ES2330727T3 - Ligandos del receptor opioide kappa. - Google Patents

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ES2330727T3 ES02704144T ES02704144T ES2330727T3 ES 2330727 T3 ES2330727 T3 ES 2330727T3 ES 02704144 T ES02704144 T ES 02704144T ES 02704144 T ES02704144 T ES 02704144T ES 2330727 T3 ES2330727 T3 ES 2330727T3
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F. Ivy Carroll
James B. Thomas
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Abstract

Un compuesto antagonista del receptor opioide kappa representado por la fórmula (I): ** ver fórmula** en la que R1 es alquilo C2-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, arilalquilo C1-8 o uno de los siguientes grupos: ** ver fórmulas** R2 es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (pp): ** ver fórmula** X es NR, O o S; Y es OH, OR9, alquilo C1-8, F, Cl o CF3; R es hidrógeno, alquilo C 1-8, alquenilo C 3-8, alquinilo C 3-8, arilalquilo C 1-8, CO 2R 9 W es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: H, OH, OCOR9; amino, -NR3SO2R9 y -NR3CO2R9; Z es NR 3 u O; n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2, 3 ó 4; j es 2, 3 ó 4; k es 1 ó 2; R3 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilalquilo C1-8; R4 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilalquilo C1-8; R 5 y R 6 son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C 1-8, alquenilo C 3-8, alquinilo C 3-8 o arilalquilo C1-8; R7 y R8 son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilalquilo C 1-8 y R9 es alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilalquilo C1-8.

Description

Ligandos del receptor opioide kappa.
Ámbito de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que se unen con una alta afinidad y/o especificidad a los receptores opioides kappa.
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Antecedentes de la invención
El estudio de los compuestos que ejercen sus acciones a través del sistema receptor opioide ha proseguido durante casi ocho décadas^{1}. Aunque esta ha sido una iniciativa de gran extensión, la fuerza impulsora para este propósito está relacionada con la eliminación o la reducción del perfil de los efectos secundarios producidos por los opiáceos morfina (1) y heroína (2) utilizados con más frecuencia. La riqueza del conocimiento acumulado durante este tiempo es enorme e incluye ejemplos de descubrimientos muy importantes equiparables en su extensión desde el concepto original de un receptor opiáceo^{2} hasta la más reciente clonación de tres subtipos de receptor opioide, mu^{3-5}, delta^{6,7} y kappa^{8-10}. Pertenecientes a la superfamilia de receptores acoplados a las proteínas G (GPCR), se postula que poseen siete regiones de expansión transmembrana helicoidal (7TM), en la actualidad se sabe que se encuentran anatómicamente distribuidos tanto en el sistema nervioso central como en el periférico y, aparte de la modulación del dolor, se encuentran íntimamente implicados en una diversidad de fenómenos biológicos que van desde la modulación de la respuesta inmunitaria^{11} hasta la hibernación^{12}.
Entre los muchos efectos secundarios producidos por los compuestos 1 y 2, la adicción, tolerancia y depresión respiratoria se encuentran entre los de mayor interés cuando se tiene en cuenta el abuso de heroína. Aunque su uso disminuyó a finales de los años 70, los aumentos tanto en la pureza como en la disponibilidad de esta droga han fomentado un importante resurgimiento de su uso ilegal. En el estudio y el tratamiento del abuso de sustancias, los antagonistas para los receptores opioides como la naltrexona (3) han jugado un papel destacado^{13,14}. En los últimos años, los investigadores que estudian los mecanismos fisiológicos que subyacen bajo la adicción han buscado antagonistas selectivos para cada uno de los tres subtipos de receptores opioides mu, delta y kappa. Los esfuerzos de investigación exhaustivos realizados en este sentido condujeron al descubrimiento de varios de dichos compuestos, con ejemplos que incluyen "ciprodime (mu, 4)^{15}, naltrindol (delta, 5)^{16} y norbinaltorfimina (kappa, 6)". De los tres, solo el receptor kappa ha producido antagonistas a regañadientes y, de los ejemplos conocidos, todos se originan a partir de la modificación del prototipo, norbinaltorfimina (nor-BNI, 6). Portoghese, en su trabajo pionero dio a conocer, no solo la segunda y tercera generación de antagonistas kappa 5-[(N2-butilamidino)metil]naltrindol (7)^{18} y C5'-guanidinilnaltrindol (GNTI, 8)^{19}, sino que también dio a conocer evidencias convincentes de que el residuo Glu297 en la hélice transmembrana 6 del receptor kappa es el sitio específico de dirección que influye en la selectividad kappa encontrada en 6-8. En relación con el concepto mensaje-dirección^{20} tal y como lo utiliza Portoghese para las moléculas opioides pequeñas, es la funcionalidad amina pendiente (indicada por asteriscos en los gráficos) presente en 6-8 la que actúa como elemento de dirección kappa por medio de la interacción con el residuo Glu297 que se encuentra presente en el receptor kappa pero no en el receptor mu.
En relación con el tratamiento del abuso de sustancias, los antagonistas selectivos para el receptor kappa han sido los menos estudiados, principalmente debido a la limitada biodisponibilidad de 6 y de sus análogos. No obstante, evidencias cada vez mayores de que el sistema opioide endógeno kappa se contrapone a las acciones de los agonistas mu como 2, sugieren que los antagonistas selectivos para el receptor kappa pueden suprimir o eliminar los síntomas de la abstinencia que proceden de un sistema receptor kappa hiperactivo y, de esta forma, pueden fomentar la abstinencia y evitar la reincidencia. Por consiguiente, el desarrollo de nuevos antagonistas kappa que posean perfiles farmacocinéticos mejorados sería de gran valor^{21-25}.
Tal como resulta evidente a partir de los ejemplos anteriores, la subestructura de morfinano de 3 ha servido como la cadena molde preeminente sobre la que se han construido los antagonistas selectivos. Contrariamente a estas iniciativas, nuestro trabajo en este campo comenzó a partir de la clase de antagonista opioide relativamente sin estudiar trans-(3,4)-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina N-substituida descubierto por Zimmerman y col. a finales de la década de los 70, (por ejemplo, 9)^{26-33}. Estos compuestos eran antagonistas opioides nuevos porque su actividad antagonista intrínseca no se encontraba mediada por la estructura de su N-sustituyente (es decir, los análogos N-metil y N-ciclopropilmetil en las series de fenilpiperidina son ambos antagonistas puros). En lugar de eso, la actividad antagonista en las series de la fenilpiperidina parece proceder de los sustituyentes 3,4-dimetilo. Investigaciones anteriores en las series de la 4-fenilpiperidina sugirieron que su actividad antagonista se encontraba mediada a través de un modo de unión fenilecuatorial a los receptores opioides. Esta hipótesis se confirmó recientemente mediante la demostración de la potente, aunque no selectiva, actividad antagonista opioide en N-fenetil-9\beta-metil-5-(3-hidroxifenil)morfano (10), un análogo conformacionalmente rígido de N-fenetil-trans-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina
(9)^{34}.
\newpage
Resumen de la invención
Un objetivo de la presente invención es dar a conocer compuestos que se unen a los receptores opioides kappa con alta afinidad.
Otro objetivo de la presente invención es dar a conocer compuestos que se unen a los receptores opioides kappa con alta especificidad.
Otro objetivo de la presente invención es dar a conocer compuestos que se unen a los receptores opioides kappa con alta afinidad y especificidad.
Los objetivos de la presente invención, y otros, se llevan a cabo con los compuestos representados por la fórmula:
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1 
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en la que R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, arilalquilo C_{1-8} o uno de los siguientes grupos:
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2 
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R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (pp):
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3
4
5
6
X es NR, O o S;
Y es OH, OR_{9}, alquilo C_{1-8}, F, Cl o CF_{3};
R es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, arilalquilo C_{1-8}, CO_{2}R_{9}
W es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: H, OH, COOR_{9}; amino, -NR_{3}SO_{2}R_{9} y -NR_{3}CO_{2}R_{9};
Z es NR_{3} u O;
n es 1, 2 ó 3;
m es 1, 2, 3 ó 4;
j es 2, 3 ó 4;
k es 1 ó 2;
R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8};
R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8};
R_{5} y R_{6} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8};
R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8} y
R_{9} es alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8};
y el uso de estos compuestos en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de estados de enfermedades tales como adicciones a la heroína o cocaína que se ven mejorados por la unión del receptor opioide kappa.
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Descripción detallada de la invención
Se obtendrá fácilmente una apreciación más completa de la invención, y de muchas de las ventajas que conlleva la misma, a medida que la misma se comprenda mejor con la siguiente descripción detallada a modo de referencia cuando se considera en relación con los dibujos adjuntos, en los que:
Figura 1: estructura química de los compuestos (1)-(13);
Figura 2: síntesis de los compuestos ilustrativos 12 y 13.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención da a conocer antagonistas opioides kappa que se unen a los receptores opioides kappa con una alta afinidad y/o especificidad. Los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula:
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7
en la que R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, arilalquilo C_{1-8} o uno de los siguientes grupos:
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R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (pp):
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9
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11
X es NR, O o S;
Y es OH, OR_{9}, alquilo C_{1-8}, F, Cl o CF_{3};
R es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, arilalquilo C_{1-8}, CO_{2}R_{9}
W es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: H, OH, OCOR_{9}; amino, -NR_{3}SO_{2}R_{9} y -NR_{3}CO_{2}R_{9};
Z es NR_{3} u O;
n es 1, 2 ó 3;
m es 1, 2, 3 ó 4;
j es 2, 3 ó 4;
k es 1 ó 2;
R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8};
R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8};
R_{5} y R_{6} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8};
R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8} y
R_{9} es alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8}.
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De los compuestos de la presente invención, aquellos que son más preferidos son aquellos de la fórmula indicada anterior en la que:
R_{1}, X, Y, R, W, Z, n, m, j, k y R_{5}-R_{9} son los mismos que se indicaron anteriormente;
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (jj):
R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} y
R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-8}.
Los compuestos con la formula anterior en los que X, Y, W, Z, n, m, j, k y R_{9} son tal como se indicó anteriormente son incluso más preferidos;
R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8} o un grupo con las siguientes fórmulas:
12
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (dd);
R es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8} o CO_{2}R_{9};
R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-8},
R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-8},
R_{5} y R_{6} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-8} o arilalquilo C_{1-8} y
R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-8} o arilalquilo C_{1-8}.
Los compuestos en los que X, Y, W, Z, n, m, j, k y R_{9} son iguales a los indicados anteriormente son aún más preferidos;
R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8} o un grupo seleccionado entre las siguientes fórmulas:
13
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (r);
R es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8} o CO_{2}R_{9};
W es OH u OCOR_{9};
R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4},
R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{5} y R_{6} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-4} y
R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
Los compuestos de la presente invención especialmente preferidos son aquellos con la fórmula principal anteriormente indicada, en los que X, Y, W, Z, n, m, j, k y R_{9} son iguales a los indicados anteriormente;
R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8}, arilalquilo C_{1-4} o un miembro seleccionado entre las siguientes fórmulas:
14
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (i);
R es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4} o CO_{2}R_{9};
W es OH u OCOR_{9};
R_{3} es hidrógeno o metilo;
R_{4} es hidrógeno o metilo;
R_{5} y R_{6} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-4} y
R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
Los compuestos de la presente invención más especialmente preferidos son aquellos con la fórmula principal anteriormente indicada, en los que X, Y, W, Z, n, m, j, k y R_{9} son iguales a los indicados anteriormente;
R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8}, arilalquilo C_{1-4} o un miembro seleccionado entre las siguientes fórmulas:
15
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (f);
R es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4} o CO_{2}R_{9};
W es OH u OCOR_{9};
R_{3} es hidrógeno o metilo;
R_{4} es hidrógeno o metilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente H o alquilo C_{1-4}.
El compuesto más preferido de la presente invención es el compuesto 12 y 13 de la figura 1.
Los presentes inventores han descubierto que la unión de una funcionalidad amina básica (elemento de dirección kappa) dentro del anillo puente del análogo no selectivo 4\beta-metilo del compuesto 10 (11) proporciona los nuevos derivados de fenilmorfano (12) y (13), los únicos antagonistas de fenilmorfano que demuestran poseer tanto potencia sub-nanomolar, como selectividad para el receptor opioide kappa. De forma adicional, los nuevos antagonistas 12 y 13, a diferencia de 6-8, solo poseen cinco heteroátomos en su estructura y tienen pesos moleculares próximos a 500 Daltons, una combinación de atributos asociada en la mayoría de los casos con moléculas pequeñas que muestran buenas propiedades farmacocinéticas o como fármacos.
Tal como se usa a lo largo de esta descripción, las expresiones "grupo alquilo" o "radical alquilo" abarcan todos los isómeros estructurales de los mismos, tales como grupos y radicales lineales, ramificados y cíclicos. A no ser que se indique lo contrario, todos los grupos alquilo descritos en esta invención pueden tener entre 1 y 8 átomos de carbono, incluidos todos los valores y subrangos específicos entre ellos, tales como 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono.
Tal como se usa en esta invención, la expresión "grupo aralquilo" se refiere a un radical arilo unido a un radical alquilo. El radical arilo puede tener entre 6 y 20 átomos de carbono. El radical arilo puede contener sólo átomos de carbono y de hidrógeno. De forma alternativa, el radical arilo puede contener heteroátomos, por ejemplo 1, 2 ó 3 heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, nitrógeno y azufre). Un radical arilo especialmente preferido es fenilo-. El radical alquilo del grupo aralquilo puede ser tal como se describió anteriormente. El grupo o radical alquilo y/o el radical arilo puede estar sustituido. Los sustituyentes adecuados incluyen halógenos (F, Cl, Br y I), grupos alquilo (por ejemplo C_{1}-C_{8}), grupos alquenilo (por ejemplo C_{2}-C_{8}), grupos alcoxi (por ejemplo, grupos alcoxi C_{1}-C_{8}), hidroxi, -CF_{3}, -CN, -NH_{2}, -NHR o -N(R_{a})_{2}. Los grupos R_{a} son, de forma independiente, un grupo alquilo (tal como se describió anteriormente), un grupo arilo (tal como fenilo) o un grupo aralquilo (tal como bencilo). De forma alternativa, los grupos R_{a} pueden, de forma conjunta, formar un grupo alquilo cíclico. Dicho grupo alquilo cíclico puede, preferentemente, contener entre 2 y 8 átomos de carbono, siendo especialmente preferido entre 4 ó 5 átomos de carbono.
El grupo alquenilo o el grupo alquinilo pueden tener uno o más dobles o triples enlaces, respectivamente. Tal como se comprenderá fácilmente, cuando un grupo alquenilo o alquinilo se une a un heteroátomo, no se forma un doble o triple enlace con el átomo de carbono unido directamente al heteroátomo.
El grupo arilo es un grupo arilo de hidrocarburo, tal como un grupo fenilo, naftilo, fenantrilo, antracenilo, que puede tener uno o más sustituyentes de grupo alquilo C_{1-4}. El radical arilo del grupo aril-alquilo C_{1-8} es preferentemente un grupo fenilo. El grupo fenilo puede ser no sustituido o puede estar sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos anteriormente. El radical alquilo C_{1-8} del grupo aril-alquilo C_{1-8} puede ser no sustituido o puede estar sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos anteriormente o puede ser un grupo ceto, es decir, en un átomo de carbono se sustituyen 2 hidrógenos por =O. El sustituyente, cuando se encuentra presente, lo está preferentemente en el átomo de carbono beta o gamma y/o alfa respecto del radical arilo.
Los compuestos de la presente invención son opiáceos que son preferentemente antagonistas que son selectivos para el receptor kappa. La selectividad \kappa/\mu puede ser, como mínimo, de 2:1, pero preferentemente es mayor, por ejemplo como mínimo 5:1, 10:1, 25:1, 50:1, 100:1 ó 200:1. La selectividad \kappa/\delta puede ser, como mínimo, de 2:1, pero preferentemente es mayor, por ejemplo como mínimo 5:1, 10:1, 25:1, 50:1, 100:1, 200:1, 250:1 ó 500:1.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar, por ejemplo, de acuerdo con la secuencia de reacción mostrada en la figura 2. En la figura 2 se muestra una secuencia sintética específica para los compuestos ilustrativos de la presente invención, los compuestos 12 y 13.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable a través de la protonación de la amina con un ácido adecuado. El ácido puede ser un ácido inorgánico o un ácido orgánico. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos clorhídrico, yodhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, fumárico, acético y fórmico.
Las selectividades del receptor discutidas anteriormente se determinan en base a las afinidades de unión indicadas a los receptores o en ensayos funcionales tales como el ensayo [35S]GTP-\gamma-S.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para unir receptores opioides. Dicha unión se puede llevar a cabo poniendo en contacto el receptor con una cantidad eficaz del compuesto de la invención. Por supuesto, dicho contacto se lleva a cabo preferentemente en un medio acuoso, preferentemente a una fuerza iónica, pH, etc, fisiológicamente relevantes.
Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar pacientes que tienen estados de enfermedad que se ven mejorados por la unión de receptores opioides, o en cualquier tratamiento en el que se desee la supresión temporal del sistema del receptor opioide kappa. Estos compuestos también son útiles en el caso de que sea beneficioso el incremento de la respuesta a los agonistas kappa. Dichos estados de enfermedad incluyen la adición a los opiáceos (tales como la adicción a la heroína), o la adicción a la cocaína. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar como agentes citoestáticos, como agentes antimigraña, como inmunomoduladores, como inmunosupresores, como agentes antiartríticos, como agentes antialérgicos, como virucidas, para tratar la diarrea, como antipsicóticos, como antiesquizofrénicos, como antidepresivos, como agentes neuropáticos, como antitusivos, como agentes antiadictivos, como agentes antitabaco, para tratar el alcoholismo, como agentes hipotensores, para tratar y/o prevenir la parálisis producida por una isquemia traumática, neuroprotección general contra el trauma isquémico, como complementos para el tratamiento del factor de crecimiento nervioso de la hiperalgesia y de injertos nerviosos, como antidiuréticos, como estimulantes, como anticonvulsivos o para tratar la obesidad. De forma adicional, la presente invención se puede usar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como un complemento a la L-dopa para el tratamiento de la disquinesia asociada al tratamiento con la L-dopa. También se pueden usar con agonistas kappa como analgésicos, o para cualquier dolencia que requiera la supresión del sistema del receptor
kappa.
Los compuestos se pueden administrar en una cantidad eficaz mediante cualquiera de las técnicas convencionales bien establecidas en el campo médico. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar por vía oral, intravenosa o intramuscular. Cuando se administran de estas formas, los compuestos de la invención se pueden combinar con cualquiera de los vehículos farmacéuticos y aditivos bien conocidos que se usan de forma convencional en dichas composiciones farmacéuticas. Para una discusión de las formas de dosificación, vehículos, aditivos, farmacodinámica, etc, véase Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, cuarta edición, Vol. 18, 1996, págs. 480-590, incorporada en esta invención a modo de referencia. El paciente es preferentemente un mamífero, prefiriéndose especialmente los pacientes humanos. Las cantidades eficaces se determinan fácilmente por los expertos en la materia. Los estudios realizados por los presentes inventores no muestran toxicidad ni mortalidad para los compuestos de la presente invención en cantidades de hasta 300 mg/kg en ratones.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de una dosis individual al día, o en forma de múltiples dosis al día. Cuando se administran en forma de dosis múltiples, las dosis pueden ser dosis iguales o dosis de distinta cantidad, basadas en el tiempo transcurrido entre las dosis (es decir, cuando va a haber un tiempo más largo entre las dosis, tal como mientras se duerme durante la noche, la dosis administrada será mayor para permitir que el compuesto se encuentre presente en el torrente sanguíneo del paciente en niveles eficaces durante el periodo de tiempo más largo). Preferentemente, el compuesto y las composiciones que contienen el compuesto se administran como una dosis individual o entre 2-4 dosis iguales al día.
Las composiciones adecuadas que contienen los compuestos de la presente invención comprenden además un vehículo fisiológicamente adecuado, tal como agua o vehículos sólidos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, uno o más tampones y otros excipientes.
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Ejemplos
Habiendo descrito en general esta invención, se puede obtener una comprensión adicional en referencia a ciertos ejemplos específicos que se proporcionan en esta invención a efectos meramente ilustrativos y que no se pretende que sean limitantes a menos que se indique lo contrario.
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Química
La síntesis de 12 y 13 mostrada en la figura 2 comenzó con (S)-1,2,3,6-tetrahidro-1,3-dimetil-4-[3-(1-metiletoxi)fenil]piridina ^{14,35} ópticamente pura mediante el tratamiento de ésta con n-BuLi para formar la metaloenamina que a continuación se canuló dentro de una disolución de 2-(clorometil)-3,5-dioxohex-1-eno (reactivo de Okahara) en tetrahidrofurano (THF)^{36-38}. El compuesto intermedio así formado no se aisló, sino que se permitió que se agitase en metanol y HCl 2 N para proporcionar (-)-N-(1R,4S,5S)-5-[3-(1-metiletoxi)fenil]-2,4-di-metil-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-ona 15 con un rendimiento del 70%^{39}. Tal como se descubrió anteriormente, esta transformación tiene lugar de una forma altamente estereoespecífica con el grupo metilo del agente alquilante aproximándose directamente desde la cara opuesta del anillo de piperidina. Como la ciclización posterior del compuesto intermedio alquilado para proporcionar 15 solo puede tener lugar en la misma cara del anillo de piperidina, el efecto de dirección del grupo metilo en 14 es el responsable de la colocación estereoespecífica de dos estereocentros (C1 y C5) y así solo se aisló 15 de la mezcla de reacción.
Dado que se conoce que los antagonistas de las series del fenilmorfano como 10 son mucho más potentes con N-sustituyentes mayores que metilo (es decir, feniletilo o fenilpropilo)^{34}, se hace necesaria la sustitución del N-sustituyente de metilo en 15. Normalmente esto se lleva a cabo mediante el tratamiento con un reactivo de cloroformiato tal como cloroformiato de 1-cloroetilo (ACE-C1) para proporcionar un compuesto intermedio de carbamato que a continuación puede hidrolizarse para poner al descubierto la amina secundaria. No obstante, los intentos repetidos con una diversidad de reactivos de cloroformiato fracasaron en producir el resultado deseado. Aparentemente, la energía del par de electrones solitario del átomo de nitrógeno en 15 es considerablemente diferente de la encontrada en las aminas terciarias típicas, probablemente debido a la interacción con el grupo carbonilo. Esta idea se encuentra apoyada por el hecho de que la reducción del carbonilo eliminó el comportamiento errante. Finalmente, la conversión de 15 en 19 se llevó a cabo con un rendimiento global del 65% sin aislamiento de compuestos intermedios mediante la reducción del carbonilo en 15 con NaBH_{4} para proporcionar 16, seguido de la protección del grupo hidroxilo como el grupo éster de benzoato y el tratamiento del éster resultante con ACE-C1 para proporcionar 17. La hidrólisis tanto de los grupos carbamato como de los grupos benzoato recién formados se llevó a cabo a continuación utilizando LiOH en metanol acuoso calentado a reflujo para proporcionar la amina secundaria 18 que a continuación se convirtió en el derivado de fenilpropilo 19 mediante el tratamiento con hidrocinnamaldehído y NaBH(OAc)_{3}^{40}. La oxidación de Swern de 19 seguida de la conversión del carbonilo en la oxima con clorhidrato de hidroxilamina y finalmente la reducción de la oxima utilizando sodio e isopropanol proporcionó 22 a partir de 19 con un rendimiento del 54%. Esta secuencia de reacción ha demostrado que produce solo el epímero 7\beta en los sistemas de fenilmorfano que carecen del grupo 4\beta-metilo^{41}. En línea con estas observaciones, en el presente ejemplo solo se observó el epímero 7\beta. La eliminación del grupo isopropilo en 22 mediante la utilización de HBr en ácido acético, seguida del acoplamiento con ácido 1-piperidonopropiónico o con ácido 4-dimetilaminobutírico mediante la utilización de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio (BOP, reactivo de Castro) proporcionó los compuestos deseados 12 y 13, respectivamente.
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Actividad biológica
Las afinidades de unión de 12, 13, el compuesto de referencia 10 y el antagonista kappa estándar 6 para los receptores opioides mu, delta y kappa se determinaron mediante la utilización de ensayos de unión competitiva siguiendo procedimientos informados anteriormente, Tabla 1^{42}. Las medidas del antagonismo se obtuvieron controlando la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la estimulación de la unión de [^{35}S]GTP-\gamma-S producida por los agonistas selectivos (D-Ala^{2},MePhe^{4},Gly-ol^{5})encefalina (DAMGO, receptor mu), (+)-4-[(\alphaR)-\alpha-(2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperacinil)-3-metoxibencil]-N,N-dietilbenzamida (SNC-80, delta) y 5\alpha,7\alpha,8\beta-(-)-N-metil-N-[7-(1-pirrolidinil)-1-oxaspiro[4,5]dec-8-il]bencenoacetamida (U69,593, kappa) en núcleos caudados de cobayas (Tabla 2) y en clones de receptor humano, Tabla 3.
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Resultados
La inspección de los datos de unión para el derivado de fenilmorfano 10 en la Tabla 1 revela que éste no es selectivo para ningún receptor opioide y muestra su más alta afinidad por el receptor mu (K_{i} = 3,11 nM). Esto no resulta inesperado dado que este perfil de unión es típico del observado en muchos antagonistas de fenilpiperidina y, tal como se mencionó anteriormente, el derivado de fenilmorfano 10 es en esencia un análogo rígido del antagonista de fenilpiperidina 9^{32,34}. Sin embargo, el dato obtenido para el compuesto 12 es muy distinto del encontrado para 10. En este caso, la afinidad por el receptor mu es unas 50 veces más baja (K_{i} = 147 nM) y ahora la afinidad más alta se observa para el receptor kappa con una K_{i} = 4,3 nM. En la unión al receptor delta, el compuesto 10 muestra una afinidad significativamente mayor en relación con 12. De hecho, dentro de los parámetros de ensayo, el compuesto 12 no muestra afinidad por este subtipo de receptor. El compuesto 13 se compara favorablemente con los datos obtenidos para 12 en que éste es ahora selectivo para el receptor kappa sobre los receptores mu o delta aunque, a diferencia de 12, muestra ligeramente menos afinidad por el receptor kappa y ligeramente mayor afinidad por el receptor mu. En comparación con el antagonista kappa prototípico nor-BNI (6), es evidente que 12 es selectivo para el receptor kappa con una relación de selectividad mu/kappa de aproximadamente la mitad de la encontrada para 6. En el ensayo del receptor delta el compuesto 12 muestra un perfil de selectividad delta/kappa muy mejorado de > de 790 veces en relación con la relación de 79 veces observada para el nor-BNI (6). Tomado conjuntamente, el dato del ensayo de unión indica que el nuevo antagonista (12) no solo es selectivo para el receptor opioide kappa sobre los subtipos mu y delta, a diferencia de los antagonistas típicos basados en fenilmorfano (10), sino que también muestra un perfil mejorado de selectividad delta/kappa en comparación con el antagonista kappa estándar nor-BNI (6).
En la Tabla 2 se proporcionan los datos obtenidos de los compuestos 6, 10 y 12 para la inhibición de la unión del agonista estimulada por GTP-\gamma-S tal como se midió en membranas de núcleos caudados de cobayas. El análisis de esta información indica que las tendencias encontradas en la potencia antagonista son estrechamente parecidas a las encontradas en el ensayo de unión. De forma específica, el antagonista de fenilmorfano no selectivo 10 retiene al receptor mu como su sitio específico de acción, pero también muestra un considerable antagonismo por los receptores delta y kappa. No obstante, en comparación con el valor de K_{i} encontrado en el ensayo de unión para 10, su K_{i} para el receptor mu en el ensayo funcional mejora en un orden de magnitud. Se encontraron semejanzas similares en el comportamiento para el nuevo antagonista de fenilmorfano 12. Por ejemplo, se observa que 12 retiene al receptor kappa como su sitio específico de acción aunque, al igual que fue el caso para 10, el valor de K_{i} para el receptor kappa en el ensayo funcional mejora en un orden de magnitud. En términos de selectividad, se observa que el comportamiento diverge entre dos ensayos para el compuesto 12. De forma específica, la selectividad de mu frente a kappa del compuesto 12 es el doble de grande en el ensayo funcional en relación con el ensayo de unión. El análisis de los datos revela que la razón principal para la multiplicación por dos observada en la selectividad es el aumento de 10 veces encontrado en el valor de K_{i} para 12 en el ensayo funcional del receptor kappa. El valor de K_{i} del receptor mu también aumenta, aunque solo 4 veces y de esta forma el aumento en la potencia kappa conduce a que la relación de selectividad sea mayor a favor del receptor kappa. Los datos para el antagonista estándar 6 siguen las tendencias observadas anteriormente, especialmente en la mejora de la selectividad kappa producida por un considerable aumento en el valor de K_{i} en el ensayo funcional. En comparación con 6, el derivado de fenilmorfano 12 es aproximadamente 6 veces menos selectivo que el estándar (6) para el receptor mu frente al receptor kappa, aunque al igual que anteriormente, el compuesto 12 retiene una selectividad de delta frente a kappa superior debido principalmente a la incapacidad de 12 para interactuar de forma medible con el receptor delta. En conjunto, los datos del ensayo funcional demuestran que el nuevo antagonista basado en fenilmorfano 12 es potente y selectivo para el receptor opioide kappa.
En un ensayo similar para la potencia antagonista que utiliza receptores opioides humanos clonados en lugar de membranas de cobaya, se descubrió que el nuevo antagonista 12 retenía tanto la selectividad del receptor opioide kappa como la potencia sub-nanomolar, al igual que lo hacía el antagonista estándar nor-BNI (6). En este ensayo la selectividad kappa se encuentra ligeramente disminuida en relación con el preparado de cobaya con relaciones de selectividad mu/kappa de 64 y 70, respectivamente. Sin embargo, la relación delta/ permanece siendo alta y, al igual que anteriormente, se encuentra estimulada por una aparente falta de afinidad de 12 por el receptor opioide kappa. Tomados de forma conjunta con las observaciones realizadas en núcleos caudados de cobaya, los datos procedentes de los receptores humanos clonados confirman que la (-)-N-[(1R,4S,5S,7R)-5-(3-hidroxi)fenil-4-metil-2-(3-fenilpropil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]-3-(1-piperidinil)propanamida (12) es un antagonista muy selectivo y potente para el receptor opioide kappa.
TABLA 1 Datos de unión de radioligando para los compuestos de ensayo y para nor-BNI en ensayos del receptor opioide mu, delta y kappa 
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TABLA 2 Inhibición por antagonistas de la unión de [^{35}S]GTP\gammaS en núcleo caudado de cobaya estimulada por los agonistas opioides selectivos DAMGO (mu), SNC-80 (delta) y U69,593 (kappa) 
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TABLA 3 Inhibición por los antagonistas 6 y 12 de la unión de [^{35}S]GTP\gammaS en receptores opioides humanos clonados estimulada por los agonistas opioides selectivos DAMGO (mu), SNC-80 (delta) y U69,593 (kappa)
19
Sección experimental
Los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares en un aparato Thomas-Hoover y están sin corregir. Los análisis elementales se obtuvieron por parte de Atlantic Microlabs, Inc. y se encuentran dentro del 0,4% de los valores calculados. Para la determinación de todas las rotaciones ópticas se usó la línea D del sodio mediante la utilización de un polarímetro Rudolph Research Autopol III (celda de 1-dm). Los espectros de RMN ^{1}H se determinaron en un espectrómetro Bruker WM-250 mediante la utilización de tetrametilsilano como estándar interno. Para todas las cromatografías en columna se usó gel de sílice 60 (230-400 mallas). Todas las reacciones se siguieron por medio de cromatografía de capa fina mediante la utilización de placas Whatman de CCF de gel de sílice 60 y se visualizaron mediante UV o mediante carbonización utilizando ácido fosfomolíbdico al 5% en etanol. Todos los disolventes eran de calidad reactivo. El tetrahidrofurano y el éter dietílico se secaron sobre cetil benzofenona de sodio y se destilaron antes de su uso.
Los compuestos [^{3}H]DAMGO, DAMGO y [^{3}H][D-Ala^{2},D-Leu^{5}]encefalina se obtuvieron a través del Research Technology Branch, NIDA y se prepararon por parte de Multiple Peptide Systems (San Diego, CA). Los compuestos [^{3}H]U69,593 y [^{35}S]GTP-\gamma-S (SA = 1250 Ci/mmol) se obtuvieron de DuPont New England Nuclear (Boston, MA). El compuesto U69,593 se obtuvo de Research Biochemicals International (Natick, MA). El levalorfano fue una generosa donación realizada por Kenner Rice, Ph.D., NIDDK, NIH (Bethesda, MD). GTP-\gamma-S y GDP se obtuvieron de Sigma Chemical Company (St. Louis, MO). Las fuentes de los demás reactivos se encuentran publicadas. (PRECAUCIÓN: Léanse la referencia 35 y las referencias allí citadas para obtener información sobre la N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, MPTP y sus derivados).
(-)-(1R,4S,5S)-5-[3-(1-metiletoxi)fenil]-2,4-di-metil-2-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona (15): A una disolución de (S)-1,2,3,6-tetrahidro-1,3-dimetil-4-[3-(1-metiletoxi)fenil]piridina (14) (1 eq) disuelta en THF (20 mL/g) y enfriada a -10ºC se le añadió lentamente n-butil litio (1,6 M en hexanos) hasta que se mantuvo un color rojo seguido de la adición de 1,1 eq. Este material se agita durante 1 h a 10ºC y a continuación se canula rápidamente dentro de una disolución de reactivo de Okahara (destilado hasta alta pureza) en THF (15 mL/g, 1,1 eq) a -78ºC seguido de agitación durante 2 h. Durante la canulación la temperatura se debe mantener por debajo de -30ºC. A continuación este material se vierte en HCl 2 N y se extrae dos veces con éter etílico. Se permite que la capa acuosa se mantenga durante 15 min seguido de la adición de NaOH al 50% hasta pH 14 y de extracción (3x) con éter etílico. A continuación se lava el éter (NaOH 1N, H_{2}O) y el disolvente se elimina a vacío. El residuo de producto resultante y el agua se disuelven en MeOH (30 mL/g) y se burbujea nitrógeno a través de la disolución durante 5 min. A esto se añade HCl concentrado (2 mL/g) y se permite que la mezcla permanezca a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción tal como se indica mediante CCF (condiciones de CCF: SiO_{2}; elución con 50% (80% CHCl_{3}: 18% CH_{3}OH: 2% NH_{4}OH)) en CHCl_{3}. Detección: ácido fosfomolíbdico al 5% en etanol. A esta mezcla se añadió NaOH al 50% para ajustar el pH a \sim10 y el metanol se elimina bajo aspiración a vacío. A continuación el residuo acuoso se extrae varias veces con 3:1 (cloruro de metileno : THF). Los extractos orgánicos se combinan y se lavan dos veces con agua y una vez con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta obtener un aceite. Este material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice mediante la utilización de 25-50% (80% CHCl_{3}: 18% CH_{3}OH: 2% NH_{4}OH) en CHCl_{3} para proporcionar 15 a partir de 14 con un rendimiento del 70%. RMN ^{1}H 7,24 (t, 1, J = 7,5 Hz), 6,77 (m, 3), 4,55 (m, 1), 3,49 (s, 1), 2,91 (dd, 2, J = 17 Hz y 16,5 Hz), 2,60 (m, 2), 2,35 (m, 5), 2,05 (m, 3), 1,35 (m, 6), 0,78 (d, 3, J =
6,8 Hz).
(-)-(1R,4S,5S)-5-[3-(1-metiletoxi)fenil]-2,4-di-metil-2-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol (16): A una disolución de 15 (1 eq) disuelto en etanol absoluto (7 mL/g de 15) se añadió lentamente borohidruro de sodio sólido durante 10 minutos. Se permitió que esta mezcla se agitase a temperatura ambiente durante 24 horas, tiempo tras el cual se eliminó el etanol bajo aspiración a vacío y el residuo se disolvió cuidadosamente en HCl 0,5 N (6 mL/g de 15). Esta disolución se lavó dos veces con éter (3 mL/g de 15 por cada lavado) y a continuación la disolución acuosa se hace básica con una disolución de NaOH al 50% (pH = 14) y las capas de éter se desechan. A continuación esta disolución se saturó con cloruro de sodio y se extrajo cinco veces con 3:1, cloruro de metileno : THF, (3 mL/g de 15 por cada extracción) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó bajo aspiración a vacío para proporcionar 16 a partir de 15 en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 95% como una mezcla de 7-hidroxi diastereoisómeros. Este material se usa en la siguiente etapa sin purificación. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,46-0,48 (d, J = 6,90 Hz, 3H), 1,32-1,34 (d, J = 6,02 Hz, 6H), 1,47-1,58 (m, 2H), 1,87-1,93 (dd, J = 14,16, 5,09 Hz, 2H), 2,27-2,47 (m, 8H), 2,69-2,75 (dd, J = 11,64, 5,26 Hz, 1H), 3,09 (br s, 1H), 4,02-4,05 (t, J = 4,83 Hz, 1H), 4,47-4,59 (septeto, J = 6,07 Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H), 6,68-6,81 (m, 3H), 7,7,16-7,62 (in, 1H).
(-)-[(1R,4S,5S,7R)-5-[3-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil-2-(3-fenilpropil)-2-azabiciclo-[3.3.1]nonan-7-ol (19): A una disolución de 16 (1 eq) en cloruro de metileno anhidro (35 mL/g de 16) a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (1,1 eq), una pequeña cantidad de N,N-dimetilaminopiridina, piridina (0,3 eq) y cloruro de benzoilo (1,6 eq) y la mezcla resultante se agitó durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. Después de esto, la mezcla se lavó 2 veces con NaOH al 10%, 1 vez con agua y a continuación se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante no se purificó, sino que se llevó directamente a la siguiente etapa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,18 (d), 8,02 (d), 7,56 (d), 7,46 (d), 7,20 (t), 6,75-6,69 (m), 5,32-5,28 (m), 4,56-4,52 (quinteto), 3,65-3,50 (m), 3,30-3,15 (dd), 3,00 (s), 2,78-2,75 (q), 2,49 (s), 2,44 (s), 2,43-2,25 (m), 2,30 (s), 2,25-1,85 (m), 1,34-1,32 (d), 1,17-1,12 (t), 0,76-0,74 (d). A una disolución de este aceite (1 eq) en 1,2-dicloroetano anhidro (20 mL/g de 16) calentada a reflujo se le añadió gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (1,1 eq). La disolución resultante se calentó a reflujo durante 2,5 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. A continuación esta mezcla se lavó 1 vez con disolución saturada de bicarbonato, 1 vez con agua y a continuación se evaporó la capa orgánica y el aceite resultante se disolvió inmediatamente en metanol:agua 1:1. A esto se añadió LiOH (1 g/g de 16) y a continuación se calentó a reflujo hasta que se completó la reacción tal como se juzgó mediante CCF (\sim2 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente, el metanol se eliminó mediante aspiración a vacío y la disolución acuosa restante se saturó con cloruro de sodio. A continuación esto se extrajo con butanol (10 veces) y los extractos combinados de butanol se lavaron una vez con agua. La eliminación del disolvente proporcionó 18 ligeramente impuro que no se purificó, sino que se llevó directamente hasta la siguiente etapa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,48-0,65 (m, 3H), 1,32-1,34 (d, 6H), 1,54-1,72 (m, 2H), 1,97-2,12 (m, 4H), 2,58-2,64 (m, 1H), 3,45-3,59 (m, 3H), 3,91-4,02 (m, 1H), 4,47-4,68 (m, 1H), 6,68-6,78 (m, 3H), 7,17-7,35 (t, 1H). A una disolución de 18 (1 eq) en 1,2-dicloroetano anhidro (40 mL/g de 18) se le añadió hidrocinnamaldehído (recién abierto, 1,2 eq) y NaBH(OAc)_{3} (1,2 eq) y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas. Después de este tiempo, la mezcla resultante se lavó con NaOH 1 N y la capa acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto 19 bruto en forma de una mezcla de diastereoisómeros. Este material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar 19 a partir de 16 en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 65%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,43-0,45 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,31-1,33 (d, J = 6,03 Hz, 6H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,81-1,88 (m, 4-5 H), 2,27-270 (m, 10H), 3,14 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 4,51-4,55 (m, 1H), 6,08 (br s, 1H), 6,68-6,89 (m, 3H), 7,15-7,54 (m, 6H).
(-)-[(1R,4S,5S,7R)-5-[3-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil-2-(3-fenilpropil)-2-azabiciclo-[3.3.1]nonan-7-ona (20): Se
añadió gota a gota dimetilsulfóxido (6,6 eq) en CH_{2}Cl_{2} seco (3 mL/g de 19) durante 20 min a una disolución de cloruro de oxalilo 2 M (3 eq) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase a -20ºC. Mientras se mantenía una temperatura de -20ºC, se añadió a la mezcla de reacción 19 (1 eq) gota a gota en CH_{2}Cl_{2} (4 mL/g de 19) durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales y a continuación se detuvo la reacción con la adición cuidadosa de trietilamina (8 eq). Se permitió que la mezcla de reacción se calentase a temperatura ambiente, se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} y la capa orgánica se recogió, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (5%-10% (80% CHCl_{3} :
18% CH_{3}OH : 2% NH_{4}OH) en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 20 (91%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,23 (m, 6H), 6,77 (m, 3H), 4,54 (sept., 1H, J = 6,1 Hz), 3,47 (br., 1H), 2,83 (m, 2H), 2,68-2,52 (m, 5H), 2,43 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,09-1,95 (m, 3H), 1,74 (m, 3H), 1,33 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 0,79 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
(-)-[(1R,4S,5S,7R)-5-[3-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil-2-(3-fenilpropil)-2-azabiciclo-[3.3.1]nonan-7-ona Oxima (21): Se calentaron a reflujo durante 3 h el compuesto 20 (1 eq) y clorhidrato de hidroxilamina (5 eq) en EtOH (absoluto, 17 mL/g de 20). Se permitió que la mezcla de reacción enfriase a temperatura ambiente y el etanol se eliminó a presión reducida. El aceite así obtenido se disolvió en NaOH 2 M (17 mL/g de 20) y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/THF 3:1 (4 x 10 mL/g de 20). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (5%-10% (80% CHCl_{3} :
18% CH_{3}OH : 2% NH_{4}OH) en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 21 (90%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,09 (br., 1H), 7,26-7,13 (m, 6H), 6,88-6,72 (m, 3H), 4,54 (m, 1H), 3,63 (d, 1H, J = 17 Hz), 3,29 (br., 1H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,69-2,41 (m, 5H), 2,29 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 2,04-1,65 (m, 6H), 1,33 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 0,76 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
(-)-[(1R,4S,5S,7R)-5-[3-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil-2-(3-fenilpropil)-2-azabiciclo-[3.3.1]nonano-7-amina (22):
Se añadió gota a gota el compuesto 21 (1 eq) (5,51 g, 13,1 mmol) en un mínimo de isopropanol seco durante 1 h a una mezcla calentada a reflujo de tolueno seco (35 mL/g de 21) y sodio (150 eq). Después de la adición completa de la oxima, se añadieron gota a gota dos porciones de isopropanol (23 mL/g de 21) durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que se consumió todo el sodio. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriase hasta 50ºC y a continuación la reacción se detuvo con la adición cuidadosa de agua (135 mL/g de 21). Se separó la capa de tolueno y la capa acuosa se extrajo con CHCl_{3} (4 x 90 mL/g de 21). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (25%-50% (80% CHCl_{3} : 18% CH_{3}OH : 2% NH_{4}OH) en CHCl_{3}) para proporcionar el material de partida 21 (18% recuperado) y 22 (58%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,28-7,15 (m, 6H), 6,76-6,68 (m, 3H), 4,52 (sept., 1H, J = 6,1 Hz), 3,51 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,64 (m, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,31 (m, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,56 (m, 3H), 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,15 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 0,73 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
(-)-3-[(1R,4S,5S,7R)-7-amino-4-metil-2-(3-fenilpropil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il]fenol (23): Una disolución de 22 (1 eq) (2,53 g, 6,23 mmol) en ácido acético glacial (8 mL/g de 22) y HBr al 48% (8 mL/g de 22) se calentó a reflujo durante 15 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se añadió a hielo (40 g/g de 22) y se ajustó a pH = 10 con NaOH al 50%. La capa acuosa se extrajo con n-butanol/tolueno 3:1 (3 x 40 mL/g de 22), la capa orgánica se recogió, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (500% (80% CHCl_{3} : 18% CH_{3}OH : 2% NH_{4}OH) en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 23 (84%) en forma de un aceite de color amarillo. [\alpha]^{20}_{D} -40,8º (cI.04, CHCl_{3}). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,27-7,07 (m, 6H), 6,65-6,58 (m, 3H), 4,33 (br., 2H), 3,54 (br., 1H), 2,79 (m, 1H), 2,66-2,53 (m, 3H), 2,46 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,31 (m, 3H), 2,04 (br., 1H), 1,77 (t, 2H, J = 7,2), 1,53 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 0,98 (m, 1H), 0,70 (d, 3H, J = 6,9 Hz); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 157,5, 151,8, 142,8, 129,7, 128,7, 126,1, 116,7, 113,9, 113,1, 56,3, 54,7, 53,9, 52,1, 47,2, 40,8, 38,1, 33,8, 33,0, 29,4, 19,1.
\newpage
(-)-N-[(1R,4S,5S,7R)-5-(3-hidroxi)fenil-4-metil-2-(3-fenilpropil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]-3-(1-piperidinil) propanamida (12): Se añadió reactivo BOP (1,1 eq) a una disolución de 23 (1 eq), ácido 1-piperidinopropiónico (2 eq) y trietilamina (5 eq) en THF seco (250 mL/g de 23). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (20 mL), se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3}, seguido de agua. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (33% (80% CHCl_{3} : 18% CH_{3}OH : 2% NH_{4}OH) en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 12 (85%) en forma de una espuma de color blanquecino. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,70 (br., 1H), 7,27-7,13 (m, 6H), 6,90-6,67 (m, 3H), 4,64 (m, 1H), 3,22 (br., 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80-2,02 (m, 14H), 1,82-1,34 (m, 10H), 1,31-0,97 (m, 4H), 0,72 (d, 3H, J = 6,9 Hz); LRMS (ES) m/z 504,5 (M+H)^{+}.
4-(dimetilamino)-N-[(1R,4S,5S,7R)-5-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(3-fenilpropil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]buta- namida (13). Se añadió reactivo BOP (27 mg, 0,060 mmol) a una disolución de (+)-7-amino-4-metil-5-(3-hidroxifenil)-2-(3-fenilpropil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano (23, 20 mg, 0,055 mmol), clorhidrato de ácido 4-(dimetilamino)butírico (18 mg, 0,11 mmol) y trietilamina (0,038 mL, 0,27 mmol) en THF seco (5 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (20 mL), se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3}, seguido de agua, la capa orgánica se recogió, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida produciendo el producto bruto. Este se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (33% (80% CHCl_{3} : 18% CH_{3}OH : 2% NH_{4}OH) en CHCl_{3}) para proporcionar 4-(dimetilamino)-N-[(1R,4S,5S,7R)-5-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(3-fenilpropil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]butanamida (13) (23 mg, 89%) en forma de una espuma de color blanquecino. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,28 - 7,09 (m, 6H), 6,89 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,64-6,59 (m, 3H), 6,31 (m, 1H), 4,65 (br., 1H), 3,16 (br., 1H), 3,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 2,69-2,14 (m, 16H), 1,91 (m, 1H), 1,86-1,75 (m, 4H), 1,58 (m 1H), 1,36-0,83 (m, 3H), 0,71 (d, 3H, J = 6,5 Hz); LRMS (ES) m/z 478,7 (M+H)^{+}.
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(32) Zimmerman, D.M.; Leander, J.D.; Cantrell, B.E.; Reel, J.K.; Snoddy, J.; Mendelsohn, L.G.; Johnson, B.G.; Mitch, C.H. Structure-activity relationships of the trans-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine antagonists for \mu and \kappa opioid receptors. J. Med. Chem. 1993, 36 (20), 2833-2841.
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(34) Thomas, J.B.; Zheng, X.; MascareHa, S.W.; Rothman, R.B.; Dersch, C.M.; Partilla, J.S.; Flippen-Anderson, J.L.; George, C.F.; Cantrell, B.E.; Zimmerman, D.M.; Carroll, F.I. N-Substituted 9\beta-methyl-5-(3-hydroxyphenyl)morphans are opioid receptor pure antagonists. J. Med. Chem. 1998, 41 (21), 4143-4149.
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(39) Thomas, J.B.; Gigstad, K.M.; Fix, S.E.; Burgess, J.P.; Cooper, J.B.; Mascarella, S.W.; Cantrell, B.E.; Zimmerman, D.M.; Carroll, F.I. A stereoselective synthetic approach to N-alkyl-4\beta-methyl-5-phenylmorphans. Tetrahedron Lett. 1999, 40 (3), 403-406.
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(42) Thomas, J.B.; Mascarella, S.W.; Rothman, R.B.; Partilla, J.S.; Xu, H.; McCullough, K.B.; Dersch, C.M.; Cantrell, B.E.; Zimmerman, D.M.; Carroll, F.I. Investigation of the N-substituent conformation governing potency and \mu receptor subtype-selectivity in (+)-(3R,4R)-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine opioid antagonists. J. Med. Chem. 1998, 41 (11), 1980-1990.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el solicitante se incluye sólo para la conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Incluso teniendo en cuenta que se han recopilado las referencias con gran cuidado, no se puede excluir la presencia de errores u omisiones, quedando exenta la EPO de toda responsabilidad a este respecto. 
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\bulletZimmerman, D.M.; Smits, S.; Nickander, R. Further investigation of novel 3-methyl-4-phenylpiperidine narcotic antagonists. Proceedings of the 40th Annual Scientific Meeting of the Committee on Problems of Drug Dependence, 1978, 237-247 [0050]
\bullet Nickander Structural requirements for affinity and intrinsic activity at the opiate receptor defined in 4-phenylpiperidine and related series. Zimmerman, D.M.; Smits, S.E.; Hynes, M.D.; Cantrell, B.E.; Reamer, M. Problems of Drug Dependence 1981, Proceedings of the 43rd Annual Scientific Meeting. Committee on Problems of Drug Dependence, Inc, 1981, 112-116 [0050]
\bullet Structural requirements for affinity and intrinsic activity at the opiate receptor defined in 4-phenylpiperidine and related series. Zimmerman, D.M.; Smits, S.E.; Hynes, M.D.; Cantrell, B.E.; Reamer, M.; Nickander, R. Problems of Drug Dependence, 1981, Proceedings of the 43rd Annual Scientific Meeting. The committee on Problems of Drug Dependence, Inc, 1981, vol. 41, 112-118 [0050]
\bulletZimmerman, D.M.; Cantrell, B.E.; Swartzendruber, J.K.; Jones, N.D.; Mendelsohn, L.G.; Leander, J.D.; Nickander, R.C. Synthesis and analgesic properties of N-substituted trans-4a-aryldecahydroisoquinolines. J. Med. Chem, 1988, vol. 31, 555-560 [0050]
\bulletZimmerman, D.M.; Leander, J.D.; Cantrell, B.E.; Reel, J.K.; Snoddy, J.; Mendelsohn, L.G.; Johnson, B.G.; Mitch, C.H. Structure-activity relationships of the trans-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl) piperidine antagonists for \mu and \kappa opioid receptors. J. Med. Chem, 1993, vol. 36 (20), 2833-2841 [0050]
\bulletZimmerman, D.M.; Hermann, R.B.; Mitch, C.H.; Shaw, W.N.; Mendelsohn, L.G.; Leander, J.D. Opioid receptor antagonists: Comparison of trans-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidines and their use in the development of a model of opioid receptors. Pharmacol. Rev. [0050]
\bulletThomas, J.B.; Zheng, X.; MascareHa, S.W.; Rothman, R.B.; Dersch, C.M.; Partilla, J.S.; Flippen-Anderson, J.L.; George, C.F.; Cantrell, B.E.; Zimmerman, D.M.; Carroll. F.I. N-Substituted 9\beta-methyl-5-(3-hydroxyphenyl)morphans are opioid receptor pure antagonists. J. Med. Chem., 1998, vol. 41 (21), 4143-4149 [0050]
\bulletWerner, J.A.; Cerbone, L.R.; Frank, S.A.; Ward, J.A.; Labib, P.; Tharp-Taylor, R.W.; Ryan, C.W. Synthesis of trans-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl) piperidine opioid antagonists: Application of the cis-thermal elimination of carbonates to alkaloid synthesis. J. Org. Chem., 1996, vol. 61, 587-597 [0050]
\bulletGu, X.-P.; Ikeda, L.; Komada, S.; Masuyama, A.; Okahara, M. J. Org. Chem., 1986, vol. 51, 5425
\bulletGu, X.-P.; Nishida, N.; Ikeda, I.; Okahara, M. 2-(Chloromethyl)-3,5-dioxahex-1-ene. An effective acetonylating reagent. J. Org. Chem., 1987, vol. 52, 3192-3196 [0050]
\bulletGu, X.-P.; Okuhara, T.; Ikeda, I.; Okahara, M. Catalytic acetonylation of cyclic 1,3-dicarbonyl-systems by 2-(chloromethyl)-3,5-dioxa-1-hexene. Synthesis, 1988, 535-537 [0050]
\bulletThomas, J.B.; Gigstad, K.M.; Fix, S.E.; Burgess, J.P.; Cooper, J.B.; Mascarella, S.W.; Cantrell, B.E.; Zimmerman, D.M.; Carroll, F.I. A stereoselective synthetic approach to N-alkyl-4\beta-methyl-5-phenylmorphans. Tetrahedron Lett, 1999, vol. 40 (3), 403-406 [0050]
\bulletAbdel-Magid, A.F.; Carson, K., G.; Harris, B.D.; Maryanoff, C.A.; Shah, R.D. Reductive animation of aldehydes and ketones with sodium triacetoxyborohydride. Studies on direct and indirect reductive animation procedures. J. Org. Chem, 1996, vol. 61, 3849-3862 [0050]
\bulletBertha, C.M.; Ellis, M.; Flippen-Anderson, J.L.; Porreca, F.; Rothman, R.B.; Davis, P.; Xu, H.; Becketts, K.; Rice, K.C. Probes for narcotic receptor- mediated phenomena, 21. Novel derivatives of 3-(1,2,3,4,5,11-hexahydro-3-methyl-2,6-methano-6H-azocino[4,5-b]indol-6-yl)phenols with improved \delta opioid receptor selectivity. J. Med. Chem, 1996, vol. 39, 2081-2086 [0050]
\bulletThomas, J.B.; Mascarella, S.W.; Rothman, R.B.; Partilla, J.S.; Xu, H.; McCullough, K.B.; Dersch, C.M.; Cantrell, B.E.; Zimmerman, D.M.; Carroll, F.I. Investigation of the N-substituent conformation governing potency and P receptor subtype-selectivity in (+)-(3R,4R)-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine opioid antagonists. J. Med. Chem., 1998, vol. 41 (11), 1980-1990 [0050]

Claims (24)

1. Un compuesto antagonista del receptor opioide kappa representado por la fórmula (I):
21
en la que R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, arilalquilo C_{1-8} o uno de los siguientes grupos:
22 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (pp):
\vskip1.000000\baselineskip
23
230
24
25
X es NR, O o S;
Y es OH, OR_{9}, alquilo C_{1-8}, F, Cl o CF_{3};
R es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, arilalquilo C_{1-8}, CO_{2}R_{9}
W es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: H, OH, OCOR_{9}; amino, -NR_{3}SO_{2}R_{9} y -NR_{3}CO_{2}R_{9};
Z es NR_{3} u O;
n es 1, 2 ó 3;
m es 1, 2, 3 ó 4;
j es 2, 3 ó 4;
k es 1 ó 2;
R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8};
R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8};
R_{5} y R_{6} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8};
R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8} y
R_{9} es alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El antagonista del receptor opioide kappa de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula 1,
en la que R_{1}, X, Y, R, W, Z, n, m, j, k y R_{5}-R_{9} son tal como se indicaron;
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (jj):
R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} y
R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-8}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El antagonista del receptor opioide kappa de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula I,
en la que X, Y, W, Z, n, m, j, k y R_{9} son tal como se indicaron;
R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8} o un grupo con las siguientes fórmulas:
26
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (dd);
R es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8} o CO_{2}R_{9};
R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-8},
R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-8},
R_{5} y R_{6} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-8} o arilalquilo C_{1-8} y
R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-8} o arilalquilo C_{1-8}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El antagonista del receptor opioide kappa de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula 1:
en la que X, Y, Z, n, m, j, k y R_{9} son tal como se indicaron;
R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8} o un grupo seleccionado entre las siguientes fórmulas:
27
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (r);
R es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8} o CO_{2}R_{9};
W es OH u OCOR_{9};
R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4},
R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{5} y R_{6} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-4} y
R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El antagonista del receptor opioide kappa de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula I:
en la que X, Y, Z, n, m, j, k y R_{9} son tal como se indicaron;
R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8}, arilalquilo C_{1-4} o un miembro seleccionado entre las siguientes fórmulas:
28
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (i);
R es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4} o CO_{2}R_{9};
W es OH u OCOR_{9};
R_{3} es hidrógeno o metilo;
R_{4} es hidrógeno o metilo;
R_{5} y R_{6} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-4} y
R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
6. El antagonista del receptor opioide kappa de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula I;
en la que X, Y, Z, n, m, j, k y R_{9} son tal como se indicaron;
R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8}, arilalquilo C_{1-4} o un miembro seleccionado entre las siguientes fórmulas:
29
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (f);
R es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4} o CO_{2}R_{9};
W es OH u OCOR_{9};
R_{3} es hidrógeno o metilo;
R_{4} es hidrógeno o metilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente H o alquilo C_{1-4}.
7. El antagonista del receptor opioide kappa de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula 12 ó 13 de la figura 1.
8. Composición farmacéutica que comprende:
una cantidad eficaz de un antagonista del receptor opioide kappa y un vehículo fisiológicamente aceptable, en el que el antagonista del receptor opioide kappa es un compuesto de fórmula (I):
30
en la que R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, arilalquilo C_{1-8} o uno de los siguientes grupos:
31
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (pp):
32
33
330
34
35
X es NR, O o S;
Y es OH, OR_{9}, alquilo C_{1-8}, F, Cl o CF_{3};
R es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, arilalquilo C_{1-8}, CO_{2}R_{9}
W es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: H, OH, OCOR_{9}; amino, -NR_{3}SO_{2}R_{9} y -NR_{3}CO_{2}R_{9};
Z es NR_{3} u O;
n es 1, 2 ó 3;
m es 1, 2, 3 ó 4;
j es 2, 3 ó 4;
k es 1 ó 2;
R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8};
R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8};
R_{5} y R_{6} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8};
R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8} y
R_{9} es alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8} o arilalquilo C_{1-8}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicho antagonista del receptor opioide kappa es un compuesto de fórmula I:
en la que R_{1}, X, Y, R, W, Z, n, m, j, k y R_{5}-R_{9} son tal como se indicaron;
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (jj):
\quad
R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} y
\quad
R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-8}.
\vskip1.000000\baselineskip
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicho antagonista del receptor opioide kappa es un compuesto de fórmula I:
en la que X, Y, W, Z, n, m, j, k y R_{9} son tal como se indicaron;
R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8} o un grupo con las siguientes fórmulas:
36
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (dd);
R es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8} o CO_{2}R_{9};
R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-8},
R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-8},
R_{5} y R_{6} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-8} o arilalquilo C_{1-8} y
R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-8} o arilalquilo C_{1-8}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicho antagonista del receptor opioide kappa es un compuesto de fórmula I:
en la que X, Y, Z, n, m, j, k y R_{9} son tal como se indicaron;
R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8} o un grupo seleccionado entre las siguientes fórmulas:
37
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (r);
R es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8} o CO_{2}R_{9};
W es OH u OCOR_{9};
R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4},
R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{5} y R_{6} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-4} y
R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicho antagonista del receptor opioide kappa es un compuesto de fórmula I:
en la que X, Y, Z, n, m, j, k y R_{9} son tal como se indicaron;
R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8}, arilalquilo C_{1-4} o un miembro seleccionado entre las siguientes fórmulas:
38
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (i);
R es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4} o CO_{2}R_{9};
W es OH u OCOR_{9};
R_{3} es hidrógeno o metilo;
R_{4} es hidrógeno o metilo;
R_{5} y R_{6} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-4} y
R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicho antagonista del receptor opioide kappa es un compuesto de fórmula 1:
en la que X, Y, Z, n, m, j, k y R_{9} son tal como se indicaron;
R_{1} es alquilo C_{2-8}, alquenilo C_{3-8}, arilalquilo C_{1-4} o un miembro seleccionado entre las siguientes fórmulas:
39
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (a) - (f);
R es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4} o CO_{2}R_{9};
W es OH u OCOR_{9};
R_{3} es hidrógeno o metilo;
R_{4} es hidrógeno o metilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno de forma independiente H o alquilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicho antagonista del receptor opioide kappa es un compuesto de fórmula 12 ó 13 de la figura 1.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicha composición es una composición inyectable.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicha composición es una composición administrable por vía oral.
17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que dicha composición administrable por vía oral se encuentra en una forma seleccionada entre el grupo constituido por comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos, disoluciones, dispersiones, emulsiones y suspensiones.
18. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como medicamento.
19. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de estados de enfermedades que se ven mejorados por la unión de receptores opioides o en cualquier tratamiento en el que se desee la supresión temporal del sistema del receptor opioide kappa o en un tratamiento en el que sea beneficioso el incremento de la respuesta a los agonistas kappa.
20. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de la adicción a opiáceos tales como la adicción a la heroína o la adicción a la cocaína.
21. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como agente citoestático, como agente antimigraña, como inmunomodulador, como inmunosupresor, como agente antiartrítico, como agente antialérgico, como virucida, para tratar la diarrea, como antipsicótico, como antiesquizofrénico, como antidepresivo, como agente neuropático, como antitusivo, como agente antiadictivo, como agente antitabaco, para tratar el alcoholismo, como agente hipotensor, para tratar y/o prevenir la parálisis producida por una isquemia traumática, para proporcionar neuroprotección general contra el trauma isquémico, como complemento para el tratamiento del factor de crecimiento nervioso de la hiperalgesia y de injertos nerviosos, como antidiurético, como estimulante, como anticonvulsivo o para tratar la obesidad, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como un complemento a la L-dopa para el tratamiento de la disquinesia asociada al tratamiento con la L-dopa, con agonistas kappa como analgésicos o para cualquier dolencia que requiera la supresión del sistema del receptor kappa.
22. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para preparar un medicamento.
23. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la adicción a opiáceos tales como la adicción a la heroína o la adicción a la cocaína.
24. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento citostático o de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la migraña, enfermedades que mejoran mediante la inmunomodulación o la inmunosupresión, artritis, alergia, enfermedades víricas, diarrea, psicosis, esquizofrenia, depresión, enfermedades neuropatogénicas, tos, adicciones, tabaquismo, alcoholismo, hipertensión, parálisis producida por una isquemia traumática, isquemia traumática, hiperalgesia, enfermedades mejoradas por una acción antidiurética, convulsiones, obesidad, enfermedad de Parkinson como un complemento a al L-dopa para el tratamiento de la disquinesia asociada al tratamiento con L-dopa, enfermedades mejoradas por analgésicos junto con agonistas kappa, dolencias que requieran la supresión del sistema receptor kappa.
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