ES2330374T3 - Recubrimiento de polimero para dispositivos medicos. - Google Patents

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Abstract

Recubrimiento para un dispositivo médico con una superficie de contacto con el fluido corporal para poner en contacto la sangre, otros fluidos corporales y similares, comprendiendo el recubrimiento: un derivado de silano polimerizado unido por enlace covalente a la superficie de un dispositivo médico, conteniendo dicho derivado de silano polimerizado unos grupos funcionales hidroxilo o amino; un polímero de lactona unido por enlace covalente a los grupos funcionales del derivado de silano polimerizado por polimerización con apertura del anillo in situ; y por lo menos una capa de copolímero de poli(lactida-co-caprolactona) depositada en la capa de polímero de lactona unida, siendo la caprolactona 6-caprolactona y la proporción de lactida y caprolactona está comprendida entre 50/50 y 95/5.

Description

Recubrimiento de polímero para dispositivos médicos.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a una superficie metálica recubierta con polímero en la que por lo menos una capa de polímero está unida por enlace covalente a la superficie metálica activada. El recubrimiento de polímero de la capa contenedora de poli(lactida-co-caprolactona) puede contener uno o más agentes biológicamente activos. El metal recubierto de polímero puede utilizarse en un dispositivo médico implantable tal como un stent vascular. La invención se refiere además a los procedimientos de recubrimiento de superficies metálicas y a la preparación de dispositivos médicos.
Descripción de la técnica relacionada
Muchas intervenciones quirúrgicas requieren la colocación de un dispositivo médico dentro del cuerpo. Aunque necesaria y beneficiosa para tratar una variedad de enfermedades médicas, la colocación de dispositivos metálicos o poliméricos en el cuerpo puede dar lugar a numerosas complicaciones. Algunas de estas complicaciones incluyen el aumento del riesgo de infección, la iniciación de una respuesta al cuerpo extraño que produce inflamación y encapsulación fibrosa y/o la iniciación de una respuesta de la cicatrización de la herida que da como resultado hiperplasia y/o restenosis. Estas y otras posibles complicaciones deben ser tratadas cuando se introduce un dispositivo metálico o polimérico dentro del cuerpo.
Para mejorar la biocompatibilidad del dispositivo se ha intentado un método para reducir potenciales efectos perjudiciales de dicha introducción. Aunque existen varios procedimientos disponibles para mejorar la biocompatibilidad de los dispositivos, un método que ha obtenido éxito limitado consiste en proporcionar el dispositivo con capacidad para liberar agentes biológicamente activos en la proximidad del implante. Actuando de este modo, pueden disminuirse algunos de los efectos perjudiciales que pueden estar asociados a la implantación de dispositivos médicos. Por ejemplo, pueden liberarse antibióticos desde el dispositivo para minimizar la posibilidad de infección, y pueden liberarse fármacos anti-proliferantes para inhibir la hiperplasia. Otra ventaja de la liberación local de agentes biológicamente activos es el evitar concentraciones tóxicas de fármacos que son a veces necesarios cuando se administran de forma generalizada para conseguir concentraciones terapéuticas en el punto en el que se necesitan.
Se ha puesto a prueba a los expertos en materia de dispositivos médicos para encontrar varios criterios limitados para dispositivos médicos implantables. Algunos de estos desafíos son: 1) el requisito en algunos casos, para liberación a largo plazo (días, semanas o meses) de agentes biológicamente activos; 2) la necesidad de una superficie biocompatible, no inflamatoria en el dispositivo; 3) la necesidad de duración significativa, particularmente con los dispositivos que experimentan flexión y/o expansión cuando se implantan o utilizan en el cuerpo; 4) intereses respecto a la procesabilidad, que permita que el dispositivo se fabrique de una manera económicamente viable y reproducible; y 5) el requisito de que el dispositivo acabado sea capaz de esterilizarse utilizando procedimientos convencio-
nales.
Se han descrito varios dispositivos médicos implantables capaces de administrar agentes medicinales. Varias patentes se refieren a dispositivos que utilizan polímeros biodegradables o bioreabsorbibles como fármacos que contienen y que liberan recubrimientos, incluyendo, la patente US nº 4.916.193 de Tang et al. y la patente US nº 4.994.071 de MacGregor. Otras patentes se refieren a la formación de un fármaco que contiene hidrogel en la superficie de un dispositivo médico implantable, éstas incluyen la patente US nº 5.221.698 de Amiden et al. y la patente US nº 5.304.121 de Sahatijian. Aún otras patentes describen métodos para preparar stents intravasculares recubiertos por aplicación de soluciones poliméricas que contienen material terapéutico dispersado a la superficie del stent vascular seguido de evaporación del disolvente. Este procedimiento esta descrito en Berg et al., patente US nº 5.464.650.
Se han utilizado numerosos métodos para tratar de superar los retos enumerados anteriormente. Los siguientes son ejemplos de estos métodos.
La patente US nº 6.013.855 de McPherson, et al., describe procedimientos para injertar polímeros hidrófilos en superficies metálicas. Este procedimiento incluye exponer a la superficie del dispositivo un agente de acoplamiento con silano y hacer que el agente esté unido de manera covalente a la superficie del dispositivo. La capa de silano unida se expone a continuación a un polímero hidrófilo tal como el polímero hidrófilo que estará unido por enlace covalente a la capa de silano.
La patente US nº 5.053.048 de Pinchuck, describe el curado de un compuesto o compuestos de silano sobre una superficie para formar una matriz hidrófila. Un agente antitrombógeno se acopló a continuación al grupo amina sobre la matriz tridimensional de aminosilano para proporcionar un recubrimiento trombo-resistente para la superficie.
La patente US nº 6.335.340 de Lee et al., describe procedimientos para recubrir superficies de óxido y revestimientos que hacen a dichas superficies hidrófilas. Un grupo funcional (Z) tal como SiCl_{3} se asoció a la superficie. Una cadena de un acoplamiento hidrófobo covalente, por lo general de aproximadamente 5 a 20 enlaces de longitud, se formó con Z. Un dominio resistente al biopolímero se adhirió a continuación a la cadena para formar la superficie hidrófila.
La patente US nº 6.265.016 de Hostettler, et al., describe superficies metálicas que se tratan químicamente para fijar grupos que contienen amina. Una "capa de ligadura" de un poliuretano hidrófilo se acopló por enlace covalente a los grupos amina para formar un hidrogel de poliuretano hidrófobo, deslizante.
La patente US nº 6.335.029 de Kamath, et al., describe la aplicación de por lo menos una capa de compuesto de un agente biológicamente activo y un polímero a un material de base por procedimientos físicos o covalentes. Por lo menos una capa de barrera se colocó y se aplicó a la capa de compuesto mediante un proceso de polimerización de plasma de baja energía.
La patente US nº 6.248.127 de Shah, et al., describe recubrimientos para dispositivos médicos en los que un recubrimiento de silano se adhiere a la superficie de un sustrato y una película que contiene un complejo heparina-biopolímero se crea en la superficie por enlaces covalentes.
Sin embargo, quedan problemas significativos por superar con objeto de proporcionar un dispositivo médico implantable y durable de administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente biológicamente activo durante un periodo prolongado de tiempo. Esto es particularmente cierto cuando la composición del recubrimiento puede mantenerse en el dispositivo en transcurso de la flexión y/o expansión del dispositivo durante la implantación o utilización. Es deseable tener un procedimiento fácil y fácilmente procesable de control de la velocidad de liberación del agente biológicamente activo desde la superficie del dispositivo.
Aunque varios polímeros se han descrito previamente para la utilización de un recubrimiento de liberación de fármacos, únicamente un pequeño número posee las características físicas que les harían útiles para dispositivos médicos implantables que experimentan flexión y/o expansión en la implantación. Muchos polímeros que demuestran características de liberación del fármaco correctas, cuando se utilizan solas como vehículos para la administración de fármacos, proporcionan recubrimientos que son demasiado quebradizos para ser utilizados en los dispositivos que experimentan flexión y/o expansión. Otros polímeros cuando se implantan pueden proporcionar una respuesta inflamatoria. Existen otros polímeros que demuestran características de liberación de fármacos correctas para un fármaco pero características muy escasas para otros.
En muchos sentidos, el conseguir un recubrimiento de polímero depende de la naturaleza del contacto entre por lo menos la capa de polímero adyacente a la superficie del metal y a la superficie del metal subyacente. En particular, si el polímero se cuartea o se desprende de la superficie del metal, el polímero y cualquier agente biológicamente activo contenido en el mismo pueden disminuir de rendimiento. Si la capa de polímero se diseña para que contenga un agente biológicamente activo que se libere, el compuesto resultante polímero/agente biológicamente activo puede ser propenso a la dilatación, hinchamiento, degradación y/o a cambios de volumen debido a las interacciones del compuesto incorporado con los entornos acuosos del cuerpo. Asimismo, después de la penetración del agua en la capa de polímero, la disolución del compuesto y su posterior liberación, pueden cambiar la estructura y porosidad del compuesto. Además, debido a la penetración del agua después de la disolución del fármaco, la capa de polímero podría exponerse a un esfuerzo mecánico debido a las fuerzas osmóticas. Estos efectos pueden producir el desprendimiento de la capa de polímero y su despegue de la superficie del metal. Además, los cambios en la geometría de la capa de polímero y la superficie disponible son fuentes potenciales de incertidumbre de la velocidad de liberación para los compuestos incorporados. Debido a una combinación de estos factores, disminuye el rendimiento del sistema.
Por consiguiente, hay necesidad persistente de un recubrimiento de polímero mejorado de implantes metálicos que proporcione un recubrimiento de polímero estable, biocompatible y de bajo perfil que, al mismo tiempo, proporcione una liberación de larga duración de los agentes biológicamente activos durante periodos que se extienden entre semanas o meses. De este modo, hay necesidad de un procedimiento para garantizar la deposición muy reproducible de la capa de recubrimiento de polímero en la superficie del artículo. En muchos casos la capa de polímero ha de ser lo suficientemente delgada para que no restrinja la flexibilidad y la adaptación del dispositivo metálico. Asimismo, la capa de polímero debe resistir daños debidos a la manipulación o deformación del dispositivo.
Sumario de la invención
La invención proporciona un recubrimiento de una superficie metálica con una capa activadora del metal de derivados polimerizados de silano unidos por enlace covalente a la superficie del metal. La capa de enlace de uno o más polímeros de lactona está unida por enlace covalente al derivado de silano polimerizado. La superficie puede incluir además una capa contenedora de una o más subcapas de un polímero de poli(lactida-co-caprolactona) adherida a la capa de enlace.
En una forma de realización de la invención, la composición de la capa de enlace o de la capa contenedora, o ambas, incluye uno o más agentes biológicamente activos. El/los agentes(s) biológicamente activos(s) es aproximadamente 0 a aproximadamente 60 por ciento en peso de las capas de enlace o contenedora. El agente biológicamente activo se libera de la composición en un medio acuoso.
En otra forma de realización de la invención, la capa que activa el metal es un polímero de siloxano con uno o ambos de los grupos hidroxi o amino en el siloxano. El polímero de siloxano es acilado por el poliéster de la capa de enlace.
La capa de enlace y las capas contenedoras tienen por lo menos una capa de uno o más polímeros de lactona.
En la capa de enlace, el polímero de lactona puede ser un homopolímero de lactona tal como poliglicolida, poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli-(\varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona) o un copolímero de lactona tal como poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-dioxanona), poli(D,L-lactida) o poli(lactida-co-dioxepanona).
En la capa contenedora, el polímero de poliéster puede ser un homopolímero de lactona, un copolímero estadístico o un copolímero de bloque con por lo menos un bloque de polilactona, mientras que el/los otro(s) bloque o bloques del copolímero puede ser un poliéter, un poli(aminoácido), un poli(acrilato), un poli(metacrilato) o polibutadieno. En una forma de realización preferida de la invención, el polímero de la capa contenedora tiene un peso molecular de 10^{3} a 10^{6}.
En varias formas de realización preferidas la capa de enlace es una polilactida y la capa contenedora es uno o más polímeros tales como poli(L-lactida), poli(glicolida), poli(lactida-co-glicolida) o poli(L-lactida-co-D-lactida) y la fracción molar de las unidades estructurales de la L-lactida está comprendida en el intervalo entre 0,7 a 1,0 ó 0 a 0,3. El agente biológicamente activo es aproximadamente 0,5 a 60 por ciento de la masa total de polímero de la capa contenedora.
En varias formas de realización preferidas, la capa de enlace es una polilactida, preferentemente una L-lactida y la capa contenedora es una poli(lactida-co-caprolactona) en la que la caprolactona es preferentemente una 6-caprolactona, la lactida es preferentemente una L-lactida, y la relación de lactida a caprolactona está comprendida entre aproximadamente 50/50 y aproximadamente 95/05. El agente biológicamente activo es aproximadamente 0,5 a aproximadamente 60 por ciento de la masa total de polímero de la capa contenedora.
En varias formas de realización preferidas, la capa de enlace es una polilactida, preferentemente una L-lactida y la capa contenedora es una poli(lactida-co-caprolactona) en la que la caprolactona es preferentemente una 6-caprolactona, la lactida es preferentemente una L-lactida y la relación de lactida a caprolactona oscila entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 95/5, con más preferencia aproximadamente 75/25. El agente biológicamente activo está comprendido aproximadamente entre 0,5 y aproximadamente 60 por ciento de la masa total de polímero de la capa contenedora.
En otras formas de realización preferidas de la invención, la capa de enlace es una polilactida y la capa contenedora es un polímero seleccionado de entre poli(D/L-lactida) o poli(L-lactida-co-D-lactida) y la fracción molar de las unidades estructurales de L-lactida está comprendida entre 0,3 y 0,7. El agente biológicamente activo es de 0,5 a 60 por ciento de la masa total de la capa contenedora.
Todavía en otra forma de realización de la invención, la capa contenedora tiene dos o más subcapas del mismo o de diferentes polímeros. La concentración del o de los agentes(s) biológicamente activo(s) en una subcapa interna contenedora puede ser diferente a la de la concentración del o de los agente(s) biológicamente activo(s) en una subcapa externa contenedora.
En otra forma de realización preferida de la invención, la composición de la subcapa interna contenedora es un polímero semicristalino, o una mezcla semicristalina de polímeros, y la subcapa contenedora externo comprende por lo menos un polímero amorfo. El polímero de una subcapa interna contenedora puede ser un polímero hidrófobo que es un homopolímero de lactona, un copolímero estadístico de lactona, un copolímero de bloque de lactona y el polímero de una subcapa externa contenedora es un copolímero anfífilo de por lo menos un copolímero estadístico y un copolímero de bloque de lactonas y óxido de etileno.
Otra forma de realización aún de la invención incluye un procedimiento de recubrimiento de una superficie metálica. El procedimiento incluye hacer reaccionar la superficie del metal con un reactivo activador a base de silano para formar una superficie metálica con una capa activada, polimerizando por lo menos una lactona mediante la polimerización del anillo abierto en presencia de la capa de activación para formar una superficie metálica con una capa de enlace, y depositar por lo menos una solución de disolvente que comprende un polímero de la capa de enlace y evaporar el disolvente para formar por lo menos una capa contenedora adherida a la capa de enlace. El reactivo de activación a base de silano es un derivado de silano de fórmula general (R^{2})_{3}SiR^{1} en la que R^{1} se selecciona independientemente de entre alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, aralquilo sustituido, heteroarilo sustituido, y alcoxi sustituido, con la condición de que R^{1} contenga un grupo hidroxi o amino, o un grupo funcional que puede ser transformado en un radical que contiene un grupo hidroxi o amino; en la que R^{2} se selecciona independientemente de entre halo, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, sililoxi opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido, con la condición de que los tres sustituyentes R^{2} no sean alquilo simultáneamente sustituido.
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En una forma de realización preferida, el reactivo activador a base de silano es un derivado órgano-trialcoxisilano de fórmula general R'-Si-(OR)_{3} en la que R es un grupo alquilo C_{1-4} y R' es un grupo hidroxialquilo, aminoalquilo o un grupo funcional que puede transformarse en hidroxialquilo o aminoalquilo mediante una reacción de modificación. Un ejemplo de dicho reactivo activador a base de silano es el (3-aminopropil)trietoxisilano.
En otra forma de realización preferida el agente activador a base de silano se aplica en solución con calentamiento o en fase vapor para formar una capa activadora de metal unida a la superficie del metal. La formación de una capa de enlace por la polimerización de la lactona incluye sumergir una superficie metálica activada en una solución de lactona, o una lactona fundida a una temperatura suficiente para mantener la lactona en estado fundido, o en una atmósfera que contiene lactona, mientras que cada ambiente contiene también un catalizador de polimerización, durante un tiempo suficiente para que permita la polimerización con apertura del anillo in situ de la lactona en la capa activada para formar la capa de enlace. El catalizador puede ser un catalizador de baja toxicidad adecuada para la polimerización con apertura del anillo de lactonas mediante un mecanismo de coordinación-inserción. El catalizador incluye carboxilatos de estaño (II), cinc, calcio, carboxilatos de hierro y compuestos de alquil aluminio. Por ejemplo, el catalizador puede ser hexanoato de estaño (II) y etilo. La formación de una capa contenedora incluye la deposición de una solución disolvente que contiene el polímero en la capa de enlace haciendo un puente de superficie metálica que pone la capa de activación y la capa de enlace en contacto con una solución de polímero sumergiendo la superficie en la solución disolvente o atomizando, fundiendo, vertiendo o extendiendo la solución en la superficie y evaporando el exceso de disolvente. La solución disolvente puede contener uno o más compuestos biológicamente activos. En determinadas formas de realización, el disolvente es un disolvente aprótico, tal como un éter, cetona, hidrocarburo aromático y una mezcla de estos disolventes.
En otra forma de realización aún de la invención, el polímero de la capa contenedora es compatible con el polímero de la capa de enlace. La capa contenedora puede formarse por deposición de una o más subcapas sucesivas de polímero sobre la capa de enlace. Cada subcapa de polímero puede tener la misma composición que la subcapa anterior contenedora o cada subcapa puede variar en la composición del polímero. Cada una de las capas sucesivas de polímero puede contener uno o más agentes biológicamente activos.
Aún en otras formas de realización, la invención proporciona un dispositivo médico que tiene una superficie metálica con una capa de metal activador de derivados de silano polimerizados unidos por enlace covalente a la superficie metálica, una capa de enlace de una polilactona unida por enlace covalente a derivados de silano polimerizados y una capa contenedora de un polímero adherido a la capa de enlace, en la que la capa contenedora tiene agente(s) biológicamente activo(s) asociados libremente al polímero. El/los agente(s) biológicamente activo(s) pueden oscilar aproximadamente entre el 0,5 y el 60% en peso de la capa contenedora.
En otra forma de realización preferida, el dispositivo médico es, por ejemplo, un stent vascular, una tubuladura para injerto vascular, un oxigenador de sangre, un globo intravascular, un catéter, un generador de pulsos implantable, un electrodo, un fusible eléctrico, suturas, prótesis para tejidos blandos o duros o un órgano artificial. La capa contenedora y la capa de enlace incluyen una o más subcapas de uno o más polímeros de polilactona. Los polímeros pueden ser un copolímero de lactona que puede incluir copolímeros de bloque de por lo menos un bloque de polilactona.
En otra forma de realización preferida, la capa contenedora tiene dos o más subcapas de los mismos o diferentes polímeros. La concentración del o de los agente(s) biológicamente activo(s) en una subcapa del receptor interno pueden ser diferentes a la concentración del agente biológicamente activo en una subcapa externa contenedora.
En otra forma de realización preferida, se proporciona por lo menos una capa de barrera o de envuelta en la parte superior de la capa contenedora. La composición de la capa de barrera o de envuelta puede ser igual o diferente de la composición de la subcapa más externa de la capa contenedora.
En otra forma de realización preferida, por lo menos una capa de barrera o de envuelta se proporciona en la parte superior de la capa contenedora. La composición de la capa de barrera o de envuelta puede incluir, pero no se limita a una poli(D,L-lactida), un copolímero de poli(D,L-lactida-co-caprolactona) o un copolímero de poli(L-lactida-co-caprolactona). Si la capa de barrera o de envuelta es una poli(lactida-co-caprolactona), la caprolactona es preferentemente una 6-caprolactona, y la relación de lactida a caprolactona es preferentemente de aproximadamente 85/15 a aproximadamente 95/05, con preferencia a aproximadamente 90/10. La lactida es preferentemente una L-lactida o una D,L-lactida.
Descripción de las figuras
La Fig. 1 es una representación esquemática de la superficie metálica recubierta de la invención.
La Fig. 2 es una representación esquemática del mecanismo y estructura implicados en la adsorción del reactivo del reactivo de activación del alcoxisilano en las superficies que contienen grupos de óxido metálico.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra la liberación de un agente biológicamente activo procedente de la superficie metálica recubierta de la presente invención. La cantidad acumulada (en mg) de CVT-313 liberada desde películas PDLLA hasta PBS representada frente al tiempo (días) para distintas concentraciones iniciales (p/p) de CVT-313 en la película (n=3): 0 - serie G(conc. inicial 10,3%); \Delta - serie H (conc. inicial 18,9%); + - serie J (conc. inicial 25,1%).
La Fig. 4 es un gráfico que muestra la liberación de un agente biológicamente activo procedente de una superficie metálica recubierta de la presente invención. La comparación de la liberación procedente de las placas de la serie N (puntos blancos) y P (puntos rellenos) que muestra el efecto de la capa de envuelta PDLLA sobre la liberación de CVT-313 de la misma matriz del recipiente (PLLA) (n=4).
La Fig. 5 es un gráfico que muestra la liberación de dexametasona procedente de las superficies metálicas recubiertas de la presente invención. Esta figura presenta la liberación controlada de la dexametasona procedente de las placas de acero inoxidable recubiertas con PDLLA para la composición de PDLLA/dexametasona con diferentes cargas de dexametasona: serie A (n=3), 19,6% p/p (puntos negros); serie B (n=3), 12,8% (p/p) (puntos en blanco).
La Fig. 6 es un gráfico que muestra el perfil de la tasa de liberación de CVT-313 desde los stents coronarios recubiertos de la presente invención. Esta figura muestra la liberación lenta de CVT-313 procedente de stents coronarios recubiertos. Los símbolos presentan los valores medidos para los stents vasculares individuales (n=3). La línea representa los valores medios.
La Fig. 7 es un gráfico que presenta la tasa de liberación para los mismos datos mostrados en la Fig. 6 en una escala de raíz cuadrada del tiempo. Esta figura presenta la cantidad acumulada de CVT-313 liberada procedente de stents coronarios recubiertos en % de carga total representada en una escala de raíz cuadrada del tiempo. Los símbolos muestran los valores medidos para stents vasculares individuales (n=3). La línea representa el ajuste lineal. La dependencia lineal de la cantidad liberada en la raíz cuadrada del tiempo indica el cumplimiento con el mecanismo controlado por la difusión de la liberación, típica de dispositivos de matriz monolíticos (Higuchi, T. Rate of Release of medicaments from ointment bases containing drugs in suspensions. J. Pharm. Sci., 50: 874-875, 1961. Higuchi. T., Mechanism of sustained-action medication, theoretical analysis of rate of release of solid drugs dispersed in solid matrices. J. Pharm. Sci., 52: 1145-1149, 1963).
La Fig. 8 es un gráfico que muestra el perfil de la tasa de liberación de CVT-313 desde las superficies metálicas recubiertas de la presente invención. Esta figura muestra la fracción de CVT-313 liberado durante un periodo de 10 días desde la serie de películas de recubrimiento formadas por composiciones de polilactida con diferente proporción de unidades estructurales de L-lactida y D-lactida. Serie Q (círculos negros); PLLA (L-LA/D-LA = 1,00); Serie R (círculos en blanco): PLLA/PDLLA 3:1 mezcla (L-LA/D-LA = 0,88); serie S (triángulos): PLLA/PDLLA mezcla 1:1 (L-LA/D-LA = 0,75); serie T (cuadrados en blanco): P-LL-co-DL (L-LA/D-LA = 0,75); y serie U (cuadrados negros): PDLLA (L-LA/D-LA = 0,5).
La Fig. 9 es un gráfico que muestra en el transcurso del tiempo de liberación de rapamicina desde stents coronarios recubiertos con polímero poli(L-lactida-co-6-caprolactona) recubierto de la presente invención. Esta figura muestra cuatro grupos de stents vasculares: A (forma de diamante) capa de envuelta con poli(D,L-lactida); B (cuadrados negros) poli(L-lactida-co-6-caprolactona) en una proporción 90/10 de lactida a caprolactona; C (forma triangular) poli(L-lactida-co-6-caprolactona) en una proporción 90/10 de lactida a caprolactona; y D (forma cuadrada sin
envuelta).
La Fig. 10 es un gráfico que presenta en el transcurso del tiempo de liberación de paclitaxel desde stents coronarios con una capa contenedora de poli(L-lactida-co-6-caprolactona) y una capa de envuelta poli(L-lactida-co-6-caprolactona). La capa de paclitaxel se expresa como una fracción de paclitaxel liberado (en tanto por ciento de la dosis incorporada de paclitaxel).
Descripción detallada de la invención
Los autores descubrieron recientemente que los requisitos para los recubrimientos de polímero que liberan el compuesto biológicamente activo para dispositivos médicos implantables pueden cumplirse utilizando recubrimientos de polímero a base de poliéster. El recubrimiento de polímero puede mejorar el rendimiento del dispositivo proporcionando una interfase biocompatible entre la superficie del metal y el tejido circundante, aunque la respuesta biológica del organismo, a saber la respuesta local del tejido circundante, puede modularse por liberación controlada de un o unos agente(s) biológicamente activo(s) adecuado(s). Los autores han descubierto que una capa de polímero de bajo perfil, que no afecta significativamente las propiedades mecánicas del dispositivo y que proporciona un depósito de la matriz de larga duración para un(os) agente(s) biológicamente activo(s) se libera de manera controlada, puede producirse mediante una deposición sucesiva de polímeros químicamente compatibles en la superficie del metal del dispositivo implantable. En primer lugar, un derivado activador de silano que conecta con la superficie del metal está unido por enlace covalente a la superficie metálica para activar la superficie y proporcionar grupos funcionales adecuados. En segundo lugar, una capa (de enlace) del polímero está unida por enlace covalente a la capa de activación. El enlace covalente de la primera capa de enlace del polímero proporciona buena adherencia de cualquiera de las capas de polímero posteriores a la superficie del dispositivo. Esto permite una película fina, durable y contigua que tiene un rendimiento de liberación que puede ajustarse de manera reproducible. Este procedimiento es aplicable para su utilización con polímeros compatibles y médicamente aplicables, preparando de este modo el procedimiento adecuado para los dispositivos médicos de recubrimiento.
Antes de seguir procediendo con una descripción de las formas de realización específicas de la presente invención, se definirán numerosos términos.
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada monorradical ramificada o no ramificada y saturada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-protilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a (1) un grupo alquilo definido anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aciloamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminotiocarbonilimino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otra manera por la invención, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; (2) un grupo alquilo tal como se definió anteriormente que está interrumpido por 1 a 5 átomos o grupos independientemente seleccionados de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}-, en la que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; ó (3) un grupo alquilo tal como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes definidos anteriormente y también está interrumpido por 1 a 5 átomos o grupos como se definió anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena hidrocarbonada ramificada o no ramificada y saturada, preferentemente con 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente con 1 a 6 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno
(-CH_{2}CH_{2}-), isómeros de polipropileno (p. ej., -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a (1) un grupo alquileno definido anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aciloamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminotiocarbonilimino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otra manera por la invención, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; (2) un grupo alquileno tal como se definió anteriormente que está interrumpido por 1 a 5 átomos o grupos independientemente seleccionados de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}-, en la que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o (3) un grupo alquenilo tal como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes definidos anteriormente y también está interrumpido por 1 a 20 átomos como se definió anteriormente. Ejemplos de alquilenos sustituidos incluyen clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH_{2}-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH_{2}-CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-), etilmetilaminoetilo (-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-) y similares.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido por enlace covalente a un grupo alquileno, en el que arilo y alquileno están definidos en la presente memoria. La epxresión "aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido por enlace covalente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo están ejemplificados por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil)propilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo-Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son como se definen en la presente memoria. Los grupos alcoxi preferidos son alquil-O- opcionalmente sustituido e incluye, a título de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi, trifluorometoxi y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarbonado ramificado o no ramificado insaturado preferentemente con 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente 2 a 10 átomos de carbono y aún más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono, y con 1 a 6, preferentemente 1 doble enlace (vinilo). Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH=CH_{2}), 1-propileno o alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), isopropileno (-C(CH_{3})=CH_{2}), biciclo [2.2.1]hepteno, y similares. En el caso de que el alquenilo esté acoplado al nitrógeno, el doble enlace no puede estar en alfa con respecto al nitrógeno.
La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo tal como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionado de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aciloamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroarilo, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. Todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, que tiene preferentemente 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente 2 a 10 átomos de carbono y aún más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono, y que tiene por lo menos 1 y preferentemente de de 1 a 6 puntos de insaturación de acetileno (triple enlace). Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, (-C\equivCH), propargilo (o prop-1-in-3-ilo, -CH_{2}C\equivCH), y similares. En el caso de que el alquinilo esté acoplado al nitrógeno, el triple enlace no puede estar en alfa con respecto al nitrógeno.
La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo con 1 a 5 sustituyentes y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionado de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroarilo, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. Todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromáticos de 6 a 20 átomos de carbono con un solo anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos (p. ej., difenilo), o múltiples anillos condensados (fusionados) (p. ej., naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.
A menos que esté limitado de otra manera por la definición del sustituyente arilo, dichos grupos arilos pueden opcionalmente estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aciloamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se definió anteriormente e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos también definidos anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, en el que R es como se definió para arilo.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
La expresión "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o u grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquenilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)_{n}R, en el R es alquilo, arilo o heteroalquilo, y n es 0, 1 ó 2.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro o yodo.
El término "acilo" indica un grupo -C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático (es decir, insaturado) que comprende 1 a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un
anillo.
A menos que esté limitado de otra manera por la definición para el sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden opcionalmente estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonido, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo, y -SO_{2}-heteroarilo. Todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)_{n}R, en el R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (p. ej., piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., indolicinilo, benzotiazolilo o benzotienilo). Ejemplos de heterociclos con nitrógeno y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares así como compuestos heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno.
El término "Opcional" o "opcionalmente" significa que el hecho o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho hecho o circunstancia ocurre y casos en lo que no.
El término "homopolímero" significa un polímero derivado de una especie de monómero.
El término "copolímero" significa un polímero derivado de más de una especie de monómero.
El término "copolímero estadístico" significa un copolímero constituido por macromoléculas en la que la distribución de la secuencia de las unidades monómeras obedece leyes estadísticas conocidas, p. ej., la distribución secuencial de unidades de monómero sigue la estadística de Markovian.
La expresión "copolímero de bloque" significa un polímero compuesto de macromoléculas constituidas por una secuencia lineal de bloques, en la que el 'termino \cdot"bloque" significa una parte de macromolécula que comprende muchas unidades constitucionales que tienen por lo menos una característica que no está presente en las porciones adyacentes.
La expresión "matriz polimérica" se refiere a todas las capas o subcapas del polímero en la superficie metálica. Ésta puede incluir capas activadoras, de enlace, contenedora y/o de barrera.
La expresión "copolímero anfífilo" significa un polímero que contiene segmentos tanto hidrófilos (solubles en agua) como hidrófobos (insolubles en agua).
El término "poliéster" significa un polímero con unidades estructurales conectadas por enlaces éster, que comprende poliésteres obtenidos de ácidos dicarboxílicos y dioles, o de ácidos hidroxialcanoicos por policondensación, e incluye polilactonas obtenidas por polimerización con abertura del anillo de alctonas, tales como poliglicolidas, polilactidas, policaprolactona y copolímeros relacionados.
El término "metal" significa superficies hechas, por ejemplo, de acero inoxidable, titanio o tántalo con grupos óxidos o su superficie, así como otras superficies hechas, por ejemplo, de polímeros o vidrio, con grupos hidroxilo u otros grupos funcionales que pueden transformarse en grupos hidroxilo en sus superficies. La superficie puede ser de cualquier forma y puede ser una parte de cualquier dispositivo médico. Ejemplos de dichos dispositivos incluyen tanto dispositivos implantables como extracorpóreos, tales como tubuladura de injerto vascular, oxigenadores de sangre, globos intravasculares, catéteres, generadores de pulso implantables, electrodos, fusibles eléctricos, stents vasculares, suturas, prótesis para tejido blando o duro, órganos artificiales y similares. Además, existen probablemente muchas aplicaciones para el metal recubierto fuera del campo médico. Por consiguiente, los expertos en materia de la invención descrita pueda aplicarse a muchos dispositivos médicos fuera de la medicina donde la superficie del metal recubierto de polímero de la invención puede ser útil.
Una composición de recubrimiento de la presente invención se utiliza preferentemente para recubrir un dispositivo médico implantable que experimenta flexión o expansión en el curso de su implantación o utilización in vivo. Las palabras "flexión" y "expansión" tal como se utilizan en la presente memoria con respecto a dispositivos implantables se referirán a un dispositivo, o porción del mismo, que se flexiona (p. ej., por lo menos aproximadamente 30 grados o más) y/o se expande (p. ej., a mayor que su dimensión inicial), ya sea en el curso de su colocación, o después en el curso de sus utilizaciones in vivo.
Se diseñan stents vasculares para prevenir mecánicamente el colapso y la reoclusión de las arterias coronarias. La composición de recubrimiento puede utilizarse también para recubrir stents vasculares, que se preparan por lo general a partir de materiales tales como acero inoxidable o tántalo. Una variedad de configuraciones de stents vasculares son conocidas incluyendo pero sin limitarse a stents vasculares de aleación con memoria de forma, stents vasculares expandibles y stents vasculares formados in situ, p. ej., prótesis autoexpansoras (tal como la variedad Wallstent), o los stents vasculares de globo expandible (como están disponibles en una variedad de estilos, por ejemplo, Gianturco-Roubin, Palmaz-Shatz, Wiktor, Strecker, ACS Multilink, Cordis, AVE Micro Stent). Otros metales adecuados para dichos stents vasculares incluyen oro, aleación de molibdeno-renio, aleación platino-iridio y combinaciones de las mismas. Véase, por ejemplo, la patente US nº 4.733.655, la patente US nº 4.800.882 y la patente US nº 4.886.062, todas las cuales están incorporada como referencia en su totalidad.
El recubrimiento de polímero o la composición de recubrimiento en la superficie del metal pueden estar compuesto de varias capas. Haciendo referencia ahora a la Fig. 1, la superficie del metal tiene una primera capa (mostrada como A en la Fig. 1), denominada en la presente memoria como capa activadora del metal que está compuesta de derivados del polímero silano unidos por enlace covalente a la superficie del metal. Una segunda capa (mostrada como B en la Fig. 1), denominada en la presente memoria como capa de enlace, está compuesta de una polilactona unida por enlace covalente a grupos químicos proporcionados por el polímero silano en la capa activadora del metal. Una tercera capa (mostrada como C en la Fig. 1), denominada en la presente memoria como capa contenedora, está depositada en la superficie de la capa de enlace. La capa contenedora puede opcionalmente estar compuesta de una o más subcapas del mismo o diferentes polímeros. La capa de enlace y la capa de recubrimiento pueden contener opcionalmente uno o más compuestos biológicamente activos dispersados libremente en la matriz del polímero. Una vez que la superficie de metal recubierta se coloca en un medio acuoso por lo general los fluidos corporales, tales como sangre, linfa o fluidos extracelulares, los compuestos biológicamente activos se liberan en el medio acuoso. La composición de la capa de enlace y la capa contenedora pueden, por ejemplo, ajustarse para proporcionar una liberación controlada de estos compuestos en un medio acuoso circundante y/o para modificar la reacción del tejido para la presencia del dispositivo, por ejemplo, para preparar la superficie tromborresistente. La superficie recubierta de metal puede estar compuesta por dos o más subcapas con diferentes funciones, opcionalmente la capa más externa puede funcionar como capa de barrera o de envuelta (mostrada como C(2) en la Fig. 1.
La capa de barrera o de envuelta puede utilizarse para controlar la liberación del agente biológicamente activo de la matriz del polímero. Por ejemplo, si se forma una capa contenedora de la matriz de un solo polímero en la superficie, una capa de envuelta del mismo polímero que se utiliza en la capa contenedora puede añadirse en la capa superior de la capa contenedora. La capa de envuelta podría no contener un agente biológicamente activo, o podría contener una carga de agente mucho menos biológicamente activo que está presente en la capa contenedora, y de este modo funcionaría como una barrera de difusión para el agente biológicamente activo.
La capa de envuelta puede tener también diferentes propiedades, por ejemplo, cristalinidad o solubilidad en disolventes, de la capa contenedora. De este modo, puede ser posible aplicar una capa de envuelta utilizando disolventes que no disuelvan la capa contenedora subyacente y/o extraer el agente biológicamente activo incorporado.
Una capa de envuelta realizada en un polímero hidrófobo puede proporcionar mejor control de liberación para los agentes hidrófilos biológicamente activos (o agentes con gran solubilidad en agua) que una envuelta hidrófila. Un polímero hidrófilo en la capa de envuelta facilitaría la absorción de agua en la capa contenedora, aumentaría la hidratación, concentración de la fracción soluble y, por consiguiente, haría más rápida la liberación. Por otra parte, si el agente de carga en la capa contenedora es alto, próximo al límite de percolación, una sola capa de envuelta hidrófila puede que no proporcione suficiente control de liberación.
La envuelta más externa o la capa barrera pueden comprender más de una subcapa. La subcapa más interna de la capa de envuelta puede ser hidrófoba. Puede existir una subcapa hidrófila en la cara externa de la subcapa de envuelta más interna que proporcionaría una interfase biocompatible, no adsorbente o de otro modo bioespecífica entre el dispositivo y el medio tisular en el que se coloca el dispositivo.
Ejemplos de polímeros utilizados para la capa de envuelta o de barrera más externa incluyen, pero no se limitan a, poli(D,L-lactida) y poli(lactida-co-caprolactona). Si la capa barrera o de envuelta es un copolímero de poli(lactida-co-caprolactona), la lactida preferentemente es L-lactida o D,L-lactida, y la caprolactona preferentemente es una 6-caprolactona. La relación de lactida a caprolactona en el polímero poli(lactida-co-caprolactona) está comprendida entre aproximadamente 80/20 y aproximadamente 95/05 lactida a caprolactona, con preferencia aproximadamente una relación 90/10 de lactida a caprolactona.
Los agentes biológicamente activos (p. ej., farmacéuticos) útiles en la presente invención incluyen prácticamente cualquier sustancia terapéutica que posea características terapéuticas deseables para su aplicación en el punto de implante. Tal como se utiliza en la presente memoria "agente biológicamente activo" se refiere a un único agente biológicamente activo o a varios agentes biológicamente activos. Se contempla que uno o más agentes biológicamente activos puedan estar asociados libremente con los polímeros de la superficie del metal. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de trombina, agentes antitrombógenos, agentes trombolíticos (p. ej., inhibidores del factor Xa), agentes fibrinolíticos, inhibidores vasoespasmódicos, bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, agentes antihipertensores, agentes antimicrobianos, antibióticos, inhibidores de receptores de la glucoproteína de superficie, agentes antiplaquetas, antimitóticos, inhibidores microtubulares, agentes anti-secretores, inhibidores de actina, inhibidores de remodelado, nucleótidos complementarios, antimetabolitos, antiproliferantes (p. ej., compuestos E2F complementarios, Rapamicina (sirólimo), tacrólimo, Taxol, paclitaxol, inhibidores de cinasa dependientes de ciclina), agentes anticancerosos quimioterapéuticos, esteroides antiinflamatorios o agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes inmunosupresores antagonistas de la hormona de crecimiento (p. ej., inhibidores de tirosina cinasa receptora de PDGF), factores de crecimiento, agonistas de dopamina, agentes radioterapéuticos, péptidos, proteínas, enzimas, componentes de la matriz extracelular, inhibidores de ACE, secuestrantes de radicales libres, quelantes, antioxidantes, antipolimerasas, ribozimas, agentes antivíricos, agentes de terapia fotodinámica y agentes para la terapia génica. Los agentes biológicamente activos preferidos actualmente incluyen rapamicina, paclitaxol y los inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.
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Un agente biológicamente activo preferido es un compuesto de la fórmula siguiente:
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1 
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Este compuesto, agente antiproliferante conocido generalmente como CVT 313, se denomina 2-{(2-hidroxietil)-[9-isopropil-6-(4-metoxibencilamino)-9H-purin-2-il]-amino}-etanol o conocido también como 2-dietanolamino-6-(4-metoxibencilamino-9-isopropilpurina. Está descrito en la patente US nº 5.866.702, la cual está incorporada como referencia en la presente memoria en su totalidad.
Otros compuestos dentro del alcance de los documentos WO/08/05335 o WO/00/44750, ambos de los cuales están incorporados en la presente memoria en su totalidad incluyen:
2-[[6-(4-clorobencilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-il]-(2-hidroxietil)-amino]-etanol, conocido también como 6-(4-clorobencilamino)-[bis-(2-hidroxietilamino)]-9-isopropilpurina;
N^{2}-(2-aminoetil)-N^{6}-(4-clorobencil)-9-isopropil-9H-purin-2,6-diamina, conocido también como 2-(2-aminoetilamino)-6-(4-clorobencilamino)-9-isopropilpurina;
2-[[6-(2,5diflurobencilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-il]-(2-hidroxietil)-amino]-etanol, conocido también como 6-[(2,5-difluorofen)metilamino]-2-[bis-(2-hidroxietilamino)]-9-isopropilpurina;
2-[6-(2,5-diflurobencilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino]-3-metil-butan-1-ol, conocido también como 6-[(2,5-diflurofenil)metilamino]-2-(1-hidroximetil-2-metiletilamino)-9-isopropilpurina;
2-{[6-(4-bromofenilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-il]-(2-hidroxietil)-amino}-etanol, conocido también como 6-4-bromofenilamino)-2-[bis-(2-hidroxietilamino)]-9-isopropilpurina;
2-{(2-hidroxietil)-[9-isopropil-6-(quinolin-3-ilamino)-9H-purin-2-il]-amino}-etanol, conocido también como 6-(quinolin-3-ilamino)-2-[bis-(2-hidroxietilamino)]-9-isopropilpurina;
N^{2}-(2-aminopropil)-N^{6}-(4-clorobencil)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina, conocido también como 2-(2-aminopropilamino)-6-(4-clorobencilamino)-9-isopropilpurina; y
ácido 3-{[2-(2-aminoetilamino)-9-isopropil-9H-purin-6-ilamino]-metil}-benzoico.
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Otros agentes biológicamente activos preferidos son los agonistas del receptor A2a de adenosina que son conocidos porque aumentan la migración de las células endoteliales e impiden el crecimiento de las células del músculo liso. Ejemplos de estos compuestos están representados por las siguientes fórmulas y se describen con detalle en las patentes y solicitudes de patente citadas, cada una de las cuales se incorpora en su totalidad a la presente memoria como referencia.
2 
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conocido como (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4N-propilcarboxamida, conocido también como 2-(4-propilaminocarbonilpirazol-1-il)adenosina;
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3 
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conocido como (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4N-metilarboxamida, conocido también como 2-(4-metilaminocarbonilpirazol-1-il)adenosina;
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4 
\newpage
conocido como (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-bencilpirazol-4-il]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
5 
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conocido como (4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-3-fenoxiprop-1-inil)-purin-9-il]-5-(hidroximetil)-oxolano-3,4-diol; y
6 
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Los sustituyentes para la estructura anterior del documento WO 00/78776 tienen las definiciones siguientes:
\quad
en la que X es S, O y NR^{5};
\quad
R^{1} es -CH_{2}OH, y -C(=O)NR^{7}R^{8};
\quad
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan individualmente cada uno de entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, NO_{2}, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, N(R^{20})_{2}NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, NR^{20}C(NR^{20})NHR^{23}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20}, OCON(R^{20})_{2}, alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi C_{1-15}, arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por halo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, N(R_{20})^{2}, NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, NR^{20}C(NR^{20})NHR^{23}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20}, y OCON(R^{20})_{2} y en las que cada sustituyente de la sustitución heteroarilo, arilo y heterociclilo opcionales están sustituidos opcionalmente además con halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, mono-o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN o OR^{20};
\quad
R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de entre H, y alquilo C_{1-15} opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por halo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, N(R^{20})_{2}, NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, NR^{20}C(NR^{20})NHR^{23}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y cada sustituyente heteroarilo, arilo y heterociclilo opcional está además sustituido opcionalmente con halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, monoalquilamino o dialquilamino, alquilamida, arilamida o heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};
\quad
R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos cada uno opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre halo, alquilo, mono-o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroarilo amida, CN, alquilo O-C_{1-6}, CF_{3}, arilo y heteroarilo; y
\quad
R^{22} se selecciona de de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos cada uno opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre halo, alquilo, mono-o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroarilo amida, CN, alquilo O-C_{1-6}, CF_{3}, arilo y heteroarilo.
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En una forma de realización preferida, la invención proporciona la formación de la capa de enlace unida por enlace covalente, injertada o acoplada, a la capa activadora de metal. La capa de enlace del polímero injertado se forma por polimerización con apertura del anillo in situ de monómeros de lactona iniciados por grupos funcionales adecuados del polímero de la capa activadora de metal y un catalizador añadido a la reacción de polimerización.
Grupos funcionales adecuados para iniciar la polimerización por injerto de lactonas ("grupos funcionales de iniciación") pueden crearse sobre las superficies metálicas mediante la reacción de una superficie metálica con derivados de silano seleccionados, denominados en la presente memoria reactivos activadores a base de silano ("SAR" o "los SAR"). SAR es un derivado de silano de forma general (R^{2})_{3}-SiR^{1} en la que R^{1} se selecciona independientemente de entre alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, aralquilo sustituido, heteroarilo sustituido y alcoxi sustituido con la condición de que R^{1} contenga un grupo hidroxi o amino, o un grupo funcional que puede transformarse en un radical que contiene un grupo hidroxi o amino; en el que R^{2} se selecciona independientemente de entre halo, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, sililoxi opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido con la condición de que los tres sustituyentes R^{2} no sean simultáneamente alquilo
sustituido.
Los SAR típicos pueden seleccionarse de entre derivados de alcoxisilano tales como tetraalcoxisilanos y derivados de órgano-trialcoxisilano. Ejemplos de tetraalcoxisilanos son los alcoxisilanos de fórmula Si(OR)_{4} en la que R representa un grupo alquilo C_{1} a C_{4}, tal como tetrametoxisilano, tetraetoxisilano, tetra-n-propoxi-silano, tetra-n-butoxisilano y análogos. Ejemplos típicos de organotrialquilsilanos son los compuestos de fórmula general R'-Si-(OR)_{3} en la que R representa grupos alquilo C_{1} a C_{4} y R' representa un sustituido orgánico no hidrolizable.
Asimismo, los derivados de alcoxisilano que actúan como SAR pueden formarse in situ por reacción de derivados de halosilano con alcoholes. Ejemplos de haloxilanos adecuados eficaces en este modo incluirán tetraclorosilano, tricloroalquilsilanos y diclorodialquilsilanos. Es evidente que de este modo, el SAR real está compuesto de una mezcla de especies químicas que, además del halosilano original utilizado, contendrá tetraalcoxisilanos, trialcoxisilanos así como dialcoxidialquilsilanos. La industria de siliconas ofrece un número variado de haloxisilanos y haloalquilsilanos así como derivados de tetraalcoxi-y organotrialcoxi-silanos, y existen muchas posibilidades para los sustituyentes orgánicos. Véase, por ejemplo, GELEST Catalogue 2000: Silanes, Silicones and Metal-Organics. Gelest, Inc., Dr. Barry Arkles, Tullytown, PA, EE.UU.
Varias propiedades estructurales de los SAR son importantes para la presente invención. Es conocido que los grupos alcoxi de los alcoxisilanos experimentan fácilmente hidrólisis en presencia de agua para formar grupos silanol. La condensación posterior de los grupos silanol produce siloxano a partir de silanoles. Es también sabido que por condensación, los grupos silanol forman cadenas de siloxano. Así mismo, sin desear estar ligado a ninguna teoría, se supone que por reacción de los grupos silanol con grupos hidroxilo de superficie de óxidos metálicos hidratados, se forman los enlace siloxano entre la silicona y los átomos de metal, uniendo de este modo las moléculas de silano a la superficie. Al mismo tiempo, otros enlaces de alcoxisilano experimentan una reacción de hidrólisis-condensación entre las moléculas de silano, conduciendo de este modo a la oligomerización y a la polimerización de silano y a la formación de una red de siloxano en dos o tres dimensiones. En la Fig. 2, se muestra una representación esquemática del mecanismo y estructura implicados en la adsorción reactiva de los SAR de alcoxisilano en las superficies que contienen grupos de óxido metálico. Una superficie de óxido metálico que comprende átomos de metal M con sustituyentes hidroxilo OH se hace reaccionar con SR que tiene la fórmula R'-Si(OR)_{3}. Después de la eliminación de agua de reacción, el SAR está unido con enlace covalente a la superficie metálica. Además, el SAR proporciona un grupo funcional de iniciación, tal como un grupo alcanol o hidroxialquilo, para la iniciación de la polimerización in situ de un poliéster para proporcionar la capa de enlace en la superficie metálica.
Aunque la Fig. 2 presenta la reacción de hidrólisis/condensación que consigue la capa de activación de siloxano como una capa (monomolecular) en dos dimensiones, cabe esperar que la polimerización hidrolítica de un SAR produzca especies de agregados en tres dimensiones cíclicos y reticulados que interactúen con la superficie del metal para proporcionar la capa activadora de siloxano. Por consiguiente, es de esperar que la estructura reticulada polimerizada de la capa de siloxano tenga múltiples puntos de acoplamiento con el metal, lo que da como resultado que la capa de siloxano que está firmemente adherida a la superficie del metal.
Los grupos funcionales adecuados para R' son los grupos hidroxialquilo que pueden formar alcóxidos mediante la reacción con un catalizador metálico. De esta manera, puede prepararse la capa activadora de siloxano con grupos hidroxialquilo libres utilizando trialcoxisiloxanos funcionales como SAR. Ejemplos de trialcoxisiloxanos adecuados incluyen derivados de hidroxialquil alcoxisilano. Además, los siguientes son ejemplos de reactivos activadores a base de silano disponibles en el mercado que contienen un grupo hidroxi: N-(3-trietoxisililpropil)-4-hidroxibutiramida, N-(3-trietoxisililpropil)gluconamida, 3-[bis(2-hidroxietil)amino]propil-trimetoxisilano, y 3-[bis(2-hidroxietil)amino]propil-trietoxisilano.
Además de los grupos alcanol e hidroxialquilo, la polimerización de las lactonas en presencia de catalizadores metálicos adecuados puede iniciarse eficazmente también mediante otros nucleófilos fuertes, en particular por aminas, incluyendo alquilaminas primarias, aminas secundarias impedidas estéricamente y compuestos que contienen una cadena nucleófila de alquilamino. En determinadas condiciones, la reacción de la aminas con las lactonas es lo suficiente rápida para iniciar la polimerización de las lactonas en solución o fundidas. La reacción inicial de la amina con las lactonas, tal como lactida, glicolida o \varepsilon-caprolactona, proporciona amidas con un grupo \omega-hidroxi-alquilo, tal como la lactoilactilamida, glicolilglicilamida o 6-hidorxicaproilamida, respectivamente. En todos sus grupos \omega-hidroxialquilo estas amidas pueden formar alcóxidos con un catalizador de metal adecuado y en presencia de un monómero de lactona adicional (el monómero se define para incluir los dímeros cíclicos del ácido láctico y del ácido glicólico así como otros monómeros de lactona cíclica), la polimerización puede continuar mediante una reacción de propagación, típica para la polimerización de la apertura del anillo de lactona. Las condiciones de reacción adecuadas para la iniciación de la polimerización de la lactona con los grupos alquilamina en las superficies satisfacen bien lo requerido para la polimerización de la lactona en general. Estas condiciones incluyen la exclusión del agua y de otros compuestos próticos del sistema, excepto los grupos próticos presentados por la superficie activada, ya sea en solución o en fusión. Por lo general, una temperatura elevada sería beneficiosa, ya que aumenta la velocidad de reacción de las especies de amina y lactona y la formación de enlaces amida. La temperatura típica está comprendida entre 20 y 250ºC, preferentemente 20 a 120ºC, para las reacciones en solución, dependiendo el límite superior de este intervalo del disolvente y de la temperatura de descomposición de la lactona, aunque la temperatura mínima de la reacción en conjunto o una lactona fundida dependerá de la temperatura de fusión del monómero de lactona
seleccionado.
De este modo, los grupos aminoalquilo presentes en la capa activadora de la superficie pueden iniciar eficazmente la polimerización de la lactona. Esto permite la formación de grupos funcionales sensibles al injerto en las superficies metálicas utilizando agentes de activación a base de silano con un grupo amino. Ejemplos típicos de reactivos disponibles en el mercado que pueden ser útiles como SAR para ser aplicados de este modo incluyen:
N-(3-aminoetil)-3-aminopropiltrimetoxisilano,
3-aminopropil-trimetoxisilano,
3-aminopropil-trietoxisilano,
(2-(3-trimetoxisililpropilamino)-3-propionato de metilo,
hidrocloruro de 3-(N-estirilmetil-3-aminoetilamino)-propil-trimetoxisilano,
4-aminobutiltrietoxisilano,
3-(3-aminopropoxi)3,3-dimetil-1-profeniltrimetoxisilano,
N-(6-aminoexil)aminopropiltrimetoxisilano,
N-(3-trimetoxisilieletil)etilenediamina,
hidrocloruro de N-(2-(N-vinilbencilamino)etil)-3-aminopropiltrimetoxisilano,
1-trimetoxisilil-2-(aminometil)feniletano,
N-2-(aminoetil)-3-aminopropiltris-(2-etiloxi)silano,
3-(N-alilamino)propiltrimetoxisilano,
3-(2-aminoetilamino)propiltrimetoxisilano,
3-(2-aminoetilamino)propiltrimetoxisilano, y
3-(2-aminoetilamino)propiltrimetoxisilano.
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Además de utilizar derivados de alcoxisilano y aminosilano para modificar una superficie metálica, el mismo resultado puede conseguirse utilizando compuestos intermedios reactivos de alcoxisilano que contienen un grupo funcional alquilo que puede convertirse en un grupo hidroxialquilo o un aminoalquilo mediante una reacción de modificación posterior con nucleófilos. Ejemplos típicos de reactivos de sililación adecuados útiles para este modo de procedimiento incluyen:
(3-isoxicianatopropil)trietoxisilano,
(3-tioisocianatopropil)trietoxisilano,
(3-glicidiloxipropil)trimetoxisilano,
(3-glicidiloxipropil)trietoxisilano,
(3-bromopropil)trimetoxisilano, (cloropropil)trimetoxisilano y compuestos análogos.
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Los grupos isocianato, tiocianato, glicidilo o haloalquilo presentes en estos reactivos pueden utilizarse para la introducción de grupos hidroxialquilo y/o amino mediante su reacción con dioles, aminoalcoholes, aminas y/o diaminas. Asimismo, los alquenil alcoxisilanos que contienen un enlace insaturado en su cadena, tales como los aliltrialcoxisilanos, (6-hexen-1-il)trialcoxisilanos, (7-octen-1-il)trialcoxisilanos y análogos, pueden modificarse por reacción con sulfanil alcanoles y sulfanil aminas. Estas y otras reacciones análogas son conocidas por los expertos en la materia y son coherentes con el alcance de la invención.
Los siguientes son reactivos disponibles en el mercado que contienen un grupo funcional que pueden activarse a un grupo hidroxi o a un grupo amino mediante una transformación química y que pueden ser útiles y reactivos de activación a base de silano:
3-cloropropiltrimetoxisilano,
3-mercaptopropiltrimetoxisilano,
3-glicidoxipropiltrimetoxisilano,
viniltris(2-metoxietoxi)silano,
viniltrimetoxisilano,
viniltrietoxisilano,
aliltrietoxisilano,
2-(3,4-epoxiciclohexil)etiltrimetoxisilano,
3-cloropropiltrietoxisilano,
2-cianopropiltrietoxisilano,
3-cianopropiltrimetoxisilano,
viniltrifenoxisilano,
clorometiltrietoxisilano,
2-cianoetiltrimetoxisilano,
3-acetoxipropiltrimetoxisilano,
3-tiocianatopropiltrietoxisilano,
3-isocianatopropiltrimetoxisilano,
(p-clorometil)feniltrimetoxisilano,
tetraaliloxisilano,
trietoxisilpropiletilcarbamato,
aliltrimetoxisilano,
3-bromopropiltrimetoxisilano
3-mercaptopropiltrimetoxisilano,
4-((clorometil)fenetil)trimetoxisilano,
2-carbetoxietiltrietoxisilano,
aliltris(trimetilsiloxi)silano,
dietilfosfatoetiltrietoxisilano,
3-yodopropiltrimetoxisilano,
8-bromooctiltrimetoxisilano,
dietil(trietoxisililpropil)malonato,
1-metil-4-(1-metil-(2-trietoxisili)etil)-ciclohexeno,
3-buteniltrietoxisilano,
4-(trimetoxisilil)-1-buteno,
(2-(3-ciclohexenil)etil)trietoxisilano,
4-(trimetoxisilil)butano-1,2-epoxido,
2-(3,4-epoxiciclohexil)etiltrietoxisilano,
trialiloxivinilsilano,
5-(bicicloheptenil)trietoxisilano,
acetoximetiltrietoxisilano,
acetoximetiltrimetoxisilano,
(p-clorometil)pentil-tri-N-propoxisilano,
anhídrido 3-(trietoxisilil)-2-metilpropilsuccínico,
2-(trietoxisililetil)-5-(cloroacetoxi)bicicloheptano,
2-(clorometil)aliltrimetoxisilano,
2-carboetoxitrietoxisilano,
11-cianoundeciltrimetoxisilano,
5,6-epoxihexiltrietoxisilano,
mercaptometiltrimetoxisilano,
3-(N-cicloexilamino)propiltrimetoxisilano,
ácido trietoxisililpropilmaleámico,
3-bromopropiltrietoxisilano,
3-trifluoroacetoxipropiltrimetoxisilano,
viniltriclorosilano,
aliltriclorosilano,
(3-acetoxipropil)triclorosilano,
3-cloropropiltriclorosilano,
3-cianopropiltriclorosilano,
3-cloropropiltriclorosilano,
2-(carbometoxi)etiltriclorosilano,
acetoxietiltriclorosilano,
3-bromopropiltriclorosilano,
7-octeniltriclorosilano,
[2-(3-ciclohexenil)etil]triclorosilano,
(p-clorometil)feniltriclorosilano,
2-cloroetilsilano,
bicicloheptenil-2-triclorosilano,
3-(triclorosilil)ciclopenteno,
(3-cianobutil)triclorosilano,
3-ciclohexeniltriclorosilano,
(clorometil)fenetil)triclorosilano,
5-hexeniltriclorosilano,
2-(clorometil)aliltriclorosilano,
11-bromoundeciltriclorosilano,
p-(t-butil)fenetiltriclorosilano,
2-(clorometil)propiltriclorosilano,
8-noneniltriclorosilano,
10-undeceniltriclorosilano,
(4-ciclooctenil)triclorosilano,
14-tetradec-1-eniltriclorosilano,
2-bromoetiltriclorosilano,
metacriloxipropiltris(metoxietoxi)silano,
metacriloxipropiltris(trimetilsiloxi)silano,
3-metacriloxipropiltris(vinildimetilsiloxi)silano,
(3-acriloxipropil)trimetoxisilano, y
metacriloxipropiltrietoxisilano.
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Las reacciones de modificación de los compuestos intermedios de silano reactivo pueden realizarse de manera conveniente junto con la sililación de las superficies metálicas. Por consiguiente, la reacción de sililación se realiza teniendo SAR un compuesto intermedio reactivo de silano en presencia de nucleófilos tales como dioles, aminoalcoholes o aminas. De otro modo, la reacción de sililación puede realizarse en una etapa y, posteriormente, la modificación con reactivos nucleófilos puede aplicarse sobre las superficies metálicas sililadas.
Para tratar superficies metálicas, puede aplicarse el SAR en solución o en fase vapor. Puede utilizarse una variedad de disolventes y de composiciones disolventes. A este respecto, están disponibles numerosas referencias, que dan a conocer la utilización de derivados de silano en procesos sol-gel y como activadores de adhesión en la protección de la corrosión. Para un estudio de esta técnica véase por ejemplo, Iler, R. K. The Chemistry of Silica, Wiley, Nueva York, 1979; Brinker, C. J., Scherer, G. W., Sol-gel Science: the Physics and Chemistry of Sol-Gel Processing, Academic Press, Nueva York, 1990; Jang, J., Kim, E. K. Corrosion Protection of Epoxy-Coated Steel Using Different Silane Coupling Agents, J. Applied Polym. Sci. (1999), 71:585, cada una de las cuales se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.
Es de esperar que el polímero de siloxano esté unido a la superficie metálica por un enlace siloxano al átomo de oxígeno del óxido metálico. Por consiguiente, la presencia del óxido metálico en la superficie es de esperar que sea importante. La mayoría de los artículos metálicos, debido a su contacto con el aire, presentan ya una capa de óxido metálico en su superficie, lo que sería suficiente para llevar a cabo el procedimiento según la presente invención. Sin embargo, un tratamiento de la superficie de metal por un agente oxidante antes de la aplicación del SAR, por ejemplo, el tratamiento de la superficie metálica mediante un agente de oxidación como parte del procedimiento de limpieza, es coherente con la presente invención.
La polimerización de alcoxisilano implica la hidrólisis de alcóxidos como una de las etapas de reacción. Por consiguiente, es de esperar que la presencia de moléculas de agua en el medio de reacción sea importante. Por consiguiente, SAR puede aplicarse en una solución que contiene agua ya sea añadida intencionadamente, o esté presente como impureza, como es frecuente en las calidades comerciales de muchos disolventes. Puede añadirse también agua al sistema dejándola adsorber en la superficie metálica que va a tratarse, ya sea exponiendo la superficie oxidada a los vapores de agua o, en algunos casos, la cantidad de agua adsorbida del aire en contacto con el metal será suficiente.
La polimerización de los alcoxisilanos implica las reacciones de condensación que incluyen silanoles, alcoxidos y óxidos metálicos, durante la cual se liberan moléculas de agua y/o alcohol. Por consiguiente, pueden emplearse las condiciones que mejoran la eliminación de los compuestos salientes. Dichas condiciones incluyen el tratamiento de superficies silanizadas a temperatura elevada o la aplicación de vacío.
Después de la sililación de la superficie metálica se aplica una capa de polímero de enlace a la superficie. Para aplicar el polímero de la capa de enlace, se lleva a cabo una reacción de enlace o de injerto exponiendo la superficie activada por SAR a una solución de lactona y el catalizador en un disolvente aprótico adecuado, o a una mezcla de catalizador y una lactona en conjunto. En la reacción de iniciación de la polimerización por injerto, el primer monómero de lactona forma un enlace covalente con el grupo funcional del SAR unido a la superficie metálica. En etapas posteriores, la cadena de polilactona se propaga mediante una adición paso a paso del monómero de lactona. Las moléculas de polímero resultantes quedan de este modo unidas por enlace covalente a la superficie mediante su unidad estructural inicial. Los mecanismos químicos que aplican en la polimerización por injerto utilizada en la presente forma de realización son análogos a los que aplican en la polimerización por apertura de anillo de las lactonas en masa o en solución. El campo de la polimerización de la lactona ya sea en masa o en solución está bien descrito en numerosas bibliografías y los principios de estas reacciones son conocidos por los expertos en la materia. Ejemplos de las reacciones de polimerización utilizadas más frecuentemente pueden encontrarse en Dubois, P. et. al., Aluminium Alkoxides: A Family of Versatile Initiators for the Ring-Opening Polimerization of Lactones and Lactides, Makromol. Chem., Macromol. Symp. (1991) 42/43: 103-116; Inove, S., Coordination Ring-Opening Polymerization. Prog. Polymer. Sci. (1988) 13:63-81; Jonte, J. M. et. al., Polylactiones. 4. Cationic Polymerization of Lactones by Means of Alkylsulfonates. J. Macromol. Sci. Chem. (1986) A23:495-514; Kricheldorf, H. R. et al., Anionic and Pseudoanionic Polymerization of Lactones - a Comparation. Makromol. Chem., Macromol Symp. (1990), 32:285-298; Kricheldorf, H. R. et. al., Poly(Lactones). 9. Polymerization Mechanism of Metal Alkoxide Initiated Polymerizations of Lactide and Various Lactones, Macromolecules (1988) 21:286-293; y Lofgren, A. et. al., J. M. S. Rev. Macromol. Chem. Phys. (1995) C35:379-418, cada uno de las cuales están incorporadas como referencia en su totalidad.
Es conocido que las especies típicas de iniciación en la polimerización de la lactona son alcóxidos metálicos que pueden añadirse a la mezcla de reacción o se forman in situ a partir del catalizador metálico y alcanoles u otros compuestos que contienen hidroxilo. Según una forma de realización preferida de la invención, solamente los grupos funcionales de la capa activadora de metal unidos a la superficie del metal han de estar implicados en la iniciación de la polimerización de la lactona. De este modo, durante la iniciación de la polimerización por injerto, los grupos hidroxilo y/o amino presentes en el polímero siloxano serán acilados por el monómero de lactona y, posteriormente, continuando la adición de la cadena de monómero, la cadena de poliéster crecerá anclada por su enlace acilo inicial a los grupos funcionales siloxano. Este procedimiento de polimerización se denomina en lo sucesivo polimerización por injerto.
Por consiguiente, en contraste con la polimerización de lactona habitual en masa o en solución, es preferible en la presente invención que se evite la adición de especies libres, que pueden actuar como especies de iniciación de la polimerización de la lactona, en el medio de polimerización. La presencia imprevista de estos compuestos o impurezas próticas, que puede conducir a la formación de especies libres de iniciación en el medio, podría iniciar el crecimiento de polímeros de polilactona libres en el conjunto (o una solución) que no se unirá a la superficie. Dichas cadenas de polímero libre serán ineficaces para la formación de la capa de fijación, ya que serían lavadas fácilmente por un disolvente de polímeros.
Los monómeros adecuados en la polimeración por injerto son las lactonas. Ejemplos típicos de lactonas incluyen lactonas de cuatro a siete miembros, por ejemplo, las familias de compuestos que comprende oxetan-2-ona y 4-alquil-oxetan-2-ona, dihidrofuran-2-ona y 5-alquil-dihidrofuran-2-ona, tetrahidopiran-2-ona y 6-alquil-tetrahidopiran-2-ona, oxepan-2-ona y 7-alquil-oxepan-2-ona, 1,4-dioxan-2,5-diona, 3,6-alquil-1,4-dioxan-2,5-diona, 1,3-dioxepan-2-ona, 1,3-dioxan-2-ona, 1,3-dioloxan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, 1,4-dioxepan-2-ona, 1,3-dioxepan-4-ona, y sus análogos sustituidos, en los que el alquilo es alquilo C1-C10 o un alquilo sustituido. En una forma de realización preferida de la invención el monómero de lactona comprende lactida (3,6-dimetil-1,4-dioxan-2,5-diona) en sus varias formas enantiómeras (L-lactida, D-lactida, meso-lactida y sus mezclas), glicolida (1,4-dioxan-2,5-diona) y \varepsilon-caprolactona.
Para la capa de fijación, pueden utilizarse combinaciones de monómeros de lactona para proporcionar la copolimerización por injerto. Estos copolímeros pueden estar disponibles con diferentes relaciones de los comonómeros. Tanto los homopolímeros como los copolímeros pueden utilizarse en diferentes intervalos de peso molecular. Preferentemente, el copolímero de lactona incluye uno de entre poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-dioxanona), y poli(lactida-co-dioxepanona).
El injerto de moléculas de lactona en los grupos funcionales y en la superficie puede realizarse aplicando el mecanismo de coordinación-inserción de polimerización de la lactona. Este procedimiento es particularmente adecuado, porque no implica condiciones o reactivos fuertemente ácidos o alcalinos. Por consiguiente se conservan los enlaces de siloxano metálicos de la capa activadora de polisiloxano.
En el mecanismo de coordinación-inserción, el proceso de polimerización comienza con la reacción de los grupos hidroxialquilo unidos a la superficie con un catalizador metálico, conduciendo de este modo a la formación de alcóxidos metálicos con un enlace covalente o de metal-oxígeno de coordinación y orbitales libres p o d energéticamente favorables. La coordinación del átomo del metal del alcóxido con el oxígeno de la molécula de lactona conduce al debilitamiento del enlace acilo del anillo de lactona que, posteriormente, se abre y se inserta entre el metal y el resto de oxialquilo, propagando de este modo el agrupamiento metal-alcóxido. Repitiendo esta etapa con otras moléculas de lactona, se propaga la cadena de polímeros. Los catalizadores metálicos adecuados en este mecanismo son carboxilatos metálicos, compuestos metálicos de alquilo y metálicos de haluro. Ejemplos típicos de catalizadores adecuados incluyen estaño (II), antimonio, cinc, hierro o carboxilatos de calcio, compuestos de órgano-aluminio y órgano-estaño, estaño, cinc, titanio, circonio, haluros de iterbio, etc. En general, las clases de catalizadores que pueden utilizarse son generalmente conocidas por los expertos en materia de polimerización de lactonas en masa o solución. En las aplicaciones relacionadas con los dispositivos médicos, se prefieren catalizadores no tóxicos y de baja toxicidad, tales como estaño (II), cinc, calcio y carboxilatos de hierro, y compuestos de alquil-aluminio. Ejemplos de los catalizadores preferidos pueden incluir 2-etil hexanoato de estaño (II), lactato de estaño (II), 2-etil-hexanoato de cinc (II), lactato de cinc (II), trietil aluminio y cloruro de dietilaluminio.
Ejemplos típicos de disolventes apróticos para llevar a cabo la reacción de injerto en solución incluyen éteres (p. ej. tetrahidrofurano, dioxano, di(etilenglicol), éter dietílico), cetonas (p. ej. etilmetil cetona, diisobutil cetona) e hidrocarburos aromáticos (p. ej. tolueno, xileno) y mezclas de estos disolventes. Los expertos en la materia pueden identificar fácilmente otros disolventes que serían útiles para la reacción de injerto.
La concentración de lactona en la solución debería ser tal que exista suficiente exceso de la cantidad molar de lactona sobre la cantidad molar de grupos funcionales de iniciación en la superficie metálica activada que debe injertarse. Estas condiciones se consiguen fácilmente para una amplia gama de concentraciones de lactona. La concentración preferida de lactona es tal que la cantidad molar de lactona es superior a la cantidad de grupos funciones en superficie. Más preferentemente, la cantidad molar de lactona debería ser por lo menos diez veces superior a la cantidad de grupos funcionales en superficie. En la práctica, estas condiciones se conseguirán bien cuando la concentración en peso de lactona en solución está comprendida entre 0,1 y 50%, por lo general, en un intervalo entre el 0,1 y
el 10% (p/p).
La reacción de injerto puede realizarse en un amplio intervalo de concentraciones de catalizador. Se ha descubierto que la cantidad molar más eficaz de catalizador es la cantidad molar igual o superior a la cantidad molar de grupos funcionales de iniciación en la superficie que va a injertarse. La relación molar de catalizador a lactona no está específicamente limitada. La selección de una relación molar adecuada está guiada por razones prácticas y el tipo de catalizador utilizado, teniendo en cuenta la posible toxicidad de algunos catalizadores, que se declararían para minimizar la concentración de catalizador por una parte, y el hecho de que la velocidad de polimerización aumenta al aumentar la relación catalizador/lactona por otra parte. Una relación molar preferida catalizador a lactona está comprendida en el intervalo entre 1/10 y 1/1000.
Además, la reacción de injerto puede realizarse en ausencia de disolvente, es decir, en la mezcla formada por una lactona en conjunto y un catalizador. En este modo de la invención, la temperatura de reacción es preferentemente tal como para mantener la lactona en estado líquido, tal como anteriormente la temperatura de fusión de la lactona. La reacción en la lactona fundida se realiza durante el tiempo necesario para formar una capa de unión de un espesor deseado. Después de llevar a cabo la reacción durante un tiempo dado, se elimina la superficie de la fusión, la lactona residual se lava en superficie mediante un disolvente adecuado y se seca la superficie injertada.
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Las superficies del metal injertado con polilactona presentan nuevas propiedades que afectan a su energía superficial, humectabilidad, absorbitividad y a sus interacciones en los medios biológicos. Dichas interacciones incluyen la adsorción de proteínas, la trombogeneidad, la adhesión y activación de plaquetas y las reacciones del tejido modificado.
La capa de fijación de polímero injertado por enlace covalente está firmemente unida a la superficie del metal. Como resultado de este enlace covalente la capa de polímero injertado es resistente a la eliminación por tratamiento con disolventes. Sin embargo, los disolventes termodinámicamente buenos pueden penetrar en la capa de polímero injertada, dando lugar a que las cadenas de polímero se expandan y de este modo sean capaces de adsorber o acumular compuestos de las soluciones. Los compuestos adsorbidos o acumulados pueden ser agentes o moléculas biológicamente activos de otro polímero que tenga una estructura químicamente similar o compatible o que sean miscibles con el polímero injertado. Estas características de la capa de polilactona injertada pueden emplearse ya sea para la incorporación directa de agentes biológicamente activos que deban liberarse de la capa o para el diseño y acoplamiento de otras capas posteriores, muy adherentes, de polímero de alta capacidad que incorporan estos agentes.
Cuando la capa de fijación de la polilactona injertada a la superficie de metal se pone a remojo en una solución del agente biológicamente activo en un disolvente apropiado para una polilactona dada, el disolvente hincha el polímero injertado y hace posible que el agente biológicamente activo penetre en la capa de polímero. Una vez el disolvente es eliminado por evaporación, la cual puede ser espontánea o asistida por aplicación de vacío, el agente biológicamente activo, que es menos volátil que el disolvente, se empapa en el polímero, cuyas cadenas han condensado, llegando a estar de este modo íntimamente empaquetado en una matriz compacta durante la eliminación del disolvente. A continuación, cuando la superficie se pone en un medio que no es un buen disolvente para el polímero, tal como el medio acuoso de los fluidos del tejido, las cadenas de polímero condensado impiden que las moléculas del agente se disuelvan rápidamente o se difundan en el medio acuoso. Esta acción amplía el periodo en el que se libera el
agente.
Según una forma de realización preferida de la invención, la capa de enlace de la polilactona injertada a la superficie del metal se pone a remojo en una solución formada por un buen disolvente de la polilactona, un agente biológicamente activo y un polímero que es químicamente compatible o miscible con la injertada. El polímero depositado de la solución en la parte superior de la capa de enlace injertada forma la capa contenedora en la superficie. Cuando la superficie se pone en remojo en la solución, el disolvente hincha la capa de enlace del polímero injertada y las moléculas de polímero que están para forma la capa contenedora penetran en la capa de enlace injertada hinchada y estrangulan con las cadenas injertadas. Además, el agente biológicamente activo en solución puede llegar a empaparse en la capa de enlace. En la práctica, la solución que contiene el polímero de la capa contenedora se aplica para formar una película líquida en la parte superior de la superficie de la capa de enlace injertada. Una vez se ha evaporado el disolvente de la solución, la película de polímero solidificada de la capa contenedora llegará a estar bien unida con la capa de enlace injertada subyacente debido a enredos mutuos de cadenas de polímero. Alternativamente, la capa contenedora puede atomizarse en la capa de enlace. Las capas de polímeros de espesor controlable y de composición variada pueden aplicarse a la capa de enlace injertada por anclaje para formar subcapas de la capa contenedora. Los agentes biológicamente activos contenidos en la solución con el polímero permanecen empapados en la película de la capa contenedora de polímero solidificado. Asimismo es posible empapar la capa de enlace de polilactona injertada a la superficie metálica en una solución de un agente biológicamente activo, utilizando un buen disolvente tanto para la polilactona injertada como para el agente biológicamente activo. El agente biológicamente activo penetrará en la capa de enlace del polímero injertado que está siendo hinchada por el disolvente y, tras la evaporación del disolvente, el agente biológicamente activo quedará a continuación embebido en la capa de enlace del polímero injertado.
Los agentes biológicamente activos pueden liberarse de la película solidificada del aglutinante y/o de la capa contenedora en el medio acuoso mediante su disolución gradual y difusión a través de la matriz del polímero. Esta liberación puede realizarse también por la degradación sola del polímero, o además por la difusión del agente biológicamente activo a través de la matriz del polímero. Controlando el espesor y la composición de las capas de polímero (p. ej., de enlace y contenedora), puede controlarse la capacidad del sistema para el agente cargado biológicamente activo y la velocidad de su liberación. Por consiguiente, el agente biológicamente activo está asociado libremente al polímero. Cuando se utiliza la superficie metálica recubierta como dispositivo médico implantable, el agente biológicamente activo puede liberarse localmente de la matriz de polímero de manera controlada en un paciente que recibe el dispositivo médico.
En una forma de realización de la invención si se utiliza lactida para injerta la capa de enlace a la superficie metálica activada, una poli(lactida) sirve como capa contenedora. En este caso, la misma estructura química de polímeros tanto en las capas de fijación como contenedora asegura su nueva adhesión. Asimismo, cuando se desea que una capa de poli(\varepsilon-caprolactona) sea el principal componente de la capa contenedora, su buena adhesión a la superficie puede conseguirse utilizando \varepsilon-caprolactona como monómero en la polimerización por injerto de la capa de enlace. Asimismo, cuando para la capa contenedora se desea un copolímero, por ejemplo, de poli(lactida-co-6-caprolactona) en la que la poli(lactida) es una poli(L-lactida) y la poli(lactida) es el principal componente, una capa de enlace de poli(lactida) asegura su buena adhesión. Por consiguiente, una matriz de polímero estable y muy adherente puede conseguirse mediantes varias combinaciones de las composiciones de la capa contenedora y de la capa de enlace utilizando una variedad de polímeros y copolímeros de lactona teniendo en cuenta la compatibilidad química o la miscibilidad de los polímeros de ambas capas.
En varias formas de realización de la invención, pueden modificarse las propiedades físicas de la matriz de recubrimiento del polímero mientras se mantenga la compatibilidad de la capa de enlace y de la capa contenedora. La composición de los polímeros en las capas puede ajustarse utilizando una modificación química, tal como copolímeros estadísticos y de bloque, o una modificación física, tales como mezclas o compuestos.
Los polímeros utilizados para la formación de la capa contenedora incluyen homopolímeros de lactona, ejemplos de los cuales incluyen poli(L-lactida), poli(D-lactida), poliglicolida, poli(\varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona), poli(carbonato de trimetileno), copolímeros estadísticos de lactonas, ejemplos de los cuales pueden incluir poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(carbonato de lactida-co-trimetileno), y otras combinaciones de lactonas que pueden proceder por lo general de monómeros de lactona. Estos copolímeros pueden prepararse en diferentes proporciones de comonómeros. Tanto los homopolímeros como los copolímeros pueden utilizarse en diferentes gamas de peso molecular. Un copolímero útil es la poli(lactida-co-6-caprolactona) en la que la lactida es preferentemente una L-lactida y la proporción de lactida a caprolactona oscila entre aproximadamente 50/50 y aproximadamente 80/20, con preferencia entre aproximadamente
75/25.
La capa contenedora puede incluir también un copolímero de bloque que contiene por los menos un bloque de polilactona. El otro bloque de copolímero puede basarse en polilactona u otra estructura química, tal como poliéter, poli(aminoácido), poli(acrilato), poli(metacrilato), polibutadieno, poliisopreno, etc. Ejemplos típicos de composiciones de copolímeros de bloque adecuados comprenden polilactida/policaprolactona, polilactida/poli(óxido de etileno), policaprolactona/polibutadieno, policaprolactona/poli(óxido de etileno), polilactida/poli(aminoácido). Los copolímeros del bloque pueden presentar diferentes proporciones de longitudes de bloque, diferentes números de bloques y diferentes pesos moleculares.
Está previsto que las propiedades de copolímeros puedan variar con las diferentes proporciones de comonómeros en los copolímeros así como pueden variar con el peso molecular. La invención no se limita a ninguna composición de copolímero específica o a un intervalo de peso molecular. Además al cambiar la constitución química de las moléculas de polímero, las propiedades de las películas de polímero formadas pueden modificarse también mezclando diferentes tipos de polímeros, es decir, homopolímeros, copolímeros estadísticos o de bloque.
En la selección del disolvente para el polímero de la capa contenedora y el agente biológicamente activo, se tiene que tener en cuenta la solubilidad de una composición de polímero dada en el disolvente seleccionado. Por lo general la selección del disolvente variará con varios tipos de polímeros utilizados para la formación de la capa contenedora. Por ejemplo, cuando se utilizan polímeros con bajo grado de cristalinidad, dichos copolímeros de poli(D,L-lactida) y de lactida, pueden seleccionarse disolventes adecuados de entre los disolventes interactivos del medio, que comprenden éteres, cetonas, amidas, hidrocarburos aromáticos y clorados. Ejemplos típicos de disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, cloroformo, diclorometano y dicloroetano, así como disolventes mezclados que comprenden varias combinaciones de estos y otros disolventes. Cuando se utilizan polímeros de alto grado de cristalinidad, tal como poliglicolida, poli(L-lactida), etc; pueden ser necesarios los disolventes que interactúan considerablemente, tales como el hexafluoropropanol o el ácido trifluoroacético.
La selección del disolvente también se hará con respecto a la solubilidad del agente biológicamente activo que debe incorporarse. Dependiendo del tipo de agente biológicamente activo, pueden adoptarse varias estrategias. En un modo, el disolvente seleccionado puede ser un buen disolvente tanto para el polímero como para el agente biológicamente activo. En esta estrategia, la mezcla del polímero y del agente biológicamente activo se aplicará en forma de solución homogénea. En otro modo del procedimiento, un buen disolvente para el polímero, que, sin embargo, no disuelve el agente biológicamente activo, puede seleccionarse. En esta estrategia la composición polímero-agente se aplicará en una forma de una suspensión heterogénea de las partículas del agente biológicamente activo en la solución de polímero. Es evidente, que pueden existir varios modos intermedios, en los que el agente biológicamente activo sea sólo parcialmente soluble en el disolvente seleccionado o alcance sus límites de solubilidad durante la evaporación del disolvente después de su deposición. Los resultados basados en estas consideraciones influirán en la estructura de la fase y en la morfología de la dispersión del agente biológicamente activo en la capa contenedora y, en consecuencia, los parámetros que controlan la velocidad y duración de la liberación del agente biológicamente activo. La invención no se limita específicamente a ninguna de estas estrategias.
Existen muchas maneras de aplicar la solución de polímero para convertir la capa contenedora en la superficie de la capa de enlace injertada al polímero de un artículo metálico. Pueden utilizarse procedimientos frecuentemente conocidos en aplicaciones de recubrimiento siempre que proporcionen una buena humectación de la superficie de la capa de enlace por la solución de polímero. Preferentemente el procedimiento de aplicación permitirá el control de los parámetros de la capa de polímero tal como la composición, espesor e integridad de la capa. Por lo tanto, la solución de polímero puede aplicarse en la superficie de la capa de enlace sumergiendo la superficie que debe recubrirse en la solución de polímero, atomizando la solución de polímero en la superficie de la capa de enlace, vertiendo o extendiendo la solución en la superficie de la capa de enlace, o cualquier otra técnica conocida por los expertos en la materia. Una vez aplicada la solución a la superficie de la capa de enlace, se evapora el disolvente en exceso. Pueden utilizarse varios medios para controlar la cantidad de solución que queda en la capa de enlace antes y durante la evaporación del disolvente para controlar el espesor y la homogeneidad de la capa contenedora. Estos procedimientos incluyen extender la solución y eliminar su exceso por fuerza centrífuga, extender y eliminar la solución en exceso mediante un utensilio de extendido, atomización dosificada y los procedimientos que son conocidos generalmente en la técnica de recubrimiento de polímeros.
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En una forma de realización preferida de la invención, se seleccionan las composiciones de la capa de enlace injertada y de la capa contenedora de modo que por lo menos un componente de polímero de la capa contenedora sea muy compatible con el polímero de la capa de enlace. La compatibilidad entre las capas mejora la humectación de la capa de enlace por la solución de la capa contenedora y facilita la formación de una matriz de polímero contigua y muy adherente. Por lo tanto, la película de polímero de la capa contenedora puede diseñarse de modo que tenga la composición, espesor y propiedades físicas deseadas, tales como morfología, estructura de fase, transición al cristal y cristalinidad, a la vez que sea capaz de aplicarse en una técnica de recubrimiento sencilla.
Según otra forma de realización de la invención, la solución de polímero de la capa contenedora puede contener uno o más agentes biológicamente activos que se desea que se liberen cuando se coloca un dispositivo con la matriz de polímero en un medio acuoso apropiado. El agente biológicamente activo puede disolverse en la solución que contiene el polímero, o puede dispersarse en la solución del polímero en forma de partículas sólidas. En ambos casos, el agente biológicamente activo llegará a incorporarse en la película de polímero durante la solidificación de la capa de polímero por evaporación del disolvente.
La velocidad de liberación del agente biológicamente activo puede controlarse mediante la composición y otros parámetros de la capa contenedora del polímero. Los parámetros tales como espesor de capa, morfología, estructura de fase, hidrofobia, grado de hidratación, proporción de fases cristalina y amorfa, temperatura de transición al cristal del polímero son aplicables para el control de la liberación. Estos parámetros pueden controlarse mediante la solución de polímeros y sus procedimientos de aplicación.
Es conocido que los homopolímeros estereorregulares, tales como poli(L-lactida) o poli(D-lactida) presentan una estructura semicristalina, con un contenido de la fase cristalina por lo general hasta aproximadamente 60 por ciento de polímero. En un modo de realización de la invención, utilizando copolímeros de D- y L-lactida y cambiando la proporción de estereoisómeros L y D, el contenido de la fase cristalina cambiará desde un material muy cristalino para la poli(L-lactida) pura o la poli(D-lactida) pura, a material completamente amorfo para la proporción de estereoisómeros que se aproxima a 1:1. Como la difusión de los compuestos dentro y fuera de la matriz del polímero depende de la movilidad y de el grado de libertad de rotación de las cadenas de polímero, cuya movilidad y libertad de rotación están muy impedidas en el estado cristalino del material, estará impedida la difusión de agentes biológicamente activos a través de la fase cristalina de la matriz de polímero. Por lo tanto, la fracción en volumen de la fase cristalina en la matriz de polímero afectará la difusión del agente biológicamente activo. Por consiguiente, la liberación del agente biológicamente activo puede controlarse utilizando una poli(L-lactida-co-D-lactida) en la que la fracción molar de las unidades de L-lactida o de D-lactida en el copolímero es superior a aproximadamente 0,7. Esto permite al copolímero mantener una estructura semicristalina e inhibir la difusión del agente biológicamente activo.
La fase cristalina del polímero está formada por cadenas de polímero organizadas y muy llenas. El agente biológicamente activo dispersado en la matriz de polímero está en su mayor parte excluido de la fase cristalina. Por consiguiente, una cantidad dada del agente biológicamente activo se acumula principalmente (en una concentración más alta) en la fase amorfa restante de la matriz del polímero. De este modo, puede formarse un depósito de agente biológicamente activo a partir del cual el agente biológicamente activo se libera por difusión a través de la fase amorfa entrelazando los dominios cristalinos. El flujo del agente del sistema puede además controlarse por deposición de dos o más subcapas ulteriores de la capa contenedora de polímero en la que la subcapa interna sirve como depósito del agente biológicamente activo (subcapa contenedora) y de la subcapa más externa de la capa contenedora sirve como barrera de control de la velocidad de difusión, también parte de la capa contenedora y más específicamente denominada capa de envuelta.
En una forma de realización preferida de la invención, la subcapa contenedora interna es una poli(L-lactida-co-D-lactida) en la que la fracción molar de las unidades de L-lactida o D-lactida en el copolímero es mayor de aproximadamente 0,7, y una subcapa contenedora externa es un polímero amorfo tal como la poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(lactida-co-p-dioxanona) o poli(lactida-co-dioxepanona) o mezclas de las mismas. Otras formas de realización preferidas incluyen una subcapa contenedora interna con un polímero semicristalino, o una mezcla semicristalina de polímeros, en la que el polímero o polímeros son poli(L-lactida), poli(glicolida), poli(lactida-co-glicolida) o una poli(L-lactida-co-D-lactida) con la fracción molar de las unidades estructurales de L-lactida comprendida en el intervalo entre 0 y 0,3 o 0,7 y 1,0, y la subcapa contenedora externa es un polímero amorfo tal como poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(lactida-co-p-dioxanona) con la fracción molar de la unidad estructural de L-lactida comprendida en el intervalo entre 0,3 y 0,7 o poli(lactida-co-dioxanona). Otras formas de realización preferidas incluyen una capa contenedora (incluyendo todas las subcapas) que tiene un polímero tal como poli(lactida-co-6-caprolactona) en la que la lactida es preferentemente una L-lactida, y la relación de lactida a caprolactona está comprendida entre aproximadamente 50/50 y aproximadamente 80/20, con preferencia aproximadamente 75/25.
Además pueden utilizarse otras mezclas en las capas contenedora o de barrera opcionales. Aunque los poliésteres como la polilactida (PLA) y la policaprolactona (PCL) son más bien polímeros hidrófobos, que presentan un bajo grado de hidratación, el poli(óxido de etileno) (PEO) es un polímero hidrófobo y es soluble en agua. De este modo una película de polímero compuesta por polilactida y un copolímero de bloque polilactida/poli(óxido de etileno) puede formar un sistema de dos fases con una fase hidrófoba, rica en PLA, y una fase hidrófila, rica en PEO. El grado de hidratación del polímero y, por consiguiente, la permeabilidad de la película de polímero para el agua y los agentes biológicamente activos hidrófilos incorporados puede aumentarse incrementando la fracción de la fase hidrófila, tal como el copolímero de bloque PLA/PEO, en esta mezcla. Por lo tanto, a pesar de la variación del copolímero PLA/PEO en la película puede controlarse la velocidad de liberación de determinados agentes biológicamente activos. Asimismo, dependiendo del grado en el que un agente biológicamente activo es hidrófilo o hidrófobo pueden utilizarse otras combinaciones de polímeros para controlar la liberación de los agentes biológicamente activos.
Todavía más, aunque la polilactida tiene una temperatura de transición vítrea (T_{g}) comprendida entre 55 y 60ºC, la T_{g} de la poli(p-dioxanona) puede estar comprendida en el intervalo entre -15ºC a -20ºC. Pueden prepararse copolímeros de lactida y p-dioxanona, que son cristalinos y todavía tienen una temperatura de transición vítrea inferior a 37ºC, proporcionando de este modo una película contenedora de polímero plegable con buena permeabilidad para los compuestos incorporados. En otra forma de realización de la invención, la capa contenedora puede aplicarse ya sea en una etapa como una sola capa o en varias etapas consecutivas para producir múltiples subcapas. La composición en cada capa o subcapa de la capa contenedora puede ser la misma o diferente. En una forma de realización preferida, la primera subcapa de la capa contenedora que debe aplicarse es compatible con la capa de enlace injertada. En las etapas siguientes, pueden aplicarse subcapas contenedoras de polímero adicionales con diferentes composiciones en la parte superior de la primera subcapa contenedora. De esta manera, puede diseñarse una película de polímero de la subcapa contenedora con propiedades de masa (subcapa interna) y superficie (subcapa externa) optimizadas utilizando diferentes composiciones de polímero para las subcapas del conjunto y superficie.
Es de esperar que la velocidad de penetración de un compuesto, tal como un agente biológicamente activo, a través de las capas de polímero dependa de la concentración del compuesto en la matriz del polímero. Por consiguiente, en una forma de realización preferida de la invención, las subcapas del conjunto y de la superficie de la película de polímero de la capa contenedora pueden diferenciarse en el contenido del agente biológicamente activo incorporado libremente. Por lo tanto, la capa de conjunto o la subcapa del polímero con un alto contenido en agente biológicamente activo puede cubrirse mediante una capa de superficie (o capas o subcapas) de un polímero con un bajo contenido en agente biológicamente activo. Utilizando esta estrategia, el contenido del agente biológicamente activo en la capa de conjunto o la subcapa puede aumentarse hasta, o por encima de, un umbral de percolación para la difusión del agente biológicamente activo a través de la matriz de polímero, incluso la liberación del agente biológicamente activo de la película puede controlarse todavía por la capa de polímero de superficie de la capa contenedora. De este modo, la velocidad de liberación del agente biológicamente activo puede ser controlada por la composición y el espesor de una capa o subcapas de la superficie de la capa contenedora. En una matriz de polímero con más de una capa contenedora, la subcapa contenedora más externa puede funcionar como una envuelta, es decir, esta capa no incluye el agente biológicamente activo o su concentración en la capa de envuelta es significativamente menor que la de las subcapas contenedoras subyacentes. La capa de envuelta puede utilizarse para controlar más la liberación del agente biológicamente activo. Pueden aplicarse capas de envuelta adicionales para mejorar la biocompatibilidad para el dispositivo.
Las capas de polímero pueden contener hasta aproximadamente el 60% del agente biológicamente activo en peso, dependiendo de las propiedades físicas del agente biológicamente activo, tales como su solubilidad en agua, sus formas cristalinas y la compatibilidad con la matriz de polímero que forma la capa. Se prevé que puede conseguirse fácilmente un contenido de agente biológicamente activo próximo al límite superior de este intervalo con compuestos de baja solubilidad, que al mismo tiempo presentan una alta adherencia al polímero de la capa contenedora. Por otra parte, los agentes biológicamente activos con alta solubilidad o pura miscibilidad con la matriz de polímero necesitarán estar en la parte inferior de este intervalo. Un intervalo típico del contenido en agente biológicamente activo para la mayoría de los compuestos aplicables estará comprendido entre 0 y 35% en peso. El peso global de recubrimiento (matriz de polímero más agente biológicamente activo) en el dispositivo no es por lo general importante. El peso del recubrimiento atribuible al agente biológicamente activo puede estar comprendido en el intervalo entre aproximadamente 0,1 microgramos y aproximadamente 10.000 microgramos de agente biológicamente activo por cm^{2} del área superficial en total del dispositivo. Más preferentemente el peso de recubrimiento atribuible al agente biológicamente activo está comprendido entre aproximadamente 1 microgramo y aproximadamente 5.000 microgramos de agente biológicamente activo por cm^{2} del área de la superficie en total del dispositivo. Generalmente se requiere esta cantidad de agente biológicamente activo para proporcionar la actividad adecuada en condiciones fisiológicas.
A su vez, el espesor de recubrimiento (matriz de polímero más agente biológicamente activo) de una composición preferida actualmente estará por lo general comprendido en el intervalo entre aproximadamente 0,03 micrómetros y aproximadamente 100 micrómetros. Este nivel de espesor de recubrimiento se requiere generalmente para proporcionar una densidad adecuada del agente biológicamente activo para proporcionar la actividad adecuada en condiciones fisiológicas.
Como se describe con más detalle en los Ejemplos, la cantidad acumulada de CVT-313 liberada de las placas de acero inoxidable recubiertas con las películas de la composición del polímero/agente biológicamente activo con diferentes cargas de agente biológicamente activo inicial se presentan en la Fig. 3. Todas las curvas presentan una fracción inicial, de "arranque" de liberación rápida que se libera en las primeras horas, es decir, casi inmediatamente después de poner el dispositivo en contacto con el medio acuoso. Esta cantidad de "arranque" se origina a partir de la fracción del agente biológicamente activo situada en la superficie de la matriz del polímero, o del agente biológicamente activo en contacto directo con la interfase polímero/medio y, por consiguiente, puede ser liberada por un flujo convectivo. Obviamente, la cantidad de agente biológicamente activo liberada en la fracción brusca aumenta proporcionablemente con la carga inicial de agente biológicamente activo. Si se requiriera que la cantidad de agente biológicamente activo liberada en esta fase inicial se minimizase, estaría comprendida dentro del alcance de la presente invención, que la fracción de fármaco depositada superficialmente (una fracción de "arranque" puede eliminarse por lavado como una de las etapas durante la preparación del dispositivo recubierto o antes de que se ajuste por implantación.
Una vez lavado el agente biológicamente activo depositado en superficie, la liberación del agente biológicamente activo será controlada por la disolución del agente biológicamente activo y por su difusión en toda la matriz polimérica. La velocidad de liberación aumenta con el aumento de la carga del agente biológicamente activo inicial. Para cargas menores, a niveles del 10 y del 20%, ambas dependencias del tiempo de la cantidad liberada siguen estrechamente de forma razonable las cinéticas de orden cero, con velocidades de liberación casi constantes para todo el periodo estudiado, es decir hasta de 60 días. Las pendientes de los ajustes lineales de los datos entre 8 h y 56 días proporcionaron las velocidades de liberación dadas en la Tabla 4 (Ejemplos).
Todavía haciendo referencia a la Fig. 3, en la forma de realización con la carga más alta (25%), dos fases, con liberación más rápida y más lenta, pueden reconocerse y aproximarse mediante dos ajustes lineales. Aunque en la fase rápida (que dura aproximadamente 12 días) la velocidad de liberación sería de aproximadamente 1280 ng/día/cm^{2}, en la segunda, fase más lenta, se observó la velocidad de aproximadamente 380 ng/día/cm^{2}, que se ajusta bien a la velocidad prevista/dependencia de la carga, basándose en la comparación con las series de carga menor.
Estos datos ilustran algunas de las propiedades de la presente invención. Una matriz fina de polímero de una composición de polímero-agente biológicamente activo puede crearse en la superficie del metal que puede controlar eficazmente la liberación del agente biológicamente activo durante un periodo prolongado. Utilizando los procedimientos según la invención, la matriz de polímero-agente biológicamente activo puede producirse de manera reproducible, lo que hace posible controlar los parámetros de liberación del agente biológicamente activo. La matriz de polímero-agente biológicamente activo es estable y sus propiedades por las que la liberación del agente biológicamente activo se controla de manera predecible se mantienen durante periodos prolongados.
Además, debido a que la capa de enlace del polímero está unida por enlace covalente a la superficie del metal, la matriz polimérica es resistente a la rotura o al despegue. Los Ejemplos 6 y 14 demuestran el efecto beneficioso del injerto covalente de la capa de polímero de enlace subyacente a la superficie del metal en la estabilidad de la capa contenedora depositada de polímero/agente biológicamente activo y su resistencia a la rotura, fragmentación y desprendimiento de la superficie. La adherencia superior, como resultado del enlace covalente, proporciona una matriz de polímero durable que recubre un dispositivo médico, aunque el dispositivo puede someterse a flexión o
expansión.
La descripción anterior define las propiedades principales de la presente invención. Los siguientes ejemplos se ofrecen, en relación con la presente invención y las maneras que puede realizarse, con objeto de que los expertos en la materia puedan comprender más fácilmente la presente invención y las formas de realización preferidas de la misma. Estos ejemplos no deberían considerarse que limitan específicamente la invención, y las variaciones de la invención, que pueden desarrollarse, ahora o después, dentro del ámbito de un experto en la materia se consideran que están comprendidas dentro del alcance de la presente invención tal como se reivindica a continuación.
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Ejemplos Ejemplo 1 Injerto de polilactona en superficies metálicas activadas
1.1 Activación de la superficie del metal e injerto del polímero. Veinte placas numeradas de acero (acero inoxidable 316(SS)) de 7 x 7 mm cada una, se lavaron sucesivamente con hexano, tolueno y metanol, se trataron con una mezcla de ácido sulfúrico y peróxido de hidrógeno (1:1) durante 1 hora a temperatura ambiente, se lavaron intensamente con agua y se secaron. La superficie de las placas se activó sumergiendo las placas en una solución consistente en 0,2 ml de (3-aminopropil)-trietoxisilano ("APTES") (disponible, por ejemplo, en Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.) y 20 ml de acetona y calentando a reflujo durante cuatro horas. A continuación, se lavaron repetidamente las placas con acetona bajo nitrógeno y se secaron al vacío a 60ºC. Las placas activadas se transfirieron a un reactor de vidrio que contenía L-lactida cristalina (72 mg, 0,5 mmoles) (disponible, por ejemplo, en Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.). El contenido del reactor se enjuagó con nitrógeno anhidro en ciclos repetidos de nitrógeno/vacío y se secó a alto vacío. Una solución de dioxano anhidro (5,0 ml) que contenía etilhexanoato de estaño (II), octoato de Sn (II), 2 mg (0,005 mmoles) se añadió bajo atmósfera inerte para disolver la lactida y cubrir las placas con solución. La solución se mantuvo a 80ºC durante 64 horas para completar la polimerización por injerto de la lactida en los grupos funcionales de las placas SS con superficie activada por (aminopropil)silano. Se retiraron las placas de la mezcla de polimerización, se lavaron con dioxano caliente y metanol y se secaron al vacío hasta peso constante.
La presencia y la cantidad de la capa de poli(lactida) injertada en las superficies de la placa se determinó (a) midiendo la ganancia de peso entre las placas después de la polimerización por injerto y (b) analizando la composición química de superficie utilizando ESCA (espectroscopía electrónica para análisis químico).
1.2. Caracterización de la capa de polímero injertado midiendo la ganancia de peso de las placas SS. Utilizando una microbalanza electrónica analítica, se determinaron tres valores de pesos de cada placa W(a) - peso de una placa seca antes de la activación con silano: W(b) - peso de la placa activada por silano seco antes de la polimerización, y W(c) - peso de la placa seca después de la polimerización. Aunque no se observó diferencia estadísticamente significativa entre W(a) y W(b), la ganancia de peso media \DeltaW después de la polimerización, determinada como \DeltaW = W(c)-W(b) se observó que era 2,2 \pm 0,9 \mug/placa. Esto corresponde a un espesor medio de la placa de poli(lactida) injertada de 18 nm, suponiendo una cobertura uniforme de las superficies.
En los experimentos de referencia, placas de control iguales, es decir, tal como las placas que experimentan la misma reacción de polimerización sin que estén activadas antes por el reactivo silano, y las placas activadas por silano expuestas solo a la solución de lactida sin llevar a cabo la reacción de polimerización, no presentaron ninguna ganancia de peso significativa.
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1.3 Caracterización de la capa de enlace injertada por análisis XPS. La composición química de la superficie de las placas de metal preparadas como en el Ejemplo 1.1 se analizó por ESCA utilizando un aparato ESCA 310 (Scienta). Por lo general, las mediciones se realizaron en un vacío de 10^{-9} mbares. Un haz monocromático de AIK\alpha (1486,6 eV) se utilizó para la excitación electrónica. Los electrones de Auger fueron detectados a los ángulos de 10º y 90º. La composición elemental de la capa superficial se determinó a partir de los espectros de alta resolución y de las intensidades integradas de las líneas espectrales respectivas. Varias formas químicas de elementos encontrados se identificaron basándose en la comprobación de las energías de enlace medidas (eV) con los correspondientes valores en la base de datos NIST (base de datos de referencia estándar NIST 20, versión 1.01, Bickman, D.M. y Wagner, C.D., Gaithersburg, MD 20899, EE.UU. 1989). En ESCA, los electrones excitados se originan a partir de una profundidad limitada de la capa de superficie (de aproximadamente 7 nm). Esta profundidad depende del ángulo de excitación. Por consiguiente, si la composición de la capa varía con la distancia desde la superficie, la composición elemental presentada por ESCA variará con el ángulo de excitación. De este modo, a partir de la dependencia del ángulo de la composición elemental, puede obtenerse la información acerca del espesor de la capa modificada.
Los datos característicos de la composición superficial de las placas modificados en el Ejemplo 1.1 se presentan en la Tabla 1. Las relaciones atómicas de los elementos característicos se obtuvieron a 10º y 90º ángulos de detección. Se compararon tres series de placas: A: placas SS limpias sin ninguna modificación; B: placas activadas por silano; C: placas activadas por silano con poli(L-lactida) injertada.
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TABLA 1
7
El primer grupo de elementos (Cr, Ni, Fe) es característico de la composición de la superficie del metal al descubierto (acero inoxidable 316). Algún carbono (y oxígeno) está regularmente presente en las superficies del metal sin tratar como impureza. El Si y el N (además del carbono) son elementos característicos de la capa activadora de siloxano como se deduce de su presencia en las superficies de las series B y C. La disminución del contenido de Cr y de otros metales en las superficies de las series B y C confirma la modificación de la superficie por activación del silano y, en particular el cubrimiento del metal por injerto de lactida. En la serie B, el mayor contenido de Si para el ángulo de incidencia bajo (10º) indica que la mayor parte de la capa superficial es más rica en Si con respecto a las capas más profundas, que en proporción presentan un contenido mayor de Cr. Prácticamente, la desaparición completa de los elementos que se originan a partir del Cr y de otros elementos metálicos en la serie C, confirma un recubrimiento completo del metal por el polímero injertado, y hace posible estimar un espesor mínimo de la capa PLLA injertada que es mayor de aproximadamente 10 nm, que corresponde con el espesor de la capa injertada estimada por pesada (Ejemplo 1.2). La presencia de una capa significativa de PLA se confirma también por el aumento en el contenido de carbono y de su dependencia del ángulo.
El análisis de la energía de enlace de los electrones emitidos proporciona la información acerca de las formas químicas en las que los elementos están presentes en la capa superficial, de este modo hace posible confirmar los procedimientos químicos previstos. Los datos característicos que presentan los cambios en la composición de los agrupamientos químicos después del injerto de lactida a la superficie del metal activada por silano como en el Ejemplo 1.1 se presentan en la Tabla 2. B: placas activadas por silano (APTES); C: Placas activadas por silano con poli(L-lactida) injertada.
TABLA 2
8
El injerto covalente que implica la acilación de los grupos funciones presentes en la capa activada por (aminopropil)silano se confirma por los cambios de las estructuras químicas características. En las superficies activadas por (aminopropil)silano el nitrógeno (N, 1s) está presente en forma de amina. Tras el injerto con lactida, la acilación de los grupos amina y la formación de la amida se confirma por el cambio de energía de enlace de los electrones del nitrógeno a esta característica para la amida. En consecuencia, la formación de la estructura poliéster está indicada por el aumento en el contenido de los grupos carbonilo.
Se documentó también la presencia de grupos amina de iniciación en la superficie activada por silano analizando la cantidad molar de grupos amina en la superficie activada de la forma siguiente. Se sumergieron las placas en una solución al 0,1% de ácido 2,4,6-trinitrobencensulfónico en tampón de borato al 3% (pH 8,15) durante 5 minutos a 70ºC. A continuación, las placas se enjuagaron intensamente con agua para eliminar los reactivos no unidos y se trataron con una solución de NaOH (1 mol/l) a 70ºC durante 10 minutos. La cantidad de ácido pícrico liberado se determinó por cromatografía HPLC en fase inversa. El contenido de grupos amino determinado por este procedimiento en diferentes lotes de placas SS activadas preparadas por el procedimiento descrito en este Ejemplo estaba por lo general en el intervalo entre 0,4 y 1,5 nmoles/cm^{2}.
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1.4. Deposición de la capa contenedora de polímero. Para evaluar el efecto de la capa de injerto (o enlace) en las propiedades de la composición del recubrimiento del polímero, se llevaron a cabo experimentos controlados con procedimientos de recubrimiento bien definidos. Capas adicionales de polímeros se depositaron en las placas injertadas con polímero utilizando un procedimiento de recubrimiento por rotación. En general, se aplicó una solución del polímero en un disolvente en la superficie de la placa y se extendió sobre ella girando la placa en el aparato de recubrimiento por rotación (Headway Instruments). Tras la evaporación del disolvente y secado al vacío, se determinó por pesada la cantidad de polímero depositado. El perfil de la superficie de la capa del polímero se analizó por medio de un perfilador de superficie (Surface Profiler Tencor, modelo Alfastep500). El espesor de la capa de polímero depositada (o contenedora) debería controlarse bien por la concentración de la solución de polímero aplicada y por la frecuencia de rotación. Además, varias capas posteriores de polímero podrían depositarse en la parte superior de una anterior aplicando el mismo procedimiento. Este procedimiento hace posible formar capas de polímero bien definidas de manera reproducible en placas injertadas y no injertadas.
Se depositó poli(L-lactida) (PLLA, M_{W} = 365.000) utilizando el procedimiento descrito anteriormente como solución en dioxano (2% p/p) en las superficies de tres series de placas SS (n = 5 cada una) preparadas como en el Ejemplo 1.1: serie D; placas SS limpias sin ninguna modificación; serie E placas activadas por silano sin modificación adicional; serie F placas activadas por silano con poli(L-lactida) injertada. En cada serie se depositaron cuatro capas sucesivas de poli(L-lactida). En la Tabla 3 se muestran las cantidades medias depositadas y el espesor de la capa de polímero.
TABLA 3
9
Los datos en la Tabla 3 demuestran que el espesor de la capa de polímero recién depositada depende de las propiedades de la superficie subyacente. El aumento en la cantidad de polímero depositado en la segunda y tercera capas refleja la mejor adhesión del polímero a la superficie subyacente porque la deposición se realiza en la capa del mismo polímero depositado anteriormente. Además, cuando se depositan la segunda y cualquier capa posterior, el disolvente de la solución aplicada penetra parcialmente en el polímero subyacente, dejando que la solución se extienda más viscosa, aumentando de este modo el espesor de la capa extendida. Aunque las diferencias en estos efectos se vuelven despreciables para la tercera y posteriores capas, las diferencias entre las series D, E y F en la cantidad depositada en la primera capa refleja sus diferencias en las propiedades de la superficie. La cantidad significativamente mayor del polímero depositado en la serie F, en comparación con las series D y E, refleja la mayor adherencia del polímero depositado al polímero a la capa de enlace del polímero injertado por enlace covalente subyacente así como la penetración del disolvente en éste.
La capa de polímero depositada (o capa contenedora) puede disolverse en un disolvente adecuado y lavarse completamente en las placas. En el experimento descrito anteriormente, la serie de placas que contiene las placas PLLA depositadas se lavaron intensamente con cloroformo, que es un buen disolvente de PLLA. En las placas de la serie F, la capa de polilactida injertada por enlace covalente permaneció en la superficie de la placa incluso después del lavado intenso de la capa PLLA depositada (capa contenedora), y su presencia persistente en la superficie del metal se demostró tanto por análisis XPS tanto por procedimientos del perfil superficial como se describió anteriormente. En la serie E y D, el lavado de la PLLA depositada (capa contenedora) produjo una eliminación completa de la PLL depositada y sus características superficiales, como se determina por los procedimientos anteriores, indicaban superficies silanizadas y de óxido metálico al descubierto en las serie (E) y (D), respectivamente.
Estos experimentos demuestran que el procedimiento de injerto según la presente invención produce una capa de polímero enlazada por enlace covalente (una capa de enlace) en la superficie del metal. La capa de enlace es resistente a la eliminación por disolución en un buen disolvente del polímero. La capa de unión injertada por enlace covalente mejora la adherencia de la capa (capas) adyacente(s) de un polímero compatible, depositado en la parte superior del mismo (como capa contenedora).
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Ejemplo 2 Activación superficial con APTES en fase de vapor
Se enjuagaron las placas SS, similares a las del Ejemplo 1,1, con tolueno, metanol y agua destilada, se soplaron en seco con una corriente de nitrógeno y se colocaron en una cámara de vacío de un generador de plasma con descarga de brillo de radiofrecuencia (RFGD) (modelo 220RGD-200, REFLEX Analitical Corp. Ridgewood, NJ). Se trataron las placas con plasma de argón durante 3 a 5 min (80 a 100 W, 1 a 100 mbares). Las superficies preparadas con este procedimiento no presentaban ninguna contaminación orgánica por análisis ESCA. Las placas recién limpias de plasma se colocaron en un recipiente de vidrio, donde se fijaron en una funda PTFE que mantuvo sus superficies planas frente al líquido en el fondo del recipiente. El recipiente se enjuagó con nitrógeno saturado con vapores de agua y se añadieron gota a gota 0,5 ml de APTES en el fondo con protección de nitrógeno. Se expusieron las placas a vapores de APTES durante intervalos de 10 minutos a 16 horas. Tras la exposición a vapores de silano se retiraron las placas del recipiente, se purgaron con nitrógeno, se evacuaron y calentaron en una estufa de vacío a 60ºC durante 2 horas para eliminar el reactivo residual de silano adsorbido físicamente.
Los grupos funcionales amino en la superficie activada se determinaron de la manera siguiente. Se sumergieron las placas en una solución de ácido 2,4,6-tri-nitrobencensulfónico en un tampón de borato al 3% (pH 8,15) durante 5 minutos a 70ºC. A continuación, se enjuagaron intensamente las placas con agua para eliminar los reactivos no unidos y se trataron con una solución de NaOH (1 mol.l^{-1}) a 70ºC durante 10 minutos. Se determinó la cantidad de ácido pícrico liberado por cromatografía HPLC en fase inversa. El contenido de grupos aminos se determinó que era de 0,6, 0,9 y 1,2 nmol/cm^{2}, para las palcas tratas con SAR durante 10, 30 y 60 min. respectivamente. El contenido de grupos amino en la superficie alcanzó la saturación después de 60 minutos de exposición.
Las placas activadas se injertaron por polimerización in situ de L-Lactida en dioxano por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.1. La eficacia del injerto, estimada por análisis ESCA y el espesor de la capa injertada fue esencialmente el mismo que el descrito en el Ejemplo 1.1.
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Ejemplo 3 Bis-N-(2-hidroxietil) aminopropil trietoxisilano como agente activador de silano
Se utilizó bis-N-(2-hidroxietil)aminopropil trietoxisilano en lugar de APTES como agente activador de silano (SAR) de la manera descrita en el Ejemplo 1.1 Llevando a cabo la polimerización por injerto según el Ejemplo 1.1, se obtuvieron las superficies metálicas que contienen una cantidad media de 2,6 \pm 0,8 \mug/cm^{2} de polilactida unida por enlace covalente. Se utilizaron más las placas para la deposición de la capa de polímero contenedora como se describió en el Ejemplo 1.4.
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Ejemplo 4 Injerto de poli(D,L-lactida) a la superficie metálica activada con APTES
Se activaron 10 piezas de placas SS análogas a las descritas en el Ejemplo 1 mediante la reacción con APTES como en el Ejemplo 1, para proporcionar superficies metálicas con un contenido medio de grupos amino de 0,8 nmoles/cm^{2}. Se colocaron las placas activadas en una botella de vidrio y 2,9 gramos de D,L-lactida cristalina (p.f. 125ºC) y se añadieron 40 mg de octanoato de estaño (II). Se enjuagó la botella con nitrógeno anhidro utilizando ciclos repetidos de vacío/nitrógeno, se mantuvo a 60ºC bajo un alto vacío durante 2 horas y se selló al vacío. La botella sellada se calentó en un baño de aceite a 180ºC con objeto de fundir la lactona. Mientras se tenía cuidado de que todas las placas se sumergieran en lactona fundida, la reacción se mantuvo a 180ºC durante 24 horas. Durante este periodo, la lactona fundida se puso viscosa. Cuando se recogió del baño calentado, la lactona fundida solidificó en un sólido brillante. El polímero sólido se disolvió en cloroformo, se retiraron las placas y se lavó repetidamente con dicloroetano caliente y se secó en una corriente de nitrógeno y al vacío. La presencia de poli (D,L-lactida) (PDLLA) injertada con el metal, es decir el polímero restante en la superficie después de lavado con el disolvente, se confirmó por los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. El espesor medio de la capa de polilactida injertada se estimó que era de aproximadamente 20 nm. Las placas injertadas de PDLLA eran adecuadas para la reposición de recubrimiento de una capa de polímero (capa contenedora) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 5 Liberación de un agente biológicamente activo de una superficie metálica recubierta
Placas SS (7,1 x 7,1 mm, área superficial - 50 mm^{2}) análogas a las descritas en el Ejemplo 1, se activaron mediante la reacción con APTES y se injertaron por polimerización de lactida, como en el Ejemplo 1.1, para proporcionar la capa que se une a PLA en las superficies metálicas con un contenido medio de PLA injertado de 3,5 microgramos/cm^{2}.
Capas adicionales de PLA (capas contenedoras) que contienen un agente biológicamente activo se aplicaron a las placas injertadas. Las capas de polímero- agente biológicamente activo se fundieron en un lado de cada placa SS aplicando una solución en dioxano de PLA y el agente biológicamente activo y extendiéndola sobre la superficie de la placa por rotación en un dispositivo de recubrimiento por rotación (Headway Instruments). Se evaporó el disolvente de la capa extendida de la solución de polímero para solidificar la película de polímero (como una capa contenedora). Otra capa de la composición de polímero-agente biológicamente activo se aplicó de la misma manera (para formar otra subcapa de la capa contenedora), cuando al anterior se secó completamente. El espesor medio de la capa contenedora se determinó por pesada. La carga de agente biológicamente activo media real para cualquier secuencia dada de deposición de la película de polímero-agente biológicamente activo se determinó por disolución de las películas en una serie de referencia de las placas y midiendo el contenido en agente biológicamente activo en la solución recuperada.
El polímero PLA utilizado fue poli(D,L-lactida), (PDLLA, P.M.=800.000) y su concentración en la solución de dioxano fue de 18 mg/ml. El agente biológicamente activo CVT-313, es un derivado de purina, que se ha presentado como un inhibidor de CDK2 (Brooks, E.E., et. al., J Biol. Chem. 1997, 272 (46), 29207-29211).
Se prepararon tres series, G, H y J, de placas recubiertas aplicando las soluciones que contienen la misma concentración de PDLLA y de agente biológicamente activo en la concentración de 2,4 y 6 mg/ml respectivamente. Las capas contenedoras PDLLA-CVT-313 se produjeron aplicando dos subcapas ulteriores por cada placa, proporcionando de este modo recubrimientos con un espesor medio de 2,9 micrómetros y con contenidos medios de CVT-313 en la matriz polimérica de series G, H y J siendo 10,3, 18,9 y 25,1% (p/p), respectivamente.
Las placas SS recubiertas por una cara se pusieron en suspensión en una solución salina tamponada de pH 7,4 en una celda del espectrofotómetro tamponada con la superficie recubierta expuesta a la solución. Se colocó la celda en una funda metálica que permite que el tampón se agite a una velocidad constante mediante un agitador magnético para mantener la temperatura constante a 37ºC. La incubación de las placas que llevan la matriz polimérica de polímero- agente biológicamente activo se realizó durante dos meses. En este periodo, se determinó la concentración de agente biológicamente activo liberada al tampón mediante la medición del espectro de absorción UV de la solución. La cantidad de agente biológicamente activo liberado se determinó a partir de la concentración del agente biológicamente activo y del volumen de la solución del recipiente y se representó frente al tiempo de incubación. La velocidad de liberación diaria se calculó a partir de las fracciones lineales de los perfiles de liberación. Las cantidades acumuladas de CVT313 liberado de tres series de placas recubiertas por películas con matriz polimérica de polímero-agente biológicamente activo con diferentes cargas de agente biológicamente activo inicial se presentan en la Fig. 3. Los valores medios de los datos de liberación por triplicado se representan frente a la escala de tiempo lineal.
Después de 60 días, se retiraron las placas del tampón, se enjuagaron con agua y se secaron al vacío. El contenido de agente residual en el recubrimiento de polímero se determinó por disolución del recubrimiento en cloroformo y midiendo el contenido del agente en la solución por HPLC. Un resumen de los datos cuantitativos se proporciona en la Tabla 4.
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TABLA 4
10 
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Ejemplo 6 Efecto de la estabilidad del recubrimiento sobre la liberación del agente biológicamente activo
Se prepararon tres series de placas SS (n = 6, cada una), análogas a las del Ejemplo 1. La serie K estaba constituida por placas activadas por la reacción con APTES y posteriormente injertada por polimerización in situ de poli(D,L-lactida), utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La serie L constituida por placas activadas por reacción con APTES como agente activador de silano solamente. La serie M estaba compuesta de placas SS limpias al descubierto sin más modificación.
Una capa contenedora de la misma solución de polímero/agente biológicamente activo PDLLA/CVT313 se depositó por fusión con rotación de una solución de dioxano en una cara de las placas de las tres series K, L y M, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. El espesor medio de los recubrimientos depositados fue de 3,1 \pm 0,2 micrómetros, y el contenido medio de CVT-313 en la capa contenedora depositada fue 11,4 \pm 0,3% (p/p) para las tres series. Las placas se sumergieron cada una en una solución salina tamponada con fosfato (PDS, pH 7,4) y se siguió la liberación del agente biológicamente activo de cada placa como se describe en el Ejemplo 5.
En la serie K (solución de polímero/agente biológicamente activo depositada en la superficie injertada con PLA), los perfiles de liberación que corresponden estrechamente a los mostrados para la serie X del Ejemplo 5 se observaron en todas las placas en la serie (n = 6). Se observó que la velocidad de liberación media en el periodo entre el 1º y el 12º día era de 208 \pm 12 ng/día/cm^{2}. La fracción media del agente biológicamente activo que queda en la matriz del polímero después de 12 días del experimento de liberación fue de 78 \pm 6% de la carga original. La inspección de la capa contenedora al microscopio óptico mostró una matriz de polímero uniforme sin alterar en toda la superficie de la placa.
En la serie L (composición de polímero/agente biológicamente activo depositada en SS modificada por activación de silano solamente), los perfiles de liberación presentaban un aumento rápido en la velocidad de liberación a partir del segundo día del experimento de liberación en algunas placas. A los cuatro días, la fracción del agente biológicamente activo liberada en el medio se aproximó al 100% en todas las placas en la serie. La inspección de la capa contenedora al microscopio presentó un craqueo progresivo de la capa contenedora a partir del segundo día del experimento, seguido de despegue de los fragmentos de la película de polímero de la superficie.
En la serie M (composición de polímero/agente biológicamente activo depositada directamente en la superficie metálica al descubierto), los perfiles de liberación fueron análogos a los de la serie L. Las alteraciones en la velocidad de liberación debido a la fragmentación de la capa contenedora y su despegue de la superficie metálica a partir de las 24 horas después de sumergir las placas en PDS. La inspección visual al microscopio confirmó la adhesión insuficiente de la película de polímero/agente biológicamente activo depositada en la superficie.
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Ejemplo 7 Liberación del agente biológicamente activo del recubrimiento con envuelta con PDLLA
Se trataron dos series de placas SS, N y P, con reactivo de activación y se injertaron por polimerización de lactida in situ, aplicando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. En ambas series, una cara de las placas con una superficie de 50 mm^{2} fue recubierta (capa contenedora formada) con la composición de polímero/ agente biológicamente activo compuesta por poli(L-lactida) (TLLA) y CVT-313, que se aplicó en dos subcapas como solución en cloroformo utilizando un método de recubrimiento por rotación. El espesor medio de la película de composición PLLA/CVT-313 fue de 2,74 \pm 0,16 micrómetros y el contenido medio de CVT-313 en la película fue de 28,8 \pm 1,2% (p/p). En la serie N (n = 4), se aplicó una capa de recubrimiento adicional de PDLLA pura (una "envuelta", desprovista del agente) en la parte superior de la película PLLA/CVT-313. Las placas de la serie P (n=4) se utilizaron sin modificación adicional.
Las placas de ambas series se sumergieron en solución de PBS agitada y se controló la liberación del agente biológicamente activo a la solución. Los perfiles de tiempo de la liberación de CVT-313 en la matriz PLLA y en la matriz PLAA con "envuelta" PDLLA se presentan en la Fig, 4. Los parámetros de liberación de ambos sistemas se resumen en la Tabla 5.
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TABLA 5
11 
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Ejemplo 8 Liberación del agente biológicamente activo del recubrimiento de las placas de fijación del hueso
Las placas de fijación del hueso (acero inoxidable, 7 x 49 mm) se activaron por reacción con APTES y posteriormente se injertaron por polimerización in situ de la D, L-lactida según el Ejemplo 4.
Las placas injertadas se recubrieron con una composición de poli(D,L-lactida)/dexametasona por un procedimiento de recubrimiento por inmersión de la forma siguiente. La placa, colgada en un gancho de alambre a través de un orificio en la placa, se sumergió en una solución de PDLLA y dexametasona en cloroformo durante aproximadamente 10 a 15 segundos, y se retiró de la solución en posición vertical. El exceso de la solución recogido en el extremo del fondo de la placa se secó tocándolo con papel tisú. La placa humedecida por la solución del compuesto se colocó a continuación plana en un soporte sujetándola en posición horizontal y seca. El secado tuvo lugar a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno (2 horas), seguido de secado en una estufa de vacío a 50ºC (16 horas). Por evaporación del disolvente, una capa contigua de película de polímero/agente biológicamente activo se formó. La cantidad de composición de polímero/agente biológicamente activo depositada fue determinada por pesada.
Utilizando el procedimiento anterior, se prepararon dos series de placas. El polímero utilizado fue poli(D,L-lactida) (PDLLA, P.M.=800.000). El agente fue dexametasona (Sigma), Cat. nº: D1756). La composición de las soluciones de PDLLA/dexametasona en cloroformo utilizada para recubrimiento por inmersión fue: Serie A (n=3): PDLLA, 17,05 mg/ml, dexametasona 4,15 mg/ml; serie B (n=3): 18,05 mg/ml de PDLLA, dexametasona, 2,64 mg/ml. El espesor medio de la película en ambas series fue de aproximadamente 1,6 \mum (estimado a partir del peso del recubrimiento y de la superficie de las placas). Basándose en la composición de la solución de recubrimiento, la carga del agente biológicamente activo inicial fue de 19,6% p/p y 12,8% p/p para las series A y B, respectivamente.
La liberación de la dexametasona de las placas en un fluido corporal simulado (solución salina isotónica tamponada) con albúmina de suero bovino fue seguida a 37ºC durante 12 días. La cantidad de dexametasona liberada se determinó por HPLC en las muestras retiradas de la solución de incubación a intervalos de tiempo seleccionados. Los perfiles de liberación obtenidos, expresados como fracción acumulada de agente biológicamente activo liberado en el tiempo, se proporcionan en la Fig. 5.
Los datos en la Fig. 5 demuestran que la composición del recubrimiento de polímero fue proporcionada con la capacidad para controlar la liberación del fármaco antiinflamatorio incorporado, dexametasona, durante un periodo prolongado y para administrar el fármaco de manera predecible al medio circundante, tal como un fluido corporal simulado. La velocidad de liberación y, por consiguiente, la dosis diaria administrada, del fármaco dependía de la carga de fármaco en la composición.
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Ejemplo 9 Liberación del agente biológicamente activo de stents coronarios recubiertos
Una serie (n = 5) de stents coronarios expandibles de globo (acero inoxidable, 3 x 16 mm) (Pulse Corporation) puede ser activada en superficie (para formar una capa activadora) e injertarse (para formar una capa de enlace) por polimerización in situ de D, L-lactida utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. Los stents vasculares injertados pueden estar recubiertos por una composición constituida por el 78% de copolímero poli(lactida-co-glicolida) (relación lactida/glicolida 15/85) y 22% de warfarina sódica (fármaco anticoagulante, P.M. 330) (para formar una capa contenedora), aplicando la mezcla de ambos componentes como solución en hexafluoropropanol (HFP) sumergiendo el stent vascular en la solución. La película del polímero/agente biológicamente activo debería solidificarse por evaporación del disolvente al vacío. Tras la eliminación completa de HFP, una capa de recubrimiento adicional (una capa de o de envuelta) de poli(D,L-lactida) puede aplicarse en la solución de PDLLA en acetona tal como se describe en el Ejemplo 7.
La liberación de la warfarina de los stents vasculares recubiertos en el plasma sanguíneo simulado (solución salina isotónica tamponada con albúmina de suero bovino) puede seguirse como se describe en los Ejemplos 5 al 8. La cantidad de warfarina liberada puede determinarse por una HPLC en fase inversa en intervalos de 24 horas. Basándose en los análisis de los perfiles de liberación, los stents coronarios recubiertos producidos de este modo deberían proporcionar una liberación lenta del agente anticoagulante en la dosis de 0,85 \mug/día/ stent vascular para el periodo de más de 8 días, cuya dosis podría administrarse localmente en el punto de implantación. La liberación del agente anticoagulante de este modo puede mejorar el rendimiento del stent vascular después de su implantación.
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Ejemplo 10 Liberación del agente biológicamente activo del implante mandibular recubierto
Un implante mandibular de titanio puede ser tratado por plasma RFGD con oxígeno y posteriormente la superficie ser activada por la reacción con bis-N-(2-hidroxietil)aminopropil trietoxisilano en fase de vapor (para formar la capa de activación). La superficie activada puede injertarse (para formar la capa de enlace) mediante polimerización in situ de \varepsilon-caprolactona en THF, con etilhexanoato de estaño (II) como catalizador. El espesor de la capa (de enlace) injertada resultante puede determinarse por medio de un perfilador de superficie (Tencor, modelo Alfastep500) y es de esperar que esté situado en el intervalo de 10 a 30 nm. El implante injertado puede recubrirse (para forma una capa contenedora) mediante una combinación, consistente en el 74% de poli(caprolactona) (P.M. 80000) y el 26% de mitomicina, en forma de solución en cloroformo, atomizando la solución en el implante en capas. Cada subcapa de solución atomizada debería secarse en una corriente de nitrógeno caliente antes que se aplique la otra capa. La capa más arriba (capa barrera o de envuelta) puede aplicarse de una solución de poli(caprolactona) solamente, sin agente biológicamente activo. El espesor medio del recubrimiento del compuesto (agente biológicamente activo con tapón de la matriz polimérica) en la superficie del implante es de esperar que esté comprendido en el intervalo entre 15 y 20 \mum. De este modo, puede producirse un implante médico que libera una dosis de 180 \mug/día/cm^{2} de un agente antiprofilerante y de un agente microbiocida en el modo sostenido.
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Ejemplo 11 Liberación de CVT-313 de stents coronarios recubiertos
Una serie (n = 3) de stents coronarios expandibles por globo (acero inoxidable, 16 mm) (Pulse Corporation) se activaron en superficie mediante la reacción con APTS e injerto (capa de enlace) mediante la polimerización in situ de L-lactida utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los stents vasculares injertados se recubrieron (capa contenedora) mediante una composición que consta de poli(D,L-lactida) PDLLA, Pm = 625.000) y un agente biológicamente activo. El agente, CVT-313 es un derivado de purina, que ha demostrado ser un inhibidor de CDK2 (Brooks, E.E., et. al., J. Biol. Chem. 1997, 272 (46), 29207-29211).
El recubrimiento (capa contenedora) de los stents vasculares se realizó atomizando una solución de PDLLA (56,0 mg) y CVT-313 (4,35 mg) en dioxano (8,60 ml) en el stent vascular rotativo, utilizando un dispositivo de microatomización con nitrógeno como gas portador. El disolvente se dejó evaporar a temperatura ambiente y por último se secó al vacío. Se obtuvo una capa de recubrimiento (contenedora) uniforme, contigua y lisa en todas las superficies de los puntales del stent vascular con un espesor medio de aproximadamente 1,1 \mum. El peso medio total de la capa de recubrimiento en el stent vascular fue de 65,9 \pm 2,2 \mug y el contenido medio del agente activo en la composición de recubrimiento (capa contenedora) fue de 7,2% p/p.
La liberación de CVT-313 de los stents vasculares recubiertos en solución salina isotónica tamponada con fosfato fue seguida a la velocidad de agitación constante de la solución a 37ºC durante 35 días. La cantidad de agente liberado (CVT-313) se determinó por HPLC. Basándose en los análisis de los perfiles de liberación, los stents coronarios recubiertos producidos de este modo proporcionaron una liberación lenta del inhibidor de CDK2 durante un periodo de más de 35 días. Durante el periodo entre el día 1 y el día 35, el perfil de liberación fue casi lineal con una dosis media de CVT-313 liberado que es de 72 ng/día/stent vascular. Durante este periodo aproximadamente el 51% del agente incorporado se liberó. El análisis de la cantidad residual en la matriz de recubrimiento proporcionó el 48% de la cantidad original de agente que reside aún intacto en la matriz de recubrimiento. Teniendo en cuenta la cantidad residual de agente y la velocidad media de liberación el día 35, cuando se terminó el experimento, se puede extrapolar la capacidad del derivado para liberar el agente para un total de aproximadamente 70 días. El perfil de liberación y la variación en la velocidad de liberación entre stents vasculares individuales en la serie se presenta en las Fig. 6 y 7.
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Ejemplo 12 Liberación del agente bioactivo de matrices semicristalinas y amorfas
Placas SS (7,1 x 7,1 mm, superficie - 50 mm^{2}) análogos a los descritos en el Ejemplo 1, fueron activados por la reacción con APTEF e injertados por polimerización de lactida, como en el Ejemplo 1.1. Una capa contenedora con polímero PLA que contiene un agente biológicamente activo se aplicó sobre la capa de lactida injertada por fusión con rotación de una solución polímero-agente.
Los polímeros utilizados para las capas contenedoras fueron
(a)
poli(D,L-lactida), (PDLLA, P.W.=800.000),
(b)
poli(L-lactida), (PLLA, P.W.=365.000) y
(c)
copolímero de L-lactida y D,L-lactida, poli(L-lactida-co-D,L-lactida), preparada a partir de los monómeros de L-lactida y D,L-lactida en la proporción de unidades estructurales de L-lactida/D-lactida 1:1 (P-LL-co-DL, P.M.=350.000 en el copolímero = 0,75).
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Cinco series de placas SS, diseñadas como series Q, R, S, T y U, se recubrieron con los polímeros anteriores de la forma siguiente. En la serie Q el polímero de la capa contenedora fue PLLA. En la serie R, la capa contenedora se fundió a partir de la mezcla de PLLA y PDLLA en la proporción de 3:1 (p/p); en la serie S la capa contenedora estaba compuesta de una mezcla de PLLA y TDLLA en la proporción de 1:1; en la serie T la capa contenedora se fundió en la solución de copolímero p-LL-co-DL (1:1) y en la serie U la capa contenedora estaba compuesta por PDLLA. Por consiguiente, la composición aproximadamente de polímero que forma la capa contenedora en las series Q, R, S, T y U con respecto a la proporción de unidades estructurales de L-lactida y D-lactida era de esperar que fuera la
siguiente:
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100 
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En todas las series la capa contenedora se fundió en la solución de polímeros o mezcla de polímeros, y el agente en dioxano. La concentración de polímeros en las soluciones de dioxano fue de 16 mg/ml.
El agente utilizado en todas las serie fue CVT-313, un derivado de purina, conocido como inhibidor de CDK2 (Brooks, E.E., et. al., J. Biol. Chem. 1997, 272 (46), 29207-29211). El contenido medio del agente en la capa contenedora fue el mismo para todas las series y era igual a 172 \pm 7 \mug/mg de la composición polímero-agente, es decir, el grado de carga de 17% (p/p).
Las placas SS recubiertas por una cara se pusieron en suspensión en una solución salina tamponada de pH 7,4 en una celda de espectrofotómetro tamponada con la superficie recubierta expuesta a la solución y las cantidades del agente liberado de los recubrimientos se determinaron por medición del espectro de absorción UV de la solución. La cantidad de agente liberado se determinó a partir de la concentración del agente y el volumen de la solución receptora y se representó frente al tiempo de incubación. Las fracciones acumuladas de CVT-313 liberadas de las cinco series de placas recubiertas por las películas de la composición polímero-agente con el mismo contenido del agente y diferente proporción de unidades estructurales de L-lactida y D-lactida en la matriz polimérica se presentan en la Fig. 8. Los valores medios de los datos de liberación por triplicado se representan frente a una escala de tiempo lineal.
Los datos de liberación para las series de composiciones de polilactida con diferente proporción de unidades estructurales de D-lactida y L-lactida en la matriz demuestran que el perfil de liberación, es decir, la velocidad de liberación y la fracción liberada en la fase inicial rápida, depende de la composición de enantiómero de la matriz de polilactida. Las cinco series de placas SS contenían la misma cantidad inicial de agente (carga de aproximadamente 17%). Mientras que la serie con el contenido mayor de L-lactida (serie S, PLLA puro) presenta la cantidad mayor de fármaco liberado en la fase de liberación rápida inicial, aumentando el contenido de D-lactida en la composición de polímero (serie R, S, T, oscilando la proporción de L-lactida/D-lactida entre 0,9 y 0,7) el perfil de liberación cambia gradualmente, presentando una fracción de liberación rápida menor y mejor liberación controlada por difusión. Para las composiciones con aproximadamente 30% de unidades de D-lactida en el polímero, el perfil de liberación se aproxima al de la serie U, es decir, TDLLA (L-lactida/D-lactida = 0,50). Estos datos indican, que para las proporciones de L-LA/D-LA inferiores a 0,7 (es decir, para el contenido de unidades de D-lactida en polilactida superiores al 30%), la fracción de zonas amorfas se vuelve dominante, y la exclusión del fármaco de las zonas cristalinas no afecta significativamente la distribución del agente en la matriz. Es también digno de mención, que las velocidades de liberación en la segunda fase (lenta) de liberación son similares para todas las series, lo que está de acuerdo con la frecuencia de difusión de las moléculas del agente en las partes amorfas de la matriz, por consiguiente, la parte de la matriz que tiene carácter similar en las cinco series.
El ejemplo demuestra los mecanismos por los cuales la relación de las fases cristalina y amorfa en las mezclas de polilactida y copolímeros afecta al perfil de liberación del agente incorporado. También demuestra el intervalo en la relación de enantiómeros D/L que es eficaz en la modulación de la velocidad de libración mediante la proporción de fases cristalina/amorfa, lo que indica que las composiciones, ya sean mezclas o copolímeros, con proporción L/D inferior a 0,7 (o, alternativamente, superior a 0,3) se comportan predominantemente amorfas.
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Ejemplo 13 Efecto biológico del agente liberado del recubrimiento de polímero
Las series de placas SS (superficie de 7,1 x 7,1 mm, 50 mm^{2}) análogas a las descritas en el Ejemplo 1, fueron activadas por la reacción con APTES, injertadas por polimerización de D,L-lactida por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.1., y las composiciones polímero-agente constituidas ya sea por la matriz EDLLA o PLLA con diferente carga de CVT313 se fundieron en una cara de las láminas SS. Las láminas se incubaron previamente con PBS (solución salina isotónica tamponada con fosfato) durante 17 horas para eliminar la fracción (de arranque) de liberación rápida del fármaco incorporado, se enjuagaron con el tampón y se esterilizaron por exposición a la luz UV. Se seleccionó al azar un grupo de 3 placas de cada serie y se utilizó para la determinación de la velocidad de liberación. Las placas restantes en la serie se utilizaron para experimentos de cultivo de tejidos. De este modo, se prepararon las series de placas V, W, X e Y, que liberan diferentes dosis diariamente de CVT313 en el medio de incubación en una velocidad constante, de orden 0. Los parámetros de las series se presentan en la Tabla 6. Las cifras de velocidad de liberación proporcionadas en la Tabla 6 son las dosis liberadas para cada celda de cultivo. Las cifras de velocidad de liberación entre paréntesis son las cifras en base por cm^{2}.
TABLA 6
12
Se colocaron las placas esterilizadas en los pocillos de una placa de cultivo tisular, que ya contenía células cultivadas previamente y bien adaptadas adheridas al fondo. Se utilizaron placas de cultivo de 24 pocillos con la superficie de cultivo de 2,0 cm^{2}/pocillo, y el volumen del medio fue de 2,5 ml/pocillo. Se utilizaron fibroblastos de ratón 3T3 como cultivo de células de ensayo. Se sembraron 5000 a 10000 células por pocillo. A intervalos de 24 horas se eliminó el medio de cultivo por aspiración y se sustituyó por el mismo volumen de uno reciente.
A tiempos dados, las placas designadas, que contenía los pocillos tratados con cupones cargados de fármaco, los pocillos con los cupones de referencia y los pocillos de referencia sin ningún tratamiento se procesaron para la prueba MTT. Se utilizaron pocillos por triplicado para las series tratada y de referencia para cada intervalo de tiempo.
Prueba MTT: Se eliminó el medio de cultivo y se añadió a cada pocillo la solución MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio) en PBS (600 \mum/pocillo). Se incubaron las placas durante 2 h a 37ºC. La tinción formazán azul formada se disolvió en isopropanol y se midió la densidad óptica utilizando un lector automático de microplacas. Si era necesario, en los casos de alto contenido de células, la solución medida se diluía apropiadamente con isopropanol para las lecturas de densidad óptica. La proliferación celular relativa, como resultado del efecto inhibidor del fármaco liberado, se determinó como la relación de la densidad óptica media de los pocillos tratados con respecto a la de las referencias.
El efecto de la liberación lenta de CVT-313 sobre el crecimiento de las células 3T3 se expresó en términos de proliferación relativa, es decir, como una relación de cantidad de células desarrolladas bajo la influencia de CVT-313 y las de la referencia (cultivo inalterado). Los valores de la segunda referencia (cultivo expuesto a los cupones recubiertos con el polímero sólo, sin el fármaco) se presentan para comparación. La Tabla 7 muestra las velocidades de proliferación relativas de los fibroblastos 3T3 de ratón expuestos a CVT-313 liberados de los recubrimientos de polímeros y a las referencias falsas (placas SS recubiertas por el polímero sólo, desprovistas de agente). n - no determinada, debido a la inhibición completa del crecimiento celular.
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TABLA 7
13
El experimento demuestra que el CVT-313, inhibidor de CDK2, puede liberarse de los recubrimientos del polímero en la presente invención de una manera de liberación lenta. La extensión del efecto de inhibición puede ser controlada por la dosis liberada, que a su vez depende de los parámetros de recubrimiento como se muestra en este y anteriores ejemplos.
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Ejemplo 14 Estabilidad de stents vasculares que contienen agente biológicamente activo
Las series (n = 10) de stents coronarios expandibles de globo (acero inoxidable, longitud: 16 mm diámetro en estado comprimido: 1,6 mm, Pulse Corporation) se activaron en superficie por reacción con APTES. A continuación la serie se dividió en dos grupos n = 5). El grupo A se injertó por polimerización in situ de D,L-lactida utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. El grupo B se dejó sin injertar. Ambos grupos de stents vasculares se recubrieron mediante una composición constituida por poli(D,L-lactida), (PDLLA, Pm = 625.000) y un agente biológicamente activo CVT-313.
El recubrimiento de los stents vasculares se realizó sumergiendo el stent vascular en una solución de PDLLA (44,0 mg) y CVT-313 (3,57 mg) en dioxano (8,00 ml). Se dejó evaporar el disolvente a temperatura ambiente y por último se secó al vacío. El espesor medio de la capa de recubrimiento se determinó a partir del peso de recubrimiento y del área de los stents vasculares, tomando el valor de 1,22 g/cm^{3} como densidad de la capa de recubrimiento. El espesor medio determinado de este modo fue aproximadamente de 0,9 \mum. El contenido medio del agente activo en la composición de recubrimiento fue de 7,5% p/p.
La calidad, uniformidad y homogeneidad de la superficie se examinó utilizando un microscopio electrónico de barrido, SEM, (Jeol 200A). Ambos grupos de stents vasculares presentaba una capa de recubrimiento uniforme, continua y lisa en las superficies de los puntales del stent vascular.
Los stents vasculares estaban individualmente colocados en el globo de un catéter con globo para la angioplastia y se expandieron hasta un diámetro entre 3,5 y 3,6 mm. Los stents vasculares expandidos se examinaron otra vez por SEM. Se compararon las observaciones de los stents vasculares del grupo A (que contienen una capa injertada de la D,L-lactida polimerizada in situ) y del grupo B (sin una capa injertada).
En algunos stents vasculares del grupo B, la expansión del stent vascular produjo grietas en la capa de recubrimiento, que estaban localizadas por lo general en la zona de mayor estrés debido a la deformación del stent vascular, tal como en las superficies internas de algunos bucles del puntal.
Por otra parte, todos los stents vasculares del grupo A (modificados por injerto por polimerización) presentaban una capa de recubrimiento lisa y contigua tras la expansión. No se encontraron ni grietas ni ningún signo de despegue de la capa del polímero de recubrimiento.
Esta observación confirmó el efecto beneficioso de la capa del polímero de enlace (obtenida por polimerización por injerto) sobre la estabilidad de la capa de recubrimiento y sobre su resistencia al estrés mecánico, que puede producirse durante la utilización de algunos dispositivos médicos, tales como los stents coronarios. El experimento descrito de este modo demuestra las características ventajosas del procedimiento de recubrimiento según la invención.
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Ejemplo 15 Propiedades de la superficie de los recubrimientos del polímero
Se lavaron intensamente portaobjetos de vidrio (20 x 20 x 0,18 mm) (n = 20) con etanol y agua y se secaron en una corriente de aire (grupo A).
Se separó un grupo de portaobjetos A (n = 16) y sus superficies fueron activadas por la reacción con la solución de 3(N,N-bis-hidroxietilamino)propil-trietoxisilano en acetona (1%). Los portaobjetos de vidrio se enjuagaron con acetona y se secaron al vacío (Grupo B).
Un grupo de portaobjetos de vidrio activados en superficie de B se separó (n=12), se colocaron en un reactor que contenía L-lactida cristalina (144 mg, 1,0 mmoles) (Fluka GmbH, Suiza). El contenido del reactor se enjuagó con nitrógeno anhidro y se repitieron los ciclos nitrógeno/vacío y se secó a alto vacío. Una solución de tolueno anhidro (20,0 ml) que contenía etil hexanoato de estaño (II) (octoato de Sn(II), 4 mg (0,01 mmoles)) se añadió bajo atmósfera inerte para disolver la lactida y cubrir las placas con solución. La solución se mantuvo a 80ºC durante 64 horas para completar la polimerización por injerto de lactida en los grupos funciones hidroxietilo de la superficie de vidrio activada por silano. Los portaobjetos se retiraron de la mezcla de polimerización, se lavaron con tolueno y metanol calientes y se secaron al vacío (grupo C).
Una serie de portaobjetos de vidrio injertados con PLLA (n = 8) se seleccionó del grupo C. Una capa de PLLA se depositó en una cara de cada portaobjetos por fusión por rotación de una solución de PLLA (PM=365.000) en cloroformo (0,8 mg/ml) y evaporando el disolvente a sequedad. Se aplicó el mismo procedimiento para recubrir la otra cada de cada portaobjetos. De esta manera los inventores han preparado portaobjetos de vidrio recubiertos en ambas caras por una capa homogénea y uniforme de PLLA. Por medio de un perfilador de superficie (Tenkor, AlfaStep400) el espesor medio de la capa de recubrimiento de PLLA se determinó que era 124 \pm 8 nm (grupo D).
Se seleccionó una serie (n = 4) de portaobjetos de vidrio recubiertos con PLLA del grupo D y además se recubrió por deposición de una capa de envuelta en la parte superior del recubrimiento de PLLA. El polímero utilizado para la deposición de la capa de envuelta fue un copolímero de bloque poli(D,L-lactida-bloque-óxido de etileno) (PDLLA-b-MeO-PEO). El copolímero se obtuvo por polimerización de D,L-lactida en tolueno utilizando \alpha-hidroxi, \omega-metoxi-poli(óxido de etileno) (MeO-PEO, PM=11.000) como iniciador macromolecular con 2-etilhexanoato de estaño (II) como catalizador. Los pesos moleculares numéricos medios del PDLLA y de los bloques de copolímero MeO-PEO fueron 17.800 y 11.000, respectivamente. La capa de envuelta fue depositada por fusión por rotación de una solución del copolímero PDLLA-b-MeO-PEO en acetona (0,5 mg/ml) en los portaobjetos de vidrio recubiertos con PLLA. Ambas caras de los portaobjetos se recubrieron por el mismo procedimiento que para el grupo D (grupo E).
Las propiedades de superficie y la interactividad de los recubrimientos del polímero en los grupos A hasta E fueron investigados por medición de los ángulos de contacto de las interfases polímero/agua/aire y por medición de la adsorción de la proteína.
Los ángulos de contacto dinámico, es decir el ángulo de avance \Theta_{A} y el ángulo de contacto de retirada \Theta_{R} del agua en las superficies recubiertas de portaobjetos de vidrio se midió por el procedimiento de la placa de Wilhelmi utilizando el tensiómetro de Krüss. Los valores de los ángulos de contacto reflejan la humectabilidad de las superficies y son indirectamente proporcionales a la energía interfacial o a la hidrofilia de la superficie.
Los valores de los ángulos de contacto (grados) de las interfases recubrimiento de polímero/agua/aire para los portaobjetos de vidrio recubiertos en superficie se presentan a continuación.
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Los valores en la tabla demuestran diferencias en la energía de superficie (hidrofilia) entre el vidrio sólo (serie A) y portaobjetos de vidrio con diferentes tipos de recubrimiento de polímero. Los valores de los ángulos de contacto para las capas injertadas con PLLA y las capas depositadas con PLLA son prácticamente idénticos, indicando de este modo que una capa confluente del mismo material de polímero, es decir PLLA, fue creado tanto por el injerto covalente como la fusión de la solución. Aplicando una capa del copolímero de bloque anfífilo PDLLA-b-MeO-PEO en solución en acetona, que no disuelve la subcapa de PDLLA, se creó una envuelta hidrófila como capa más externa del recubrimiento. La miscibilidad y, por consiguiente, también la buena adhesión entre la capa de polímero injertada por enlace, la capa de PLLA depositada que simula una capa contenedora de polímero, y la capa de envuelta de polímero se consiguió utilizando polímeros con estructuras compatibles, es decir polilactida en las tres subcapas. La hidrofilia de la capa de envuelta está indicada por los valores más bajos de los ángulos de contacto tanto de avance como de retroceso.
Se han hecho las siguientes observaciones adicionales con las series u y E. Mientras que las capas de PLLA funden en un vidrio puro o un vidrio recién modificado por la reacción con el reactivo silano son inestables, es decir, se despegan del vidrio por lo general en uno o dos días de su incubación en el tampón acuoso, las capas de PLLA de ambas series D y E, eran estables y no cambiaron los valores del ángulo de contacto durante más de 6 días de la duración de este experimento. Esta observación demuestra el efecto beneficioso de la capa de polímero de enlace injertada por enlace covalente en la aplicación a largo plazo del recubrimiento.
La adsorción de la albúmina del suero en las superficies de las series C, D y E seguida por tinción con Comassie Blue, se cuantificó por el espectrofotómetro UV-VIS (Pye-Unicam 6200). La adsorción de la proteína sobre los portaobjetos de vidrio con un recubrimiento de envuelta hidrófila de copolímero de bloque PDLLA-b-MeO-PEO fue a un nivel de 15 al 20 por ciento del de PLLA (serie D y C). Por lo tanto, la envuelta hidrófila sobre un recubrimiento de polilactida puede proporcionar propiedades antiensuciamiento de la superficie y contribuir a la biocompatibilidad mejorada de los dispositivos recubiertos.
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Ejemplo 16 Liberación de Rapamicina de los stents coronarios que evitan los fármacos
Un lote (n = 20) de stents coronarios expandibles con globo (acero inoxidable 316L, longitud 16 mm, 3,0 mm de diámetro nominal, Pulse Corporation, EE.UU.) se lavaron sucesivamente con hexano, tolueno y metanol, se trataron con una mezcla de ácido sulfúrico y peróxido de hidrógeno (1:1) durante 1 hora a temperatura ambiente, se lavaron intensamente con agua y se secaron en una estufa de vacío. La superficie de los stents vasculares se activó sumergiéndolos en una solución constituida por (3-aminopropil) trietoxisilano (APTES) (0,2 ml) en acetona (20 ml) y calentando a reflujo durante cuatro horas. A continuación, se lavaron repetidamente los stents vasculares con acetona bajo nitrógeno y se secaron al vacío a 60ºC. Los stents vasculares activados en superficie se transfirieron a un reactor de vidrio que contenía L-lactida cristalina (72 mg, 0,5 mmoles) (disponible, por ejemplo, en Aldrich, Milwaukee, Wis., EE.UU.). El contenido del reactor se enjuagó con nitrógeno anhidro y se repitieron los ciclos nitrógeno-vacío y se secó bajo alto vacío. Una solución de tolueno anhidro (5,0 ml) que contenía etil hexanoato de estaño (II) (octoato de Sn(II), 2 mg (0,005 mmoles)) se añadió bajo atmósfera inerte para disolver la lactida y recubrir los stents vasculares con la solución. Las solución se mantuvo a 80ºC durante 24 horas para complementar la polimerización por injerto de lactida en los grupos funciones de la superficie activada por (aminopropil)silano de los stents vasculares. Se eliminaron los stents vasculares de la mezcla de polimerización, se lavaron con tolueno caliente, dicloroetano y metanol y se secaron al vacío.
Los stents vasculares injertados se recubrieron (para formar una capa contenedora) con una composición constituida por 60% de un copolímero de poli(L-lactida-co-6-caprolactona) (relación lactida/caprolactona: 75/25, denominada en la presente memoria como P(LLA_{75}CL_{25}) y 40% de rapamicina (agente antiproliferante), peso de la fórmula 914,17, disponible, por ejemplo, en Sigma-Aldrich Co., San Luis, MO, EE.UU.). El recubrimiento de los stents vasculares (formación de la capa contenedora) se realizó atomizando una solución de P(LLA_{75}CL_{25}) (42,0 mg) y rapamicina (28 mg) en 1,4-dioxano (17,50 ml) en los stents vasculares por rotación, utilizando un dispositivo de atomización ultrasónica con nitrógeno como gas de enfoque y secado. Se utilizaron múltiples atomizaciones para realizar el espesor deseado para la capa contenedora. El disolvente se evaporó continuamente bajo una corriente de nitrógeno a temperatura ambiente, y finalmente se secó al vacío a 40ºC. Una capa de recubrimiento uniforme, contigua y lisa (capa contenedora) en todas las superficies de los puntales del stent vascular se obtuvo con un espesor medio de 5,5 micrómetros. El peso total medio de la capa contenedora del fármaco en los stents vasculares fue de 334 \pm 24 microgramos y el contenido medio del agente activo en la composición de recubrimiento fue de 133 \pm 16 microgramos de de rapamicina por stent vascular.
El lote de stents vasculares recubiertos se dividió en cuatro grupos A, B, C y D (n = 5 cada una). Los stents vasculares en el grupo A, B y C se recubrieron mediante una capa adicional de un polímero desprovisto de fármaco, denominado en la presente memoria "capa de envuelta". La capa de envuelta se aplicó a la parte superior de la ya presente capa contenedora atomizando una solución del polímero seleccionado en dioxano. El espesor medio de la capa de envuelta se determinó a partir de la ganancia media de peso de los stents vasculares a los que se aplicó el polímero de la capa de envuelta después de la evaporación de los disolventes al vacío y se observó que era de aproximadamente 0,9 micrómetros. Los polímeros utilizados para la capa de envuelta fueron poli(D,L-lactida) (PDLLA), un copolímero (L-lactida-co-6-caprolactona) con la proporción de LA/CL 90/10 y un copolímero poli(D,L-lactida-co-6-caprolactona) con una relación LA/CL 90/10 en los grupos A, B y C, respectivamente. Los stents vasculares del grupo D se dejaron sin ninguna capa de envuelta.
Todos los stents vasculares de los grupos A, B, C y D se pusieron en suspensión cada uno en una solución tamponada compuesta por tampón de acetato amónica (0,05 moles l^{-1}) de pH 7,38, enriquecida con 20% (v/v) de etanol en viales de vidrio cerrados herméticamente. Las soluciones que contenían los stents vasculares sumergidos se agitaron a 37ºC y a intervalos de tiempo seleccionados la solución del recipiente fue sustituida por una reciente y se determinaron las cantidades de rapamicina liberadas en el intervalo de tiempo por cromatografía HPLC. Los transcursos del tiempo de la rapamicina acumulada liberada por los stents vasculares con la misma carga de rapamicina, sin embargo, con diferente composición de envuelta se presentan en la Figura 9. La liberación controlada de rapamicina se consiguió en todos los grupos. La capa de polímero más arriba añadida, es decir, la envuelta, contribuyó significativamente al control de la velocidad de liberación, en particular reduciendo el efecto inicial de arranque y haciendo más lineal la dependencia del tiempo de liberación. En las condiciones dadas del 80 al 95% del fármaco cargado originalmente se liberó durante 12 días, sometido al carácter de la capa de envuelta. La pendiente positiva distinta de 0 de la dependencia de la liberación frente al tiempo al final del intervalo probado, es decir, a los 12 días, permite anticipar que por ampliación adicional del tiempo de liberación todo el fármaco incorporado pudo liberarse.
Durante 12 días del experimento de liberación del fármaco, dos stents vasculares seleccionados al azar de cada grupo se secaron y se examinaron por microscopía electrónica de barrido. En todos los stents vasculares examinados, la capa de recubrimiento de polímero estaba presente en forma de una capa continua, sin ningún defecto de integridad significativo, tal como agrietado o despegue del polímero de recubrimiento. No se observó ninguna diferencia apreciable en la morfología de la capa de polímero entre los grupos de stents vasculares A, B, C y D.
Los datos presentados demuestran que la capa de recubrimiento de polímero de poliéster estable (capa contenedora del fármaco) puede prepararse en las superficies de stents vasculares injertados con lactida que pueden contender eficazmente una dosis terapéuticamente significativa de rapamicina y, por consiguiente, liberarla de manera controlada cuando el stent vascular recubierto está expuesto a un medio acuoso. La velocidad y el transcurso del tiempo de la liberación del fármaco pueden modularse además aplicando una capa de polímero en la capa superior de la capa contenedora del fármaco, una capa de envuelta que funciona como barrera de difusión del fármaco. Se puede percibir fácilmente que la dosis diaria real del fármaco liberado puede ajustarse aplicando diferentes polímeros como capa de envuelta, o implementando el efecto de envuelta mediante diferentes espesores de envuelta. La composición de polímero que forma la capa contenedora garantiza la liberación de todo el fármaco incorporado sin pérdida de integridad del recubrimiento de polímero.
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Ejemplo 17 Liberación de Paclitaxel de stents coronarios que evitan el fármaco
Un lote (n = 3) de stents coronarios expandibles en globo (acero inoxidable 316L, 16 mm de longitud, 3,0 m de diámetro nominal, Pulse Corporation, EE.UU.) se activaron en superficie mediante la reacción con APTES y se injertaron (para formar una capa de enlace) por polimerización in situ de L-lactida aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
Los stents vasculares injertados con TLA se recubrieron (para formar una capa contenedora) con una composición constituida por 60% de un copolímero (L-lactida-co-6-caprolactona) (relación lactida/caprolactona: 75/25), denominada en la presente memoria P(LLA_{75}CL_{25}) y 40% de paclitaxel (agente anti-neoplásico, peso de la fórmula 853,91, disponible, por ejemplo, en Sigma-Aldrich Co., San Luis, MO, EE.UU., como dispositivo nº: T7191). El recubrimiento de los stents vasculares (formación de la capa contenedora) se realizó atomizando una solución de P(LLA_{75}CL_{25}) (22,0 mg) y paclitaxel (15,3 mg) en 1,4-dioxano (9,0 ml) en el stent vascular por rotación, utilizando un dispositivo de atomización ultrasónico con nitrógeno y un gas de enfoque y secado. La atomización se realizó en 8 capas con subcapa posterior en la misma solución y el disolvente se evaporó de cada subcapa bajo una corriente de nitrógeno a temperatura ambiente, y el recubrimiento se secó finalmente bajo vacío a 40ºC. Se obtuvo una capa de recubrimiento uniforme, contigua y lisa (capa contenedora) en todas las superficies de los puntales del stent vascular con un espesor medio de 6,9 micrómetros. El peso total medio de la capa contenedora del fármaco en los stents vasculares fue de 414 \pm 32 microgramos y el contenido medio de agente activo en la composición de recubrimiento fue de 169 \pm 13 de paclitaxel por stent vascular.
Una capa de envuelta compuesta por un copolímero de poli(D,L-lactida-co-6-caprolactona) con una relación LA/CL 90/10, P(DLLA_{90}CL_{10}) se aplicó en la parte superior de la capa contenedora de los stents vasculares recubiertos atomizando una solución al 0,3% (p/p) del copolímero en dioxano. El espesor medio de la capa de envuelta fue de 0,8 micrómetros.
Los stents vasculares se pusieron en suspensión cada uno en una solución tamponada compuesta por tampón de acetato amónico (0,05 moles l^{-1}) de pH 7,38, enriquecida con el 20% (v/v) de etanol en viales de vidrio herméticamente cerrados. Las soluciones que contienen los stents vasculares sumergidos se agitaron a 37ºC y a intervalos de tiempo seleccionados la solución del recipiente se sustituyó por una reciente y las cantidades de paclitaxel liberadas en los intervalos de tiempo se determinaron mediante cromatografía HPLC. El transcurso del tiempo y la liberación de paclitaxel acumulada se presentan en la Figura 10. Tras la liberación de arranque inicial (que asciende aproximadamente al 10%) que ocurre en las primera 4 horas, se consiguió una aproximación en el transcurso del tiempo de la cinética de liberación de orden cero teóricamente con una velocidad constante, es decir una dosis diaria constante de paclitaxel que totaliza 2,68 microgramos/día, para el periodo de tiempo entre el día 1 y el 21, cuando se terminó el estudio. En las condiciones dadas aproximadamente el 40% del fármaco cargado originalmente se liberó durante 21 días de incubación (Figura 10). Se puede percibir, que después de 3 semanas de incubación el transcurso del tiempo de la liberación de paclitaxel permaneció lejos de aproximarse a la estabilidad, con una pendiente que permite extrapolar además aproximadamente 40 a 60 días de rendimiento de la liberación controlada.

Claims (25)

1. Recubrimiento para un dispositivo médico con una superficie de contacto con el fluido corporal para poner en contacto la sangre, otros fluidos corporales y similares, comprendiendo el recubrimiento:
un derivado de silano polimerizado unido por enlace covalente a la superficie de un dispositivo médico, conteniendo dicho derivado de silano polimerizado unos grupos funcionales hidroxilo o amino;
un polímero de lactona unido por enlace covalente a los grupos funcionales del derivado de silano polimerizado por polimerización con apertura del anillo in situ; y
por lo menos una capa de copolímero de poli(lactida-co-caprolactona) depositada en la capa de polímero de lactona unida, siendo la caprolactona 6-caprolactona y la proporción de lactida y caprolactona está comprendida entre 50/50 y 95/5.
2. Recubrimiento según la reivindicación 1, en el que el recubrimiento de copolímero de poli(lactida-co-caprolactona) comprende entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 60% en peso de uno o más agentes biológicamente activos.
3. Recubrimiento según la reivindicación 2, en el que el agente biológicamente activo es un antiproliferante o un esteroide antiinflamatorio.
4. Recubrimiento según la reivindicación 2, en el que el agente biológicamente activo es un inhibidor CDK2.
5. Recubrimiento según la reivindicación 3, en el que el agente biológicamente activo es la dexametasona.
6. Recubrimiento según la reivindicación 1, en el que el polímero de lactona unido comprende un homopolímero de lactona o un copolímero de lactona, en el que el homopolímero de lactona comprende poliglicolida, poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli-(\varepsilon-caprolactona) o poli(D,L-lactida), o en el que el copolímero de lactona comprende copolímeros estadísticos o de bloque, en el que los copolímeros estadísticos o de bloque comprenden poli(L-lactida-co-D-lactida) o poli(lactida-co-caprolactona).
7. Recubrimiento según la reivindicación 6, en el que el polímero de lactona unido comprende poli(L-lactida) o poli(D,L-lactida).
8. Recubrimiento según la reivindicación 1, en el que el copolímero de poli(lactida-co-caprolactona) comprende una lactida y una 6-caprolactona, en la que el componente lactida comprende L- o D,L-lactida.
9. Recubrimiento según la reivindicación 2, en el que la concentración de agente biológicamente activo en las capas de recubrimiento del copolímero de poli(lactida-co-caprolactona) es la misma para cada capa o la concentración varía de capa a capa del recubrimiento.
10. Recubrimiento según la reivindicación 1, que comprende además una capa de polímero de envuelta o de barrera.
11. Recubrimiento según la reivindicación 10, en el que la capa de polímero de envuelta o de barrera comprende poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli-(L-lactida-co-6-caprolactona), poli-(D,L-lactida-co-6-caprolactona) o poli(D,L-lactida).
12. Recubrimiento según la reivindicación 1, en el que el dispositivo médico es un stent vascular.
13. Procedimiento para recubrir un dispositivo médico que comprende:
(a)
hacer reaccionar la superficie de un dispositivo médico con un reactivo activador a base de silano para formar un derivado de silano polimerizado unido por enlace covalente a la superficie del dispositivo médico, conteniendo dicho derivado de silano polimerizado hidroxilo u otros grupos funcionales que pueden transformarse en grupos hidroxilo;
(b)
hacer reaccionar el dispositivo de la etapa (a) con un monómero de lactona por lo menos en presencia de un catalizador metálico para formar un polímero de lactona unido por enlace covalente al derivado de silano polimerizado por polimerización por injerto in situ con apertura del anillo iniciada por los grupos funcionales del derivado de silano polimerizado; y
(c)
tratar el dispositivo de la etapa (B) con una solución de copolímero de poli-(lactida-co-caprolactona), en la que la caprolactona es la 6-caprolactona y la proporción de lactida y caprolactona está comprendida entre 50/50 y 95/5 y eliminando posteriormente el disolvente para depositar una capa de polímero adherente a la capa de polímero de lactona unida por enlace covalente.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, que comprende además depositar una capa de barrera o de envuelta en la parte superior del copolímero de poli-(lactida-co-caprolactona).
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la capa de barrera o de envuelta comprende poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli-(L-lactida-co-6-caprolactona), poli-(D,L-lactida-co-6-caprolactona) o poli(D,L-lactida).
16. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el copolímero de poli-(lactida-co-caprolactona) se deposita con un agente biológicamente activo.
17. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el dispositivo médico se esteriliza antes de su utilización.
18. Dispositivo médico que presenta un recubrimiento sobre una superficie de contacto con el fluido corporal del dispositivo médico para poner en contacto la sangre, otros fluidos corporales y similares, en el que el recubrimiento comprende:
una capa polimerizada activadora de la superficie asegurada por enlace covalente a la superficie que se pone en contacto con el fluido corporal del dispositivo médico, conteniendo dicha capa activadora unos grupos funcionales hidroxilo o amino;
un polímero de lactona unido por enlace covalente a los grupos funcionales del derivado de silano polimerizado por polimerización con apertura del anillo in situ; y
por lo menos un copolímero de poli(lactida-co-caprolactona) depositado en la capa de polímero de lactona unida, en la que la caprolactona es la 6-caprolactona y la proporción de lactida a caprolactona está comprendida entre 50/50 y 95/5.
19. Dispositivo según la reivindicación 18, en el que el recubrimiento comprende entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 60% en peso de uno o más agentes biológicamente activos.
20. Dispositivo según la reivindicación 19, en el que el agente biológicamente activo es un antiproliferante.
21. Dispositivo según la reivindicación 18, en el que el dispositivo médico es un stent vascular.
22. Dispositivo médico que presenta un recubrimiento sobre una superficie de contacto con el fluido corporal del dispositivo médico para poner en contacto la sangre, otros fluidos corporales y similares, en el que el recubrimiento comprende:
una capa polimerizada activadora de la superficie asegurada a la superficie que se pone en contacto con el fluido corporal del dispositivo médico, conteniendo dicha capa activadora grupos funcionales hidroxilo o amino;
un polímero de lactona unido por enlace covalente al derivado de silano por polimerización con apertura del anillo in situ; y
por lo menos un copolímero de poli(lactida-co-caprolactona) depositado sobre la capa de polímero de lactona unida, en la que la caprolactona es la 6-caprolactona y la proporción de lactida a caprolactona está comprendida entre 50/50 y 95/5; para su utilización en la reducción de la proliferación celular en un mamífero.
23. Dispositivo según la reivindicación 22, en el que el dispositivo comprende además entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 60% en peso de uno o más agentes biológicamente activos.
24. Dispositivo médico según la reivindicación 22, en el que el dispositivo médico es un stent vascular.
25. Dispositivo según la reivindicación 23, en el que el agente biológicamente activo es un antiproliferante.
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