ES2330306T3 - Compuestos fenolicos derivados de plantas y sinteticos y extractos de planta, efectivos en el tratamiento y prevencion de infecciones por clamidia. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto fenólico derivado de plantas seleccionado a partir de apigenina, luteolina, quercetina, quercitrina, ramnetina, isorhamnetina, morina, daidzeina, genisteina, ácido cafeico, naringina, metil galato, octil galato, dodecil galato, isopropil galato, reservatrol, umbelliferona, escopoletina, metoxi psoraleno y cumarina, o el correspondiente compuesto sintético, o un compuesto sintético seleccionado a partir de la cumarina 106, cumarina 102, 2''-metoxi-alfa-naftoflavona, 6,2''-dimetoxiflavona, 6-metilcumarina, alfa-naftoflavona, rotenona, cumarina 30, 3-benzoilbenzo-(F) cumarina y 7-dietilamino-3-tenoilcumarina, o un extracto de planta natural seleccionado a partir de extracto de Mentha longifolia, Mentha arvensis, Galeopsis speciosa, Salvia officinalis, Thymus vulgaris, Rumex acetocella, Rosa rugosa, Veronica longifolia, Symphytum asperum, Artemisia vulgaris, Convallaria majalis, Quercus robur, Daucus carota, Fragaria iinumae, Brassica oleracea, Brassica napus, Medicago sariva, Citrus sinensis, Vaccinum myrtillus o harina de Phloem de Polygonaceae, o una mezcla de estos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de infecciones por clamidia causadas por Chlamydia pneumoniae.
Description
Compuestos fenólicos derivados de plantas y
sintéticos y extractos de planta, efectivos en el tratamiento y
prevención de infecciones por clamidia.
El archivo contiene la información técnica
propuesta, después la aplicación se archivó y no se incluye en esta
especificación
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se relaciona con efectivos
compuestos fenólicos derivados de plantas y con los correspondientes
compuestos sintéticos y extractos de plantas así como las
composiciones que las contienen, útil en el tratamiento y
prevención de infecciones por clamidia. Los compuestos fenólicos
derivados de plantas y los correspondientes compuestos sintéticos y
extractos de plantas se pueden utilizar en la preparación de
preparaciones farmacéuticas.
Las clamidias son bacterias
gram-negativas pequeñas. Debido a su único ciclo de
reproducción intracelular, han sido clasificados como una orden
Chlamydiales separada, incluyendo el género Chlamydia.
El género Chlamydia ya se dividió inicialmente en dos
especies, C. trachomatis y C. psittaci. La división
se basó en las propiedades bioquímicas:
Desde el principio, "C. trachomatis"
se consideró un grupo homogéneo y "C. psittaci" un grupo
muy heterogéneo. Cuando la cepa de clamidia (posteriormente C.
pneumoniae) que causa infecciones respiratorias sin contactos
con aves se descubrió, se consideró que indiscutiblemente pertenece
al grupo de "C. psittaci" porque satisface las
condiciones mencionadas anteriormente basadas en la bioquímica.
C. trachomatis y C. pneumonia son diferentes con
respecto a su estructura superficial. El componente principal de la
estructura superficial de C. trachomatis es la proteína de
la membrana exterior principal (MOMP) que cambia en cuatro sitios
diferentes y da la base en la división de C. trachomatis que,
en la actualidad, casi 20 diferentes inmunotipos. En C.
pneumoniae, MOMP es muy conservador y sólo se encuentra un
inmunotipo. Además, las células diana en tejido son diferentes: el
epitelio de genitales y de la conjuntiva en el caso de C.
trachomatis y el epitelio del tracto respiratorio en el caso de
C. pneumoniae. La primera, con la excepción de la cepa
venérea del linfogranuloma poco frecuente (LGV), no es capaz de
multiplicar en fagocitos y macrófagos, que específicamente
constituyen las células diana de estos últimos. Cuando penetran en
las células, C. pneumoniae utiliza un receptor heparina que
no se utiliza por la clamidias genitales con la excepción de LGV.
Adicionalmente, las rutas de transmisión y los resultantes cuadros
clínicos son diferentes: C. pneumonia se transmite vía el
tracto respiratorio y puede extenderse dentro de los monocitos en el
sistema circulatorio, mientras que C. trachomatis se
transmite principalmente por contactos sexuales. Además, el
tratamiento es diferente: C. trachomatis generalmente se
trata con una sola dosis, mientras que para C. pneumoniae,
incluso se recomiendan tratamientos de tres semanas con
antibióticos.
Una lista de enfermedades causadas por o
asociadas con estas especies de clamidias se muestra a
continuación:
- \quad
- - conjuntivitis
- \quad
- - cervicitis
- \quad
- - uretritis
- \quad
- - enfermedad inflamatoria pélvica (PID)
- \quad
- - infecciones de recién nacidos por ejemplo, neumonía infantil
- \quad
- - peritonitis
- \quad
- - perihepatitis
- \quad
- - artritis reactiva
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- - infecciones de las vías respiratorias superiores
- \quad
- - bronquitis
- \quad
- - neumonia
- \quad
- - enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)
- \quad
- - asma
- \quad
- - vasculitis
- \quad
- - aterosclerosis con sus complicaciones
- \quad
- - encefalitis
- \quad
- - ciertos tipos de esclerosis múltiple
- \quad
- - parte de la aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer.
Se demostró ya en 1989 que la cepa de clamidia
que causa las infecciones respiratorias sin contactos de aves,
diferidas genéticamente ambas de las especies C. trachomatis
y de C. psittaci descritas tan claramente, que C.
pneumoniae se separó dentro de su propia especie. Su homología
del ácido nucleico con C. trachomatis es inferior al 10%.
C. trachomatis tiene plásmidos extragenómicos no encontrados
en cepas humanas de C. pneumoniae. Los genomas de ambas
especies han sido secuenciadas y el número de genes es
considerablemente superior (aproximadamente 200) en C.
pneumoniae que en C. trachomatis. En una reclasificación
reciente de las clamidias, ya ha sido transferida a un género
totalmente diferente, Chlamydophila. De esta manera, hay una
buena razón para creer que todo lo que se conoce de C.
trachomatis no se puede aplicar a C. pneumoniae.
Las especies de clamidias más comunes en humanos
son C. pneumoniae y C. trachomatis que causan
importantes enfermedades comunes. C. psittaci es muy
extendida en el reino animal pero puede sólo ocasionalmente también
causar infecciones en el hombre. Adicionalmente C. pecorum se
conoce que causa infecciones en rumiantes. La clasificación de
nuevos géneros y especies en la orden Chlamydiales está en
progreso.
C. pneumoniae es la clamidia más común
del género humano y casi todos se infectan con esta 2 a 3 veces
durante el tiempo de vida. C. pneunioniae fácilmente puede
invadir el tejido de pulmón y multiplicarse en macrófagos y
endotelio de vasos sanguíneos. El cuadro clínico de las infecciones
respiratorias causadas por C. pneumoniae cambia ampliamente
a partir de las infecciones moderadas generalmente de las vías
respiratorias superiores en niños a neumonías serias en adultos.
5-10% de todas las neumonías se causan por C.
pneumoniae. C. pneumoniae se extiende como una infección
aérea a partir de personas a personas. Obviamente algunos
individuos son transmisores efectivos, porque las infecciones se
hacen más comunes sólo en la edad escolar. En los países Nórdicos
las infecciones causadas por C. pneumoniae ocurren como
epidemias de dos a tres años con intervalos de aproximadamente seis
años.
Las infecciones por clamidia son de naturaleza
insidiosa y latente y sus últimas complicaciones crónicas son
obviamente más significantes de todas. Los estudios epidemiológicos
indican una asociación importante entre infecciones por C.
pneumoniae y aterosclerosis crónicas: muchos estudios también
han revelado una conexión entre infecciones por clamidia y la
incidencia de infarto agudo del miocardio (AMI). Además, la
infección crónica por C. pneumoniae, aparentemente juega un
papel en el comienzo del asma así como de enfermedad pulmonar
obstructiva crónica.
La ateriosclerosis es un estado de inflamación
crónica y las partículas de C. neumonia se puede demostrar
en células espumosas y células de músculo liso en más de la mitad de
las placas aterosclreoríticas. En los pacientes de AMI en los que
con frecuencia ocurre una respuesta inmune a los lipopolisacárido de
la clamidia (LPS), indicando la exacerbación de una infección.
También ha sido posible detectar clamidias en válvulas del corazón
dañadas y son especialmente abundantes en aneurismas aórticos
abdominales. Adicionalmente, se ha descubierto que C.
pneumoniae desempeña un papel en infartos cerebrales y ataques
isquémicos cerebrales transitorios. Como todavía no es finalmente
claro que papel desempeñan las clamidias encontradas en el sitio
dañado, en el desarrollo del daño entre sí, pero un factor en el
progreso lento de estas enfermedades de todas maneras parece ser la
infección por clamidia crónica. En modelos de animales, sin
embargo, se ha demostrado que C. pneumoniae inicia y acelera
el desarrollo de la aterosclerosis. Los estudios epidemiológicos y
clínicos han demostrado que existe una conexión clara entre una
infección C. pneumoniae crónica y la aterosclerosis y AMI.
En los últimos estudios, también se ha concluido que la infección
por C. pneumoniae es un factor de riesgo de los eventos
cardiacos. La infección por C. pneumoniae es con frecuencia
conectada al consumo de cigarrillo que obviamente predispone a una
infección por clamidia crónica.
Se ha observado que el tratamiento con
antibiótico, reduce el riesgo de los ataques del corazón y también
ha sido posible influenciar el marcador de inflamación común CRP y
los niveles de fibrinógeno en suero con tratamiento de antibiótico.
En la mayoría de los países industrializados, la mortalidad por
enfermedades del corazón comenzó a bajar con el uso de
antibióticos, muy efectivos contra clamidias, se volvió común en el
tratamiento de otras infecciones.
C. trachomatis es la causa más importante
de las infecciones genitales de mujeres. Adicionalmente una parte
del cultivo bacteriano negativo de infecciones del tracto urinario
de mujeres en la edad fértil se causan por C. trachomatis.
C. trachomatis es una causa común de la endometriosis
crónica, y PID es la complicación más común de infecciones por
C. trachomatis en mujeres. Una infección por C.
trachomatis puede ser casi asintomática, e incluso el embarazo
extrauterino así como la infertilidad se conocen como complicaciones
de la formación de la cicatriz obstructiva causada por una
infección silenciosa insidiosa. Alrededor de la mitad de los niños
nacidos como portadores de clamidias se infectarán por el nacimiento
y aproximadamente mitad de los niños recién nacidos infectados
desarrollarán conjuntivitis de inclusión con neumonía por C.
trachomatis como una complicación. C. trachomatis también
causa infecciones genitales en los hombres.
Las clamidias son sensibles a las tetraciclinas
y la eritromicina; rifampicina y algunas nuevas fluoroquinolonas
también son efectivas. C. trachomatis es también, en
contraste con por ejemplo, C. pneumoniae, sensibles a los
fármacos sulfa. A pesar de la respuesta al tratamiento, las
infecciones por clamidia con frecuencia son recurrentes y existe
también un riesgo de que lleguen a ser crónicas. Las clamidias se
multiplican sólo dentro de la célula, y por lo tanto los nuevos
antibióticos macrólidos y azalidas que se concentran eficientemente
en las células son en la actualidad, alternativos a la tetraciclina
y la eritromicina como un fármaco principal. En una infección por
clamidia complicada, el tratamiento posiblemente tiene que ser
continuo por un largo tiempo y por ejemplo en la enfermedad de
Reiter causada por clamidias, se recomienda un tratamiento de tres
meses.
Hasta ahora, no existen vacunas para la
prevención de infecciones por clamidia. La naturaleza de la
respuesta inmune, se conoce insuficientemente y una tendencia hacia
la hipersensibilidad se conecta a esta.
En patent EP O 377 722 se describen, un método
para la evaluación del riesgo de un infarto cardiaco, un método de
diagnóstico una enfermedad del vaso sanguíneo y del corazón así como
el uso de fármacos efectivos contra las clamidias. En esta
publicación las tetraciclinas, la eritromicina, la rifampicilina y
las fluoroquinolonas se describen como fármacos apropiados para el
tratamiento o prevención de una enfermedad del corazón crónica
causada por clamidias.
WO 98/50074 describe, especialmente el
tratamiento de una infección causada por C. pneumoniae, una
combinación de agentes anti-clamidias, en donde los
ingredientes activos son cada uno efectivo en una cierta etapa del
ciclo de vida de la clamidia.
En patent US 5 830 874 se describen, un método
para el diagnóstico de granuloma de clamidia arterial causada por
C. pneumoniae, así como composiciones terapéuticas para el
tratamiento de granulomatosis de clamidia arterial. Como compuestos
que actúan terapéuticamente apropiados las tetraciclinas,
eritromicinas, claritromicinas, azitromicina y quinolonas etc.
efectivas contra las clamidias se mencionan.
Patent JP 10 139 686 describe para el
tratamiento de aterosclerosis causada por C. pneumoniae, el
uso del ácido
2-(3,4-dimetoxicinamoil)-aminobenzoico
como un compuesto activo terapéuticamente con una dosificación
diaria de 100-1000 mag.
De acuerdo con la información anterior, existe
una necesidad obvia de nuevos compuestos y composiciones, que se
puedan utilizar en el tratamiento y prevención de infecciones por
clamidia.
Los shiquimatos o compuestos formados a partir
del ácido shikimico vía una ruta biosintética, los compuestos
formados vía la ruta biosintética acetato-malonato y
los compuestos formados vía combinaciones de ambas rutas pertenecen
al grupo de compuestos fenólicos derivados de plantas. Los aromatos
simples, fenoles, cumarinas, lignanos, ligninas así como
flavonoides y sus derivados pertenecen a dichos compuestos. Los
aromatos simples principalmente incluyen derivados del fenilpropano
y derivados fenilmetano. En la naturaleza los flavonoides, que son
compuestos fenólicos estructuralmente, forman un grupo de pigmento
de la planta extendida. Los flavonoides se producen en todo el
reino vegetal, en briófitos, en la familia de uva de gato y en otras
plantas inferiores. La mayoría de todos ellos han sido encontrados
de las plantas superiores y plantas vasculares y se producen en
todas las frutas, vegetales y entre otros en té así como vinos,
especialmente vinos rojos. Los flavonoides presentes en la
naturaleza principalmente en la forma glicosídica, pero también
pueden ser libres de fenoles y sulfatos en la así llamada forma
aglicona o como un enlace con polisacáridos y proteínas. En la
mayoría de los casos, los flavonoides tienen una estructura química
de compuestos polifenólicos. Más de 8000 flavonoides han sido
identificados a partir de plantas y tienen un gran número de
funciones. Ellos, debido a su gusto amargo, protegen las plantas
contra insectos nocivos y, debido a sus propiedades antibióticas,
las plantas protegidas contra virus y bacterias. De acuerdo con la
opinión actual, los flavonoides no son compuestos nutricionalmente
importantes, pero parecen tener efectos benéficos en la salud. Este
efecto es aparentemente independiente de las vitaminas y minerales
contenidos en la planta. Difícilmente alguien puede evitar la
ingesta de flavonoides, pero sus posibilidades de efecto dependen,
de todas maneras, de las propiedades de absorción y
biodisponibilidad y adicionalmente en la interacción de los
flavonoides obtenidos simultáneamente.
El efecto antioxidante de los compuestos
fenólicos naturales, ha sido ya conocido por realmente un largo
tiempo y el efecto antioxidante así como la captura de radicales
libres han sido tratados en varios estudios. De acuerdo con la
información de la presente investigación, la capacidad de los
flavonoides para prevenir la oxidación del colesterol LDL se
considera como una de sus propiedades más importantes. La oxidación
del colesterol LDL en el subendotelio de un vaso sanguíneo es el
factor inicial en la aterogenesis. Muchos estudios sugieren que la
ingesta insuficiente de flavonoides a partir de la nutrición debería
ser un factor importante en la mortalidad causada por las
enfermedades del vaso sanguíneo y del corazón. En estudios humanos
sobre los flavonoides sólo algunos flavonoides más importantes se
han observado, de los cuales se ha demostrado que la quercetina
previene la oxidación del colesterol LDL y así reduce el riesgo de
enfermedad coronaria, porque el colesterol LDL oxidado ha sido
claramente relacionado con las etapas ateroscleróticas.
La ingesta diaria de flavonoides, a partir de la
nutrición cambia, por ejemplo de acuerdo con una investigación
Holandesa, entre 0-30 mg. En estudios conducidos en
Finlandeses, se han dado cuenta que los flavonoides muestran un
efecto protector modesto contra la mortalidad de enfermedades del
vaso sanguíneo y del corazón, pero las diferencias en la ingesta de
flavonoides por otra parte fueron más pequeñas, las cantidades
totales que son aproximadamente 2-6 mg/día. En un
estudio llevado a cabo en Holanda una relación inversa entre la
nutrición de flavonoles adquiribles y flavonoles y casos de muerte
causadas por las enfermedades del vaso sanguíneo y del corazón, ha
sido observada. Una relación inversa entre la ingesta de flavonoles
y flavonas y el riesgo de infarto cardiaco también se ha observado.
Los flavonoides además se conocen por tener un efecto en respuestas
inmunes y a la inflamación, así como en muchas otras funciones de la
célula. Algunos flavonoides y muchos otros compuestos fenólicos
naturales pueden prevenir o mejorar la ingesta de calcio a la célula
lo que también se demuestra en la Tabla 1 presentada más
adelante.
Los fármacos que bloquean el canal de calcio
tienen un papel importante en el tratamiento de enfermedades del
vaso sanguíneo y del corazón, tales como angina de pecho causada por
anoxia cardíaca, de infarto del miocardio, aterosclerosis e
hipertensión. Estos fármacos actúan en los canales de calcio
previniendo el influjo de calcio a la célula y así expandir la
arteria coronaria así como bajar la resistencia periférica de los
vasos sanguíneos en donde la carga cardíaca se disminuye. El uso a
gran escala de los bloqueadores de calcio, tiene lugar por ejemplo
para el desarrollo de programas de detección con el fin de encontrar
el efecto bloqueador del canal de calcio de los compuestos aislados
a partir de la naturaleza. Como el medio de detección en los
estudios por ejemplo, una línea celular continua que se origina a
partir de un tumor del lóbulo posterior de la glándula pituitaria
de rata (GH_{4}C_{1}) ha sido utilizada, así como técnica de
pinza de parche, en la cual los canales de calcio separados de una
célula se pueden examinar en un tiempo. Como el resultado de los
compuestos de estudios que ocurren naturalmente y extractos se ha
encontrado que tienen efectos de activación o bloqueo del canal de
calcio. Estos compuestos se han encontrado entre fenoles simples,
cumarinas, flavonoides derivados de plantas y extractos ricos en
dichos compuestos. Algunos de estos son en su efecto, bloqueadores
comparables con el verapamilo y algunos de los compuestos tienen
una tendencia a mejorar el influjo de calcio a la célula.
La presente invención se relaciona con el uso de
los compuestos fenólicos derivados de plantas y los correspondientes
compuestos sintéticos y extractos de plantas que los contienen, en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención
de infecciones por clamidia, causadas por Chlamydia
pneumoniae.
Los rasgos característicos del uso de los
compuestos fenólicos derivados de plantas y los correspondientes
compuestos sintéticos y extractos de plantas que los contienen en la
fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento y prevención
de infecciones por clamidia, se presentan en las reivindicaciones de
la patente.
Sorprendentemente, se ha descubierto que ciertos
compuestos fenólicos derivados de plantas, los correspondientes
compuestos sintéticos y extractos de plantas que contienen dichos
compuestos derivados de plantas tienen un efecto fuerte, similar al
antibiótico contra las clamidias. Los compuestos fenólicos derivados
de plantas son compuestos fenólicos formados a partir del ácido
shikimico vía una ruta biosintética, los compuestos fenólicos
formados vía la ruta acetato-malonato y los
compuestos fenólicos formados como un resultado de combinaciones de
ambas rutas. Estos compuestos, tales como aromatos simples, fenoles,
cumarinas, lignanos, ligninas y flavonoides se obtienen de
productos del reino vegetal tales como frutas y vegetales,
especialmente frutas cítricas, vegetales, bayas, cebollas, té,
vinos rojos etc.
Los compuestos fenólicos derivados de plantas,
los correspondientes compuestos sintéticos y extractos que los
contienen se pueden utilizar tal cual o como mezclas de estos,
opcionalmente en combinación con compuestos de azufre contenidos en
ajo, tales como alicina o derivados de la alicina.
Los compuestos fenólicos derivados de plantas
naturales, son flavonoides así como fenilmetano y derivados del
fenilpropano, ácidos fenólicos, titerpenos, cumarinas y catecinas, y
los extractos que los contienen, y también los correspondientes
compuestos sintéticos y sales, ésteres farmacéuticamente aceptables
y derivados de los compuestos citados anteriormente.
Los compuestos y extractos de estos tienen
efecto anti-clamidia (inhibición de la formación de
inclusiones) de igual o mayor del 30% y se prefieren aquellos con
el efecto anti-clamidia de igual o mayor del 90%,
según se define en los ejemplos. En lo siguiente se presentan los
grupos de compuestos y extractos preferidos:
- Flavonas, tales como apigenina, luteolina,
flavona
- Flavonoles, tales como quercetina, ramnetina,
morina
- Flavanonas, tales como naringina
- Isoflavonas, tales como genisteina
- Compuestos derivados del fenilmetano, tales
como metil galato, propil galato, octil galato, dodecil galato,
isopropil galato
- Compuestos derivados del fenilpropano, tales
como:
- Cumarinas como umbelliferona, escopoletina,
metoxi psoraleno, xantotoxina y cumarina
- Flavan-3-ols
como (-)-epigallocatequina,
(-)-epicatequina, (+)-catequina y
(-)-epicatequina galato
- Compuestos sintéticos, tales como flavonoides
y cumarinas como cumarina 106,
2'-metoxi-\alpha-nafto-flavona,
6,2'-dimetoxiflavona,
6-metilcumarina, alfa-naftoflavona,
rotanona,
7-dietil-amino-3-tenoilcumarina
- Extractos naturales de plantas, tales como
extractos de Mentha longifolia, Mentha arvensis,
Craleopsis speciosa, Salvia officinalis, Thymus
vulgaris, Rumex acetocella, Rose rugosa, Veronica
longifolia, Symphytum asperum, Artemisia
vulgaris. Convallaria majalis, Quercus robur,
Daucus carota, Fragaria iinumae, Brassica
oleracea, Brassica napus, Medicago sativa, Citrus
sinensis, harina de Phloem, Vaccinum myriillus.
Los compuestos fenólicos derivados de plantas,
extractos que los contienen, se pueden obtener convenientemente a
partir de plantas naturales o partes de estas utilizando cualquier
técnica convencional para extraer y aislar sustancias. Brotes,
raíces o hojas se hidrodestilan y maceran apropiadamente o sólo se
hidrodestilan con el fin de obtener el extracto deseado, que además
se puede purificar utilizando cualquier técnica de purificación
convencional conocida por alguien de habilidad en el oficio. Los
correspondientes compuestos sintéticos o sus derivados generalmente
son sustancias comercialmente disponibles o se pueden fabricar
utilizando cualquiera de los métodos sintéticos conocidos.
En la siguiente Tabla 1, se presentan algunos de
los compuestos fenólicos derivados de plantas preferidos, el efecto
de los compuestos en el influjo de calcio a la célula, el efecto
antioxidante así como la estructura química de los compuestos.
Las estructuras químicas de los compuestos
presentados en la Tabla 1 se dan en los siguientes Esquemas A, B,
C, D y E. En el Esquema A se dan las flavonas, flavonoles, en el
Esquema B las flavanonas, en el Esquema C las isoflavonas, en el
Esquema D los derivados del fenilmetano y en el Esquema E los
derivados del fenilpropano. Los sustituyentes
R_{1-7} se refieren a los respectivos grupos
funcionales dados en la Tabla 1.
El efecto anti-clamidia de los
compuestos fenólicos derivados de plantas, quercetina, morina,
ramnetina y octil galato en C. pneumoniae y C.
trachomatis se estudió en los ejemplos 1-4.
Todos estos compuestos inhibieron el crecimiento de la C.
pneumoniae en una concentración de 0.5-50 \mug
y la quercetina, morina y ramnetina se mostraron particularmente
efectivas en C. trachomatis cuando se utilizaron células
huésped pretratadas. Los compuestos preferidos para el tratamiento
y prevención de una infección por C. pneumoniae los que son
por ejemplo, compuestos fenólicos de quercetina, morina, ramnetina y
octil galato aislados a partir de materiales naturales, y para el
tratamiento y prevención de una infección por C. trachomatis
a su vez quercetina, morina y ramnetina y los extractos y
fracciones parciales que los contienen.
El efecto anti-clamidia también
de otros compuestos fenólicos derivados de plantas, ciertos
flavonoides y cumarinas sintético y las mezclas de los compuestos
fenólicos derivados de plantas con ajo, utilizando la concentración
de 50 \mum, se estudió en el ejemplo 5 mostrando un notable efecto
de inhibición. Respectivamente, el efecto
anti-clamidia de la alicina, contenido en ajo, sobre
la C. pneumoniae se ha estudiado con resultados
similares.
El efecto anti-clamidia de
extractos naturales de plantas y extractos de plantas dietéticas, se
estudió en el ejemplo 6 mostrando un excelente efecto de
inhibición.
Los compuestos y extractos preferidos son
aquellos con el efecto anti-clamidia (inhibición de
la formación de inclusiones) de igual o mayor de 30% y
particularmente se prefieren aquellos con el efecto
anti-clamidia de igual o mayor de 90%, como se
define en los ejemplos.
Un compuesto usualmente efectivo contra la
clamidia, de acuerdo con la presente invención, es adicionalmente
un antioxidante y tiene un efecto en la ingesta de Ca^{2+} en la
célula.
El octil galato también es un compuesto empleado
comúnmente como un aditivo alimentario.
Como ingredientes activos los compuestos
fenólicos derivados de plantas, los correspondientes compuestos
sintéticos y extractos de plantas, y las mezclas de estos, se
pueden dosificar de manera que el suministro diario tenido en
cuenta como una aglicona es de 25 \mug a 3000 mg. Los compuestos
fenólicos derivados de plantas y los correspondientes compuestos
sintéticos y extractos de plantas y las mezclas de estos pueden, de
acuerdo con la presente invención, ser preparados como
preparaciones farmacéuticas en la forma de cápsulas, tabletas,
ungüentos, preparaciones líquidas o en otras formas correspondientes
conocidas por un experto en el oficio. Las preparaciones contienen
el ingrediente activo de manera que el suministro diario es de 25
\mug a 3000 mg tenido en cuenta como una aglicona, como dosis por
unidad preferiblemente entre 25 \mug y 500 mg.
Los compuestos fenólicos derivados de plantas y
los correspondientes compuestos sintéticos y extractos de plantas y
mezclas de estos también se pueden adicionar como tales a productos
alimenticios o se pueden preparar como composiciones apropiadas
para productos alimenticios, tales como preparaciones a base de
hierbas, especies, gránulos o similares, que se pueden utilizar
como tales, como añadidos a la alimentación diaria o productos
alimenticios funcionales benéficos a la salud también llamados
productos pro-salud, tales como alimentos preparados
para su uso, sopas, aderezos de ensaladas, bebidas, productos
basados en leche, grasas comestibles, productos congelados,
productos alimenticios liofilizados, productos alimenticios
especializados, patatas fritas, salsas etc. en relación con la
producción.
Los compuestos fenólicos derivados de plantas y
los correspondientes compuestos sintéticos pueden existir en las
composiciones ya sea en una forma aglicona o en una forma
glicosídica.
Los compuestos fenólicos derivados de plantas y
los correspondientes compuestos sintéticos y extractos de plantas y
las mezclas de estos son seguros como compuestos. Las composiciones
y preparaciones se pueden utilizar tanto como en el curso de un
tratamiento de una infección por clamidia aguda como por la
dosificación de la composición o preparación continua y
regularmente con la alimentación diaria con el fin de prevenir una
infección por clamidia. Puesto que la enfermedad coronaria crónica
causa considerablemente altos costos para la economía nacional, es
posible con los compuestos fenólicos derivados de plantas y los
correspondientes compuestos sintéticos y extractos de plantas y las
mezclas de estos y con las composiciones que los contienen, prevenir
considerablemente y frenar el aumento y comienzo de las
enfermedades del vaso sanguíneo y del corazón especialmente dentro
de los grupos de riesgo. Las composiciones y preparaciones también
se pueden emplear para el tratamiento y prevención de una infección
aguda por C. trachomatis así como para la prevención de las
complicaciones tardías, tales como infertilidad, embarazo
extrauterino y cáncer cervical, y también para el tratamiento y
prevención de otras infecciones y complicaciones relacionadas con
las clamidias.
La invención se demuestra con más detalle en los
siguientes ejemplos, pero en cualquier caso la invención no se
limita a los ejemplos. En los ejemplos, el efecto directo
anti-clamidia de los compuestos y los extractos de
plantas de acuerdo con la invención sobre C. pneumoniae y
C. trachomatis así como la toxicidad de los compuestos y
extractos hacia el células huésped utilizadas (células HL, tejido de
pulmón humano, línea celular diploide estándar) se describen.
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El cultivo de C. trachomatis, en células
McCoy. El procedimiento de la prueba en caso contrario el mismo
como para C. pneumoniae.
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La determinación se realizó como en las pruebas
previas pero sin ninguna infección. La viabilidad se determinó con
tinción con azul Triptano.
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Q = quercetina
M = morina
R = ramnetina
OG = octil galato
HL-C = células HL en el medio de
nutrición solo
HL-CD = células HL con una
adición de DMSO
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La concentración utilizada fue 50 \muM.
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La selección inicial de 101 extractos preparados
de 61 materiales de plantas naturales y dietéticas contra C.
neumonía, se llevó a cabo. La concentración utilizada fue 40
\mug/pozo.
A continuación se presentan resultados de los
extractos naturales de plantas seleccionados más activos contra
C. pneumoniae, calculados a partir de 4 evaluaciones
diferentes.
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En la siguiente, se presentan los resultados de
los extractos de plantas dietéticas más activos seleccionados que
muestran 100% de inhibición de C. pneumoniae, calculado a
partir de 4 evaluaciones diferentes.
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No se observaron diferencias significantes de la
actividad entre plantas cultivadas orgánica y normalmente.
En este estudio los extractos de plantas que
muestran 100% de inhibición de inclusiones por C. pneumoniae
(n=4) se consideraron activos. Cinco plantas que pertenecen a la
familia Labiateae se encontraron particularmente activas. A
pesar del método de extracción, ambos extractos hidrodestilados y
macerados o sólo hidrodestilados de Salvia officinalis
fueron activos contra C. pneumoniae.
A continuación se proporciona una descripción de
los métodos microbiológicos utilizados.
Los cultivos de pasajes de células HL se hacen
con intervalos de 3 días. Las células huésped se inocularon en el
día anterior a la infección. Las células se enjuagaron con PBS 1 x
10 mls y se cosecharon por tripsinización (1:10,
1.5-2.0 ml/botella; ca. 5 min en una cabina de flujo
laminar o 2 min en CO_{2} a +37ºC). La suspensión celular se
diluye a un nivel de ca. 350000 células/ml de medio de nutrición
(RN). El cultivo a +37ºC, CO_{2} (5.0%) y el medio RN se cambia
1-2 veces a la semana. Las células HL se pueden
congelar en nitrógeno líquido [1 ml 7.5% de FCS (RN) + 1 ml de
DMSO].
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EB (Cuerpo Elemental) = la forma extracelular
inefectiva de las clamidias. En el día anterior la cantidad
necesaria de la suspensión de células HL infectadas con la clamidia
se lleva a descongelar. Las células se suspenden bien y se
mantienen en un lecho ultrasónico por 2 minutos en total [20
segundos de sonicación (La amplitud es 24-25) y 10
segundos de enfriamiento x 6]. Las células se rompen y las clamidias
permanecen sanas.
La suspensión se centrifuga por 10 minutos a
1600 rpm (550 x g), en donde las clamidias están en el sobrenadante
(las células HL remanentes se descartan). El sobrenadante se aspira
fuera y se adicionan 5 ml de PBS, se suspende y sonica por 1 minuto
(10 segundos de sonicación - 5 segundos de enfriamiento x 6).
Las clamidias se pueden almacenar congeladas a
-70ºC.
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Las células HL cultivadas se infectaron con
C. pneumoniae en EB's. Los EB's que han invadido la célula
se cambian en el cuerpo reticular (RB) activo metabólicamente que se
divide por fisión binaria en la vacuola endosoma o inclusión.
Después de cierto tiempo (aproximadamente 72 hr) los RB's de C.
pneumoniae se condensan otra vez en EB's, tras lo cual las
inclusiones se rompen, la células huésped se rompen y los EB's se
liberan. En este método la intención es verificar las inclusiones
antes del rompimiento de las células huésped.
Como la célula huésped de C. pneumoniae
en condiciones in vitro, se utilizan las células HL. Como
las células huésped de C. trachomatis en condiciones in
vitro, con frecuencia se utilizan las células McCoy.
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En el día anterior a la infección, las células
huésped se inocularon en una placa de 24-pozos: las
células se cosecharon por tripsinización, se suspendieron en ca. 5
ml del líquido de nutrición y se contaron en una cámara de Burker.
Cada pozo se sembró utilizando una concentración de 250000 - 400000
células/pozo por cultivo. Antes de la adición de las células al
pozo, si es necesario, se coloca una cubierta de vidrio redonda
(diámetro 13 mm) para la tinción. El líquido de nutrición se
adiciona de manera que el volumen sea 1 ml/pozo. Al día siguiente
las células se infectaron con la bacteria deseada.
La solución que se utiliza en la infección y que
contiene las partículas de clamidias se mezcla toda. El líquido de
nutrición viejo se aspira fuera. Por la infección del inoculo que ha
sido almacenado a -70ºC se diluye a una concentración de IFU de ca.
103, de manera que el volumen de la solución sea al menos 200
\mul/pozo sobre una placa de 24-pozos. Las
células se infectaron por centrifugación a 1600 rpm (550 x g)/l hr.
El medio de nutrición se aspira fuera y se cambia a un medio de
mantenimiento que contiene ciclohexamida que y también contiene el
compuesto estudiado (concentración DMSO 0.2%), 1 ml/pozo. Las
células se incubaron en una atmósfera al 5% de CO_{2} a +35ºC.
Las células infectadas con C. pneumoniae se incubaron por 3
días. Después de 2-3 días el medio de mantenimiento
se retira y las células se lavaron con 1 x 1ml de PBS. A los pozos
200 \mul de SPG se adicionaron para otra infección, se cosecharon
con un tip de pipeta y se transfirieron en tubos. Esto se utiliza
para infectar nuevas células de la misma manera como arriba, para
probar la inhibición de la inefectividad (efecto clamidiásico).
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El medio de nutrición, que está por encima de la
cubierta de vidrio se retira para la tinción, se aspira fuera. Las
células infectadas se fijan sobre la cubierta de vidrio con metanol
por 10 min. La cubierta de vidrio se retira del pozo y se
transfiere en un apropiado anticuerpo monoclonal
fluoresceína-conjugado sobre Parafilm en una cámara
húmeda con el lado que contiene la célula abajo. La cubierta de
vidrio se incuba por 30 min a +37ºC y se lavan dos veces con PBS y
una vez con agua. Finalmente se seca. La cubierta de vidrio se
coloca con el lado que contiene la célula abajo sobre un objeto de
vidrio que contiene un fijador (por ejemplo medio de Montaje).
Cuando se observa bajo el microscopio fluorescente, las muestras del
cultivo celular infectadas con clamidias muestran una fluorescencia
verde-manzana característico de inclusiones sobre un
fondo de contraste rojo.
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RN = medio de nutrición FCS: 100 ml de RPMI 1640
(Sigma), al cual se le han adicionado 3.5%
L-glutamina y 10 mg de estreptomicina
(concentración final 20 \mug/ml), 7.5 ml de FCS. Las soluciones
listas se almacenan a +8ºC. Medio de mantenimiento: 100 ml de medio
de nutrición FCS con adición de 50 \mug de ciclohexamida,
concentración final 0.5 \mug/ml. Las soluciones listas se
almacenan a +8ºC.
PBS (Solución salina reguladora de fosfato de
Dulbecco, Gibco), pH 7.4
SPG = Sacarosa 0.2M (37.5 g), KH_{2}PO_{4}
3.8 mM (0.26 g), Na_{2}HPO_{4} x 2H_{2}O 6.7 mM (0.61 g),
ácido glutámico (C_{5}H_{9}NO_{4}) 5 mM (0.36 g) se mezclan a
500 ml de agua tipo milli-Q. Después de la
esterilización se almacena a -20ºC.
FCS, Suero Fetal Bovino (Gibco, Scotland), se
inactiva a 56ºC, 30 min, se filtra y almacena a -70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\bullet WO 9850074 A [0017]
\bullet US 5830874 A [0018]
\bullet JP 10139686 A [0019]
Claims (6)
1. Uso de un compuesto fenólico derivado de
plantas seleccionado a partir de apigenina, luteolina, quercetina,
quercitrina, ramnetina, isorhamnetina, morina, daidzeina,
genisteina, ácido cafeico, naringina, metil galato, octil galato,
dodecil galato, isopropil galato, reservatrol, umbelliferona,
escopoletina, metoxi psoraleno y cumarina, o el correspondiente
compuesto sintético, o un compuesto sintético seleccionado a partir
de la cumarina 106, cumarina 102,
2'-metoxi-\alpha-naftoflavona,
6,2'-dimetoxiflavona,
6-metilcumarina,
\alpha-naftoflavona, rotenona, cumarina 30,
3-benzoilbenzo-(F)cumarina y
7-dietilamino-3-tenoilcumarina,
o un extracto de planta natural seleccionado a partir de extracto
de Mentha longifolia, Mentha arvensis, Galeopsis
speciosa, Salvia officinalis, Thymus vulgaris,
Rumex acetocella, Rosa rugosa, Veronica
longifolia, Symphytum asperum, Artemisia
vulgaris, Convallaria majalis, Quercus robur,
Daucus carota, Fragaria iinumae, Brassica
oleracea, Brassica napus, Medicago sariva,
Citrus sinensis, Vaccinum myrtillus o harina de
Phloem de Polygonaceae, o una mezcla de estos, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de
infecciones por clamidia causadas por Chlamydia
pneumoniae.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado en que el efecto anti-clamidia
en la Chlamydia pneumoniae del compuesto fenólico derivado
de la planta o el extracto o el compuesto sintético, es igual o
mayor de 30% como inhibición de la formación de inclusiones.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2,
caracterizado en que el efecto anti-clamidia
sobre la Chlamydia pneumoniae del compuesto fenólico
derivado de plantas o el extracto o el compuesto sintético, es igual
o mayor del 90% como inhibición de la formación de inclusiones.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, caracterizado en que la
composición comprende un compuesto seleccionado a partir de
apigenina, luteolina, quercetina, morina, ramnetina, metil galato,
octil galato, dodecil galato, isopropil galato, escopoletina,
metoxi psoraleno, cumarina 106,
\alpha-naftoflavona, rotenona y
7-dietil-amino-3-tenoilcumarina.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, caracterizado en que la
composición contiene 25 \mug a 3000 mg, calculado como un
aglicona, del compuesto fenólico derivado de plantas o el compuesto
sintético, en la forma aglicona o glicosídica o el extracto.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, caracterizado en que el
compuesto se utiliza en combinación con los compuestos de azufre
contenidos en el ajo.
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