con una densidad de 5 x 10^{3} por pozo y se dejaron 24 horas para adherirse antes de que los fármacos se introdujeron (concentración final 0,1 nM - 100 \muM, n = 8). Las disoluciones de fármacos en serie se prepararon en medio inmediatamente antes de cada ensayo. En el momento de adición del fármaco y después de 72 horas de exposición, se añadió MTT a cada pozo (concentración final 400 g/mL). Se incubó a 37ºC durante 4 hr, dejando la reducción de MTT mediante dehidrogenoasa mitocondrial en un producto de formazan insoluble. El contenido de los pozos se aspiró y el formazan solubilizado mediante la adición de tampón de DMSO:glicina (pH 10,5) (4:1). La absorbancia se midió usando un lector de placas de sistemas Anthos Labtec a 550 nm, y se usó como una medida de la viabilidad celular; así se determinó el crecimiento celular o la toxicidad del fármaco. Los resultados se resumen en la Tabla 2.

84

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Actividad de la Tiorredoxina

Se realizaron ensayos usando procedimientos análogos a los descritos en Kirkpatrick et al., 1999 y Kunkel et al., 1997.

La tiorredoxina (TR) (actividad específica 43,6 \mumol NADPH reducida/min/mg proteína a 21ºC) se purificó a partir de placenta humana tal como se ha descrito anteriormente (Oblong et al., 1993). Se expresó hTrx recombinante en Escherichia coli y se purificó tal como se ha descrito previamente (Gasdaska et al., 1994). El Trx y TR se almacenaron a -20ºC con 5 mM ditiotreitol (DTT) que retiró antes de su uso con una columna de desalado (PDIO, Pharmacia, Uppsala, Suecia).

Se usaron ensayos colorimétricos en placas de microtítulo, basados en el aumento en la absorbancia a 405 nm que se produce como ácido ditionitrobenzoico (DTNB) que se redujo mediante la transferencia mediada con enzimas de reducción de equivalentes a partir de NADPH, para medir la reducción de la insulina dependiente del TR/Trx y la actividad TR (ver, por ejemplo, Kunkel et al., 1997).

Se midió la tiorredoxina reductasa/tioredox independente de la insulina que reduce la actividad en una incubación con un volumen final de 60 \muL conteniendo 100 mM de tampón HEPES, pH 7,2, 5 mM EDTA (tampón HE), 1 mM NADPH, 1,0 \muM tiorredoxina reductasa, 0,8 \muM tiorredoxina, y 2,5 mg/ml de insulina bovina en placas de microtítulo de 96 pozos de fondo plano. Los compuestos se diluyeron en tampon HE y se añadieron a los pozos como alícuotas de 20 \muL. Las incubaciones fueron durante 30 min a 37ºC. La reacción se detuvo mediante la adición de 100 \muL de 6 M de guanidina HCl, 50 mM Tris, pH 8,0, y 10 mM DTNB, y la absorbancia se midió a 405 nm.

Los ensayos de la actividad TR se realizaron en placas de microtítulo de 96 pozos de fondo plano en un volumen de incubación final de 60 \muL conteniendo tampón HE, 10 mM DTNB, 1,0 \muM de tiorredoxina reductasa, y 1 mM NADPH. Los compuestos se diluyeron en tampón HE y se añadieron a los pozos como alícuotas. Para asegurar la cobertura uniforme del fondo del pozo, la placa se hizo girar brevemente a 3000 g. Para iniciar la reacción, se añadieron NADPH y DTNB como alícuotas de 20 \muL en tampón HE y la placa se movió al lector de placas precalentado a 37ºC. La densidad óptica a 405 nm se midió cada 10 s y se determinaron los índices de reacción lineal iniciales. Los datos se resumen en la Tabla 3.

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Estudios In Vivo

La actividad in vivo del SIQ-01 se estudió. La maxima dosis tolerada de SIQ-01 en ratones es de 30 mg/kg en una programación diaria (x5). Un tratamiento de combinación de SIQ-01 y cisplatina estuvo activo contra el tumor del carcinoma de colon HCT116 cuando se administró a ratones que soportaban tumores (15 mg SIC-01/kg administrado mediante inyección intraperitoneal en los días 1-5 y 8-10; 4 mg cisplatina/kg administrada de manera subcutánea en los días 1 y 8), y proprocionaron un máximo T/C (Test/Control) del 49%. El tratamiento con cisplatina solamente (mismo régimen) proporcionó un máximo T/C (Test/Control) del 56%.

Sin desear estar vinculado a cualquier teoría particular, se cree que la tiorredoxina está asociada con la resistencia a la terapia con cisplatina, y que la terapia combinada con un inhibidor de tiorredoxina (tal como los compuestos aquí descritos) y cisplatina proporciona una terapia mejorada, comparada con la terapia solamente con cisplatina. Los estudios in vivo descritos anteriormente soportan esta posición.

Anteriormente se han descrito principios, realizaciones preferidas, y modos de operación de la presente invención. Sin embargo, la invención no debe construirse como limitada a las realizaciones particulares descritas. Por el contrario, las realizaciones descritas anteriormente deben considerarse como ilustrativas, más que restrictivas, y debe apreciarse que se pueden realizar variaciones en esas realizaciones por parte de los expertos en la materia sin apartarse del alcance de la presente invención, tal como se define mediante las reivindicaciones adjuntas.

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Referencias

Una serie de patentes y publicacions se citan anteriormente para describir de una manera más completa la invención y el estado de la técnica a la cual pertenece la invención. Las citaciones completas para estas referencias se proporcionan a continuación.

Alcaraz, L., et al., 1998, "Manumycin A: synthesis of the (+)-enantiomer and revision of stereochemical assignment", J. Org. Chem., Vol. 63, pp. 3526-3527.

Boyd, M.R., Paull, K.D., 1995, "Some practical considerations and applications of the National Cancer Institute in vitro anticancer drug discovery system", Drug Dev. Res., Vol. 34, pp. 91-104.

Faaland et al., 1991, "Rapid uptake of tyrphostin into A431 human epidermoid cells is followed by delayed inhibition of epidermal growing factor (EGF) stimulated EFG receptor tyrosine kinase activity", Mol. Cell Biol., Vol. 11, pp. 2697-2703.

Gasdaska et al., 1994, "The predicted amino acid sequence of human thioredoxin is identical to that of the autocrine growing factor human adult T-cell derived cofactor (ADF): thioredoxin mRNA is elevated in some human tumors", Biochimica et Biophysica Acta, Vol. 1218, p. 292.

Kirkpatrick et al., 1999, "Parallel synthesis of disulfide inhibitors of the thioredoxin redox system as potential antitumor agents", Anti-Cancer Drug Design, Vol. 14, pp. 421-432.

Kunkel et al., 1997, "Cell line-directed screening assay for inhibitors of thioredoxin reductase signaling as potential anti-cancer drugs", Anti-Cancer Drug Design, Vol. 12, pp. 659-670.

Milic, D. R., et al., "X-Ray crystal structure of 10\beta-hydroxy-4\beta,5\beta-epoxyestr-1-en-3,17-dione and antitumor activity of its congeners", Molecules, Vol. 4, pp. 338-352.

Oblong et al., 1993, "Purification of human thioreductase; properties and characterization by absorption and circular dichroism spectroscopy", Biochemistry, Vol. 32, p. 7271.

Powis, G., Mustacich, D, Coon, A., 2000, "The role of the redox protein thioredoxin in cell growth and cancer", Free Radical Biology & Medicine, Vol. 29, Nos. 3/4, pp. 312-322.

Rambas et al., 1994, "The degree of inhibition of protein tyrosine kinase activity by Tyrphostin 23 and 25 is related to their instability", Cancer Research, Vol 54, pp. 867-869.

Reddy et al., 1992, "Inhibition of breast cancer cell growth in vitro by a tyrosine kinase inhibitor", Cancer Research, Vol. 52, pp. 3631-3641.

Stevens, M.F.G., et al., 2003, "4-Aryl Quinols and Analogs Thereof as Therapeutic Agents", Solicitud de patente Internacional (PCT) número PCT/GB02/03097, número de publicación WO 03/004479, publicada el 16 de enero de 2003.

Umezawa et al., 1991, "Use of erbstatin as protein tyrosine kinase inhibitor", Methods Enzymol., Vol. 201, pp. 379-385.

Wada, H., et al., 1987, "Chemical and chemotaxonomical studies of ferns. LXXIII. New flavonoids with modified B-ring from the genus Pseudophegopteris (Thelypteridacae)", Chem. Pharm. Bull., Vol. 35, pp. 4757-4762.

Weinstein, J. N., et al., 1997, "An information-intensive approach to the molecular pharmacology of cancer", Science, Vol. 275, pp. 343-349.

Wells et al., 06 de Marzo de 2000, "Antitumour benzothiazoles. Part 10: The synthesis and antitumour activity of benzothiazole substituted quinol derivatives", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 10, No. 5, pp. 513-515.

Wipf, P., et al., "Synthesis of the antitumor antibiotic LL-C10037a", J. Org. Chem., Vol. 59, pp. 3518-3519.

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet GB 0203097 W [0494]: \bullet WO 03004479 A [0494]

Documentos no procedentes de patentes citados en la descripción

\bulletBerge et al. Pharmaceutically Acceptable Salts. J. Pharm. Sci., 1977, vol. 66, 1-19 [0322]

\bullet T. Green; P. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, 1999 [0327]

\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1990 [0413]

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\bulletAlcaraz, L. et al. Manumycin A: synthesis of the (+)-enantiomer and revision of stereochemical assignment. J. Org. Chem., 1998, vol. 63, 3526-3527 [0494]

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\bulletBoyd, M.R.; Paull, K.D. Some practical considerations and applications of the National Cancer Institute in vitro anticancer drug discovery system. Drug Dev. Res., 1995, vol. 34, 91-104 [0494]

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\bulletOblong et al. Purification of human thioreductase; properties and characterization by absorption and circular dichroism spectroscopy. Biochemistry, 1993, vol. 32, 7271 [0494]

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Claims

1. Compuesto seleccionado a partir de compuestos que tienen la siguiente fórmula y sales, ésteres, amidas, solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

86

en el que:

Ar es un grupo 1-(sulfonil)-1H-indol-2-ilo de la siguiente fórmula:

87

en el que:

R^{SO} es independientemente C_{1-7}alquilo, C_{3-20}heterociclilo, o C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:

halo, hidroxilo, éter, C_{1-7}alcoxi, formilo, acilo, C_{1-7}alquilacilo, C_{5-20}arilacilo, carboxi, éster, aciloxi, amido, acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro, ciano, cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter, C_{1-7}alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato, sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino, sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido, C_{1-7}alquilo, C_{1-7}haloalquilo, C_{1-7}hidroxialquilo, C_{1-7}carboxialquilo, C_{1-7}aminoalquilo, C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo, C_{3-20}heterociclilo, C_{5-20}arilo, C_{5}-_{20}carboarilo, C_{5-20}heteroarilo, C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo, y C_{5-20}haloarilo;

cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es independientemente -H, o un grupo independientemente seleccionado entre:

el grupo -OR^{O} es independientemente:

(a) -OH; o:

(b) un grupo éter; o:

(c) un grupo aciloxi;

\vskip1.000000\baselineskip

el enlace marcado \alpha es independientemente:

(a) un enlace simple; o:

(b) un enlace doble;

\vskip1.000000\baselineskip

el enlace marcado \beta es independientemente:

(a) un enlace simple; o:

(b) un enlace doble;

cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6}, es independientemente:

(a) H; o:

(b) un sustituyente monodentado monovalente; o:

(c) un anillo sustituyente que, junto con un anillo adyacente sustituyente, y junto con los átomos del anillo con los cuales estos sustituyentes del anillo están fijados, forma un anillo fundido;

en el que cada sustituyente monodentado monovalente, si está presente, se selecciona entre:

hidroxi, halo, ciano, carboxi, aziduro, éster, amino, C_{1-7}alquil-amino, amino-C_{1-7}alquil-amino, C_{1-7}alquilo, halo-C_{1-7}alquilo, amino-C_{1-7}alquilo, carboxi-C_{1-7}alquilo, hidroxi-C_{1-7}alquilo, C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo, éter, C_{1-7}alcoxi, halo-C_{1-7}alcoxi, amino-C_{1-7}alcoxi, carboxi-C_{1-7}alcoxi, hidroxi-C_{1-7}alcoxi, C_{5-20}aril-C_{1-7}alcoxi, acilo, C_{1-7}alquil-acilo, halo-C_{1-7}alquil-acilo, amino-C_{1-7}alquil-acilo, carboxi-C_{1-7}alquil-acilo, hidroxi-C_{1-7}alquil-acilo, C_{5-20}aril-C_{1-7}alquil-acilo, C_{5-20}aril-acilo, C_{5-20}arilo, tiol, y tioéter.

\vskip1.000000\baselineskip

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que \alpha es independientemente un enlace doble y \beta es independientemente un enlace doble, y el compuesto tiene la siguiente fórmula:

88

\vskip1.000000\baselineskip

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que \alpha es independientemente un enlace simple y \beta es independientemente un enlace simple y el compuesto tiene la siguiente fórmula:

89

\vskip1.000000\baselineskip

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que \alpha es independientemente un enlace simple y \beta es independientemente un enlace doble, y el compuesto tiene la siguiente fórmula:

90

\vskip1.000000\baselineskip

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6}, es independientemente:

(a) H; o:

(b) un sustituyente monodentado monovalente.

\vskip1.000000\baselineskip

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2} y R^{6} son -H:

91

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son -H:

\vskip1.000000\baselineskip

92

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son -H; \alpha es un enlace doble; y \beta es un enlace doble:

\vskip1.000000\baselineskip

93

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

(a) R^{2} y R^{3}, junto con los átomos del anillo a los cuales están fijados, forman un anillo fundido; o:

(b) R^{5} y R^{6}, junto con los átomos del anillo a los cuales están fijados, forman un anillo fundido; o

(c) ambos (a) y (b).

\vskip1.000000\baselineskip

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R^{2} y R^{3} forman un anillo de benceno fundido; y \beta es un enlace doble:

\vskip1.000000\baselineskip

94

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R^{5} y R^{6} no forman tampoco un anillo fundido.

12. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R^{2} y R^{3} forman un anillo de benceno fundido; \beta es un enlace doble; y R^{5} y R^{6} son -H:

\vskip1.000000\baselineskip

95

13. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R^{2} y R^{3} forman un anillo de benceno fundido; \beta es un enlace doble; R^{5} y R^{6} son -H; y \alpha es un enlace doble:

\vskip1.000000\baselineskip

96

\newpage

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que cada sustituyente monodentado monovalente, si está presente, se selecciona entre:

- OH;

- F, -Cl, -Br, -I;

- CN;

- COOH;

- N_{3};

- COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPh, -COOCH_{2}Ph;

-NH_{2}, -NHMe, -NHEt, -NMe_{2}, -NEt_{2};

piperidina, morfolina, piperazina, N-metil-piperazina;

-Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu;

-(CH_{2})_{w}-COOH;

-(CH_{2})_{w}-OH;

-CH_{2}Ph;

-OMe, -OEt, -OnPr, -OiPr, -OnBu, -OiBu, -OsBu, -OtBu;

-O(CH_{2})_{w}-COOH;

-O(CH_{2})_{w-}OH;

-OCH_{2}Ph;

-C(=O)(CH_{2})_{w}-NH_{2}, -C(=O)(CH_{2})_{w}-NHMe, -C(=O)(CH_{2})_{w}-NMe_{2}, -C(=O)(CH_{2})_{w}-NEt_{2};

-C(=O)(CH_{2})_{w}-COOH;

-C(=O)(CH_{2})_{w}-OH;

-C(=O)CH_{2}Ph;

-Ph;

-SH;

-SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr, -S-nBu, -S-iBu, -S-sBu, -S-tBu, -S-CH_{2}-Ph, -S-Ph; y

un grupo de tioéteres derivados de cisteína, homocisteína, glutationa, o un péptido que comprende la secuencia -Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un aminoácido, e y es un entero entre 1 y 6;

en el que w es un entero entre 1 y 7.

\vskip1.000000\baselineskip

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que cada sustituyente monodentado monovalente, si está presente, se selecciona entre:

- OH;

- F, -Cl, -Br, -I;

- N_{3};

- Me, -Et, -nPr, -iPr, -tBu;

- OMe, -OEt, -O-nPr, -O-iPr, -O-tBu;

- C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)nPr, -C(=O)iPr, -C(=O)tBu, -C(=O)Ph, -C(=O)Bn;

- SH;

- SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr, -S-nBu, -S-iBu, -S-sBu, -S-tBu, -S-CH_{2}-Ph, -S-Ph; y

\vskip1.000000\baselineskip

Un grupo de tioéteres derivados de cisteína, homocisteína, glutationa, o un péptido del tipo -Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un aminoácido, e y es un entero entre 1 y 6.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que cada sustituyente monodentado monovalente, si está presente, se selecciona entre: hidroxi, halo, C_{1-7}alcoxi, tiol, y tioéter.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que cada sustituyente monodentado monovalente, si está presente, se selecciona entre:

- OH;

- F, -Cl, -Br, -I;

- OMe, -OEt, -O-nPr, -O-iPr, -O-tBu;

- SH;

- SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr, -S-nBu, -S-iBu, -S-sBu, -S-tBu, -S-CH_{2}-Ph, -S-Ph;

\vskip1.000000\baselineskip

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que cada sustituyente monodentado monovalente, si está presente, se selecciona entre: halo, tiol, y tioéter.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que cada sustituyente monodentado monovalente, si está presente, se selecciona entre:

- F, -Cl, -Br, -I;

- SH;

\vskip1.000000\baselineskip

20. Compuesto según la reivindicación 1, en el que uno o los dos de R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter.

21. Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter.

22. Compuesto según la reivindicación 1, en el que \alpha es un enlace simple, \beta es un enlace simple, y uno o los dos de R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter.

23. Compuesto según la reivindicación 1, en el que \alpha es un enlace simple, \beta es un enlace simple, y cada uno de R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter.

\global\parskip0.970000\baselineskip

24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que R^{O} es independientemente:

(a) -H; o:

(b) C_{1-7}alquilo, C_{3-20}heterociclilo, o C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxilo, halo, carboxi, amino, y C_{5-20}arilo; o:

(c) C_{1-7}alquil-acilo, C_{3-20}heterociclil-acilo, o C_{5-20}aril-acilo; y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxilo, halo, carboxi, amino, y C_{5-20}arilo.

\vskip1.000000\baselineskip

25. Compuesto según la reivindicación 24, en el que R^{O} no está sustituido.

26. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que R^{O} es -H.

27. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que R^{SO} es C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido.

28. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que R^{SO} es fenilo o naftilo; y está opcionalmente sustituido.

29. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que R^{SO} es naftilo; y está opcionalmente sustituido.

30. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que R^{SO} es fenilo; y está opcionalmente sustituido.

31. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que R^{SO} es:

97

en el que:

p es un entero entre 0 y 5, y

cada R^{P} se selecciona independientemente entre:

halo, hidroxilo, éter, C_{1-7}alcoxi, formilo, acilo, C_{1-7}alquilacilo, C_{5-20}arilacilo, carboxi, éster, aciloxi, amido, acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro, ciano, cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter, C_{1-7}alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato, sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino, sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido, C_{1-7}alquilo, C_{1-7}haloalquilo, C_{1-7}hidroxialquil, C_{1-7}carboxialquilo, C_{1-7}aminoalquilo, C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo, C_{3-20}heterociclilo, C_{5-20}arilo, C_{5-20}carboarilo, C_{5-20}heteroarilo, C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo, y C_{5-20}haloarilo.

\vskip1.000000\baselineskip

32. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que R^{SO} se selecciona entre:

98

en el que:

q es un entero entre 0 y 3;

r es un entero entre 0 y 4; y

cada R^{P} se selecciona independientemente entre:

halo, hidroxilo, éter, C_{1-7}alcoxi, formilo, acilo, C_{1-7}alquilacilo, C_{5-20}arilacilo, carboxi, éster, aciloxi, amido, acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro, ciano, cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter, C_{1-7}alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato, sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino, sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido, C_{1-7}alquilo, C_{1-7}haloa/cilo, C_{1-7}hidroxialquilo, C_{1-7}carboxialquilo, C_{1-7}aminoalquilo, C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo, C_{3-20}heterociclilo, C_{5-20}arilo, C_{5-20}carboarilo, C_{5-20}heteroarilo, C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo, y C_{5-20}haloarilo.

\global\parskip1.000000\baselineskip

33. Compuesto según la reivindicación 31 ó 32, en el que cada R^{P} se selecciona independientemente entre:

hidroxi; halo; ciano; carboxi; aziduro; éster; amino; amino-C_{1-7}alquil-amino; C_{1-7}alquilo; halo-C_{1-7}alquilo; amino-C_{1-7}alquilo; carboxi-C_{1-7}alquilo; hidroxi-C_{1-7}alquilo; C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo; éter; C_{1-7}alcoxi; halo-C_{1-7}alcoxi; amino-C_{1-7}alcoxi; carboxi-C_{1-7}alcoxi; hidroxi-C_{1-7}alcoxi; C_{5-20}aril-C_{1-7}alcoxi; acilo; C_{1-7}alquil-acilo; halo-C_{1-7}alquil-acilo; amino-C_{1-7}alquil-acilo; carboxi-C_{1-7}alquil-acilo; hidroxi-C_{1-7}alquil-acilo; C_{5-20}aril-C_{1-7}alquil-acilo; C_{5-20}aril-acilo; y C_{5-20}arilo.

\vskip1.000000\baselineskip

34. Compuesto según la reivindicación 31 ó 32, en el que cada R^{P} se selecciona independientemente entre:

- OH;

- F, -Cl, -Br, -I;

- CN;

- COOH;

- N_{3};

- COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPh, -COOCH_{2}Ph;

-NH_{2}, -NHMe, -NHEt, -NMe_{2}, -NEt_{2};

piperidina, morfolina, piperazina, N-metil-piperazina;

-Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu;

-(CH_{2})_{w-}COOH;

-(CH_{2})_{w}-OH;

-CH_{2}Ph;

-OMe, -OEt, -OnPr, -OiPr, -OnBu, -OiBu, -OsBu, -OtBu;

-O(CH_{2})_{w}-COOH;

-O(CH_{2})_{w}-OH;

-OCH_{2}Ph;

-C(=O)(CH_{2})_{w}-COOH;

-C(=O)(CH_{2})_{w}-OH;

-C(=O)CH_{2}Ph; y

-Ph;

en el que w es un entero entre 1 y 7.

\vskip1.000000\baselineskip

35. Compuesto según la reivindicación 31 ó 32, en el que cada R^{P} se selecciona independientemente entre: hidroxi, halo, C_{1-7}alquilo, halo-C_{1-7}alquilo, C_{1-7}alcoxi, y halo-C_{1-7}alquilo.

36. Compuesto según la reivindicación 31 ó 32, en el que cada R^{P} se selecciona independientemente entre: -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -C_{4}F_{9}, -OMe, -OEt, -OCF_{3}, -OCH_{2}CF_{3}, y -OC_{4}F_{9}.

37. Compuesto según la reivindicación 31 ó 32, en el que cada R^{P} se selecciona independientemente entre: halo, C_{1-7}alquilo, C_{1-7}alcoxi.

38. Compuesto según la reivindicación 31 ó 32, en el que cada R^{P} se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, y -OEt.

39. Compuesto según la reivindicación 31 ó 32, en el que cada R^{P} se selecciona independientemente entre: -F, -Me, y -OMe.

40. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es independientemente -H, o se selecciona entre: hidroxi, halo, C_{1-7}alquilo, y C_{1-7}alcoxi.

41. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} se selecciona independientemente entre: -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, y -OEt.

42. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es independientemente -H, o se selecciona entre: halo, C_{1-7}alquilo, y C_{1-7}alcoxi.

43. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} se selecciona independientemente entre: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, y -OEt.

44. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} se selecciona independientemente entre: -H, -F, y -OMe.

45. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{6N}, y R^{7N} es -H.

46. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es -H.

47. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre compuestos que tienen las siguientes fórmulas y sales, ésteres, amidas, solvatos, e hidratos de los mismos farmacéuticamente aceptables:

\vskip1.000000\baselineskip

99

en el que R^{O} es -H;

en el que Ar es un grupo de la siguiente fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

100

en el que:

R^{SO} se selecciona entre:

(i)

\vskip1.000000\baselineskip

101

\vskip1.000000\baselineskip

en el que p es un entero entre 0 y 5, y cada R^{P} se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, y -OEt; y

\vskip1.000000\baselineskip

(ii)

\vskip1.000000\baselineskip

102

\vskip1.000000\baselineskip

en el que q es un entero entre 0 y 3; r es un entero entre 0 y 4; y cada R^{P} se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, y -OEt; y en el que:

cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} se selecciona independientemente entre: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, y -OEt.

\vskip1.000000\baselineskip

48. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sales, ésteres, solvatos, e hidratos de los mismos farmacéuticamente aceptables:

\vskip1.000000\baselineskip

103

104

105

106

\newpage

49. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, ésteres, solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo:

107

50. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, ésteres, solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo:

108

51. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

52. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal.

53. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una condición proliferativa.

54. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 para su uso en un procedimiento de tratamiento del cáncer.

55. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 para su uso en un procedimiento de tratamiento del cáncer de colon.

56. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer renal.

57. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 para su uso en un procedimiento de tratamiento de melanoma.

58. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una condición proliferativa.

59. utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer.

60. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer de colon.

61. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer renal.

62. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de melanoma.

63. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una condición mediada mediante tiorredoxina/tiorredoxina reductasa.

64. Procedimiento de inhibición de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa en una célula, in vitro, que comprende contactar dicha célula con una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50.

65. Procedimiento de regulación de proliferación celular, in vitro, que comprende contactar una célula con una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50.

66. Procedimiento de (a) inhibición de proliferación celular; (b) inhibición de la progresión del ciclo celular; (c) promoción de la apóptosis; o (d) una combinación de uno o más de los mismos, in vitro, que comprende contactar una célula con una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50.