ES2330670T3 - Nuevos derivados antibioticos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que se selecciona del grupo constituido por compuestos de fórmula I (Ver fórmula)** en la que: A representa -O-, S, -C(=O)-, -C(=NOR6)-; Z-B representa NCH2CH2, NCOCH2, NCH2CO, NCH2CH(OH), CHN(R8)CH2 o CHN(R8)CO; D representa heteroarilo binuclear; U representa -NH-, -O- o -S-; V representa -N- o -CH-; W representa -CH2-, -O- o -NR7-; Y1 representa -CR1- o -N-; Y2 representa -CR2- o -N-; Y3 representa -CR3- o -N-; Y4 representa -CR4- o -N-; R1 representa H, metilo, etilo o halógeno; R2, R3 y R4 representan cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, halógeno o alcoxilo C1-C4; R5 representa H, alquilo C1-C4 o flúor; R6 representa H, alquilo C1-C4 o aril-alquilo C1-C4; R7 representa H, alquilo C1-C4, aril-alquilo C1-C4 o -CH2-COOH; R8 representa H, alquilo C1-C4 o -CH2-COOH; con las condiciones de que v si Z-B representa NCH2CH2, NCOCH2, NCH2CO o NCH2CH(OH), entonces W representa -CH2-; v si A representa O o S, entonces W representa -CH2-; y v sólo uno o dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 pueden representar N al mismo tiempo; y los tautómeros, los enantiómeros ópticamente puros, las mezclas de enantiómeros, los racematos, los diastereoisómeros ópticamente puros, las mezclas de diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos, las mezclas de racematos diastereoisoméricos, las formas meso, las sales farmacéuticamente aceptables, los complejos de disolvente y las formas morfológicas de compuestos de fórmula I.
Description
Nuevos derivados antibióticos.
La presente invención se refiere a antibióticos
novedosos, a una composición farmacéutica antibacteriana que los
contiene y al uso de los mismos en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infección
bacteriana). Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles
eficaces contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios
incluyendo entre otros micobacterias y bacterias anaerobias y
aerobias Gram positivas y Gram negativas.
El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una
presión evolutiva selectiva en los microorganismos para producir
mecanismos de resistencia basados en la genética. La medicina
moderna y el comportamiento socioeconómico agravan el problema del
desarrollo de resistencia creando situaciones de crecimiento lento
para microbios patógenos, por ejemplo en articulaciones
artificiales, y favoreciendo reservas en el huésped a largo plazo,
por ejemplo en pacientes inmunocomprometidos.
En entornos hospitalarios, un número creciente
de cepas de Staphylococcus aureus,
Streptococcus pneumoniae, Enterococcus
spp. y Pseudomonas aeruginosa, fuentes
principales de infecciones, se están volviendo resistentes a
múltiples fármacos y, por tanto, difíciles si no imposibles de
tratar:
- -
- S. aureus es resistente a \beta-lactama, quinolona y ahora incluso a vancomicina;
- -
- S. pneumoniae se está volviendo resistente a penicilina, quinolona e incluso a nuevos macrólidos;
- -
- Los enterococos son resistentes a quinolona y vancomicina y las \beta-lactamas son ineficaces contra estas cepas;
- -
- Las enterobacterias son resistentes a cefalosporina y quinolona;
- -
- P. aeruginosa son resistentes a \beta-lactama y quinolona.
Otros organismos emergentes nuevos como
Acinetobacter que se han seleccionado durante la terapia con
los antibióticos usados actualmente se están volviendo un verdadero
problema en entornos hospitalarios.
Además, los microorganismos que están
produciendo infecciones persistentes se reconocen cada vez más como
agentes causantes o cofactores de enfermedades crónicas graves como
úlceras pépticas o cardiopatías.
El documento EP 0 863 139 da a conocer derivados
de benzoxazindiona. Sus diferencias, en comparación con los
compuestos de la invención, se basan en las estructuras basadas en
diferentes heterociclos y diferentes conectores.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I
en la
que:
A representa -O-, S,
-C(=O)-, -C(=NOR^{6})-;
Z-B representa
NCH_{2}CH_{2}, NCOCH_{2}, NCH_{2}CO, NCH_{2}CH(OH),
CHN(R^{8})CH_{2} o
CHN(R^{8})CO;
D representa heteroarilo binuclear;
U representa -NH-,
-O- o -S-;
V representa -N- o
-CH-;
W representa -CH_{2}-,
-O- o -NR^{7}-;
Y^{1} representa
-CR^{1}- o -N-;
Y^{2} representa
-CR^{2}- o -N-;
Y^{3} representa
-CR^{3}- o -N-;
Y^{4} representa
-CR^{4}- o -N-;
R^{1} representa H, metilo, etilo o
halógeno;
R^{2}, R^{3} y R^{4} representan cada uno
independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4},
halógeno o alcoxilo C_{1}-C_{4};
R^{5} representa H, alquilo
C_{1}-C_{4} o flúor;
R^{6} representa H, alquilo
C_{1}-C_{4} o aril-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{7} representa H, alquilo
C_{1}-C_{4}, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o
-CH_{2}-COOH;
R^{8} representa H, alquilo
C_{1}-C_{4} o
-CH_{2}-COOH;
con las condiciones de que
- \ding{118}
- si Z-B representa NCH_{2}CH_{2}, NCOCH_{2}, NCH_{2}CO o NCH_{2}CH(OH), entonces W representa -CH_{2}-;
- \ding{118}
- si A representa O o S, entonces W representa -CH_{2}-; y
- \ding{118}
- sólo uno o dos de Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} pueden representar N a la vez.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I tienen actividad
antibacteriana y son adecuados para su uso como compuestos
quimioterápicos activos en medicina humana y veterinaria.
Otra realización de los derivados bicíclicos de
fórmula I anterior se refiere a sus tautómeros, sus enantiómeros
ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos,
diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros,
racematos diastereoisoméricos, mezcla de racematos
diastereoisoméricos, formas meso, sales farmacéuticamente
aceptables, complejos de disolvente y formas morfológicas de los
mismos. Se prefieren particularmente los enantiómeros ópticamente
puros, diastereoisómeros ópticamente puros, formas meso, sales
farmacéuticamente aceptables, complejos de disolvente y formas
morfológicas.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula I
ha de entenderse por tanto que también se refiere a isómeros
configuracionales, mezclas de enantiómeros tales como racematos,
diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos
diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos, así como
sales, complejos de disolvente y formas morfológicas de tales
compuestos, según sea apropiado y oportuno.
Los siguientes párrafos proporcionan
definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos
según la invención y pretenden aplicarse uniformemente a lo largo
de la memoria descriptiva y las reivindicaciones a menos que una
definición expuesta expresamente de otro modo proporcione una
definición más amplia o más estrecha.
La expresión "alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada saturada, que contiene de uno a cuatro
átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo,
n-propilo,
iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo y
terc-butilo. De manera similar, el término
"alquilo C_{1}-C_{3}" se refiere a un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturada, que contiene
de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo o
iso-propilo).
La expresión "alcoxilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alcoxilo
de cadena lineal o ramificada saturada, que contiene de uno a
cuatro átomos de carbono, por ejemplo metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo,
iso-propoxilo,
n-butoxilo,
iso-butoxilo,
sec-butoxilo y
terc-butoxilo. De manera similar, el término
"alcoxilo C_{1}-C_{3}" se refiere a un
grupo alcoxilo de cadena lineal o ramificada saturada, que contiene
de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo metoxilo, etoxilo o
iso-propoxilo).
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo, preferiblemente a flúor o cloro.
La expresión "heteroarilo binuclear" se
refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros en el que uno, dos
o más átomos de carbono de anillo pueden estar sustituidos por un
átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, anillo que se reasocia con un
anillo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático en el que a su vez
uno, dos o más átomos de carbono de anillo pueden estar sustituidos
por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, siempre que el grupo
heteroarilo binuclear resultante contenga al menos un heteroátomo.
Los ejemplos del primer anillo aromático mencionado que puede
formar dicho "heteroarilo binuclear" son: fenilo, tiofenilo,
furilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo y
piridazinilo. Los ejemplos del "heteroarilo binuclear"
resultante son: benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo,
4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo,
4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo,
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo,
1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona-7-ilo,
2,3-dihidro-[1,4]dioxino
[2,3-c]piridin-7-ilo,
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo,
4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona-6-ilo,
3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]tiazin-6-ilo,
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]tiazin-6-ilo,
3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-7-ilo,
3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona-7-ilo,
2-oxo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-6-ilo,
6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilo,
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo,
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo,
benzofuran-3-ilo y
7-fluoro-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo.
Cualquier grupo heteroarilo tal como se define en el presente
documento puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, alcoxilo
C_{1}-C_{4} y trifluorometoxilo. Además, el
anillo no aromático de un heteroarilo binuclear puede estar
sustituido una vez con oxo.
El término "arilo" se refiere a un grupo
cíclico aromático con uno, dos o tres anillos, que tiene de cinco a
14 átomos de anillo de carbono, preferiblemente de cinco o seis a
diez átomos de anillo de carbono, por ejemplo grupos fenilo o
naftilo. Cualquier grupo arilo tal como se define en el presente
documento puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, alcoxilo
C_{1}-C_{4} y trifluorometoxilo. Los ejemplos
específicos de arilo son fenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
4-metoxifenilo, 4-metilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo
4-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometoxi-fenilo,
2,4-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
2,4-dimetoxifenilo y
2,4-dimetilfenilo.
Los grupos anteriores "alquilo
C_{1}-C_{4}" y "arilo" cuando se
combinan para formar el grupo aril-alquilo
C_{1}-C_{4} tienen el mismo significado mostrado
a modo de ejemplo que sus constituyentes tratados anteriormente.
Sólo como ejemplos breves, la combinación
aril-alquilo C_{1}-C_{4} puede
significar bencilo, fenetilo, naftilmetilo,
4-fluorobencilo, 2,4-dimetoxibencilo
o
2,4-di-trifluorometil-fenetilo.
Los compuestos preferidos de fórmula I son los
compuestos de fórmula I_{CE}
en la
que:
A representa -O-, -C(=O)-,
C=NOR^{6};
Z-B representa
NCH_{2}CH_{2}, NCH_{2}CO, NCH_{2}CH(OH) o
CHN(R^{8})CH_{2};
D se selecciona del grupo constituido por
siendo Q -O-
o -S- y siendo Q' -CH- o
-N-;
U representa -NH-,
-O- o -S-;
V representa -N- o
-CH-;
W representa -CH_{2}- u
-O-;
Y^{1} representa
-CR^{1}- o -N-;
Y^{2} representa -CR^{2}-;
Y^{3} representa -CR^{3}-;
Y^{4} representa -CR^{4}-;
R^{1} representa H, metilo o etilo;
R^{2} representa H o alcoxilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} representa H o alcoxilo
C_{1}-C_{4};
R^{4} representa H, alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxilo
C_{1}-C_{4};
R^{5} representa H;
R^{6} representa H;
R^{8} representa H;
con las condiciones de que
- \ding{118}
- si Z-B representa NCH_{2}CH_{2}, NCH_{2}CO o NCH_{2}CH(OH), entonces W representa CH_{2}; y
- \ding{118}
- si A representa -O-, entonces W representa -CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula I son
aquéllos en los que está presente al menos una de las siguientes
características:
\ding{118} A representa
-C(=O)-;
\ding{118} Z-B representa
CH-NH-CH_{2};
\ding{118} U representa -S-;
\ding{118} W representa
-CH_{2}- u -O- y, en
particular, -CH_{2}-;
\ding{118} Y^{4} es -CR^{4}-,
uno de Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} es -N-
mientras que el resto son -CR^{1}-,
-CR^{2}- o -CR^{3}-
respectivamente, o, alternativamente, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e
Y^{4} son -CR^{1}-, -CR^{2}-,
-CR^{3}- y -CR^{4}-
respectivamente;
\ding{118} R^{1} es H;
\ding{118} R^{2} y R^{3} son ambos H;
\ding{118} R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxilo
C_{1}-C_{3};
\ding{118} R^{5} es H;
\ding{118} R^{8} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra categoría de compuestos bastante preferidos
de fórmula I está constituida por aquéllos en los que W
representa-O-.
Las realizaciones preferidas de D son grupos
"heteroarilo binuclear" de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es un anillo
seleccionado
de
en los
que
Q es -O- o
-S- y Q' es -O- o
-S-;
K, L y M son cada uno independientemente
-N- o -CR^{9}-; y
R^{9} es hidrógeno o flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones todavía preferidas de D son
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo,
4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo,
7-fluoro-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo,
2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo,
2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo,
4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona-6-ilo,
2-oxo-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo,
benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo
y benzotiazol-2-ilo.
Realizaciones incluso preferidas de D son grupos
"heteroarilo binuclear" de fórmula:
en la que Q es
-O- o -S- y Q' es
-CH- o
-N-.
Además se prefieren compuestos en los que W es
-CH_{2}-, R^{5} es H, Z-B representa
CHN(R^{8})CH_{2} o CHN(R^{8})CO y
los dos sustituyentes A y B tienen configuración trans.
Se prefieren adicionalmente compuestos de
fórmula I en la que W es -O- y el grupo
tiene la siguiente estructura
parcial:
Los compuestos más preferidos son:
\bullet
6-{[4-(benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
benzotiazol-2-il-{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-metanona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metil-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-(4-metil-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-(5-metoxi-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
6-{[trans-4-(6-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(6-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-(6-metoxi-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
{trans-4-[(benzotiazol-2-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-etoxi-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-etoxi-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-(4-etoxi-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metoxi-7-metil-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-(4-metoxi-7-metil-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
6-{[trans-4-(benzo[b]tiofen-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(benzo[b]tiofen-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
benzo[b]tiofen-2-il-{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-metanona;
\bullet
6-{[trans-4-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-pirido[3,2-b]
[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-({trans-4-[(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-metoxiimino-metil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metoxi-benzooxazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-[trans-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-ciclohexil]-amina;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
(3R,6S)-6-{[6-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-tetrahidro-piran-3-ilamino]-metil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
(3R,6S)-6-{[6-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-tetrahidro-piran-3-ilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
(3R,6S)-6-({6-[hidroxiimino-(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-metil]-tetrahidropiran-3-ilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
{1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-piperidin-4-il}-(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-[4-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etanona;
\bullet
6-{2-[4-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-piperidin-1-il]-acetil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
6-{2-[4-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-piperidin-1-il]-acetil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
{1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-hidroxi-etil]-piperidin-4-il}-(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-metanona;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención se refiere a los
compuestos de fórmula I (o I_{CE}), o sus sales farmacéuticamente
aceptables, como medicamentos.
Los compuestos según la invención son
particularmente activos contra bacterias y organismos similares a
bacterias. Por tanto, son particularmente adecuados en medicina
humana y veterinaria para la profilaxis y quimioterapia de
infecciones locales y sistémicas producidas por estos patógenos así
como trastornos relacionados con infecciones bacterianas que
comprenden neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis,
amigdalitis y mastoiditis relacionadas con infección por
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis,
Staphylococcus aureus, Enterococcus
faecalis, E. faecium, E.
casselflavus, S. epidermidis, S.
haemolyticus o Peptostreptococcus spp.; faringitis,
fiebre reumática y glomerulonefitis relacionadas con infección por
Streptococcus pyogenes, estreptococos de los grupos C
y G, Corynebaterium diphtheriae o
Actinobacillus haemolyticum; infecciones de las vías
respiratorias relacionadas con infección por Mycoplasma
pneumoniae, Legionella pneumophila,
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones
sanguíneas y tisulares, incluyendo endocarditis y osteomielitis,
producidas por S. aureus, S.
haemolyticus, E. faecalis, E.
faecium, E. durans, incluyendo cepas
resistentes a agentes antibacterianos conocidos tales como, pero
sin limitarse a, beta-lactamas, vancomicina,
aminoglicósidos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y
macrólidos; abscesos e infecciones de tejidos blandos y de la piel
sin complicaciones, y fiebre puerperal relacionada con infección
por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa
negativos (es decir, S.
epidermidis, S. haemolyticus, etc.),
Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae, estreptococos de los grupos C-F
(estreptococos de colonias diminutas), estreptococos viridans,
Corynebacterium minutissimum, Closfridium spp.
o Bartonella henselae; infecciones agudas de las vías
urinarias sin complicaciones relacionadas con infección por
Staphylococcus aureus, especies de estafilococos
coagulasa negativos o Enterococcus spp.; uretritis y
cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con
infección por Chlamydia trachomatis,
Haemophilus ducreyi, Treponema
pallidum, Ureaplasma urealyticum o
Neiserria gonorrhoeae; enfermedades por toxinas
relacionadas con infección por S. aureus
(intoxicación alimentaria y síndrome del choque tóxico), o
estreptococos de los grupos A, B y C, úlceras relacionadas con
infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles
sistémicos relacionados con infección por Borrelia
recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infección
por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y
dacriocistitis relacionadas con infección por Chlamydia
trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S.
aureus, S. pneumoniae, S.
pyogenes, H. influenzae o Listeria spp.;
enfermedad por el complejo Mycobacterium avium (MAC)
diseminada relacionada con infección por Mycobacterium
avium o Mycobacterium intracellulare;
infecciones producidas por Mycobacterium tuberculosis,
M. leprae, M. paratuberculosis,
M. kansasii o M. chelonei;
gastroenteritis relacionada con infección por Campylobacter
jejuni; protozoos intestinales relacionados con infección por
Cryptosporidium spp.; infección odontógena relacionada con
infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada
con infección por Bordetella pertussis; gangrena
gaseosa relacionada con infección por Clostridium
perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o
enfermedad cardiovascular relacionada con infección por
Helicobacter pylori o Chlamydia
pneumoniae.
Los compuestos de fórmula I (o I_{CE}) según
la presente invención son útiles además para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de infecciones que están mediadas
por bacterias tales como E. coli, Klebsiella
pneumoniae y otras enterobacterias, Acinetobacter
spp., Stenothrophomonas maltophilia,
Neisseria meningitidis, Bacillus cereus,
Bacillus anthracis, Corynebacterium
spp., Propionibacterium acnes y bacteroide
spp.
Los compuestos de fórmula I (o I_{CE}) según
la presente invención son útiles además para tratar infecciones por
protozoos producidas por Plasmodium malaria,
Plasmodium falciparum, Toxoplasma
gondii, Pneumocystis carinii,
Trypanosoma brucei y Leishmania spp.
La presente lista de patógenos ha de
interpretarse meramente como ejemplos y de ningún modo como
limitante.
Así como en seres humanos, las infecciones
bacterianas pueden tratarse también en otras especies como cerdos,
rumiantes, caballos, perros, gatos y aves de corral.
La presente invención también se refiere a sales
farmacéuticamente aceptables, o solvatos e hidratos,
respectivamente, y a composiciones y formulaciones de compuestos de
fórmula I.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" engloba o bien sales con ácidos inorgánicos o ácidos
orgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico,
ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido
mandélico, ácido cinámico, ácido pamoico, ácido esteárico, ácido
glutámico, ácido aspártico, ácido metansulfónico, ácido
etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
salicílico, ácido succínico, ácido trifluoroacético y similares que
no son tóxicos para organismos vivos o bien, en caso de que el
compuesto de fórmula I sea de naturaleza ácida, con una base
inorgánica como una base alcalina o alcalinotérrea, por ejemplo
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y
similares. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables, puede hacerse referencia de manera notable a "Salt
selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33,
201-217.
Los compuestos de fórmula I (o I_{CE}) pueden
estar solvatados, especialmente hidratados. La hidratación puede
producirse durante el proceso de producción o como consecuencia de
la naturaleza higroscópica de los compuestos inicialmente libres de
agua de fórmula I (o I_{CE}).
Una composición farmacéutica según la presente
invención contiene al menos un compuesto de fórmula I (o I_{CE})
como principio activo y, opcionalmente, vehículos y/o diluyentes y/o
adyuvantes, y pueden contener también antibióticos conocidos.
Tal como se mencionó anteriormente, los agentes
terapéuticamente útiles que contienen compuestos de fórmula I (o
I_{CE}), sus solvatos, sales o formulaciones también están
comprendidos en el alcance de la presente invención. En general,
los compuestos de fórmula I (o I_{CE}) pueden administrarse, por
ejemplo, por vía oral, por ejemplo como comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, píldoras,
disoluciones acuosas y oleosas, emulsiones, suspensiones o jarabes,
por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, por vía
parenteral por ejemplo en forma de disoluciones para infusión o
inyección, o por vía tópica, por ejemplo en forma de pomadas,
cremas o aceites.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa que
comprende la administración al paciente que necesita el mismo de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I (o
I_{CE}).
La producción de las composiciones farmacéuticas
puede efectuarse de una manera que será familiar para cualquier
experto en la técnica (véase por ejemplo Mark Gibson, Editor,
Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group,
Englewood, CO, EE.UU., 2001; Remington, The Science and Practice of
Pharmacy, 20ª edición, Philadelphia College of Pharmacy and
Science) llevando los compuestos descritos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con
otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de
administración galénica junto con materiales de vehículo líquido o
sólido terapéuticamente compatibles adecuados, no tóxicos, inertes
y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.
Además, los compuestos de fórmula I (o I_{CE})
también pueden usarse para fines de limpieza, por ejemplo para
eliminar bacterias y microbios patógenos de instrumentos quirúrgicos
o para hacer aséptica una sala o un área. Para tales fines, los
compuestos de fórmula I (o I_{CE}) pueden estar contenidos en una
disolución o una formulación de pulverización.
La presente invención también se refiere a
profármacos que están compuestos por un compuesto de fórmula I (o
I_{CE}) que tiene un ácido carboxílico libre y al menos un grupo
protector farmacológicamente aceptable que se escindirá en
condiciones fisiológicas. Tales profármacos se han revisado por
Beaumont, Kevin; Webster, Robert; Gardner, Iain; Dack, Kevin en
Current Drug Metabolism (2003), 4(6),
461-485. Los ejemplos de tales
pro-restos son alcoxi-, aralquiloxi-,
OCH(R^{a})OCOR^{b} (por ejemplo
pivaloiloximetiloxilo, axetilo, acoxilo o pentexilo),
OCH(R^{a})OCOOR^{b} (por ejemplo proxetilo,
hexetilo), OCH(R^{a})OR^{b}, grupo
2-alquiloxicarbonil-2-alquiliden-etoxilo
(por ejemplo bopentilo),
5-alquil[1,3]dioxol-2-ona-4-il-metiloxilo
(por ejemplo daloxato), dimetilaminoetoxilo, en los que R^{a} y
R^{b} son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, bencilo, fenilo opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} o piridilo.
Además, si está presente un grupo hidroxilo libre en un compuesto
de fórmula I, puede estar protegido como un profármaco del tipo
sulfato (OSO_{3}H), fosfato (OPO_{3}H_{2}), oximeilenfosfato
(OCH_{2}OPO_{3}H_{2}), succinato (OCOCH_{2}CH_{2}COOH) o
éster de aminoácidos que se producen de manera natural o un
derivado de los mismos (por ejemplo dimetilaminoglicina).
Otro objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un
compuesto de fórmula I (o I_{CE}) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente
inerte.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula I (o I_{CE}), o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento destinado
a prevenir o tratar infecciones, y en particular a prevenir o
tratar infecciones locales y sistémicas producidas por bacterias y
organismos similares a bacterias así como trastornos relacionados
con infecciones bacterianas.
Las preferencias indicadas para los compuestos
de fórmula I se aplican por supuesto por analogía a los compuestos
de fórmula I_{CE}, así como a los enantiómeros ópticamente puros,
mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros ópticamente
puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos,
mezcla de racematos diastereoisoméricos, formas meso, isómeros
geométricos, solvatos, formas morfológicas y sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I o de fórmula I_{CE}. Lo
mismo se aplica a estos compuestos como medicamentos, a
composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como
principios activos o a los usos de estos compuestos para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
según la presente invención.
Según la invención, los compuestos de fórmula I
pueden prepararse mediante el procedimiento descrito a
continuación.
Los compuestos de la presente invención pueden
fabricarse según la presente invención
- a)
- cuando se busca la fabricación de un compuesto de fórmula I en la que A representa -C(=O)-, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II
- en la que LG^{1} representa un metal alcalino (tal como Li, Na o K) o un grupo MgX, siendo X halógeno (tal como cloro) y U, V, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se definen tal como anteriormente,
- con un compuesto de fórmula III
- en la que LG^{2} es hidrógeno o N(alcoxilo C_{1}-C_{3})(alquilo C_{1}-C_{3}) y Z-B, D, W y R^{5} se definen tal como anteriormente,
- o
- b)
- haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV
- en la que Z^{1} representa CH-N(R^{8})H o NH, y A, R^{5}, R^{8}, U, V, W, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se definen tal como anteriormente,
- con un compuesto de fórmula general V
VD-L^{3}
- en la que D es tal como anteriormente y:
- -
- cuando Z^{1} en la fórmula IV es CH-N(R^{8})H, L^{3} es COOH, CHO o CH_{2}X y X es halógeno, metansulfoniloxilo, tosiloxilo o trifluorometilsulfoniloxilo
- -
- cuando Z^{1} en la fórmula IV es NH, L^{3} es CH_{2}CH_{2}X, COCH_{2}X, CH_{2}COOH u oxiranilo y X es halógeno, metansulfoniloxilo, tosiloxilo o trifluorometilsulfoniloxilo
- o
- c)
- cuando se busca la fabricación de un compuesto de fórmula I en la que A representa -O- o -S- y W es -CH_{2}-, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI
- en la que X es un halógeno y U, V, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se definen tal como anteriormente,
- con un compuesto de fórmula VII
- en la que G es un grupo -O-metal alcalino o -S-metal alcalino (tal como -O-Li, -O-Na o -S-Na), W es -CH_{2}- y Z-B, D y R^{5} se definen tal como anteriormente,
- o
- d)
- cuando se busca la fabricación de un compuesto de fórmula I en la que A representa -C(=O)-, oxidando un compuesto de fórmula VIII
- en la que Z-B, D, U, V, W, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} y R^{5} son tal como anteriormente, y cuando Z-B es el grupo CHNHCH_{2}, la función NH del mismo está protegida por un grupo seleccionado de benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y aliloxicarbonilo, seguido de desprotección de tal grupo benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y aliloxicarbonilo,
- o
- e)
- cuando se busca la fabricación de un compuesto de fórmula I en la que A representa -C(=NOR^{6})-, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en la que A es -C(=O)- con una hidroxilamina de fórmula IX
IXR^{6}ONH_{2}
- en la que R^{6} es tal como anteriormente,
- o
- f)
- cuando se busca la fabricación de un compuesto de fórmula I, en la que A representa -C(=NOR^{6})- y R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4} o aril-alquilo C_{1}-C_{4}, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en la que A es -C(=NOH)- con un haluro de fórmula X
XR^{6}X
- en la que X es halógeno y R^{6} se define tal como anteriormente,
- o
- g)
- convirtiendo un compuesto de fórmula I en un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los benzotiazoles, bencimidazoles, benzotiofenos
y benzofuranos sustituidos requeridos de fórmulas II (LG^{1} = H)
y VI se obtienen procedimientos conocidos de la bibliografía (véanse
por ejemplo las referencias en los ejemplos). Por ejemplo, pueden
prepararse derivados de benzotiazol (esquema 1) a partir de
2-aminobenzotiazoles mediante desaminación
reductiva tal como se describe en Bioorg. Med. Chem. (2003), 4769.
Los 2-halobenzotiazoles se preparan mediante
reacción de Sandmeier en una sola etapa (J. Org. Chem. (1977), 42,
2426). Los 2-aminobenzotiazoles se partida se
obtienen a partir de anilinas (véase por ejemplo J. Org. Chem.
(1980), 45, 2243; véanse también las referencias en los
ejemplos).
Esquema
1
Las tiazolopiridinas de fórmula II (en la que
Y^{1} = N) se preparan según la bibliografía (Synthesis (1974),
120).
Las reacciones para obtener compuestos de
fórmula I en la que A es CO o CHOH partiendo de los compuestos II y
III) se llevan a cabo preferiblemente tratando compuestos de fórmula
II en la que LG^{1} es H entre -100ºC y +20ºC,
preferiblemente entre -78ºC y -20ºC o bien con
un alquilo metálico tal como n-BuLi,
diisopropilamida de litio (LDA) o bien un haluro de alquilmagnesio
tal como cloruro de isopropilmagnesio y haciendo reaccionar
posteriormente el anión intermedio a la misma temperatura con
compuestos de fórmula III tal como se muestra a modo de ejemplo en
J. Med. Chem. (2003), 46, 3865 (véase el esquema 2).
Esquema
2
En el caso de que Z-B sea
CH-NH-CH_{2}- (es
decir, R^{8} sea H), el nitrógeno se protege de manera transitoria
(véase el esquema 2) mediante benciloxicarbonilo,
terc-butoxilo o aliloxicarbonilo.
Las reacciones para obtener los compuestos de
fórmula I en la que A es O o S se llevan a cabo preferiblemente
tratando compuestos de fórmula VII entre -100ºC y +20ºC
y, preferiblemente, entre -78ºC y -20ºC, con
una base inorgánica fuerte tal como un metal alcalino (por ejemplo
sodio o potasio), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro
de sodio), un alquilo metálico (por ejemplo
butil-litio) o LDA, y haciendo reaccionar
posteriormente el tiolato o alcoholato intermedio con compuestos de
fórmula VI en la que X es yodo (tal como se describe en J. Het.
Chem. (1978), 15, 337-42) en un disolvente tal como
tetrahidrofurano (THF) entre -10ºC y +80ºC. La reacción
también puede llevarse a cabo en presencia de CuI tal como se
describe en J. Am. Chem. Soc. (1997), 119,
6066-6071.
La oxidación de compuestos de fórmula VIII para
dar compuestos de fórmula I se realiza mediante oxidación con
MnO_{2} o con otros procedimientos conocidos tales como reacciones
de Dess-Martin o Swern tal como se describe en
Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock Ed.,
Wiley-VCH New York, Chichester, Weinheim, Brisbane,
Toronto (1999), páginas 1234-1249. En el caso de que
Z-B sea
CH-NH-CH_{2} (es decir, R^{8}
sea H), la reacción se realiza del mejor modo tras la protección
transitoria de la función nitrógeno con un grupo protector tal como
benciloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo o
aliloxicarbonilo tal como se describe en Protecting groups,
Kocienski, P.J., Thieme (1994). Los grupos protectores se
eliminan tras las etapas de oxidación usando procedimientos
descritos en la referencia mencionada anteriormente.
La reacción entre los compuestos de fórmulas IV
y V se lleva a cabo preferiblemente en las siguientes
condiciones:
Cuando
Z^{1}=CH-N(R^{8})H y
L^{3}=CHO:
Aminación reductiva en un disolvente tal como
THF, diclorometano a una temperatura entre -10ºC y +80ºC
en presencia de agentes reductores tal como se describe en
Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock Ed.,
Wiley-VCH New York, Chichester, Weinheim, Brisbane,
Toronto (1999), páginas 835-839, tal como
cianoborohidruro o borohidruro de sodio. Se obtienen compuestos de
fórmula I, en la que Z-B representa
CHN(R^{8})CH_{2}. En esta reacción R^{8} es H o
alquilo C_{1}-C_{4}.
Cuando
Z^{1}=CH-N(R^{8})H y
L^{3}=COOH:
Condiciones de acoplamiento de péptidos en
presencia de un agente de activación tal como clorhidrato de
1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) tal como se describe por G. Benz en Comprehensive Organic
Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: Nueva York
1991, vol. 6, página 381) entre -20ºC y +60ºC en un
disolvente aprótico seco como diclorometano, acetonitrilo o
dimetilformamida (DMF). Se obtiene un compuesto de fórmula I, en la
que Z-B representa CHN(R^{8})CO.
Cuando Z^{1}=NH y
L^{3}=oxiranilo:
Apertura de epóxido en un disolvente aprótico
seco como DMF, DMSO, DMA en presencia de perclorato de litio (1
eq.) y carbonato de potasio (1 eq.) a temperaturas entre 0ºC y
120ºC, preferiblemente entre 40ºC y 80ºC. Se obtiene un compuesto
de fórmula I, en la que Z-B representa
N-CH_{2}-CH(OH).
Cuando Z^{1}=NH y
L^{3}=CH_{2}CH_{2}X, COCH_{2}X o CH_{2}COOH:
Reacción de substitución reacción en un
disolvente aprótico seco como diclorometano, THF, acetonitrilo o DMF
en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o una base
inorgánica tal como carbonato de sodio entre -10ºC y
+80ºC. Se obtiene un compuesto de fórmula I, en la que
Z-B representa N-CH_{2}CO o
N-CH_{2}CH_{2}.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de compuestos farmacológicamente activos de la invención.
En los siguientes ejemplos todas las
temperaturas se indican en ºC. Todas las investigaciones mediante
HPLC analítica y preparativa en fases no quirales se realizan
usando columnas basadas en RP-C18. Las
investigaciones mediante HPLC analítica se realizan en dos
instrumentos diferentes con tiempos de ciclo de \sim2,5 min. y
\sim3,5 min. respectivamente.
- AcOH
- ácido acético
- aq.
- acuoso
- atm
- atmósfera
- BOC
- terc-butiloxicarbonilo
- d
- días
- DCE
- 1,2-dicloroetano
- DCM
- diclorometano
- DIPEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- EtOAc
- acetato de etilo
- ESI
- ionización por electropulverización
- Éter
- dietil éter
- h
- hora
- Hex
- hexano
- LDA
- diisopropilamida de litio
- MeOH
- metanol
- min.
- minutos
- EM
- espectroscopía de masas
- cuant.
- cuantitativo
- TA
- temperatura ambiente
- TEA
- trietilamina
- TFA
- ácido trifluoroacético
- CCF
- cromatografía en capa fina
- THF
- tetrahidrofurano
A una disolución de benzotiazol (675 mg, 0,55
ml, 5 mmoles) en THF (20 ml) a -78ºC se le añadió gota a
gota n-BuLi (2,5 M en Hex, 2 ml) de modo que la
temperatura no superó -70ºC. Se agitó la disolución
marrón a esta temperatura durante 15 min. antes de la adición gota
a gota de una disolución de éster
terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(716 mg, 2,5 mmoles, preparado según el documento WO 03/053933) en
THF (2 ml). Se mantuvo la temperatura por debajo de
-70ºC. Entonces se dejó gradualmente a la disolución
marrón alcanzar la TA (a lo largo de 3 h). Se vertió la mezcla en
agua y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EtOAc 4:1 después DCM). Se
reunieron las fracciones relevantes, se evaporaron a presión
reducida, se digirieron con Hex y se filtraron dando 740 mg (82%)
de éster terc-butílico del ácido
[4-(benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexil]-carbámico.
RMN de ^{1}H (DMSO d6) \delta:
8,15-8,08 (m, 1H); 7,93-7,88 (m,
1H); 7,53-7,43 (m, 2H); 4,4 (a, 1H); 3,62 (tt,
J= 12Hz, J= 3,2Hz, 1H), 3,42 (a, 1H);
2,15-2,0 (m, 4H); 1,6-1,5 (m, 2H);
1,39 (s, 9H); 1,32-1,18 (m, 2H).
Se trató una disolución del producto intermedio
1.a (740 mg, 2 mmoles) en DCM (20 ml) con TFA (2 ml). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró a vacío y se
repartió entre DCM y NH_{4}OH. Se separó la fase orgánica, se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida
proporcionando la amina libre (520 mg, 90%) como una espuma
amarillenta.
EM (ESI, m/z): 261,3 [M+H^{+}].
Se agitó una disolución del producto intermedio
1.b (0,3 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles) en MeOH (4 ml) y dicloroetano (4 ml) a ta durante 2 h.
Se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,5 mmoles) y se continuó
la agitación durante la noche. Se añadió
NaBH(OAc)_{3} (0,5 mmoles) y después de 2 horas más,
se eliminaron los disolventes a presión reducida y se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc, EtOAc/MeOH
9:1, EtOAc/MeOH 9:1 + NH_{4}OH al 1%, MeOH) dando el compuesto del
título (64 mg, 49%).
EM (ESI, m/z): 438,4 [M+H^{+}].
RMN de ^{1}H (DMSO d6) \delta: 10,58 (s,
1H); 8,30-8,20 (m, 2H); 7,70-7,60
(m, 2H); 7,31-7,27 (m, 1H); 7,1 (a, 2H); 3,81 (a,
2H); 3,7-3,6 (m, 1H); 3,45 (s, 2H);
2,2-2,0 (m, 4H); 1,6-1,2 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título según el
mismo protocolo que para el ejemplo 1, etapa 1.c, usando sin embargo
(4-amino-ciclohexil)-benzotiazol-2-il-metanona
(0,3 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles). Se obtuvieron 40 mg (28%) del compuesto del título
(un sólido amarillento).
EM (ESI, m/z): 422,5 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título según el
mismo protocolo que para el ejemplo 1, etapa 1.c, usando sin embargo
(trans-4-amino-ciclohexil)-benzotiazol-2-il-metanona
(0,3 mmoles) y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles). Se obtuvieron 93 mg (68%) de un sólido beis.
EM (ESI, m/z): 409,1
\vskip1.000000\baselineskip
Usando
4-metil-benzotiazol (5 mmoles,
obtenido mediante desaminación reductiva de
2-amino-4-metilbenzotiazol),
éster terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el
ejemplo 1, etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como
un sólido amarillento (55 mg).
EM (ESI, m/z): 452,1
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 10,53 (s,
1H); 8,06-8,03 (m, 1H); 7,56-7,44
(m, 2H); 7,27-7,24 (m, 1H);
7,0-6,95 (m, 2H); 3,73 (a, 2H);
3,7-3,6 (m, 1H); 3,44 (s, 2H); 2,76 (s, 3H);
2,2-2,0 (m, 4H); 1,6-1,1 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando
4-metil-benzotiazol (5 mmoles),
éster terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el
ejemplo 1, etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como
un sólido incoloro (58 mg).
EM (ESI, m/z): 423,6 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Usando
5-metoxi-benzotiazol (5 mmoles;
Tetrahedron (1997), 53, 17029), éster
terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el
ejemplo 1, etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como
un sólido amarillento (92 mg).
EM (ESI, m/z): 439,5 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Usando
6-metoxi-benzotiazol (5 mmoles;
obtenido mediante desaminación reductiva de
2-amino-6-metoxibenzotiazol,
J. Org. Chem. (1980), 45, 2243), éster
terc-butílico del ácido
trans-[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el
ejemplo 1, etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como
un sólido amarillento (64 mg).
EM (ESI, m/z): 468,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título según el
mismo protocolo que el descrito para el ejemplo 1, etapas 1.a a
1.c, usando 6-metoxi-benzotiazol (5
mmoles), éster terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles). Se obtuvo un sólido amarillento (43 mg).
EM (ESI, m/z): 452,4 [M+H^{+}].
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Usando
6-metoxi-benzotiazol (5 mmoles),
éster terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el
ejemplo 1, etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como
un sólido amarillento (92 mg).
EM (ESI, m/z): 439,5
\vskip1.000000\baselineskip
Usando
4-metoxi-benzotiazol (5 mmoles),
éster terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el
ejemplo 1, etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como
un sólido amarillo (45 mg).
EM (ESI, m/z): 468,4
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título según el
mismo protocolo que el descrito para el ejemplo 1, etapas 1.a a
1.c, usando 4-metoxi-benzotiazol (5
mmoles), éster terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles). Se obtuvo un sólido naranja (74 mg).
EM (ESI, m/z): 452,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Usando
4-metoxi-benzotiazol (5 mmoles),
éster terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el
ejemplo 1, etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como
un sólido color hueso (41 mg).
EM (ESI, m/z): 439,6 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Usando
4-metoxi-benzotiazol (5 mmoles),
éster terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
benzotiazol-2-carbaldehído (0,3
mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el ejemplo 1,
etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como un sólido
amarillo (66 mg).
EM (ESI, m/z): 438,4[M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Usando
4-etoxi-benzotiazol (5 mmoles),
éster terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el
ejemplo 1, etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como
un sólido amarillo (15 mg).
EM (ESI, m/z): 482,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título según el
mismo protocolo que el descrito para el ejemplo 1, etapas 1.a a
1.c, partiendo de
4-etoxi-benzotiazol (5 mmoles),
éster terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles). Se obtuvo un sólido amarillento (9 mg).
EM (ESI, m/z): 466,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Usando
4-etoxi-benzotiazol (5 mmoles),
éster terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el
ejemplo 1, etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como
un sólido color hueso (6 mg).
EM (ESI, m/z): 435,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Usando
4-metoxi-7-metil-benzotiazol
(5 mmoles; J. Org. Chem. (1984), 49, 997), éster
terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el
ejemplo 1, etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como
un sólido amarillento (20 mg).
EM (ESI, m/z): 482,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Usando
4-metoxi-7-metil-benzotiazol
(5 mmoles), éster terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metilcarbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el
ejemplo 1, etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como
un sólido amarillento (20 mg).
EM (ESI, m/z): 453,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Usando tianafteno (5 mmoles), éster
terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carbaldehído
(0,4 mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el
ejemplo 1, etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como
un sólido amarillento (35 mg).
EM (ESI, m/z): 437,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título según el
mismo protocolo que el descrito para el ejemplo 1, etapas 1.a a
1.c, partiendo de tianafteno (5 mmoles), éster
terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoximetil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído
(0,4 mmoles). Se obtuvo un sólido incoloro (44 mg).
EM (ESI, m/z): 421,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Usando tianafteno (5 mmoles), éster
terc-butílico del ácido
[trans-4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(2,5 mmoles) y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído
(0,4 mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el
ejemplo 1, etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como
un aceite incoloro que se solidificó en reposo (50 mg).
EM (ESI, m/z): 408,2 [M+H^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando
tiazolo[5,4-b]piridina (10 mmoles;
Synthesis (1974), 120), éster terc-butílico
del ácido
[trans-4-(metoximetil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico
(5 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carbaldehído
(0,38 mmoles) según el mismo protocolo que el descrito para el
ejemplo 1, etapas 1.a a 1.c, se obtuvo el compuesto del título como
su sal clorhidrato (20 mg).
EM (ESI, m/z): 439,6 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-metoxi-benzotiazol (1,65 g, 10
mmoles) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota
n-BuLi (2,5 M en hexanos, 4 ml) de modo que la
temperatura no superó -70ºC. Se agitó la disolución
marrón a esta temperatura durante 15 min. antes de la adición gota
a gota de una disolución de éster
terc-butílico del ácido
(4-formil-ciclohexil)-carbámico
(1,14 g, 5 mmoles) en THF (10 ml). Se mantuvo la temperatura por
debajo de -70ºC. Entonces se dejó gradualmente a la
disolución marrón alcanzar la TA (a lo largo de 3 h). Se extinguió
la mezcla de reacción con disolución saturada de NH_{4}Cl y se
extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. Se cristalizó el
producto en éter dando 1,04 g (53%) de un sólido blanco.
EM (ESI, m/z): 393,4 [M+H^{+}].
Se trató una disolución del producto intermedio
23.a (1,04 g, 2,67 mmoles) en DCM (40 ml) con TFA (6 ml). Se agitó
la mezcla a TA durante 2 h, se concentró a vacío y se repartió entre
DCM y NH_{4}OH. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida, proporcionando 650 mg (83%) de un
sólido incoloro.
EM (ESI, m/z): 293,3 [M+H^{+}].
Se agitó una disolución del producto intermedio
23.b (292,4 mg, 1 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carbaldehído
(194 mg, 1 mmoles) en MeOH (4 ml) y DCE (4 ml) a TA durante la
noche. Se añadió NaBH_{4} (74 mg, 2 mmoles) y se continuó la
agitación durante 2 horas. Se repartió la mezcla entre DCM y
NH_{4}OH. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se concentró
a presión reducida y se cristalizó en éter dando 350 mg (74%) de
sólido incoloro.
EM (ESI, m/z): 471,5 [M+H^{+}].
A una disolución del producto intermedio 23.c
(350 mg, 0,744 mmoles) en THF (50 ml) se le añadió
(BOC)_{2}O (2 eq). Se agitó la mezcla a TA hasta que se
completó la reacción controlada mediante CCF. Se eliminaron las
fracciones volátiles a presión reducida y se purificó el residuo
mediante cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc) dando 432 mg
(cuant.) de aceite amarillento.
A una disolución del producto intermedio 23.d
(432 mg, 0,757 mmoles) en DCM (10 ml) se le añadió una disolución
de peryodinano de Dess Martin (15% p/p en DCM, 1,2 eq). Se agitó la
mezcla a ta durante la noche, se diluyó con DCM y se lavó con
disolución saturada de bicarbonato. Se secó la fase orgánica sobre
MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EtOAc 1:1)
proporcionando 406 mg (94%) de sólido amarillento.
EM (ESI, m/z): 569,4 [M+H^{+}].
Se trató una disolución del producto intermedio
23.e (100 mg, 0,18 mmoles) en DCM (4 ml) con TFA (1 ml). Se agitó
la mezcla a TA durante 4 h, se concentró a vacío y se repartió entre
DCM y NH_{4}OH. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida. La cristalización en MeOH/éter dio 40
mg (49%) de un sólido amarillento.
EM (ESI, m/z): 469,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del producto intermedio 23.e
(100 mg, 0,18 mmoles) en piridina (2 ml) se le añadió clorhidrato
de O-metilhidroxilamina (29 mg, 2 eq) y se
agitó la disolución transparente a TA durante la noche. Se
concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el residuo
entre EtOAc y HCl 0,1 M. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}
y se concentró dando 105 mg (99%) de un sólido incoloro.
EM (ESI, m/z): 598,4 [M+H^{+}].
Se trató una disolución del producto intermedio
24.a (100 mg, 0,17 mmoles) en DCM (4 ml) con TFA (2 ml). Se agitó
la mezcla a TA durante 4 h, se concentró a vacío y se repartió entre
DCM y NH_{4}OH. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se
concentró. La cristalización en MeOH/éter dio 40 mg (48%) como una
mezcla de oximas syn y anti (7:1) como sólido incoloro.
EM (ESI, m/z): 498,2 [M+H^{+}].
Isómero principal:
RMN de ^{1}H (DMSO d6) \delta: 10,88 (s,
1H); 7,76-7,66 (m, 2H); 7,59-7,55
(m, 1H); 7,14-7,06 (m, 2H); 4,07 (s, 3H); 3,99 (s,
23H); 3,77( s, 2H); 3,53 (s, 2H); 3,5-3,3 (m, 1H);
2,5-2,4 (m, 1H); 2,0-1,9 (m, 4H);
1,5-1,4 (m, 2H); 1,3-1,0 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-metoxi-benzoxazol (1490 mg, 10
mmoles, obtenido mediante metilación de
4-hidroxibenzoxazol (J. Med. Chem. (1987), 30, 62)
en THF (60 ml) se le añadió gota a gota una disolución de
i-PrMgCl (5 ml, disolución 2 M en THF). Se agitó la
mezcla roja a 0ºC durante 1 h antes de la adición gota a gota de
éster terc-butílico del ácido
(4-formil-ciclohexil)-carbámico
(1360 mg, 6 mmoles) disuelto en THF (10 ml). Se agitó la reacción a
0ºC durante 30 min. y a TA durante 1 h. Se extinguió la mezcla de
reacción con disolución aq. de cloruro de amonio y se extrajo con
EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y
se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre SiO_{2} (hex/EtOAc 2:1, 1:1) proporcionando
1300 mg (59%) de producto como aceite amarillo.
EM (ESI, m/z): 377,5 [M+H^{+}].
Se añadió MnO_{2} (3 g, 34,6 mmoles) a una
disolución del producto intermedio 25.a (1300 mg, 3,46 mmoles) en
DCM (30 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 2 h y se filtró sobre
Celite. Se lavó la torta del filtro con DCM y se concentró el
filtrado a presión reducida y se purificó mediante cromatografía
sobre SiO_{2} (hex/EtOAc 2: 1) dando 900 mg (70%) de un sólido
beis.
EM (ESI, m/z): 375,6 [M+H^{+}].
Se trató una disolución del producto intermedio
25.b (890 mg, 2,4 mmoles) en DCM (10 ml) con TFA (4 ml). Se agitó
la mezcla a TA durante 2 h, se concentró a vacío, se repartió entre
DCM y NH_{4}OH. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se
concentró. La cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc/MeOH 9:1 +
NH_{4}OH al 1%) dio 350 mg (52%) de un sólido beis.
Se preparó el compuesto del título gracias al
mismo protocolo que para el ejemplo 1, etapa 1.c, usando el
producto intermedio 25.c (0,6 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carbaldehído
(0,6 mmoles). Se obtuvieron 20 mg (7%) de un sólido beis.
EM (ESI, m/z): 452,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron éster
terc-butílico del ácido
trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico
(2,15 g, 10 mmoles) y
2-cloro-4-metoxibenzotiazol
(1,99 g, 10 mmoles) en THF (50 ml) y se enfriaron hasta 0ºC. A esta
temperatura, se añadió por porciones una dispersión de NaH (960 mg,
2,2 eq) y se calentó la mezcla a 60ºC durante 2 h. Se añadió DMF
(20 ml) y se continuó calentando durante 1 h. Se vertió la mezcla en
agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión
reducida. La purificación mediante cromatografía sobre SiO_{2}
(hex/EtOAc 4:1, 2:1) dio 1 g (26%) de un sólido beis.
EM (ESI, m/z): 379,5 [M+H^{+}].
Se disolvió el producto intermedio 26.a (1 g,
2,64 mmoles) en DCM (25 ml) y se le añadió TFA (4 ml). Se agitó la
mezcla a TA durante 3 h, se concentró a vacío y se repartió entre
DCM y NH_{4}OH. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se
concentró, proporcionando 570 mg (79%) de sólido rojo.
EM (ESI, m/z): 279,5 [M+H^{+}].
Se disolvieron el producto intermedio 26.b (0,5
mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído
(0,3 mmoles) en DCE (4 ml) y MeOH (4 ml). Se agitó la mezcla a TA
durante la noche, se añadió NaBH_{4} (1 eq) y se continuó la
agitación durante 1 h. Se repartió la mezcla entre DCM y NH_{4}OH.
Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró a presión
reducida. La purificación mediante cromatografía (EtOAc/MeOH 9:1 +
NH_{4}OH al 1%) dio 155 mg (73%) del compuesto del título como un
sólido color hueso.
EM (ESI, m/z): 427,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
trans-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-ciclohexilamina
(0,5 mmoles, el producto intermedio 25.b) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído
(0,5 mmoles) en DCE (4 ml) y MeOH (4 ml). Se agitó la mezcla a TA
durante la noche, se añadió NaBH_{4} (1 eq) y se continuó la
agitación durante 1 h. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM
y NH_{4}OH. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida. Purificación mediante cromatografía
(EtOAc/MeOH 9:1 + NH_{4}OH 1%) y la cristalización en éter dio 36
mg (16%) del compuesto del título como un sólido incoloro.
EM (ESI, m/z): 440,6 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto usando el mismo
procedimiento que el del ejemplo 27, sustituyendo sin embargo 0,3
mmoles de
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carbaldehído
a los 0,5 mmoles de
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído.
La purificación mediante cromatografía (EtOAc/MeOH 9:1 + NH_{4}OH
al 1%) dio 134 mg (59%) del compuesto del título como una espuma
amarillenta.
EM (ESI, m/z): 456,4 [M+H^{+}].
RMN de ^{1}H (DMSO d6) \delta: 10,62 (s,
1H); 7,43 (d, J=7,95, 1H); 7,35-7,21 (m, 2H);
7,1-7,0 (m, 3H); 3,93 (s, 3H); 3,80 (a, 2H); 3,47
(a, 2H); 2,75-2,6 (m, 1H); 2,3-2,0
(m, 4H); 16-1,3 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de cloruro de oxalilo (3,5 ml)
en DCM (25 ml) enfriada hasta -78ºC, se le añadió gota a
gota una disolución de DMSO (3,5 ml) en DCM (25 ml). Tras 15
minutos de agitación, se añadió gota a gota una disolución de éster
terc-butílico del ácido
(3R,6S)-(6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3-il)-carbámico
(preparado tal como se describe en Eur. J. Org. Chem. (2003),
2418-2427; 3 g) en DCM (25 ml). Se agitó la reacción
durante 1 h y se añadió gota a gota una disolución de trietilamina
(15 ml) en DCM (15 ml). La reacción avanzó durante 1 hora, con
calentamiento hasta 0ºC. Se añadió bicarbonato de sodio saturado (50
ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a vacío. Se sometió el residuo a
cromatografía (Hex/EtOAc 1:2) proporcionando el aldehído del título
(2,5 g) como un sólido incoloro.
Usando el mismo procedimiento que para el
ejemplo 23, etapas 23.a a 23.f, se sintetizó el compuesto del título
a partir de 4-metoxibenzotiazol, éster
terc-butílico del ácido
(3R, 6S)-(6-formil-tetrahidro-piran-3-il)-carbámico
y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carbaldehído.
Tras la cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc/MeOH 9:1 + NH_{4}OH
al 1%) y cristalización en éter/MeOH, se obtuvo un sólido
amarillento (30 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO d6) \delta: 10,91 (s,
1H); 7,8-7,7 (m, 2H); 7,60 (t, J=8,1, 1H); 7,17 (d,
J=8,1, 1H); 7,12 (d, J=8,1, 1H);
5,10-5,05 (m, 1H); 4,15-4,05 (m,
1H); 4,02 (s, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,61 (s, 2H); 3,21 (t,
J=10,6, 1H); 3,7-3,5 (m, 1H);
2,28-2,10 (m, 2H); 1,6-1,4 (m,
2H)
EM (ESI, m/z): 471,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el mismo protocolo que para el ejemplo
23, etapas 23.a) a 23.f, se sintetizó el compuesto del título
usando 4-metoxibenzotiazol (8,7 mmoles), éster
terc-butílico del ácido
(3R, 6S)-(6-formil-tetrahidropiran-3-il)-carbámico
(4,6 mmoles) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carbaldehído
(0,7 mmoles) y se obtuvo tras cromatografía sobre SiO_{2}
(EtOAc/MeOH 9:1 + NH_{4}OH al 1%) y cristalización en éter/MeOH
como un sólido amarillento (35 mg).
EM (ESI, m/z): 470,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.920000\baselineskip
Se agitó una disolución de
(3R,6S)-6-{[6-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-tetrahidro-piran-3-ilamino]-metil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona
(ejemplo 29, 47 mg, 0,1 mmoles), y clorhidrato de hidroxilamina (5
eq) en piridina (1 ml) a TA durante la noche. Se concentró la
mezcla a vacío y se repartió entre NH_{4}OH y DCM. Se secaron las
fases orgánicas sobre MgSO_{4} y se concentraron. La
cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc/MeOH 9:1 + NH_{4}OH al 1%)
dio el compuesto del título como sólido amarillo (10 mg, 20%).
EM (ESI, m/z): 486,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-metoxibenzotiazol (413 mg, 2,5 mmoles) en THF (10
ml) a -75ºC se le añadió gota a gota
n-BuLi (2,5 M en Hex, 1,1 ml) de modo que la
temperatura no superó -70ºC. Se agitó la disolución
marrón a esta temperatura durante 15 min. antes de la adición gota
a gota de una disolución de éster
terc-butílico del ácido
4-(metoxi-metil-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico
(680 mg, 2,5 mmoles) en THF (2 ml). También se mantuvo la
temperatura por debajo de -70ºC. Entonces se dejó
gradualmente a la disolución marrón alcanzar la TA (a lo largo de 3
h). Se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se
lavaron los extractos orgánicos con salmuera y se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron. La cromatografía sobre SiO_{2}
(hex/EtOAc 2:1) dio 565 mg (60 %) de un sólido amarillento.
EM (ESI, m/z): 377,5 [M+H^{+}].
Se trató una disolución del producto intermedio
32.a (565 mg, 1,5 mmoles) en DCM (20 ml) con TFA (2 ml). Se agitó
la mezcla a TA durante 3 h, se concentró a vacío y se repartió entre
DCM y NH_{4}OH. Se secaron las fases orgánicas sobre MgSO_{4} y
se concentraron dando 435 mg (100%) de una espuma amarillenta.
EM (ESI, m/z): 277,1 [M+H^{+}].
Se trató una mezcla del producto intermedio 32.b
(102 mg, 0,37 mmoles) y éster
2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etílico
del ácido toluen-4-sulfónico (115
mg, 0,344 mmoles) en DMF (1 ml) con DIPEA (61 \mul, 0,37 mmoles) y
se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se vertió la mezcla sobre
agua y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas sobre
MgSO_{4} y se concentraron. La cromatografía sobre SiO_{2}
(EtOAc, EtOAc/MeOH) dio 75 mg (46%) del compuesto del título como
un sólido beis.
EM (ESI, m/z): 439,7 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla de
(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-piperidin-4-il-metanona
(333 mg, 1,2 mmoles) y
2-cloro-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona
(256 mg, 1,2 mmoles) en DMF (4 ml) con DIPEA (199 ul, 1,2 mmoles) y
se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se vertió la mezcla sobre
agua y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas sobre
MgSO_{4} y se concentraron. La cromatografía sobre SiO_{2}
(hex/EtOAc 1:1, EtOAc) y la cristalización en éter dio 350 mg (65%)
del compuesto del título como un sólido amarillento.
EM (ESI, m/z): 453,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla de
(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-piperidin-4-il-metanona
(83 mg, 0,3 mmoles) y
6-(2-cloroacetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
(68 mg, 0,3 mmoles) en DMF (1 ml) con DIPEA (50 \mul, 0,3 mmoles)
y se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se vertió la mezcla
sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas
sobre MgSO_{4} y se concentraron. La cristalización en éter dio
113 mg (81%) del compuesto del título como un sólido beis.
\global\parskip1.000000\baselineskip
EM (ESI, m/z): 466,0 [M+H^{+}].
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 10,92 (s,
1H); 7,75 (d, J=8,1, 1H); 7,69 (dd, J=8,1, J=2,1,
1H); 7,65-7,55 (m, 2H); 7,16 (d, J=8,2, 1H);
7,05 (d, J=8,2, 1H); 4,69 (s, 2H); 4,02 (s, 3H);
3,78-3,6 (m, 3H); 3,05-2,90 (m,
2H); 2,40-2,20 (m, 2H); 2,0-1,9 (m,
2H); 1,8-1,6 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla de
(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-piperidin-4-il-metanona
(83 mg, 0,3 mmoles) y
6-(2-cloro-acetil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
(72,5 mg, 0,3 mmoles, preparada tal como se describe en el
documento WO 02/096907) en DMF (1 ml) con DIPEA (50 \mul, 0,3
mmoles) y se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se vertió la
mezcla sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases
orgánicas sobre MgSO_{4} y se concentraron. La cristalización en
éter y MeOH dio 65 mg (45%) del compuesto del título como un sólido
beis.
EM (ESI, m/z): 482,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
6-metoximetil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina
(1 g, 6,1 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) se le añadió yoduro de
trimetilsulfonio (1,28 g, 6,27 mmoles) y KOH (2,39 g, 42,6 mmoles).
Se agitó la mezcla a 60ºC durante 90 min., se vertió sobre agua y
se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. La
cromatografía sobre SiO_{2} (hex/EtOAc 2:1) dio el epóxido como
un aceite incoloro (1 g, 92%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
6,8-6,6 (m, 3H); 4,17 (s, 4H);
3,70-3,66 (m, 1H); 3,05-3,00 (m,
1H); 2,70-2,66 (m, 1H).
Se calentó una mezcla de
(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-piperidin-4-il-metanona
(83 mg, 0,3 mmoles),
6-oxiranil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina
(53,5 mg, 0,3 mmoles), perclorato de litio (32 mg, 0,3 mmoles) y
carbonato de potasio (42 mg, 0,3 mmoles) en DMF (2 ml) a 80ºC
durante la noche. Se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con
EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos con agua y salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. La cromatografía sobre
SiO_{2} (EtOAc/MeOH 9: 1) dio el compuesto del título como un
sólido beis (100 mg, 73%, mezcla 4:1 de regioisómeros).
EM (ESI, m/z): 455,6 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Estos ensayos se han realizado siguiendo la
descripción dada en "Methods for dilution Antimicrobial
Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4ª ed.;
norma aprobada: documento M7-A4 del NCCLS; National
Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, EE.UU.,
1997". Se determinaron las concentraciones inhibitorias mínimas
(CIM; mg/l) en caldo Mueller-Hinton ajustado con
cationes (BBL) mediante un procedimiento de microdilución siguiendo
las directrices del NCCLS (National Committee for Clinical
Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial
Susceptibility). El pH del medio de prueba era de
7,2-7,3.
Todos los ejemplos se sometieron a prueba frente
a varias bacterias Gram positivas y Gram negativas. En la tabla a
continuación en el presente documento se facilitan espectros
antibacterianos típicos (CIM en mg/l).
Claims (20)
1. Un compuesto que se selecciona del grupo
constituido por compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A representa -O-, S,
-C(=O)-, -C(=NOR^{6})-;
Z-B representa
NCH_{2}CH_{2}, NCOCH_{2}, NCH_{2}CO, NCH_{2}CH(OH),
CHN(R^{8})CH_{2} o
CHN(R^{8})CO;
D representa heteroarilo binuclear;
U representa -NH-,
-O- o -S-;
V representa -N- o
-CH-;
W representa -CH_{2}-,
-O- o -NR^{7}-;
Y^{1} representa
-CR^{1}- o -N-;
Y^{2} representa
-CR^{2}- o -N-;
Y^{3} representa
-CR^{3}- o -N-;
Y^{4} representa
-CR^{4}- o -N-;
R^{1} representa H, metilo, etilo o
halógeno;
R^{2}, R^{3} y R^{4} representan cada uno
independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4},
halógeno o alcoxilo C_{1}-C_{4};
R^{5} representa H, alquilo
C_{1}-C_{4} o flúor;
R^{6} representa H, alquilo
C_{1}-C_{4} o aril-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{7} representa H, alquilo
C_{1}-C_{4}, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o
-CH_{2}-COOH;
R^{8} representa H, alquilo
C_{1}-C_{4} o
-CH_{2}-COOH;
con las condiciones de que
- \ding{118}
- si Z-B representa NCH_{2}CH_{2}, NCOCH_{2}, NCH_{2}CO o NCH_{2}CH(OH), entonces W representa -CH_{2}-;
- \ding{118}
- si A representa O o S, entonces W representa -CH_{2}-; y
- \ding{118}
- sólo uno o dos de Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} pueden representar N al mismo tiempo;
y los tautómeros, los enantiómeros ópticamente
puros, las mezclas de enantiómeros, los racematos, los
diastereoisómeros ópticamente puros, las mezclas de
diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos, las mezclas de
racematos diastereoisoméricos, las formas meso, las sales
farmacéuticamente aceptables, los complejos de disolvente y las
formas morfológicas de compuestos de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A es -C(=O)-.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que Z-B es
CH-NH-CH_{2}.
4. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que U es -S-.
5. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que W es -CH_{2}-.
6. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que Y^{4} es CR^{4} y uno de
Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} es -N- mientras
que el resto son -CR^{1}-,
-CR^{2}- o -CR^{3}-
respectivamente.
7. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e
Y^{4} son -CH^{1}-, -CR^{2}-,
-CR^{3}- y -CR^{4}-
respectivamente.
8. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{1} es H.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{2} y R^{3} son ambos H.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxilo
C_{1}-C_{3}.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{5} es H.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que R^{8} es H.
13. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que D representa un heteroarilo
binuclear de fórmula:
en la que P es un anillo
seleccionado
de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
Q es -O- o
-S- y Q' es -O- o
-S-;
K, L y M son cada uno independientemente
-N- o -CR^{9}-; y
R^{9} es hidrógeno o flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el que D se selecciona del grupo constituido por
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo,
4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo,
7-fluoro-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo,
2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo,
2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo,
4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona-6-ilo,
2-oxo-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo,
benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo
y benzotiazol-2-ilo.
15. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 14, en el que W es
-O- y el grupo
tiene la siguiente estructura
parcial:
16. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que W es -CH_{2}-,
R^{5} es H, Z-B representa
CHN(R^{8})CH_{2} o CHN(R^{8})CO y
los dos sustituyentes A y B tienen configuración trans.
17. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo constituido por
\bullet
6-{[4-(benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
benzotiazol-2-il-{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-metanona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metil-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-(4-metil-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-(5-metoxi-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
6-{[trans-4-(6-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(6-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-(6-metoxi-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
{trans-4-[(benzotiazol-2-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-etoxi-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-etoxi-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-(4-etoxi-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metoxi-7-metil-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-(4-metoxi-7-metil-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
6-{[trans-4-(benzo[b]tiofen-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(benzo[b]tiofen-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
benzo[b]tiofen-2-il-{trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-metanona;
\bullet
6-{[trans-4-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-({trans-4-[(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-metoxiimino-metil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metoxi-benzooxazol-2-carbonil)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-[trans-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-ciclohexil]-amina;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
6-{[trans-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-ciclohexilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
(3R,6S)-6-{[6-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-tetrahidro-piran-3-ilamino]-metil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
(3R,6S)-6-{[6-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-tetrahidro-piran-3-ilamino]-metil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
(3R,6S)-6-({6-[hidroxiimino-(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-metil]-tetrahidropiran-3-ilamino}-metil)-4H-pirido[3,
2-b][1,4]tiazin-3-ona;
2-b][1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
{1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-piperidin-4-il}-(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-metanona;
\bullet
1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-[4-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-piperidin-1-il]-etanona;
\bullet
6-{2-[4-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-piperidin-1-il]-acetil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
\bullet
6-{2-[4-(4-metoxi-benzotiazol-2-carbonil)-piperidin-1-il]-acetil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
\bullet
{1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-hidroxi-etil]-piperidin-4-il}-(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-metanona;
y sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Como medicamento, un compuesto de fórmula I
según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
19. Una composición farmacéutica que contiene,
como principio activo, un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
20. Uso de un compuesto según la reivindicación
1 para la fabricación de un medicamento para la prevención o el
tratamiento de infección/infecciones.
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