ES2330762T3 - Uso de etabonato de loteprednol para el tratamiento del ojo seco. - Google Patents

Abstract

Uso de clorometil éster de ácido (11ß,17alfa),-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ojo seco de moderado a grave, en el que se tiene que administrar una formulación que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de clorometil éster de ácido (11ß,17alfa),-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico.

Description

Uso de etabonato de Loteprednol para el tratamiento del ojo seco.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional Nº 60/556.161 presentada el 25 de marzo del 2004.

Antecedentes y sumario

El ojo seco, también conocido genéricamente como queratoconjuntivitis seca (KCS), es un trastorno oftalmológico común que afecta a millones de americanos cada año. La afección está particularmente extendida entre mujeres post-menopáusicas debido a cambios hormonales después del cese de la fertilidad. El ojo seco puede afectar a un individuo con gravedad variable. En casos leves, un paciente puede experimentar quemazón, una sensación de sequedad e irritación persistente tal como se provoca con frecuencia por pequeños cuerpos que se alojan entre el párpado y la superficie ocular. En casos graves, la visión puede estar sustancialmente alterada. Otras enfermedades, tales como la enfermedad de Sjogren, manifiestan complicaciones de ojo seco.

La superficie ocular humana normalmente está cubierta por una película lacrimal que está compuesta por una capa lipídica delgada superficial (procedente principalmente de secreciones de la glándula de meibomio), una capa acuosa voluminosa central (que consiste en proteínas, electrolitos y agua secretada por las glándulas lagrimales) y la capa mucosa más interna procedente de mucinas secretadas por las células epiteliales de la superficie ocular.

Una película lacrimal estable garantiza comodidad y sirve como la superficie óptica refractiva del ojo. Además, la película lacrimal sirve como una barrera para la superficie ocular contra infección microbiana e inflamación por traumatismo mecánico. Las deficiencias de película lacrimal, denominadas ojo seco, son un problema clínico común que pueden producirse por secreción disminuida de lágrimas por la glándula lagrimal y/o pérdida evaporativa aumentada debido a una capa lipídica deficiente o anormalidades de parpadeo. Los pacientes con ojo seco leve se quejan de irritaciones oculares molestas. Los que tienen ojo seco grave, tal como síndrome de Sjogren, pueden experimentar irritación ocular constante e incapacitante y desarrollan enfermedad epitelial de superficie ocular y ulceración corneal estéril o microbiana con riesgo para la vista.

Los corticosteroides son fármacos antiinflamatorios no específicos potentes que inhiben una diversidad de sustancias y factores quimiotácticos que median en la permeabilidad capilar, contracción de músculo liso no vascular y vasodilatación. Además, los corticosteroides suprimen la inflamación inhibiendo edema, deposición de fibrina, migración de leucocitos y actividad fagocítica.

Los corticosteroides tópicos son útiles en una diversidad de afecciones oftálmicas y generalmente están indicados para el tratamiento de afecciones inflamatorias que responden a esteroides de la conjuntiva palpebral y bulbar, la córnea y el segmento anterior del ojo. Aunque los corticosteroides se usan ampliamente como un agente tópico para inflamación ocular, la mayoría poseen un perfil de riesgo de seguridad que limita su utilidad más general. Un riesgo común asociado con terapia con corticosteroides es una elevación de la presión intraocular (IOP). Además, el uso crónico de corticosteroides tópicos puede dar como resultado el desarrollo de cataratas. El etabonato de Loteprednol es un compuesto diseñado como un corticosteroide con actividad de sitio que se someterá a una transformación predecible hasta un metabolito inactivo. El metabolismo relativamente rápido del etabonato de Loteprednol hasta un metabolito inactivo mejora el perfil de seguridad de este corticosteroide. Esta característica de Lotemax® (suspensión oftálmica de etabonato de Loteprednol, al 0,5%) hace que sea un candidato excelente para el uso en afecciones oculares inflamatorias.

Durante años se ha reconocido que los pacientes con ojo seco desarrollan cambios patológicos de las células epiteliales de la superficie ocular denominados metaplasia escamosa. Una investigación no descrita sugiere que este proceso es el resultado de proliferación aumentada, diferenciación anormal e inflamación de las células epiteliales de la superficie ocular. A diferencia de las células normales, estas células metaplásicas no producen el moco que normalmente cubre la superficie ocular y forma una barrera contra infección y traumatismo mecánico. Esto convierte la superficie ocular en susceptible a lesión por el traumatismo leve de parpadeo de desecación, frotamiento y cuerpos extraños (tales como lentes de contacto).

El Lotemax® (suspensión oftálmica de etabonato de Loteprednol, al 0,5%) se aprobó por la FDA en marzo de 1998 para el uso en el tratamiento de afecciones que responden a esteroides. Los investigadores han concluido que existe una etiología inflamatoria en algunos, si no en todos, los casos de ojo seco. Las descripciones de estudios clínicos han respaldado el uso de soluciones de corticosteroides tópicos en el tratamiento de pacientes con queratoconjuntivitis seca. Stephen Pflugfelder, MD, introdujo el ensayo de diagnóstico de eliminación lacrimal de fluoresceína para diferenciar y seleccionar adicionalmente pacientes con ojo seco con un componente inflamatorio. Se postula que el flujo reducido de lágrimas a través de la película lacrimal y al exterior del fondo de saco al interior del conducto nasolagrimal da como resultado estasis, que permite que los mediadores inflamatorios en la película lacrimal permanezcan en contacto con la mucosa de la conjuntiva y el epitelio corneal. Por tanto, la estasis puede aumentar la inflamación asociada con la KCS.
Este proceso también puede ser responsable de una reducción adicional de la producción de lágrima en tales pacientes.

La investigación básica y clínica realizada a lo largo de la última década indica que la inflamación se desarrolla sobre la superficie ocular como disminución de producción de lágrima y eliminación de lágrima^{1,2}. Se han observado cambios inmunopatológicos en la conjuntiva de pacientes con ojo seco que incluyen la expresión aumentada de moléculas de activación inmune y adhesión celular (por ejemplo, antígeno HLA-DR e ICAM-1) así como infiltración del epitelio y el estroma por células inflamatorias^{3,4}. Se han detectado niveles aumentados de citocinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-6 y TNF-\alpha en el fluido lacrimal y el epitelio conjuntival con pacientes con ojo seco^{2,5,7,8}. Se observó que la concentración de fluido lacrimal de IL-1a aumentaba cuando disminuía la eliminación lacrimal^{2}. Se ha detectado una concentración y actividad significativamente aumentadas de metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9) en el fluido lacrimal de pacientes con ojo seco con eliminación lacrimal retrasada^{2}. La producción de MMP-9 por células epiteliales corneales y leucocitos se estimula por las citocinas proinflamatorias IL-1 y TNF-\alpha^{8}. Las pruebas experimentales sugieren que la MMP-9 está implicada en la patogenia de queratoconjuntivitis seca disolviendo las proteínas de unión estrecha que anclan las células epiteliales corneales apicales que llevan mucina diferenciadas^{9}. Los glucocorticosteroides están reconocidos por su capacidad de disminuir la producción de citocinas proinflamatorias^{10} y enzimas de metaloproteinasa de matriz^{11}. Varios estudios clínicos recientes han respaldado el uso de soluciones de corticosteroides tópicos en el tratamiento de pacientes con queratoconjuntivitis seca^{12,13,14}.

Se señalan las siguientes patentes o publicaciones recientes:

La Patente de Estados Unidos Nº 6.153.607 describe una formulación sin conservantes que contiene una cantidad eficaz de un corticosteroide en un vehículo acuoso para tratar una afección de ojo seco. La formulación se puede proporcionar como una parte de un régimen terapéutico para tratar una diversidad de afecciones de ojo seco y trastornos de superficie ocular que manifiestan eliminación lacrimal retrasada que previamente no se podía tratar de forma sencilla. La formulación puede estar envasada como recipientes de cantidades de dosificación única de la formulación acuosa de corticosteroide suficiente para terapia pulsada de empeoramientos agudos de los síntomas de irritación y enfermedades de superficie ocular de afecciones asociadas con ojo seco y eliminación lacrimal retrasada.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 20030008853 describe 22,29-epoxi-3,4,6,7,29-pentahidroxi-(3\alpha,4\beta,5\alpha,6\alpha,7- \beta,14\beta,22S)-estigmastan-15-ona como útil para tratar trastornos de ojo seco y otros trastornos que requieren la humectación del ojo. Esta publicación señala además que los corticosteroides, tales como prednisolona, dexametasona, fluorometalona, hidrocortisona, loteprednol, triamcinolona, etc. no se pueden usar para terapia prolongada en pacientes con ojo seco sin provocar efectos secundarios. Esta publicación señala además que las complicaciones relacionadas con esteroides que incluyen presión intraocular aumentada y formación de cataratas se han observado en pacientes con ojo seco tratados con corticosteroides después de varios meses de terapia. Por lo tanto, se descubrió sorprendentemente que una formulación oftálmica tópica que contiene etabonato de Loteprednol, cuando se usó durante cuatro semanas, era eficaz y se toleraba bien en el tratamiento de pacientes con KCS con inflamación. Además, se observó un efecto de tratamiento diferencial, que en algunos casos era significativo, en subconjuntos de pacientes que presentaban un componente inflamatorio de moderado a grave que se correspondía a KCS más grave.

El artículo titulado "A Double-masked, Placebo-controlled Evaluation of the Efficacy and Safety of Loteprednol Etabonate in the Treatment of Giant Papillary Conjuctivitis" de M. Friedlaender et al., American Journal of Ophthalmology 1997; 12-455-464, se refiere a la seguridad y eficacia de suspensión oftálmica al 0,5% de etabonato de Loteprednol con respecto a la reducción de signos y síntomas oculares que acompañan a conjuntivitis papilar gigante asociada con lentes de contacto.

El documento DE 199 47 234 A1 se refiere a una combinación de un esteroide suave, especialmente Loteprednol y al menos un antihistamínico tal como, por ejemplo, Azelastina y/o Levocabastina, para aplicación simultánea, secuencial o separada para el tratamiento local de alergias y enfermedades del tracto respiratorio.

John F. Howes et. al., describe en el artículo "Loteprednol Etabonate: Comparison with Other Steroids in Two Models of Intraocular Inflammation", publicado en el Journal of Ocular Pharmacology, Vol. 10, Nº 1, 1994 una comparación de la actividad antiinflamatoria intraocular de etabonato de Loteprednol en dos modelos de uveítis experimental en conejos.

El documento WO 95/11669 se refiere a composiciones novedosas de material para suministrar fármacos esteroideos insolubles en agua adecuados para uso terapéutico. La invención de acuerdo con el documento WO 96/11669 también proporciona suspensiones acuosas estables de fármacos esteroideos insolubles en agua de tamaños de partícula de \leq 15 \mum que permanecen en un estado de este tipo a fin de permitir la suspensión inmediata, cuando se desee, incluso después de periodos prolongados de sedimentación.

J.F. Howes proporciona una revisión con referencia a estudios clínicos oftálmicos que se refiere a etabonato de Loteprednol en el artículo de revisión titulado "Loteprednol: a review of ophthalmic clinic studies" (Pharmazie 55; 2000; 3).

Por lo tanto, en las realizaciones de este documento se describe etabonato de Loteprednol para el uso en el tratamiento de ojo seco de moderado a grave en pacientes que presentan un componente inflamatorio de moderado a grave. Los síntomas de ojo seco grave pueden incluir, entre otros, inyección conjuntival (hiperemia); tal como hiperemia conjuntival bulbar, hiperemia conjuntival tarsal inferior, hiperemia conjuntival bulbar nasal; hiperemia de margen palpebral, tinción corneal central y enrojecimiento del ojo. El compuesto para el uso comprende administrar por vía tópica al paciente con ojo seco de moderado a grave etabonato de Loteprednol en un vehículo oftalmológicamente aceptable.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es una representación gráfica del cambio en las puntuaciones de peor síntoma medias para un análisis de intención de tratar (ITT). VAS = puntuación análoga visual.

La Figura 2 es una representación gráfica del porcentaje de cambio medio desde el nivel basal hasta el análisis de intención de tratar (ITT) de la semana 2.

La Figura 3 es una representación gráfica del porcentaje de cambio medio desde el nivel basal hasta el análisis de la intención de tratar (ITT) de la semana 4.

La Figura 4 es una representación gráfica del porcentaje de cambio medio desde el nivel basal hasta la semana 2 en un subconjunto de pacientes con una puntuación de tinción corneal > 10 en el nivel basal.

La Figura 5 es una representación gráfica del cambio de porcentaje medio desde el nivel basal hasta la semana 4 en un subconjunto de pacientes con puntuación de tinción corneal >10 en el nivel basal.

La Figura 6 es una representación gráfica del porcentaje de cambio medio desde el nivel basal hasta la semana 2 en un subconjunto de pacientes con una puntuación de hiperemia conjuntival >2 en cualquier área en el nivel basal.

La Figura 7 es una representación gráfica del porcentaje de cambio medio desde el nivel basal hasta la semana 4 en pacientes con una puntuación de hiperemia conjuntival >2 en cualquier área en el nivel basal.

La Figura 8 es una representación gráfica del porcentaje de cambio medio desde el nivel basal a la semana 2 en un subconjunto de pacientes con una puntuación de tinción corneal >10 y una puntuación de hiperemia conjuntival >2 en cualquier área en el nivel basal.

La Figura 9 es una representación gráfica del porcentaje de cambio medio desde el nivel basal a la semana 4 en un subconjunto de pacientes con una puntuación de tinción corneal >10 y una puntuación de hiperemia conjuntival >2 en cualquier área en el nivel basal.

Descripción detallada

Los esteroides tópicos para tratar inflamaciones oculares pueden estar basados en fármacos metabolizados de forma predecible. Los fármacos metabolizados de forma predecible, como se conoce en la técnica, están diseñados para proporcionar un efecto terapéutico máximo y efectos secundarios mínimos. Mediante una estrategia, la síntesis de un "fármaco metabolizado de forma predecible" se puede conseguir modificando estructuralmente un metabolito inactivo conocido de un fármaco activo conocido para producir un metabolito activo que se somete a una transformación de una sola etapa predecible in vivo de vuelta al metabolito precursor inactivo (véase las Patentes de Estados Unidos Nº 6.610.675, 4.996.335 y 4.710.495 para esteroides metabolizados de forma predecible). Por lo tanto, los "fármacos metabolizados de forma predecible" son componentes químicos biológicamente activos caracterizados por metabolismo in vivo predecible hasta derivados no tóxicos que después proporcionan su efecto terapéutico. Se conocen formulaciones de esteroides adecuados para uso oftálmico. Por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 4.710.495, 4.996.335, 5.540.930, 5.747.061, 5.916.650, 6.368.616 y 6.610.675 describen esteroides metabolizados de forma predecible y/o formulaciones que contienen esteroides metabolizados de forma predecible.

El clorometil éster de ácido (11\beta,17\alpha)-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (etabonato de Loteprednol) es un compuesto conocido y se puede sintetizar mediante métodos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 4.996.335.

De acuerdo con el uso de la presente invención, una formulación que comprende clorometil éster de ácido (11\beta,
17\alpha)-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico y un vehículo farmacéuticamente aceptable para administración o implante oftálmico tópico en el saco conjuntival o la cámara anterior del ojo se administra a un mamífero que lo necesita. Las formulaciones se formulan de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para la vía de administración particular deseada.

Las formulaciones administradas de acuerdo con la presente invención comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de clorometil éster de ácido (11\beta,17\alpha)-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico. Como se usa en este documento, una "cantidad farmacéuticamente eficaz" es una que es suficiente para reducir o eliminar signos o síntomas de ojo seco. Generalmente, para formulaciones que tienen por objeto administrarse por vía tópica al ojo en forma de gotas oculares o pomadas oculares, la cantidad de clorometil éster de ácido (11\beta,17\alpha)-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico será aproximadamente del 0,001 al 5,0% (P/P). Para formulaciones oftálmicas que se pueden administrar por vía tópica preferidas, la cantidad de clorometil éster de ácido (11\beta,17\alpha)-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico será aproximadamente del 0,001 al 1,0% (P/P).

Las formulaciones administradas de acuerdo con la presente invención también pueden incluir diversos ingredientes adicionales, que incluyen tensioactivos, agentes de tonicidad, tampones, conservantes, co-disolventes y agentes de establecimiento de viscosidad.

Los tensioactivos que se pueden usar son agentes con actividad superficial que son aceptables para usos oftálmicos u otolaringológicos. Los agentes con actividad superficial útiles incluyen, pero sin limitación, polisorbato 80, tiloxapol, TWEEN 80 (ICI America Inc., Wilmington, Del.), PLURONIC F-68 (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y también se pueden usar los tensoactivos de poloxámero. Estos tensoactivos son condensados de óxido alcalino no iónicos de un compuesto orgánico que contiene grupos hidroxilo. La concentración a la que se puede usar el agente con actividad superficial solamente está limitada por la neutralización de los efectos bactericidas de los conservantes adjuntos (si están presentes) o por concentraciones que pueden provocar irritación.

Se pueden emplear diversos agentes de tonicidad para ajustar la tonicidad de la formulación. Por ejemplo, se pueden añadir cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de magnesio, cloruro cálcico, dioles no iónicos, preferiblemente glicerol, dextrosa y/o manitol a la formulación hasta tonicidad aproximadamente fisiológica. Una cantidad de agente de tonicidad de este tipo variará, dependiendo del agente particular a añadir. Sin embargo, en general, las formulaciones tendrán un agente de tonicidad en una cantidad suficiente para provocar que la formulación final tenga una osmolalidad oftalmológicamente aceptable (generalmente aproximadamente 150-450 mOsm).

Un sistema de tampón apropiado (por ejemplo, fosfato sódico, acetato sódico, citrato sódico, borato sódico o ácido bórico) se puede añadir a las formulaciones para evitar el cambio de pH en condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará, dependiendo del agente empleado.

Los productos oftalmológicos tópicos están típicamente envasados en forma multidosis. Por tanto, se requieren conservantes para evitar la contaminación microbiana durante el uso. Tales conservantes incluyen: cloruro de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, metil parabeno, propil parabeno, alcohol pentiletílico, edetato disódico, ácido sórbico, polyquaternium-1 u otros agentes conocidos por los especialistas en la técnica. Tales conservantes se emplean típicamente a un nivel del 0,001 al 1,0% P/P. Las formulaciones de dosis unitaria de la presente invención serán estériles, pero típicamente no conservadas. Por lo tanto, tales formulaciones generalmente no contendrán conservantes.

Los co-disolventes y agentes de establecimiento de viscosidad se pueden añadir a las formulaciones para mejorar las características de las formulaciones. Tales materiales pueden incluir un polímero soluble en agua no iónico. Otros compuestos diseñados para lubricar, "humectar", se aproximan a la consistencia de lágrimas endógenas, ayudan a la generación de lágrima natural o proporcionan de otro modo un alivio temporal de los síntomas y las afecciones de ojo seco después de administración ocular al ojo, se conocen en la técnica. Tales compuestos pueden mejorar la viscosidad de la formulación e incluyen, pero sin limitación: polioles monoméricos tales como glicerol, propilenglicol, etilenglicol; polioles poliméricos tales como polietilenglicol, hidroxipropilmetil celulosa ("HPMC"), carboxi metilcelulosa sódica, hidroxi propilcelulosa ("HPC"), dextranos, tales como dextrano 70; proteínas solubles en agua, tales como gelatina; y polímeros vinílicos tales como alcohol polivinilíco, polivinilpirrolidona, povidona y carbómeros, tales como carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940, carbómero 974P. También se pueden añadir otros compuestos a las formulaciones oftálmicas de la presente invención para aumentar la viscosidad del vehículo. Los ejemplos de agentes que mejoran la viscosidad incluyen, pero sin limitación: polisacáridos, tales como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, dextranos, diversos polímeros de la familia de celulosa; polímeros vinílicos; y polímeros de ácido acrílico.

Las formulaciones formuladas para el tratamiento de enfermedades y trastornos de tipo ojo seco también pueden comprender vehículos acuosos diseñados para proporcionar alivio inmediato, a corto plazo de afecciones de tipo ojo seco. Tales vehículos se pueden formular como un vehículo fosfolipídico o un vehículo de lágrima artificial o mezclas de ambos. Como se usa en este documento, "vehículo fosfolipídico" y "vehículo de lágrima artificial" se refiere a formulaciones acuosas que: (i) comprenden uno o más fosfolípidos (en el caso de vehículos fosfolipídicos) u otros compuestos que lubrican, "humectan", se aproximan a la consistencia de lágrimas endógenas, ayudan a la generación de lágrima natural o proporcionan de otro modo alivio temporal de síntomas y afecciones de ojo seco después de administración ocular; (ii) son seguras; y (iii) proporcionan el vehículo de suministro apropiado para la administración tópica de una cantidad eficaz de clorometil éster de ácido (11\beta,17\alpha)-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico. Los ejemplos de formulaciones de lágrima artificial útiles como vehículos de lágrima artificial incluyen, pero sin limitación, productos comerciales, tales como Gotas Oculares Lubricantes/Lágrimas Artificiales Moisture Eyes^{TM}, gotas oculares lubricantes de Gel Líquido Moisture Eyes^{TM}, Gotas Oculares Lubricantes Sin Conservantes/Lágrimas Artificiales Moisture Eyes^{TM} y Gotas Oculares Lubricantes Sin Conservante/Lágrimas Artificiales de Gel Líquido Moisture Eyes^{TN} (Bausch & Lomb Incorporated, Rochester, NY). Los ejemplos de formulaciones de vehículo fosfolipídico incluyen los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 4.804.539 (Guo et al.), Patente de Estados Unidos Nº 4.883.658 (Holly), Patente de Estados Unidos Nº 4.914.088 (Glonek), Patente de Estados Unidos Nº 5.075.104 (Gressel et al.), Patente de Estados Unidos Nº 5.278.151 (Korb et al.), Patente de Estados Unidos Nº 5.294.607 (Glonek et al.), Patente de Estados de Unidos Nº 5.371.108 (Korb et al.), Patente de Estados Unidos Nº 5.578.586 (Glonek et al.).

Las formulaciones formuladas para el tratamiento de enfermedades y trastornos de tipo ojo seco se pueden preparar como pomadas oftálmicas. Las pomadas son formulaciones oftálmicas bien conocidas y son esencialmente un vehículo de suministro basado en aceite. Las pomadas típicas usan una base de vaselina y/o lanonina a la que se añade el ingrediente activo, habitualmente como el 0,1 al 2% y excipientes. Las bases comunes incluyen aceite mineral, vaselina y combinaciones de los mismos, pero las bases de aceite no se limitan a esto.

Las formulaciones preferidas de la presente invención tienen por objeto la administración a un paciente humano que padece ojo seco o síntomas de ojo seco. Preferiblemente, tales formulaciones se administrarán por vía tópica. En general, las dosis usadas para los propósitos que se han descrito anteriormente variarán, pero estarán en una cantidad eficaz para eliminar o mejorar afecciones de ojo seco. Generalmente, 1-2 gotas de tales formulaciones se administrarán de una a varias veces por día. La formulación tiene por objeto proporcionarse como un envase para el tratamiento de ojo seco, el envase incluiría la formulación farmacéutica que comprende etabonato de Loteprednol contenido en un recipiente farmacéuticamente aceptable; un prospecto escrito que contiene instrucciones para usar la formulación para el tratamiento de ojo seco; y un envase externo que identifica la formulación farmacéutica contenida en el mismo. En ciertas realizaciones en las que la formulación carece de conservantes, el envase contendrá un recipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para un solo uso por un usuario de la formulación envasada. En tales realizaciones se considera que el envase externo contendrá al menos un recipiente farmacéuticamente aceptable que contiene la formulación de etabonato de Loteprednol. Preferiblemente, el envase externo contendrá una multiplicidad de recipientes de un solo uso, por ejemplo, suficientes recipientes de un solo uso para proporcionar un suministro de un mes de la formulación.

Un experimento clínico comparó la eficacia del esteroide específico de sitio etabonato de Loteprednol con su vehículo en el tratamiento de queratoconjuntivitis seca (KCS) en pacientes con eliminación lacrimal retrasada. Se evaluaron varios parámetros subjetivos y objetivos en este estudio. En la población de intención de tratar, tanto el loteprednol como el vehículo mejoraron síntomas de irritación ocular en un alcance similar. Después de dos y cuatro semanas de terapia, el grupo tratado con loteprednol mostró una mayor mejora en signos objetivos que el grupo de vehículo, alcanzando esta diferencia una significación estadística para hiperemia conjuntival tarsal inferior y bulbar nasal a las dos semanas y a las cuatro semanas para hiperemia bulbar nasal.

La experiencia clínica y varios estudios epidemiológicos indican que el ojo seco es más prevalente en mujeres^{17,18}. Como se espera, la mayoría (76%) de los pacientes incluidos en este experimento eran mujeres. Había un mayor porcentaje de mujeres en el grupo de vehículo que el grupo de Lotemax®. Los pacientes no se estratificaron por sexo cuando se asignaron de forma aleatoria a un grupo de tratamiento. No se observó ningún efecto de tratamiento entre hombres y mujeres y no existen pruebas para sugerir que debe haber diferencias clínicas relacionadas con el sexo en la respuesta de KCS a corticosteroides.

Se observó una mayor mejora en varias variables objetivas, que incluyen tinción con fluoresceína corneal central, hiperemia conjuntival bulbar nasal y síntomas de enrojecimiento de ojo en un subconjunto de pacientes que tenían signos inflamatorios clínicos más graves en el momento de la entrada y que se trataron con loteprednol en comparación con los que se trataron con vehículo. La tinción con fluoresceína corneal central mejoró aproximadamente el 30% a las dos semanas y el 20% a las cuatro semanas en este subconjunto de pacientes. Este hallazgo clínico estaba asociado con una mejora significativa en índice de regularidad de superficie videoqueratoscópica (SRI) en los pacientes que se evaluaron con esta técnica. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría particular, el solicitante piensa que estos hallazgos son clínicamente pertinentes debido a que se ha observado que la tinción corneal central está correlacionada positivamente con el SRI, si como con agudeza visual potencial^{16}. De hecho, los pacientes con tinción con fluoresceína corneal central grave a menudo se quejan de agudeza visual borrosa y fluctuante.

Se observó que el enrojecimiento conjuntival es un parámetro que responde a esteroides en esta cohorte de pacientes con eliminación lacrimal retrasada. Aunque no se ha reconocido tradicionalmente el enrojecimiento como un síntoma de ojo seco, es una queja común de los pacientes con eliminación lacrimal retrasada y con frecuencia es más grave durante la mañana después del despertar^{19}. No es sorprendente que los pacientes con disfunción de película lacrimal con frecuencia no describen enrojecimiento de la conjuntiva tarsal inferior no expuesta, ya que no se reconoce hasta que descienden su párpado inferior y observan el mismo en un espejo.

La mejora clínica observada con terapia con esteroide tópico en este grupo relativamente pequeño de pacientes con ojo seco respalda un papel para inflamación en la patogenia de queratoconjuntivitis seca. Los potenciales mecanismos por los que los corticosteroides pueden mejorar la enfermedad de superficie ocular en el ojo seco no se evaluaron en este experimento clínico, pero estudios descritos previamente han observado que los esteroides disminuyen la producción de citocinas inflamatorias por el epitelio conjuntival y corneal, así como la producción de metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9) por la córnea^{6,10,11}. Los niveles de estos factores se podrían evaluar directamente en experimentos futuros para determinar si su disminución se corresponde a una mejora en queratoconjuntivitis seca.

El esteroide más potente metilprednisolona en una formulación no conservada se usó en estudios clínicos previos que describieron una mejora en queratoconjuntivitis seca después de terapia con corticosteroides^{13,14,19}. Aunque se observó un mayor efecto clínico en estos experimentos en comparación con el estudio actual, la metilprednisolona conlleva riesgos significativos de toxicidad ocular que incluyen hipertensión ocular y formación de cataratas después del uso prolongado. Un hallazgo impresionante en este experimento de loteprednol era la completa ausencia de toxicidad después de un mes de terapia. En particular, no había ninguna elevación de la IOP media ni ningún individuo con una elevación clínicamente importante de la IOP. Esto sugiere que la terapia a corto plazo del ojo seco durante hasta un mes con este agente esteroideo conlleva una proporción excelente de beneficio-riesgo. La seguridad de loteprednol se ha respaldado adicionalmente por un seguimiento a largo plazo de 265 pacientes que recibieron etabonato de loteprednol al 0,2% hasta durante 3 años para el tratamiento de conjuntivitis alérgica.^{20} En comparación con valores pretratamiento, la presión intraocular media no era diferente con respecto al nivel basal después de 3 años de tratamiento. Además, no se observó formación de cataratas.

La invención se describirá a continuación adicionalmente mediante varios ejemplos que tienen por objeto describir pero no limitar el alcance de la invención como se define por las reivindicaciones en este documento.

Se proporcionan formulaciones de gotas oculares representativas en los siguientes Ejemplos 1-4.

Ejemplo 1

1

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Ejemplo 2

3

Mezclar cinco partes de fase II con veinte partes de fase I durante más de 15 minutos y ajustar pH hasta 6,2-6,4 usando NaOH 1 N.

Ejemplo 3

4

Mezclar cinco partes de fase II con veinte partes de fase I durante más de 15 minutos y ajustar pH hasta 6,2-6,4 usando NaOH 1 N.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

6

Mezclar cinco partes de fase II con veinte partes de fase I durante más de 15 minutos y ajustar pH a 6,2-6,4 usando NaOH 1 N.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio preliminar aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado por placebo, multicéntrico, de acuerdo con ICH Good Clinical Practise y la Declaración de Helsinki. Se obtuvo aprobación de una Comisión de Revisión Institucional para cada sitio de estudio antes de iniciar el estudio. Se obtuvo un consentimiento informado por escrito de todos los pacientes antes de que se realizara cualquier investigación específica del estudio.

Selección de Pacientes

Los pacientes idóneos tenían 18 años de edad o más y tenían un diagnóstico de queratoconjuntivitis seca (KCS) de al menos 6 meses de duración. Además, se requirió que cumplieran los siguientes criterios en al menos un ojo:

1. eliminación lacrimal retrasada definida por una puntuación de escala visual normalizada \geq3^{15}

2. al menos un síntoma >30 mm en la escala análoga visual (VAS)

3. puntuación de tinción corneal compuesta >3.

Las mujeres eran postmenopáusicas o estaban usando un método anticonceptivo reconocido, fiable y las mujeres embarazadas o en lactación se descalificaron. Los pacientes con contraindicaciones para el uso de gotas oculares de corticosteroides tópicos o sus componentes se excluyeron. Los pacientes con enfermedades que podrían interferir con el estudio, infecciones oculares o un historial de infección por herpes simple también se excluyeron. Se realizaron exclusiones adicionales por uso de lentes de contacto, oclusión de punto lagrimal en el intervalo de tres meses, uso de esteroide sistémico en los últimos seis meses o uso de esteroide tópico en los últimos dos meses y por uso concurrente de medicaciones oftálmicas para afecciones diferentes a KCS. La cirugía oftálmica en los últimos seis meses o la participación en otro estudio clínico/uso de medicación experimental en los últimos 30 días también descalificó a los pacientes de la participación.

Administración de Fármaco

Los pacientes se asignaron de forma aleatoria para recibir Lotemax® Bausch y Lomb Inc. Rochester NY o placebo cuatro veces al día. Lotemax® (suspensión oftálmica de etabonato de loteprednol, al 0,5%) se suministró en frascos cuentagotas de polietileno de baja densidad, blancos de 7,5 ml (5,0 ml de carga) con propósitos de enmascaramiento. El placebo (el vehículo de Lotemax®) se suministró en frascos idénticos. Las Gotas Oculares Lubricantes Moisture Eyes^{TM} Sin Conservante (Bausch & Lomb) se suministraron en recipientes de dosis unitaria.

Se les dio instrucciones a los pacientes para usar su medicación de estudio en ambos ojos cuatro veces al día y para usar solamente las Gotas Oculares Lubricantes Moisture Eyes^{TM} Sin Conservante proporcionadas si se requería alivio sintomático. Se informó a los pacientes de que las gotas lubricantes eran la única medicación de rescate y no se tenían que instilar hasta 10 minutos después de que se hubiera instilado el fármaco de estudio para evitar la eliminación por lavado del fármaco de estudio. El número de unidades de dosis única que los pacientes usaron se registraría en cada consulta.

Procedimiento de estudio

Los procedimientos de estudio se muestran en la siguiente Tabla 1. Los pacientes asistieron a 5 consultas. En la Consulta 1, los pacientes firmaron un consentimiento informado y se sometieron a exámenes de exploración (puntuación de síntomas de VAS; tinción corneal de eliminación lacrimal de fluoresceína^{13}; biomicroscopía; examen de cristalino y fundoscopía y test de embarazo, si era aplicable). El ensayo de eliminación lacrimal de fluoresceína se realizó observando y clasificando la fluorescencia persistente en la película lacrimal 15 minutos después de la instilación de 5 microlitros de una solución al 2% de fluoresceína. La fluorescencia se clasificó entre 0 y 6 usando una escala de comparación de color convencional. Solamente los pacientes con un ojo con una puntuación de >3 eran idóneos. La tinción corneal se evaluó 5 minutos después de la instilación de la fluoresceína al 2%, observando la córnea a través de una lámpara de ranura con luz azul y un filtro Wratten Nº 11 (Véase la siguiente Tabla 2).

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Programa de Tiempo y Acontecimientos

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TABLA 2 Sistema de clasificación de tinción corneal

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\quad

NB: La puntuación de tinción corneal se tenía que clasificar exactamente 5 minutos de la instilación de 5 \mul de una solución al 2% de fluoresceína, visto a través de microscopio de lámpara de ranura usando una luz azul y un filtro Wratten Nº 11.

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A los que cumplieron los criterios de selección se les administró un suministro de Gotas Oculares Lubricantes Moisture Eyes^{TM} Sin Conservante en recipientes de dosis unitaria y se les dio instrucciones de usar solamente estas gotas si fuera necesario hasta su siguiente consulta al final del periodo de preinclusión de 7 días. En la Consulta 2, que se consideró la consulta de nivel basal, los pacientes se volvieron a evaluar (eliminación lacrimal de fluoresceína, tinción corneal, ensayo de Schirmer 1 y biomicroscopía) y se registró su sintomatología. Los pacientes idóneos recibieron un número de estudio y recibieron una medicación de estudio de doble enmascaramiento (Lotemax® o placebo) de acuerdo con un protocolo de asignación aleatorio predeterminado. También se les administró un suministro adicional de Gotas Oculares Lubricantes Moisture Eyes^{TM} Sin Conservante.

Las consultas 3 y 4 tuvieron lugar en las semanas 2 y 4 del periodo de tratamiento. En estas visitas se realizaron tinción corneal y biomicroscopía, se puntuó la gravedad de síntoma VAS y se registró el uso de Moisture Eyes^{TM} (el ensayo de Schirmer 1 se registró en la Consulta 4). La medicación de estudio se interrumpió después de la consulta 4, pero se proporcionó un suministro adicional de medicación de rescate (Moisture Eyes^{TM}) en esa consulta. La consulta 5 tuvo lugar dos semanas después de la finalización del periodo de tratamiento. Se realizaron tinción corneal, biomicroscopía y ensayo de Schirmer 1, se puntuó la gravedad de síntoma VAS y se registró el uso Moisture Eyes^{TM} en esa visita (anterior Tabla 1).

Evaluación Clínica

Como es tradicional para estudios de este tipo, se definieron dos variables principales que representaban una evaluación subjetiva por el paciente y una evaluación objetiva basada en los hallazgos de examen clínico. La puntuación de tinción corneal combinada, elegida como la variable objetiva principal, era la suma de las puntuaciones para las cinco áreas de la córnea (central, inferior, nasal, superior y temporal). Cada área se puntuó de acuerdo con la escala de clasificación de tinción corneal (anterior Tabla 2). Una puntuación de escala análoga visual (VAS) para el peor síntoma en la Consulta 2 se eligió como la variable subjetiva. Se preguntó a los pacientes que clasificaran la gravedad de los siguientes síntomas: quemazón/escozor, picor, sensación de arena/rascado/cuerpo extraño, sequedad, adhesividad, enrojecimiento del ojo y sensación de ojo cansado. Los síntomas se clasificaron por separado para cada ojo y para las condiciones después del despertar y durante el día. La escala análoga visual -una línea de 100 mm, marcada en el extremo izquierdo "Ausente" y en el extremo derecho "No tolerable"- se proporcionó para este propósito. Se pidió al paciente que marcara la línea en el punto entre estos dos extremos que representaba la gravedad del síntoma, la distancia del extremo izquierdo de la línea hasta la marca era la puntuación VAS
en mm.

El análisis primario estaba basado en el cambio desde la Consulta 2 a la Consulta 4 en la puntuación de escala análoga visual para el peor síntoma en el peor ojo (en la Consulta 2 de nivel basal) y la puntuación de tinción con fluoresceína compuesta en el peor ojo (en la Consulta 2 de nivel basal). Los análisis secundarios incluían lo siguiente, calculado como un cambio desde la Consulta 2 a las Consultas 4 y 5, respectivamente: todas las puntuaciones de VAS de síntoma, cantidad de Gotas Oculares Lubricantes Moisture Eyes^{TM} Sin Conservantes usadas, puntuaciones de ensayo de Schirmer 1 y puntuaciones de tinción con fluoresceína para las cinco áreas de la córnea. También se evaluaron los hallazgos biomicroscópicos (margen palpebral e inyección conjuntival, queratitis filamentosa).

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La seguridad se evaluó por fundoscopía, examen de cristalino y biomicroscopía, mediante ensayos de agudeza visual y presión intraocular y mediante control de acontecimientos adversos y cambios en la sintomatología. Los acontecimientos adversos se evaluaron por el investigador en cuanto a gravedad (leve, moderada, grave) y relación del acontecimiento con el fármaco de estudio (probable, posible, improbable o desconocida).

Videoqueratoscopía

Se realizó el examen videoqueratoscópico con el Sistema de Tomografía Corneal TMS-2 en uno de los centros de estudios usando la técnica que se ha descrito previamente.^{16} A los sujetos se les dio instrucciones de visualizar la luz de fijación roja parpadeante. Se capturó una imagen después de alineación apropiada y focalización. El SRI (índice de regularidad de superficie), SAI (índice de asimetría de superficie), índice de astigmatismo irregular (IAI) y PVA (índice de agudeza visual potencial) se calcularon por el software del instrumento y se registraron en una base de datos (Excel, Microsoft Seattle, WA).

Las características demográficas y basales se resumieron por estadísticas descriptivas para todos los pacientes aleatorizados. Los grupos de tratamiento se compararon usando un análisis de varianza (ANOVA). Se empleó un nivel de significación de \alpha = 0,05 en todos los ensayos estadísticos de hipótesis.

Ya que esto fue un estudio preliminar, el cálculo del tamaño de la muestra estaba basado en las mejores publicaciones pertinentes disponibles. El presente estudio usó criterios de valoración subjetivos y objetivos similares o variables que evaluaban la eficacia de esteroides para el tratamiento de KCS que se usaron en un estudio descrito previamente por Sainz de la Maza Serra et al.,^{14} pero en lugar de clasificar la gravedad del síntoma como 0-3, se usó una escala análoga visual (VAS). Se anticipó que el uso de esta variable continua (VAS) proporcionaría una mayor sensibilidad en la diferenciación entre los dos grupos de tratamiento de lo que se proporcionaría por un parámetro de resultado dicotómico, tal como el empleado en el estudio previo. Por tanto, se esperó que el tamaño de muestra planeado de 30 por grupo proporcionara una sensibilidad adecuada para diferenciar entre los grupos de Lotemax® y de placebo con respecto a los parámetros de resultado tanto subjetivos como objetivos.

Resultados

La demografía de los pacientes que entraron en el estudio se muestra en la siguiente Tabla 3. Se incluyó un total de 66 pacientes, de los cuales 32 recibieron Lotemax y 34 recibieron el vehículo de Lotemax. La mayoría eran mujeres (75,7%) y existía una preponderancia ligeramente mayor de pacientes femeninas en el grupo tratado con vehículo (88,2%) frente al grupo tratado con Lotemax (62,5%). Había 4 pacientes que tenían un historial de oclusión de punto lagrimal y de estos, todos se habían asignado de forma aleatoria para recibir Lotemax.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3 Datos Demográficos

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Eficacia

La eficacia se analizó como el cambio en signos y síntomas desde el nivel basal proporcionado por la Consulta 2. Se analizaron dos periodos para diferencias intra-grupo e inter-grupo: de la Consulta 2 a la Consulta 3, que era el cambio durante las primeras 2 semanas con el fármaco de estudio; y la Consulta 2 a la Consulta 4, que era el cambio las 4 semanas con el fármaco de estudio.

Además se analizó el cambio desde la Consulta 4 a la Consulta 5, ya que esto era el periodo inmediato después de que se detuviera el fármaco de estudio e indicaría una regresión o pérdida del efecto del tratamiento después de retirada del fármaco de estudio. Estos resultados de la Variable Subjetiva Principal (peor síntoma) y la Variable Objetiva Principal (puntuación de tinción corneal Compuesta para el peor ojo), la puntuación de inyección conjuntival tarsal inferior y la puntuación de inyección conjuntival bulbar nasal se muestran en la siguiente Tabla 4.

TABLA 4 Cambio Medio en Puntuaciones de Signo y Síntoma: Análisis de todos los Pacientes Tratados

11

La Tabla 4 muestra que en el análisis de Todos los Pacientes Tratados (Lotemax n=32, Vehículo n=34) se observó un claro efecto de tratamiento dentro de ambos grupos. Había una mejora intratratamiento significativa en el peor síntoma (Variable Subjetiva Principal) en ambos grupos durante las primeras 2 semanas y durante las 4 semanas totales de tratamiento. La regresión después del tratamiento fue significativa en el grupo de vehículo pero no en el grupo de tratamiento con Lotemax (Figura 1). Se observaron tendencias similares para la puntuación de tinción corneal combinada (Variable Objetiva Principal) pero en un alcance mucho menor.

En las puntuaciones de inyección conjuntival bulbar nasal (hiperemia) había una mejora estadísticamente significativa durante las primeras 2 semanas y durante el periodo de tratamiento de 4 semanas en su totalidad en los pacientes tratados con Lotemax, pero no en los pacientes tratados con vehículo. La diferencia entre los grupos de tratamiento era estadísticamente significativa (p = 0,0431). Había más regresión del efecto entre las Consultas 4 y 5 en el grupo tratado con Lotemax que en el grupo tratado con vehículo que surgió en gran medida por la ausencia de cualquier efecto de tratamiento en el grupo tratado con vehículo.

En las puntuaciones de hiperemia conjuntival tarsal inferior de nuevo había una mejora significativa en el grupo tratado con Lotemax durante las primeras 2 semanas que era significativamente diferente del grupo tratado con vehículo (p = 0,0473). Se observó un patrón similar en el periodo de tratamiento de 4 semanas, aunque esto no era significativo. Después de la Consulta 4, había una regresión similar tanto en el grupo de tratamiento con vehículo como en el grupo tratado con Lotemax.

Las Figuras 2 y 3 muestran para la población ITT, el porcentaje de cambio desde el Nivel Nasal hasta la semana 2 y desde el Nivel Basal a la semana 4, respectivamente, en las variables subjetivas (SUB) y objetivas (OBJ) principales y también para tinción corneal central (CCS), inyección de margen palpebral (LMI), hiperemia conjuntival tarsal inferior (ITH), hiperemia conjuntival bulbar inferior (IBH), hiperemia conjuntival bulbar nasal (NPH) y enrojecimiento (RED) del ojo como se puntúa por el paciente en la VAS.

El análisis del uso de gotas oculares artificiales Moisture Eyes a lo largo del estudio no mostró ninguna diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en ninguna de las consultas.

En la Consulta 2, las puntuaciones del ensayo de Schirmer 1 medias eran Lotemax®: 9,16 + 7,65 mm y placebo: 11,18 + 9,70 mm. En la Consulta 4, eran 10,03 + 7,91 mm y 10,91 + 5,73 mm. No había cambios en las puntuaciones de ensayo de Schirmer 1 medias que parecían estar relacionadas con el tratamiento o los grupos de tratamiento.

Aunque en la mayoría de los pacientes incluidos eran mujeres, el efecto del tratamiento (diferencia entre los grupos de tratamiento) no difirió significativamente entre hombres y mujeres.

Debido a que éste fue el primer experimento clínico realizado para evaluar Lotemax para el tratamiento de esta afección, se diseñó como un estudio preliminar para investigaciones futuras. Se eligió la población de pacientes de acuerdo con criterios no ensayados que se seleccionaron basándose en la experiencia clínica en lugar en experimentos clínicos previos del uso de esteroides en enfermedad de ojo seco. Por lo tanto, los pacientes incluidos en el estudio -aunque cumplían algunos requisitos para gravedad de signos y síntomas, como se requería por el protocolo- todavía variaron ampliamente en la gravedad de su enfermedad de ojo seco y en la cantidad de inflamación que tenían asociada con su KCS. Había subgrupos sustanciales de pacientes que tenían signos y síntomas inflamatorios clínicos de moderados a graves, para los que el potencial del beneficio del uso de un esteroide era claramente mayor. Estos subgrupos proporcionaron el mayor desafío terapéutico para Lotemax y el análisis de eficacia presentado a continuación es la evaluación
de este subgrupo de moderado a grave. Los datos de todos los pacientes se incluyeron en el análisis de seguridad.

Análisis de subconjunto de eficacia

Se seleccionaron los siguientes criterios para definir subpoblaciones de pacientes que tenían KCS con un componente inflamatorio clínico al menos moderado: definido como a) una puntuación de tinción corneal combinada \geq10, b) inyección conjuntival en al menos un área de \geq 2, c) una puntuación de peor síntoma en VAS (variable Subjetiva Principal) \geq 70, d) puntuación de síntoma de enrojecimiento en VAS de \geq70. Estos subconjuntos se marcaron respectivamente a) Cst, b ) Conj, c) Subj y d) Red. Los subconjuntos se analizaron solos y en combinación. La Tabla 5 a continuación enumera los subconjuntos incluidos en este análisis de eficacia. Para el análisis adicional se tuvieron en cuenta solamente los subconjuntos combinados en los que un brazo contenía al menos 10 pacientes.

TABLA 5 Características de Subconjuntos de Análisis de Eficacia

13

El grupo de pacientes que cumplieron al menos dos de los criterios para KCS inflamatoria de moderada a grave se analizaron para el efecto de tratamiento (siguiente Tabla 6). Un efecto de tratamiento se definió como la diferencia entre activo y placebo (Lotemax y Vehículo) basándose en las puntuaciones medias o en el cambio en las medias entre dos puntos de tiempo. La Consulta 2, que era el final del periodo de reposo farmacológico, se usó como el nivel basal para calcular el cambio.

TABLA 6 Diferencia entre Lotemax y Vehículo - la diferencia en cambio medio desde la Consulta 2 (nivel basal)^{1}. Análisis de subconjunto

14

El porcentaje desde el nivel basal después de 2 semanas y 4 semanas con tratamiento se muestra gráficamente para los pacientes con una puntuación de tinción corneal combinada de >10 al nivel basal (Figuras 4 y 5), aquellos con una puntuación de hiperemia conjuntival en un área al nivel basal de >2 (Figuras 6 y 7) y el subconjunto combinado Cst y Conj, en las Figuras 8 y 9. Se incluyeron las variables que demuestran más probablemente un efecto antiinflamatorio. El peor síntoma en el nivel basal (Variable Subjetiva Principal) era claramente de interés para mostrar mejora sintomática. El enrojecimiento durante el día era la puntuación de VAS del paciente para el aspecto de su ojo. Las demás variables presentadas son: tinción con fluoresceína corneal central, hiperemia tarsal inferior, hiperemia conjuntival bulbar nasal e inyección de margen palpebral.

La diferencia en el cambio en la puntuación de peor síntoma fue mayor en los grupos "Subj y Conj" y en los grupos "Cst y Conj". La mejor en la puntuación de VAS de enrojecimiento era de forma uniforme aproximadamente el 20% mejor en los pacientes tratados con Lotemax en comparación con los pacientes tratados con vehículo. En la consulta de las 2 semanas, todos los subconjuntos observaron un beneficio por Lotemax de aproximadamente 1 unidad (o aproximadamente el 33% en una escala de clasificación de 0-3) con respecto a vehículo en la puntuación de tinción corneal central. Esto era significativo en los subconjuntos Subj y Red y en los subconjuntos Subj y Conj durante las primeras 2 semanas de tratamiento (Consulta 2-3). La diferencia entre los grupos de tratamiento fue menor después de la semana 4 (Consulta 4). La mejora en la inyección de margen palpebral era estadísticamente significativa y solamente en el subconjunto Subj y Red durante el periodo de la Consulta 2-4, la mejora estaba presenta en el periodo de la Consulta 2-3 pero en un menor alcance.

La mejora en la inyección conjuntival bulbar nasal en comparación con el vehículo era justo menor a 1 unidad de cambio (-0,69 a -0,85 o aproximadamente el 26%) en los tres subconjuntos después 2 semanas (Consulta 3) y en los subconjuntos Subj y Red después de 4 semanas (Consulta 4) donde alcanzó significación estadística. También había una mejora en la inyección conjuntival tarsal inferior y en la inyección conjuntival bulbar inferior (no mostrado).

Videoqueratoscopía

Se evaluó el índice de regularidad de superficie (SRI) del Tomey TMS-2N antes y después del tratamiento en el peor ojo de los 8 sujetos en uno de los sitios de estudio. Se observó una disminución significativa en el SRI después de un mes de tratamiento con Lotemax®, mientras que no había diferencia entre los valores pre- y post-tratamiento en los pacientes tratados con vehículo (siguiente Tabla 7).

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TABLA 7 Índice de Regularidad de Superficie (Media \pm DT)

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Análisis de Seguridad

Hubo 30 acontecimientos adversos descritos por 15 pacientes en el grupo tratado con Lotemax® (46,9%) y 25 acontecimientos adversos descritos por 17 pacientes en el grupo tratado con placebo (50,0%). Los acontecimientos oculares representaron el 56,7% de los acontecimientos adversos totales descritos por los tratados con Lotemax® y el 56% del total en el grupo tratado con vehículo. De todos los acontecimientos adversos, el 16,7% y el 23,5% se consideraron relacionados con el tratamiento (Lotemax® y placebo, respectivamente). Se describieron cuatro acontecimientos adversos graves, ninguno de los cuales estaba relacionado con el tratamiento y dos de estos pacientes se retiraron del estudio. La siguiente Tabla 8 enumera acontecimientos adversos oculares relacionados con el tratamiento.

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TABLA 8 Resumen de Acontecimientos Adversos Oculares Relacionados con Tratamiento que tienen lugar en 2 o más pacientes

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No se observó ningún cambio clínicamente significativo en la agudeza visual en un paciente en cada brazo de tratamiento. El examen de lámpara de ranura, examen de cristalino y fundoscopía se realizaron al final del periodo de tratamiento no mostraron ninguna anomalía relacionada con el tratamiento. En particular, no había signos de formación de cataratas y no había ningún cambio clínicamente significativo en la IOP en ningún paciente en el estudio. Los datos de IOP medios se muestran en la siguiente Tabla 9.

TABLA 9 Presión Intraocular (mmHg.): Medias y Desviaciones Típicas por consulta

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La invención se ha descrito con referencia a ciertas realizaciones preferidas; sin embargo, se debe entender que se puede realizar en otras formas o variaciones específicas de la misma sin alejarse de sus características especiales o esenciales. Por lo tanto, se considera que las realizaciones que se han descrito anteriormente son ilustrativas.

Referencias

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Claims (16)

1. Uso de clorometil éster de ácido (11\beta,17\alpha),-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ojo seco de moderado a grave, en el que se tiene que administrar una formulación que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de clorometil éster de ácido (11\beta,17\alpha),-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que la cantidad farmacéuticamente eficaz de clorometil éster de ácido (11\beta,17\alpha),-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico está entre el 0,001-5,0% (P/P).

3. El uso de la reivindicación 2, en el que la cantidad farmacéuticamente eficaz de clorometil éster de ácido (11\beta,17\alpha),-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico está entre el 0,001-1,0% (P/P).

4. El uso de la reivindicación 1, en el que la formulación se administra por vía tópica al ojo.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que la formulación es una suspensión oftálmica.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que la suspensión oftálmica comprende el 0,5% en peso de clorometil éster de ácido (11\beta,17\alpha),-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico en un vehículo farmacéutico que comprende povidona, cloruro de benzalconio, EDTA disódico, glicerina, tiloxapol y agua.

7. El uso de la reivindicación 1, en el que la formulación es un gel.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que el gel comprende polímero basado en ácido acrílico, agua, propilenglicol, EDTA y clorometil éster de ácido (11\beta,17\alpha),-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico.

9. El uso de la reivindicación 8, en el que el gel comprende además triacetina.

10. El uso de la reivindicación 7, en el que la formulación comprende polímero basado en ácido acrílico, agua, propilenglicol, glicerina, EDTA, cloruro de benzalconio y clorometil éster de ácido (11\beta,17\alpha),-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico.

11. El uso de la reivindicación 1, en el que el tratamiento se administra durante un periodo de más de un mes.

12. El uso de la reivindicación 11, en el que el tratamiento se administra durante un periodo de más de tres años.

13. El uso de la reivindicación 11, en el que la formulación de tratamiento es sin conservantes.

14. Uso de clorometil éster de ácido (11\beta,17\alpha),-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico para la fabricación de un medicamento para reducir enrojecimiento conjuntival asociado con ojo seco, en el que se tiene que administrar una formulación que comprende una cantidad terapéutica de clorometil éster de ácido (11\beta,17\alpha),-17-[(Etoxicarbonil)oxi]-11-hidroxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. El uso de la reivindicación 14, en el que el tratamiento se tiene que administrar durante un periodo de más de un mes.

16. El uso de la reivindicación 15, en el que el tratamiento se tiene que administrar durante un periodo de más de tres años.