ES2330848T3

ES2330848T3 - Derivados de cicloalquilo con grupos acido carboxilico bioisostericos, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.

Info

Publication number: ES2330848T3
Application number: ES04712484T
Authority: ES
Inventors: Dirk Gretzke; Heiner Glombik; Eugen Falk; Jochen Goerlitzer; Stefanie Keil; Hans-Ludwig Schaefer; Christian Stapper; Wolfgang Wendler
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2003-02-27
Filing date: 2004-02-19
Publication date: 2009-12-16
Anticipated expiration: 2024-02-19
Also published as: CA2516657A1; WO2004076447A1; AU2004215676B2; NO20054397D0; ECSP055984A; DE10308354A1; CN100398537C; AR043426A1; MXPA05008989A; EP1601671A1; PT1601671E; EP1601671B1; MA27739A1; CN1753887A; RU2005129996A; JP2006519198A; PA8596601A1; CL2004000399A1; KR20050106464A; TNSN05205A1

Abstract

Compuestos de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la cual significan Anillo A cicloalcanodiilo (C3-C8) o cicloalquenodiilo (C3-C8), en el cual uno o más átomos de carbono de los anillos cicloalcanodiilo o cicloalquenodiilo pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno; R1, R2, independientemente uno del otro, H, F, Br, CF3, OCF3, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), SCF3, SF5, OCF2-CHF2, O-fenilo, OH, o NO2; o R1 y R2 yuxtapuestos entre sí con el anillo fenilo representan un sistema de anillo arilo (C9-C12) o heteroarilo (C9- C11) condensado, insaturado o completa o parcialmente saturado bicíclico; R3 H, CF3, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo; X alcanodiilo (C1-C6), en el que uno o más átomos de carbono en el grupo alcanodiilo pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno; Y alcanodiilo (C1-C6) o alquenodiilo (C1-C6), en el que uno o más grupos CH2 en el grupo alcanodiilo o alquenodiilo pueden estar reemplazados por O, CO, S, SO o SO2 y el alcanodiilo o el alquenodiilo puede estar no sustituido o sustituido por OH; Anillo B fenilo el cual puede estar mono o disustituido por NO2, Cl, CN, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o tetrazol; o pirrolidin-2-ona que adicionalmente contiene un átomo de N o de S en el anillo y el cual está sustituido por oxo o tioxo y puede estar sustituido en el átomo de N por R4; R4 alquilo (C1-C6), fenilo, bencilo; así como sus sales fisiológicamente aceptables.

Description

Derivados de cicloalquilo con grupos ácido carboxílico bioisostéricos, procedimiento para su preparación y su uso como medicamentos.

La invención se refiere a derivados de cicloalquilo que tienen grupos ácido carboxílico bioisostéricos, así como a sus sales fisiológicamente aceptables y a derivados fisiológicamente funcionales.

En la técnica anterior ya se han descrito compuestos de una estructura similar para el tratamiento de hiperlipidemia y de diabetes (WO 2000/64876).

La invención se propuso proporcionar compuestos que permitan una modulación terapéuticamente explotable de lípidos y/o el metabolismo de carbohidratos y que, por lo tanto, sean adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tales como diabetes tipo 2 y ateroesclerosis y sus diversas secuelas.

Sorprendentemente, se ha descubierto una serie de compuestos que modulan la actividad de los receptores PPAR. En particular, los compuestos son adecuados para activar los PPARalfa y PPARgamma, y el grado de la activación relativa puede ser diferente dependiendo de los compuestos.

Por consiguiente, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I

1

en la cual significan

\vocalinvisible: \textoinvisible

Anillo A cicloalcanodiilo (C_{3}-C_{8}) o cicloalquenodiilo (C_{3}-C_{8}), en el cual uno o más átomos de carbono de los anillos cicloalcanodiilo o cicloalquenodiilo pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno;

R_{1}, R_{2}, independientemente uno del otro, H, F, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), SCF_{3}, SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2}, O-fenilo, OH, o NO_{2}; o

R1 y R2 yuxtapuestos entre sí con el anillo fenilo representan un sistema de anillo arilo (C_{9}-C_{12}) o heteroarilo (C_{9}-C_{11}) condensado, insaturado o completa o parcialmente saturado bicíclico;

R3: H, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilo;

X: alcanodiilo (C_{1}-C_{6}), en el que uno o más átomos de carbono en el grupo alcanodiilo pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno;

Y: alcanodiilo (C_{1}-C_{6}) o alquenodiilo (C_{1}-C_{6}), en el que uno o más grupos CH_{2} en el grupo alcanodiilo o alquenodiilo pueden estar reemplazados por O, CO, S, SO o SO_{2} y el alcanodiilo o el alquenodiilo puede estar no sustituido o sustituido por OH;

Anillo B fenilo el cual puede estar mono o disustituido por NO_{2,} Cl, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o tetrazol; o pirrolidin-2-ona que adicionalmente contiene un átomo de N o de S en el anillo y el cual está sustituido por oxo o tioxo y puede estar sustituido en el átomo de N por R4;

R4: alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo;

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

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Se da preferencia a compuestos de la fórmula I en la cual significan

Anillo A cicloalcanodiilo (C_{3}-C_{8}) o cicloalquenodiilo (C_{3}-C_{8}), en el cual un átomo de carbono de los anillos cicloalcanodiilo o cicloalquenodiilo puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno;

R1, R2 independientemente uno del otro, H, F, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), SCF_{3}, SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2}, O-fenilo, OH, NO_{2}; o

R1 y R2 yuxtapuestos entre sí con el anillo fenilo representan un sistema de anillo condensado, insaturado o completa o parcialmente saturado bicíclico;

R3: H, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o fenilo;

X: alcanodiilo (C_{1}-C_{6}), en el que un átomo de carbono en el grupo alcanodiilo puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno;

Y: alcanodiilo (C_{1}-C_{6}) o alquenodiilo (C_{1}-C_{6}), en el que uno o dos grupos CH_{2} en el grupo alcanodiilo o alquenodiilo pueden estar reemplazados por O, CO, S, SO o SO_{2} y el alcanodiilo o el alquenodiilo puede estar eventualmente sustituido por OH;

Anillo B fenilo el cual puede estar mono o disustituido por NO_{2,} Cl, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o tetrazol; o pirrolidin-2-ona que adicionalmente contiene un átomo de N o de S en la posición 4 y el cual está sustituido por oxo o tioxo en la posición 5 y puede estar sustituido en el átomo N1 por R4;

R4: alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo;

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

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Se da preferencia particular a compuestos de la fórmula I en la cual significan

Anillo A cicloalcanodiilo (C_{3}-C_{8}) en el cual un átomo de carbono está reemplazado por un átomo de oxígeno;

R1 y R2 yuxtapuestos entre sí con el anillo fenilo, representan un sistema de anillo arilo (C_{9}-C_{12}) o heteroarilo (C_{9}-C_{11}) condensado, insaturado o completa o parcialmente saturado bicíclico;

R3: H, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o fenilo;

X: alcanodiilo (C_{1}-C_{6}), en el que el átomo de carbono C1 está reemplazado por un átomo de oxígeno;

Y: alcanodiilo (C_{1}-C_{6}) o alquenodiilo (C_{1}-C_{6}), en el que uno o dos grupos CH_{2} en el grupo alcanodiilo o alquenodiilo pueden estar reemplazados por O, CO o SO_{2} y el alcanodiilo o el alquenodiilo puede estar eventualmente sustituido por OH;

R4: alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo;

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

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Se da muy particular preferencia a los compuestos de la fórmula I en la cual significan

Anillo A ciclohexan-1,3-diilo;

R1 y R2 yuxtapuestos entre sí con el anillo fenilo, representan un sistema de anillo arilo (C_{9}-C_{10}) o heteroarilo (C_{9}-C_{10}) condensado, insaturado bicíclico;

R3: H, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), fenilo;

X: CH_{2}-O;

Y: alcanodiilo (C_{1}-C_{4}), O-alcanodiilo (C_{1}-C_{4}), alquenodiilo (C_{1}-C_{4}), O-alquenodiilo (C_{1}-C_{4}), O-SO_{2}, O-CO, en el que el alcanodiilo puede estar sustituido por OH;

Anillo B fenilo el cual puede estar mono o disustituido por NO_{2,} Cl, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o tetrazol; o tiazolidin-1,4-diona que puede estar sustituida en el átomo N3 por R4;

R4: alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo;

así como sus sales fisiológicamente aceptables o

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compuestos de la fórmula I en la cual significan

Anillo A ciclohexano-1,3-diilo;

R1, R2 independientemente uno del otro, H, F, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) o O-alquilo (C_{1}-C_{6}); o

R1 y R2 junto con el anillo fenilo representan naftilo;

R3: alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{5}-C_{6}), fenilo;

X: CH_{2}-O;

Y: alcanodiilo (C_{1}-C_{4}), O-alcanodiilo (C_{1}-C_{4}), alquenodiilo (C_{1}-C_{4}), O-alquenodiilo (C_{1}-C_{4}), O-SO_{2} o O-CO, en el que el alcanodiilo puede estar sustituido por OH;

Anillo B fenilo el cual puede estar mono o disustituido por NO_{2,} Cl, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o tetrazol; o

Anillo B tiazolidin-2,4-diona que puede estar sustituida en el átomo N3 por R4;

R4: alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo;

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

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También se da un énfasis muy particular a los compuestos de la fórmula I en la cual uno o más radicales tienen los siguientes significados:

Anillo A ciclohexan-1,3-diilo; o

R2: hidrógeno; o

R2: hidrógeno y R1 está enlazado en la posición meta o para; o

X: CH_{2}-O; o

Y: -CH_{2}-CH_{2}-; o

a aquellos compuestos en los que

Anillo B es tiazolidin-2,4-diona.

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La presente invención también comprende todas las combinaciones de "las realizaciones preferidas" de la invención descrita en la presente memoria.

Los radicales alquilo en los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 pueden ser de cadena lineal o ramificada.

Por arilo ha de entenderse un sistema de anillo aromático carbocíclico mono- o bicíclico el cual contiene de 6 a 10 átomos en el anillo o en los anillos.

Heteroarilo es un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico que tiene de 4 a 11 miembros en el anillo, en el cual al menos un átomo en el sistema de anillo es un heteroátomo de las series N, O y S.

Los compuestos de la fórmula I contienen al menos dos centros de asimetría y pueden comprender una cantidad mayor. Los compuestos de la fórmula I, por lo tanto, pueden estar presentes en forma de sus racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros, diastereómeros y mezclas de diastereómeros. La presente invención abarca todas estas formas isoméricas de los compuestos de la fórmula I. Estas formas isoméricas pueden obtenerse por métodos conocidos aun si algunas de ellas no se han descrito expresamente.

Las sales farmacéuticamente aceptables, debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, resultan particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y de calcio), y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.

Las sales con un anión farmacéuticamente no aceptable, tal como, por ejemplo, trifluoroacetato también pertenecen al ámbito de la invención como productos intermedios útiles para la preparación o la purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, aplicaciones in vitro.

La expresión "derivado fisiológicamente funcional" utilizada en la presente memoria se refiere a cualquier derivado de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención fisiológicamente tolerado, por ejemplo un éster, el cual al ser administrado a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo de dicho compuesto.

A los derivados fisiológicamente funcionales pertenecen también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención, como se describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profármacos pueden ser metabolizados in vivo a un compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos en sí mismos pueden ser activos o no serlo.

Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden existir en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen al ámbito de la invención y constituyen un aspecto adicional de la invención.

Todas las referencias a "compuesto(s) de la fórmula I" de aquí en adelante se refieren a compuesto(s) de la fórmula I como se describe en lo que antecede, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describe en la presente memoria.

Uso

Esta invención se refiere, además, al uso de compuestos de la fórmula I y a sus composiciones farmacéuticas como ligandos del receptor PPAR. Los ligandos del receptor PPAR de acuerdo con la invención son adecuados como moduladores de la actividad de los receptores PPAR. Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son factores de transcripción los cuales pueden activarse por ligandos y que pertenecen a la clase de receptores nucleares de hormonas. Existen tres isoformas de PPAR, PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta, las cuales están codificadas por diferentes genes (Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. Octubre 1993; 18(5): 267-77).

Existen dos variantes de PPARgamma, PPARgamma_{1} y gamma_{2} que son el resultado de un uso alternativo de promotores y un corte y empalme diferencial de ARNm (Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996). Los diferentes receptores PPAR poseen una diferente distribución de tejido y modulan diversas funciones fisiológicas. Los receptores PPAR cumplen un papel fundamental en diferentes aspectos de la regulación de una multitud de genes, cuyos productos de genes están directa o indirectamente implicados crucialmente en el metabolismo de lípidos y de carbohidratos. Por lo tanto, a modo de ejemplo, los receptores PPARalfa representan una parte importante en la regulación del catabolismo de ácidos grasos o del metabolismo de lipoproteínas en el hígado, mientras que el PPARgamma está involucrado crucialmente, por ejemplo, en la regulación de la diferenciación de células adiposas. Además de ello, los receptores PPAR también están involucrados en la regulación de muchos procesos fisiológicos adicionales, entre los que se incluyen aquellos que no están conectados directamente con el metabolismo de carbohidratos o de lípidos. La actividad de los diferentes receptores PPAR puede ser modulada por diversos ácidos grasos, derivados de ácidos grasos y compuestos sintéticos en diferente grado.

Para una revisión pertinente acerca de funciones, efecto fisiológico y patofisiología, véase: Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I adecuados para modular la actividad de los PPAR, especialmente la actividad de los PPARalfa y de los PPARgamma. Según el perfil de modulación, los compuestos de la fórmula I resultan adecuados para el tratamiento, el control y la profilaxis de las indicaciones descritas de aquí en adelante, y para una serie de otras aplicaciones farmacéuticas ligadas con ellos (véase, por ejemplo, Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels y Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteiosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52; 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 de mayo de 2000; 421-4; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart y Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).

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Compuestos de este tipo resultan particularmente adecuados para el tratamiento y/o la prevención de

1.: - trastornos en el metabolismo de los ácidos grasos y trastornos en la utilización de glucosa

\quad: - trastornos en los que juega un papel la resistencia a la insulina

2.: Diabetes mellitus, especialmente diabetes tipo 2, incluida la prevención de las secuelas asociadas con ella. Aspectos particulares en relación con esto son

\quad: \vtcortauna - hiperglicemia,

\quad: \vtcortauna - mejoría en la resistencia a la insulina,

\quad: \vtcortauna - mejoría en la tolerancia a la glucosa,

\quad: \vtcortauna - protección de las células \beta del páncreas

\quad: \vtcortauna - prevención de enfermedades macro- y microvasculares

3.: Dislipidemias y sus secuelas tales como, por ejemplo, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca coronaria, enfermedades cerebrovasculares, etc., especialmente aquellas (sin carácter limitativo) que están caracterizadas por uno o más de los siguientes factores:

\quad: \vtcortauna - altas concentraciones de triglicéridos en plasma, altas concentraciones de triglicéridos en plasma post- {}\hskip0.1cm prandial

\quad: \vtcortauna - bajas concentraciones de colesterol HDL

\quad: \vtcortauna - bajas concentraciones de lipoproteína ApoA

\quad: \vtcortauna - altas concentraciones de colesterol LDL

\quad: \vtcortauna - pequeñas partículas densas de colesterol LDL

\quad: \vtcortauna - altas concentraciones de lipoproteínas ApoB

4.: Otros diversos estados que pueden estar asociados con el síndrome metabólico, tales como:

\quad: \vtcortauna - obesidad (exceso de peso), incluida obesidad abdominal

\quad: \vtcortauna - trombosis, estados hipercoagulables y protrombóticos (arteriales y venosos)

\quad: \vtcortauna - alta presión sanguínea

\quad: \vtcortauna - insuficiencia cardíaca, por ejemplo (sin carácter limitativo) en el estado después de un infarto de mio- {}\hskip0.1cm cardio, dolencia cardíaca hipertensiva o cardiomiopatía

5.: Otras enfermedades o estados en los cuales juegan un papel, por ejemplo, procesos inflamatorios o de diferenciación celular:

\quad: \vtcortauna - aterosclerosis tales como, por ejemplo (sin carácter limitativo), esclerosis coronarias entre las que se {}\hskip0.1cm incluyen angina de pecho o infarto de miocardio, paro cardíaco

\quad: \vtcortauna - reoclusión o restenosis vascular

\quad: \vtcortauna - enfermedades inflamatorias crónicas de los intestinos tales como, por ejemplo, enfermedad de Crohn y {}\hskip0.1cm colitis ulcerosa

\quad: \vtcortauna - pancreatitis

\quad: \vtcortauna - otros estados inflamatorios

\quad: \vtcortauna - retinopatía

\quad: \vtcortauna - tumores en las células adiposas

\quad: \vtcortauna - carcinomas lipomatosos tales como, por ejemplo, liposarcomas

\quad: \vtcortauna - tumores sólidos y neoplasmas tales como, por ejemplo (sin carácter limitativo), carcinomas del trac- {}\hskip0.1cm to gastrointestinal, del hígado, del tracto biliar y del páncreas, tumores endocrinos, carcinomas de los {}\hskip0.1cm pulmones, de los riñones y del aparato urinario, del aparato genital, carcinomas de próstata, etc.,

\quad: \vtcortauna - enfermedades mieloproliferativas agudas y crónicas y linfomas

\quad: \vtcortauna - angiogénesis

\quad: \vtcortauna - enfermedades neurodegenerativas

\quad: \vtcortauna - mal de Alzheimer

\quad: \vtcortauna - esclerosis múltiple

\quad: \vtcortauna - mal de Parkinson

\quad: \vtcortauna - dermatosis eritemato-escamosas tales como, por ejemplo, psoriasis

\quad: \vtcortauna - acné vulgar

\quad: \vtcortauna - otras enfermedades de la piel y estados dermatológicos que están modulados por los PPAR

\quad: \vtcortauna - eczemas y neurodermitis

\quad: \vtcortauna - dermatitis tales como, por ejemplo, dermatitis seborreica o fotodermatitis

\quad: \vtcortauna - queratitis y queratosis tales como, por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actí- {}\hskip0.1cm nica, queratosis fotoinducida o queratosis folicular

\quad: \vtcortauna - queloides y profilaxis queloide

\quad: \vtcortauna - verrugas, incluidas condilomata o condilomata acuminata

\quad: \vtcortauna - infecciones virales del papiloma humano (HPV) tales como, por ejemplo, papilomata venérea, verrugas {}\hskip0.1cm virales tales como, por ejemplo, moluscos contagiosos, leucoplaquia

\quad: \vtcortauna - dermatosis papular tales como, por ejemplo liquen plano

\quad: \vtcortauna - cánceres de piel tales como, por ejemplo, carcinomas de las células basales, melanomas o linfomas de {}\hskip0.1cm células T cutáneos

\quad: \vtcortauna - tumores epidérmicos benignos localizados tales como, por ejemplo, queratodermia, nevos epidérmicos

\quad: \vtcortauna - sabañones

\quad: \vtcortauna - presión sanguínea elevada

\quad: \vtcortauna - síndrome X

\quad: \vtcortauna - síndrome del ovario poliquístico (PCOS)

\quad: \vtcortauna - asma

\quad: \vtcortauna - osteoartritis

\quad: \vtcortauna - lupus eritematoso (LE) o enfermedades reumáticas inflamatorias tales como, por ejemplo, artritis reu- {}\hskip0.1cm matoide

\quad: \vtcortauna - vasculitis

\quad: \vtcortauna - déficit de peso (caquexia)

\quad: \vtcortauna - gota

\quad: \vtcortauna - síndrome de isquemia/reperfusión

\quad: \vtcortauna - síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS).

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Galénica

La cantidad de un compuesto de la fórmula I, necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de un número de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso de destino, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria generalmente oscila entre 0,001 mg y 100 mg (típicamente entre 0,01 mg y 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa, por ejemplo, puede oscilar entre 0,001 mg y 1,0 mg/kg, la cual, adecuadamente, puede ser administrada como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Soluciones para infusión adecuadas para estos fines pueden contener, a modo de ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de ingrediente activo. Así, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones para dosis unitarias que pueden ser administradas oralmente, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de los estados mencionados en lo precedente, los compuestos de la fórmula I pueden usarse como el compuesto mismo, pero preferiblemente se encuentran en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. El vehículo, desde luego, debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los demás componentes de la composición y que no sea nocivo para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y preferiblemente está formulado con el compuesto como una dosis unitaria, por ejemplo como un comprimido, el cual puede contener de 0,05% a 95% por peso del ingrediente activo. También pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos de la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden producirse por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, los cuales, esencialmente, consisten en mezclar los componentes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), si bien el modo de administración más adecuado en cada caso individual depende de la naturaleza y de la gravedad del estado a ser tratado y de la naturaleza del compuesto de la fórmula I utilizado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones recubiertas de liberación lenta también están comprendidas dentro del marco de la invención. Se da preferencia a las formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Recubrimientos adecuados resistentes a los jugos gástricos comprenden acetato-ftalato de celulosa, ftalato de polivinil acetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.

Preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, grageas, comprimidos para chupar o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de la fórmula I; como polvos o gránulos, como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite-en-agua o de agua-en-aceite. Estas composiciones, como ya se mencionó, pueden prepararse por cualquier método farmacéutico adecuado que incluye una etapa en la cual el ingrediente activo y el vehículo (que consiste en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. Las composiciones se producen generalmente mezclando de manera uniforme y homogénea el principio activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual, si fuera necesario, el producto es moldeado. Así, por ejemplo, es posible producir un comprimido o tableta comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del compuesto, eventualmente con uno o más componentes adicionales. Las tabletas comprimidas pueden producirse comprimiendo el compuesto en forma libremente fluyente tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, eventualmente mezclado con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno o más agentes tensioactivos/dispersantes en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados pueden producirse moldeando el compuesto, el cual está en forma de polvo y humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.

Las composiciones farmacéuticas que resultan adecuadas para una administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar los cuales contienen un compuesto de la fórmula I con un saborizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preparaciones acuosas preferiblemente estériles de un compuesto de la fórmula I, las cuales se prefiere que sean isotónicas con la sangre del receptor. Estas preparaciones preferiblemente son administradas por vía intravenosa, si bien la administración también puede tener lugar por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones preferiblemente pueden producirse mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención generalmente contienen 0,1 a 5% por peso del compuesto activo.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal preferiblemente están en la forma de supositorios monodosis. Estos pueden producirse mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico sobre la piel preferiblemente están en la forma de ungüento, crema, loción, pasta, rocío, aerosol o aceite. Los vehículos que pueden utilizarse son petrolato, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El principio activo generalmente está presente en una concentración de 0,1 a 15% por peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%.

También es posible la administración transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en la forma de parches unitarios los cuales resultan adecuados para un contacto estrecho de largo plazo con la epidermis del paciente. Dichos parches adecuadamente contienen el principio activo en una solución acuosa, eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración del principio activo adecuada es de alrededor de 1% a 35%, preferiblemente de alrededor de 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el principio activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Los compuestos de la fórmula I se distinguen por efectos favorables sobre los trastornos metabólicos. Tienen un efecto positivo sobre el metabolismo de lípidos y de azúcares, en particular reducen la concentración de triglicéridos y son adecuados para la prevención y el tratamiento de la diabetes tipo II y de la arterioesclerosis y de sus diversas secuelas.

Combinaciones con otros medicamentos

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse solos o en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales las cuales tienen, por ejemplo, efectos favorables sobre trastornos o enfermedades metabólicos frecuentemente asociados con ellos. Medicamentos de este tipo son, por ejemplo,

1.: medicamentos que disminuyen la glucosa en sangre, antidiabéticos

2.: ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias

3.: medicamentos antiateroscleróticos

4.: agentes antiobesidad

5.: principios activos antiinflamatorios,

6.: principios activos para el tratamiento de tumores malignos

7.: principios activos antitrombóticos

8.: principios activos para el tratamiento de la presión sanguínea elevada

9.: principios activos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, así como

10.: principios activos para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones provocadas por diabetes o asociadas con diabetes.

Éstos pueden combinarse con los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en particular para una mejoría sinergística en el efecto. La administración de la combinación del principio activo puede tener lugar ya sea mediante la administración separada de los compuestos activos al paciente o en la forma de productos en combinación, en la cual una pluralidad de compuestos activos están presentes en una preparación farmacéutica.

Se pueden mencionar, a título de ejemplo:

Antidiabéticos

Antidiabéticos adecuados están descritos, por ejemplo, en la Rote Liste 2001, capítulo 12 o en el USP Dictionary de USAN y en International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen todas las insulinas y derivados de insulina tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o Apidra®, y otras insulinas de acción rápida (véase US 6.221.633), moduladores de receptores de GLP-1 como se describe en WO 01/04146 o también, por ejemplo, los que se describen en WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S. Los principios activos hipoglucémicos oralmente efectivos incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagon, agonistas GLP-1 orales, inhibidores de DPP-IV, abridores del canal de potasio tales como, por ejemplo, los que se describen en WO 97/26265 y en WO 99/03861, sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de gluconeogénesis y/o de glicogenolisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos y que conducen a un cambio en la composición de lípidos en sangre, compuestos que reducen la ingesta de alimentos o la absorción de alimentos, moduladores PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio ATP dependiente de las células beta.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con insulina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con sustancias que influyen sobre la producción de glucosa hepática tales como, por ejemplo, inhibidores de glicógeno fosforilasa (véase: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188).

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un principio activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tales como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina.

En una forma de realización adicional, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con una tiazolidindiona tal como, por ejemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I están en combinación con un inhibidor de DPPIV como se describe, por ejemplo, en WO 98/19998, WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, WO 01/72290, WO 02/38541, WO 03/040174, en particular P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamonio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]pirrolidin-2-(S)-carbonitrilo), TS021 ((2S,4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-acetil]-pirrolidin-2-carbonitrilo monobencenosulfonato).

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un agonista de PPARgamma tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con compuestos con un efecto inhibidor sobre SGLT-1 y/o 2, como se describe, directa o indirectamente, por ejemplo, en PCT/EP03/
06841, PCT/EP03/13454 y en PCT/EP03/13455.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la \alpha-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con más de uno de los compuestos mencionados en lo precedente, p. ej., en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

Moduladores de lípidos

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la HMGCoA reductasa tal como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, ivastatina, itavastatina, atorvastatina, rosuvastatina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares (véase, por ejemplo, US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831, EP 0683 773, EP 0683 774).

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con una adsorbente de ácidos biliares poliméricos tales como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol como se describe, por ejemplo, en WO 0250027, o ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, US 6.342.512).

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con materiales de fibras dietéticos, preferiblemente materiales de fibras dietéticos insolubles (véase, por ejemplo, algarrobo/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hipercolesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sept-Oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarrobo de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frakfurt/Main)). La combinación con Caromax® es posible en una preparación o mediante la administración por separado de compuestos de la fórmula I y Caromax®. En relación con este aspecto, Caromax® también puede administrarse en la forma de productos alimenticios tales como, por ejemplo, productos de panadería o barras de granola.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un agonista de PPARalfa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tales como, por ejemplo, AZ 242 (Tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4-metano-sulfoniloxifenil)etoxi]fenil)-2-etoxipropiónico), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenoxi)-carbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]fenil]metil]glicina) o como se describe en WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, WO 96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 o WO 00/64876.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un fibrato tales como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con ácido nicotínico o niacina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la CETP, por ej., CP- 529, 414 (torcetrapib).

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la ACAT.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la MTP tales como, por ejemplo, implitapida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un antioxidante.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la lipoproteína lipasa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de ATP-citrato-liasa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la escualeno sintetasa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un antagonista de la liproproteína(a).

Agentes antiobesidad

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la lipasa tal como, por ejemplo, orlistat.

En una forma de realización, el otro principio activo es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra forma de realización, el otro principio activo es sibutramina.

En una forma de realización adicional, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con moduladores CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo hidrocloruro de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclohexilmetil}-amida del ácido naftalin-1-sulfónico (CGP 71683A)), agonistas del MC4 (por ejemplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico (WO 01/91752)), antangonistas de la orexina (por ejemplo hidrocloruro de 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-urea (SB-334867-A)), agonistas del H3 (sal de ácido 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piri-din-5-il)-propan-1-ona-oxálico (WO 00/63208)); agonistas del TNF, antagonistas del CRF (por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]-dipropil-amina (WO 00/66585)), antagonistas del CRF BP (por ejemplo urocortina), agonistas de la urocortina, agonistas \beta3 (por ejemplo hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metano-sulfonilmetil-fenil)-2-[2'-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol (WO 01/83451)), agonistas de la MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo sal de ácido trifluoroacético ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-acético (WO 99/15525)), inhibidores de la reabsorción de serotonina (por ejemplo dexfenfluramina), compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo WO 00/7l549), agonistas 5HT (por ejemplo sal de ácido oxálico 1-(3-etilbenzofuran-7-il)-piperazina (WO 01/09111), agonistas de la bombesina, antagonistas de la galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo hormona del crecimiento humano), compuestos liberadores de la hormona del crecimiento éster terc.-butílico del ácido (6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (WO 01/85695)), agonistas de la TRH (véase, por ejemplo, EP 0 462 884), moduladores de proteína desacoplante 2 ó 3, agonistas de la leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (p. ej. WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas TR-\beta.

En una forma de realización de la invención, el otro principio activo es leptina.

En una forma de realización, el otro principio activo es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con medicamentos que tienen efectos sobre la circulación coronaria y el sistema vascular, tales como, por ejemplo, los inhibidores de la ACE (p. ej., ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema angiotensino-renina, antagonistas del calcio, bloqueadores beta, etc.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con medicamentos que tienen un efecto antiinflamatorio.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con medicamentos que son empleados para la terapia oncológica y la prevención del cáncer.

Se entiende que cualquier combinación adecuada de los compuestos de la acuerdo con invención con uno o más de los compuestos mencionados en lo precedente y, opcionalmente, con una o más sustancias farmacológicamente activas diferentes se consideran dentro de la protección conferida por la presente invención.

La actividad de los compuestos se ensayó como se indica a continuación:

Determinación de valores EC50 de agonistas PPAR en el ensayo PPARalfa celular Principio

Para analizar la eficacia de sustancias que se unen a PPARalfa humano, activándolo de una manera agonística, se utiliza una línea de células HEK transfectadas establemente (HEK = riñón embrionario humano) la cual se designa en la presente memoria como "línea de células reporteras PPARalfa". Ésta contiene dos elementos genéticos, un elemento reportero de la luciferasa (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) y una proteína de fusión PPARalfa (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) que media la expresión del elemento reportero de la luciferasa en función de un ligando PPARalfa. La proteína de fusión expresada estable y constitutivamente GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD se une en el núcleo celular de la línea de células reporteras PPARalfa a través de la porción de proteína GAL4 a los motivos de unión GAL 4 DNA en la posición 5' más arriba del elemento reportero de la luciferasa el cual está integrado en el genoma de la línea de células. Hay solo una expresión escasa del gen reportero de la luciferasa sin la adición de un ligando PPARalfa, si en el ensayo se utiliza suero de ternero fetal sin ácidos grasos (cs-FCS). Los ligandos PPARalfa se unen y activan la proteína de fusión PPARalfa y, además de ello, provocan la expresión del gen reportero de la luciferasa. La luciferasa que se forma puede ser detectada por medios de quimioluminiscencia a través de un sustrato apropiado.

Construcción de la línea de células

La línea de células reporteras de PPARalfa se preparó en 2 etapas. En primer lugar, el elemento reportero de la luciferasa fue construido y transfectado establemente en células HEK. Con este fin, se clonaron cinco sitios de unión del factor de transcripción de levadura GAL4 (en cada caso 5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3') en la posición 5' más arriba de un promotor MMTV mínimo de 68 pb de longitud (nº de acceso V01175). La sección promotora MMTV mínima contiene una caja CCAAT y un elemento TATA a fin de permitir una transcripción eficiente por parte de la ARN-polimerasa II. La clonación y el secuenciamiento de la construcción del GAL4-MMTV tuvo lugar en analogía a la descripción de Sambrook J. et al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Después se clonó el gen de Photinus piralis completo (nº de acceso M15077) en la posición 3' más abajo del elemento GAL4-MMTV. Después del secuenciamiento, el elemento reportero de la luciferasa que consistía en cinco sitios de unión de GAL4, el promotor MMTV y el gen de la luciferasa se volvieron a clonar en un plásmido el cual confiere resistencia a la zeocina a fin de obtener el plásmido pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo. Este vector fue transfectado a células HEK de acuerdo con lo establecido en Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). Después se usó un medio que contenía zeocina (0,5 mg/ml) para seleccionar un clon celular estable adecuado que mostrara muy baja expresión basal del gen de la luciferasa. En una segunda etapa, la proteína de fusión PPARalfa (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) se introdujo en el clon celular estable descrito. Con este fin, inicialmente el ADNc codificante de los 76 aminoácidos N-terminales del receptor de glucocorticoide (nº de acceso en Genbank P04150) se relacionó con el segmento de ADNc codificante de los aminoácidos 1-147 del factor de transcripción de levadura GAL4 (nº de acceso en Genbank P04386). El ADNc del dominio unión al ligando del receptor PPARalfa humano (aminoácidos 5167-Y468; nº de acceso en Genbank S74349) se clonó en el extremo 3' de esta construcción GR-GAL4. La construcción de fusión, preparada de este modo, (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) se volvió a clonar en el plásmido pcDNA3 (firma Invitrogen) a fin de permitir allí una expresión constitutiva por parte del promotor del citomegalovirus. Este plásmido fue linearizado con una endonucleasa de restricción y fue transfectado establemente en el clon celular descrito previamente que contenía el elemento reportero de la luciferasa. La línea de células reporteras de PPARalfa terminada que contiene un elemento reportero de la luciferasa y que expresa constitutivamente la proteína de fusión PPARalfa (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) fue aislada por selección con zeocina (0,5 mg/ml) y G418 (0,5 mg/ml).

Realización del ensayo

La actividad de los agonistas PPARalfa se determina mediante un ensayo de 3 días que se describe a continuación:

Día 1

La línea de células reporteras de PPARalfa se cultiva a 80% de confluencia en DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con los siguientes aditivos: cs-FCS al 10% (suero de ternero fetal; nº SH-30068.03, Hyclone), 0,5 mg/ml de zeocina (nº R250-01, Invitrogen), 0,5 mg/ml de G418 (nº 10131-027, Invitrogen), solución de penicilina-estreptomicina al 1% (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). El cultivo tiene lugar en frascos para cultivo celular estándar (nº 353112, Becton Dickinson) en una incubadora para cultivo celular a 37ºC en presencia de 5% de CO_{2}. Las células confluentes en un 80% se lavan una vez con 15 ml de PBS (nº 14190-094, Invitrogen), se tratan con 3 ml de solución de tripsina (nº 25300-054, Invitrogen) a 37ºC durante 2 min, se recogen en 5 ml del medio DMEM descrito y se cuentan en un contador celular. Después de la dilución a 500.000 células/ml, se siembran en cada caso 35.000 células en cada pocillo de una placa de microtitulación de fondo plano de 96 pocillos con una base plástica transparente (nº 3610, Corning Costar). Las placas son incubadas en la incubadora para cultivo celular a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 24 h.

Día 2

Agonistas PPARalfa que han de ensayarse se disuelven en DMSO en una concentración de 10 mM. Esta solución madre se diluye en medio DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) el cual se mezcla con cs-FCS al 5% (nº SH-30068.03, Hyclone), L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen) y los antibióticos descritos previamente (zeocina, G418, penicilina y estreptomicina).

Las sustancias de ensayo se testan en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 10 \muM a 100 pM. Compuestos más potentes se prueban en intervalos de concentración de 1 \muM a 10 pM o entre 100 nM y 1 pM.

El medio de la línea de células reporteras de PPARalfa sembradas el día 1 se filtra completamente por succión, y las sustancias de ensayo diluidas en el medio se añaden de inmediato a las células. La dilución y la adición de las sustancias se llevan a cabo utilizando un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en el medio es de 100 \mul por pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos. La concentración del DMSO en el ensayo es menor que 0,1% v/v a fin de evitar los efectos citotóxicos del disolvente. Para demostrar que el ensayo funciona en cada placa individual, se añadió a cada placa un agonista PPARalfa estándar, el cual, asimismo, se diluyó en 11 concentraciones diferentes. Las placas de ensayo son incubadas en una incubadora a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 24 h.

Día 3

Las células reporteras de PPARalfa tratadas con las sustancias de ensayo son retiradas de la incubadora, y el medio es filtrado con succión. Para la lisis de las células se introducen con pipeta 50 \mul de reactivo Bright Glo (firma Promega) en cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos. Después de la incubación a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, las placas de microtitulación se miden en el luminómetro (Trilux de Wallac). El tiempo de medición para cada pocillo de una placa de microtitulación es de 1 s.

Evaluación

Los datos en bruto del aparato para medir la luminiscencia son transferidos a un archivo de Microsoft Excel. Se calculan las curvas de dosis-efecto y los valores EC50 de los agonistas PPAR utilizando el programa XL.Fit de acuerdo con las instrucciones del fabricante (IDBS).

Los valores EC50 de PPARalfa para los compuestos de los Ejemplos 1 a 68 en este ensayo oscilan entre 3 nM y >10 \muM.

Los resultados para la actividad de algunos compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención están indicados en la Tabla I que figura a continuación:

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Los resultados para la actividad de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención están indicados en la Tabla I que figura a continuación:

TABLA I

2

Resulta evidente a partir de la Tabla I que los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención activan al receptor de los PPARalfa y, así, por ejemplo en analogía con los fibratos en uso clínico, generan una disminución de los triglicéridos en el organismo (véase, por ejemplo, J.-Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 de mayo de 2000, 421-4; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12:2001, 245-254).

Determinación de valores EC50 de agonistas PPAR en el ensayo PPARgamma celular Principio

Se emplea un sistema de transfección transitoria para determinar la actividad PPARgamma celular de agonistas PPAR. Se basa en el uso de un plásmido reportero de la luciferasa (pGL3básico-5xGAL4-TK) y de un plásmido de expresión PPARgamma (pcDNA3-GAL4-PPARgamma humano LBD). Ambos plásmidos son transfectados de forma transitoria en células de riñón embriónico humano (células HEK). Después, se produce en estas células la expresión de la proteína de fusión GAL4-PPARgamma humano LBD que se une a los sitios de unión GAL4 del plásmido reportero. En presencia de un ligando PPARgamma activo, la proteína de fusión activada GAL4-PPARgamma humano LBD induce la expresión del gen reportero de la luciferasa, el cual puede ser detectado en la forma de una señal quimioluminiscente después de la adición de un sustrato de luciferasa. Como una diferencia de la línea de células reporteras PPARalfa transfectadas establemente, en el ensayo de PPARgamma celular los dos componentes (plásmido reportero de la luciferasa y plásmido de expresión de PPARgamma) son transfectados transitoriamente en las células HEK debido a que la expresión estable y permanente de la proteína de fusión PPARgamma es citotóxica.

Construcción de los plásmidos

El plásmido reportero de la luciferasa pGL3básico-5xGAL4-TK está basado en el vector pGL3básico de Promega. El plásmido reportero se prepara clonando cinco sitios de unión del factor de transcripción de levadura GAL4 (cada sitio de unión con la secuencia 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'), junto con una sección promotora de quinasa timidina de 160 pb de longitud (nº de acceso a Genbank AF027128) en la posición 5' más arriba en el pGL3básico. En la posición 3' más abajo del promotor de timidina kinasa está el gen de la luciferasa completo de Photinus piralis (nº de acceso en Genbank M15077) el cual ya es un constituyente del plásmido pGL3básico utilizado. La clonación y el secuenciamiento del plásmido reportero pGL3básico-5xGAL4-TK tuvo lugar en analogía a la descripción de Sambrook J. et al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).

El plásmido de expresión PPARgamma pcDNA3-GAL4-PPARgamma humano-LBD se preparó clonando en primer lugar el ADN codificante de los aminoácidos 1-147 del factor de transcripción de levadura GAL4 (nº de acceso en Genbank P04386) en el plásmido ADNpc3 (firma Invitrogen) en la posición 3' más abajo del promotor de citomegalovirus. Posteriormente, se clonó el ADNc del dominio ligando-unión (LBD) del receptor PPARgamma humano (aminoácidos 1152-Y475; nº de acceso g1480099) en la posición 3' más abajo del dominio de unión GAL4 ADN. La clonación y el secuenciamiento del plásmido de expresión PPARgamma pcDNA3-GAL4-PPARgamma humano LBD nuevamente tuvo lugar en analogía a la descripción de Sambrook J. et al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Además del plásmido reportero de la luciferasa pGL3básico-5xGAL4-TK y del plásmido de expresión PPARgamma pcDNA3-GAL4-PPARgamma humano-LBD, para el ensayo de PPARgamma celular también se utilizan el plásmido de referencia pRL-CMV (de Promega) y el plásmido pBluescript SK(-) de la firma Strategene. Los cuatro plásmidos se prepararon utilizando un kit para preparación de plásmidos de Qiagen, el cual aseguró una calidad de plásmidos con un contenido mínimo de endotoxina, antes de la transfección a las células HEK.

Realización del ensayo

La actividad de agonistas PPARgamma se determina mediante un ensayo de 4 días que se describe más adelante. Antes de la transfección, las células HEK son cultivadas en medio DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) el cual está mezclado con los siguientes aditivos: FCS al 10% (nº 16000-044, Invitrogen), solución de penicilina-estreptomicina al 1% (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen).

Día 1

En primer lugar, se prepara la solución A, una mezcla para transfección que contiene los cuatro plásmidos previamente descritos, además de medio DMEM. Se utilizan las siguientes cantidades para producir 3 ml de la solución A para cada placa de microtitulación de 96 pocillos para un ensayo: 2622 \mul de medio DMEM libre de antibióticos y de suero (nº 41965-039, Invitrogen), 100 \mul de plásmido de referencia pRL-CMV (1 ng/\mul), 100 \mul de plásmido reportero de la luciferasa pGL3básico-5xGAL4-TK (10 ng/\mul), 100 \mul de plásmido de expresión PPARgamma pcDNA3-GAL4-PPARgamma humano LBD (100 ng/\mul) y 78 \mul de plásmido pBluescript SK(-) (500 ng/\mul). Después, se preparan 2 ml de la solución B mezclando 1,9 ml de DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) con 100 \mul de reactivo para transfección PolyFect (firma Qiagen) por cada placa de microtitulación de 96 pocillos. Posteriormente, se mezclan 3 ml de la solución A con 2 ml de la solución B para obtener 5 ml de la solución C, la cual se mezcla completamente mediante pipeteado múltiple y se incuba a temperatura ambiente durante 10 min.

Las células HEK confluentes en un 80% de un frasco para cultivo celular con una capacidad de 175 cm^{2} se lavan una vez con 15 ml de PBS (nº 14190-094, Invitrogen) y se tratan con 3 ml de solución de tripsina (nº 25300-054, Invitrogen) a 37ºC durante 2 min. Después, las células son recogidas en 15 ml de medio DMEM (nº 41965-039, Intrivogen) que se mezcla con FCS al 10% (nº 16000-044, Invitrogen), solución de penicilina-estreptomicina al 1% (nº 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). Después de que la suspensión celular ha sido contada en un contador celular, la suspensión se diluye a 250.000 células/ml. Se mezclan 15 ml de esta suspensión celular con 5 ml de la solución C para 1 microplaca. Se siembran 200 \mul de la suspensión en cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos con una base plástica transparente (nº 3610, Corning Costar). Las placas son incubadas en una incubadora para cultivo celular a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 24 h.

Día 2

Los agonistas PPAR que han de probarse se disuelven en DMSO en una concentración de 10 mM. Esta solución de suministro se diluye en medio DMEM (nº 41965-039, Invitrogen) el cual se mezcla con 2% Ultroser (nº 12039-012, Biosepra), solución de penicilina-estreptomicina al 1% (nº 5140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (nº 25030-024, Invitrogen). Las sustancias de ensayo se testan en un total de 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 10 \muM a 100 pM. Compuestos más potentes se prueban en intervalos de concentración de 1 \muM a 10 pM.

El medio de las células HEK transfectadas y sembradas el día 1 es filtrado completamente por succión, y las sustancias de ensayo diluidas en el medio se añaden de inmediato a las células. La dilución y la adición de las sustancias se llevan a cabo por medio de un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en el medio es de 100 \mul por pocillo de una microplaca de 96 pocillos. Cada placa se carga con un agonista de PPARgamma estándar, el cual, asimismo, se diluye en 11 concentraciones diferentes, a fin de demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa individual. Las placas de ensayo son incubadas en una incubadora a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 48 h.

Día 4

Después de la filtración del medio por succión, se añaden 50 \mul de reactivo Dual-Glo® (Sistema de ensayo de luciferasa Dual-Glo®; Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante a fin de lisar las células y de proporcionar el sustrato para la luciferasa de luciérnaga (Photinus pyralis) formada en las células. Después de la incubación a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, la quimioluminiscencia mediada por luciferasa de luciérnaga se mide en un instrumento de medición (tiempo de medición/pocillo 1 segundo; Trilux de la firma Wallac). Después, se agregan 50 \mul del reactivo Dual-Glo® Stop & Glo (Sistema de ensayo de luciferasa Dual-Glo®; Promega) a cada pocillo a fin de detener la actividad de la luciferasa de luciérnaga y de proveer el sustrato para la luciferasa Renilla expresada por el plásmido de referencia pRL-CMV. Después de la incubación a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos adicionales, nuevamente se mide una quimioluminiscencia mediada por la luciferasa Renilla durante 1 segundo/pocillo en el instrumento de medición.

Evaluación

Los datos brutos del luminómetro son transferidos a un archivo de Microsoft Excel. Se determina el índice de actividad de luciferasa de luciérnaga/Renilla para cada medición derivada de un pocillo de la placa de microtitulación. Se calculan las curvas de dosis-efecto y los valores EC50 de los agonistas PPAR a partir de los índices utilizando el programa XL.Fit como lo especifica el fabricante (IDBS).

Los valores EC50 de PPARgamma que oscilan entre 15 nM y >10 \muM se midieron para los agonistas PPAR de esta solicitud.

Los ejemplos dados a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin carácter limitativo.

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TABLA II

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También se describe un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con los esquemas de reacción A a H mostrados a continuación:

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Esquema de Síntesis A

Preparación del compuesto general A9 enantioméricamente puro o racémico

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Inicialmente, el ciclohexanodiol se calienta con óxido de dibutilestaño en tolueno en un separador de agua durante varias horas y después, con la adición de dimetilformamida, fluoruro de cesio y un oxazol de la fórmula general A1, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos, se convierte mediante agitación a temperatura ambiente durante varias horas en un compuesto de la fórmula general A2, en la cual R1, R2 y R3 son como se define en lo precedente.

El compuesto de la fórmula general A2 se hace reaccionar usando Chirazima L2 y vinil acetato. Esto da como resultado la formación de los compuestos A3 y A4, de los cuales A4, después de la separación, se hace reaccionar con hidróxidos de metales alcalinos para dar un compuesto de la estructura general A5, en la cual R1, R2 y R3 son como se define en lo precedente.

El compuesto de la fórmula general A5 o A2 se convierte en un compuesto enantioméricamente puro o racémico de la estructura A6, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos. Para formar el enlace éter, A5 o A2 se desprotona, por ejemplo en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, utilizando bases fuertes, por ejemplo hidruro de sodio, y se hace reaccionar con bromuros insaturados, por ejemplo bromuro de alilo.

El compuesto enantioméricamente puro o racémico de la fórmula general A6, utilizando tetróxido de osmio y periodato de sodio, se convierte en un compuesto enantioméricamente puro o racémico de la estructura general A7, en el cual R1, R2 y R3 son como se define en lo precedente.

El compuesto enantioméricamente puro o racémico de la fórmula general A7 se convierte en compuestos enantioméricamente puros o racémicos de la estructura general A8, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos. Aquí, la tiazolidindiona inicialmente se desprotona en un disolvente inerte usando una base fuerte, por ejemplo n-butil-litio, y después, a -70ºC, se hace reaccionar con el componente A7, lo que da como resultado, después de la elevación acídica, por ejemplo con ácido clorhídrico 6 N, el compuesto A8.

El compuesto enantioméricamente puro o racémico A8, por hidrogenación, utilizando, por ejemplo, paladio sobre carbono como catalizador en disolventes tales como metanol o acetato de etilo, se convierte en un compuesto enantioméricamente puro o racémico de la fórmula general A9, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

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Esquema de Síntesis B

Preparación del compuesto B8

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El compuesto de la fórmula general B4, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos, se obtiene a partir de la lactona B1 por reducción con alanato de litio en diol B2, sililación selectiva en la función alcohol primario origina el compuesto B3, desprotonación utilizando bases fuertes, por ejemplo hidruro de sodio en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, y la alquilación con yoduros de feniloxazoílo de la fórmula general A1, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

El compuesto de la fórmula general B4, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos, se convierte en un compuesto de la estructura general B5, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos, por ejemplo retirando el grupo protector sililo con fluoruro, por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio.

Al utilizar tetróxido de osmio y periodato de sodio, el compuesto de la fórmula general B5 se convierte en el compuesto de la estructura general B6, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

El compuesto de la fórmula general B6 se convierte en un compuesto de la estructura general B7, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos. Aquí, la tiazolidindiona se desprotona inicialmente en un disolvente inerte usando una base fuerte tal como, por ejemplo, n-butil-litio, y después, a -70ºC, se hace reaccionar con el componente B6 lo que origina, después de la elaboración ácida, por ejemplo con ácido clorhídrico 6N, el compuesto B7.

El compuesto B7 se convierte por hidrogenación, por ejemplo a una presión de hidrógeno de 3 bar usando paladio sobre carbono como catalizador en disolventes tales como metanol o acetato de etilo, en un compuesto de la fórmula general B8 en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

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Esquema de síntesis C

Preparación del compuesto general C6

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Los compuestos de la fórmula general A1, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos se disuelven con cis-3-alilciclohexanol C1 (u opcionalmente con (1S,3S)-3-alilciclohexanol C7) en disolventes apróticos, tal como dimetilformamida, y se hacen reaccionr con bases fuertes, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, para dar compuestos de la fórmula general C2, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

El compuesto de la fórmula general C2, utilizando tetróxido de osmio y periodato de sodio, se hace reaccionar para dar el compuesto de la estructura general C3, en el cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

El compuesto de la fórmula general C3 se hace reaccionar para dar un compuesto de la estructura general C4, en el cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos. En este caso, la tiazolidindiona se desprotona inicialmente en un disolvente inerte con una base fuerte, tal como, por ejemplo, n-butil-litio, y después, a -70ºC, se hace reaccionar con el componente C3, lo que origina, después de la elaboración, por ejemplo con ácido clorhídrico 1N, un compuesto de la fórmula general C4.

El compuesto C4 se hace reaccionar para dar un compuesto de la fórmula general C5, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

El alcohol C4, por ejemplo, se mezcla con cloruro de mesilo y trietilamina en disolventes polares, tales como diclorometano, y el producto bruto se hace reaccionar, a -70ºC, con n-butil-litio para dar C5.

El compuesto de la fórmula general C5 se hace reaccionar por hidrogenación, por ejemplo a una presión de hidrógeno de 5 bar usando paladio sobre carbono como catalizador en acetato de etilo, para dar un compuesto de la fórmula general C6, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

El compuesto enantioméricamente puro (1S,3S)-3-alilciclohexanol C7 puede obtenerse a partir de C1 racémico por tratamiento con lipasa en acetato de vinilo. El acetato de (1R,3R)-3-alilciclohexanilo C8, asimismo resultante, puede ser separado por cromatografía.

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Esquema de síntesis D

Preparación del compuesto general D2

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El compuesto de la fórmula general A5 o A2 se hace reaccionar usando bases, por ejemplo hidróxido de cesio en una mezcla de agua y acetonitrilo, usando un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo yoduro de tetrabutilamonio, con bromuros de nitrobencilo de la fórmula general D1 para dar compuestos enantioméricamente puros o racémicos de la estructura general D2, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

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Esquema de síntesis E

Preparación del compuesto enantioméricamente puro o racémico general E3

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El compuesto de la fórmula general A5 o A2, usando bases fuertes, por ejemplo hidruro de sodio, se desprotona en un disolvente aprótico y se hace reaccionar con bromuros de cianobencilo de la fórmula general E1, para dar compuestos enantioméricamente puros o racémicos de la estructura general E2 en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

El compuesto de la fórmula general E2, usando una azida de metal, por ejemplo azida de tributilestaño, se hace reaccionar para dar compuestos enantioméricamente puros o racémicos de la estructura general E3, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

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Esquema de síntesis F

Preparación del compuesto enantioméricamente puro o racémico general F2

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El compuesto de la fórmula general A5 o A2, usando bases, por ejemplo piridina, se hace reaccionar a alrededor de 50ºC con cloruros de nitrobenzoílo de la fórmula general F1, lo que origina compuestos enantioméricamente puros o racémicos de la fórmula general F2, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

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Esquema de síntesis G

Preparación del compuesto enantioméricamente puro o racémico general G3

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El compuesto de la fórmula general A5 o A2, usando bases, por ejemplo piridina, se hace reaccionar a alrededor de 50ºC con cloruros de cianobenzoílo de la fórmula general G1, lo que origina compuestos enantioméricamente puros o racémicos de la fórmula general G2, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

El compuesto de la fórmula general G2, usando una azida de metal, por ejemplo azida de tributilestaño, se hace reaccionar a alrededor de 160ºC para dar compuestos enantioméricamente puros o racémicos de la estructura general G3, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

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Esquema de síntesis H

Preparación del compuesto enantioméricamente puro o racémico general H2

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El compuesto de la fórmula general A5 o A2, usando bases, por ejemplo piridina, se hace reaccionar a temperatura ambiente con cloruros de nitrobencenosulfonilo de la fórmula general G1, lo que origina compuestos enantioméricamente puros o racémicos de la fórmula general G2, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados arriba descritos.

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Las abreviaturas utilizadas representan:

Ac: acetilo

^{i}Bu: isobutilo

^{t}Bu: terc-butilo

BuLi: n-butil-litio

Cy: ciclohexilo

DC: cromatografía de capa delgada

DCI: ionización química directa (MS)

DCM: diclorometano

DMAP: 4-N,N-dimetilaminopiridina

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

EA: acetato de etilo

EDC: N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl

El: ionización por impacto de electrones (MS)

eq: equivalente

ESI: ionización por pulverización de electrones (MS)

Et: etilo

sat.: saturado

h: hora

HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HOBt: 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O

HPLC: cromatografía a presión alta, líquida de alto rendimiento

LC-MS: cromatografía líquida acoplada a espectroscopía de masas

Me: metilo

MS: espectroscopía de masas

MsCl: cloruro de metanosulfonilo

NMR: espectroscopía por resonancia magnética nuclear

Pd/C: paladio sobre carbono

^{i}Pr: isopropilo

^{n}Pr: n-propilo

R_{t}: tiempo de retención (TLC)

TA: temperatura ambiente

TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio

TBAI: yoduro de tetrabutilamonio

TBDPSCl: cloruro de terc.-butildifenilsililo

THF: tetrahidrofurano.

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Otros compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por procedimientos conocidos o de manera correspondiente a los esquemas de reacción arriba descritos.

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Ejemplo I 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(2-ciano-benciloxi)-ciclohexil-oximetil]-oxazol

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rac-3-(cis-5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanol

18

Se disuelven 21,7 g de 1,3-ciclohexanodiol y 30,3 g de óxido de dibutilestaño en 450 ml de tolueno y, bajo reflujo en un separador de agua, se calienta hasta el punto de ebullición. Durante la reacción, el volumen de la reacción se reduce a la mitad. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se añaden 300 ml de dimetilformamida, 29 g de 2-(4-fluoro-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol 1 y 23,5 g de fluoruro de cesio. Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye por adición de acetato de etilo y se lava con solución de cloruro de sodio saturada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, el disolvente se retira en vacío y el residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo = 10:1 \rightarrow 1:4). Se obtienen 58 g de rac-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol como un sólido amarillento el cual se recristaliza en n-heptano/acetato de etilo. C_{17}H_{20}FNO_{3} (305,35), MS (ESI): 306 (M + H^{+}).

(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol

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Se disuelven 25 g de rac-cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol en 320 ml de acetato de vinilo y se añaden 1,3 g de Chirazyme L-2 Lyo (Boehringer Mannheim). Después de agitar durante tres horas a temperatura ambiente (controlado por LC-MS a una conversión del 40-50%) la enzima se separa por filtración y se lava con acetato de etilo, y el disolvente se retira en vacío. El residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo = 3:1). Se obtienen 8 g de acetato de (1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilo como un aceite incoloro. C_{19}H_{22}FNO_{4} (347,39), MS (ESI): 348 (M + H^{+}). El acetato se recoge en 170 ml de metanol y, después de la adición de 27 ml de solución 2N de hidróxido de sodio acuosa, se agita a temperatura ambiente durante una hora. La mayor parte del disolvente se retira en vacío. Después de la adición en cada caso de 150 ml de agua y acetato de etilo, la fase orgánica se lava con solución de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira en vacío. Se obtienen 6,7 g de 3-(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetioxi]-ciclohexanol como un sólido amarillento. C_{17}H_{20}FNO_{3} (305,35), MS (ESI): 306 (M + H^{+}).

2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(2-ciano-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-oxazol

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En un matraz de dos bocas de 25 ml que se había secado por calentamiento, se disuelven 0,15 g del alcohol 3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol en 5 ml de dimetilformamida (seca), y se añaden 0,05 g de hidruro de sodio. Se agita durante 15 minutos, después se añaden 0,19 g de 2-(bromometil)-benzonitrilo, y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se interrumpe por la adición de 2 ml de ácido clorhídrico 1N y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución de cloruro de sodio saturada y se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira después en vacío. Mediante purificación por HPLC preparativa se obtienen 0,07 g del producto deseado 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(2-ciano-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-oxazol como un aceite incoloro. C_{25}H_{25}FN_{2}O_{3} (420,48), MS (ESI): 421 (M + H^{+}).

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Ejemplo II 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(3-ciano-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-oxazol

De manera análoga al Ejemplo I, a partir del alcohol 3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol y 3-(bromometil)-benzonitrilo se obtiene el compuesto 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(ciano-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-oxazol:

21

C_{25}H_{25}FN_{2}O_{3} (420,48), MS (ESI): 421 (M + H^{+}).

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Ejemplo III 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(4-ciano-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-oxazol

De manera análoga al Ejemplo I, a partir del alcohol 3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol y 4-(bromometil)-benzonitrilo se obtiene el compuesto 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(4-ciano-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-oxazol:

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C_{25}H_{25}FN_{2}O_{3} (420,48), MS (ESI): 421 (M + H^{+}).

Los compuestos sintetizados de esta manera (Ejemplos I-III) pueden convertirse en los tetrazoles correspondientes:

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Ejemplo IV

5-(2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-fenil)-1-H-tetrazol

23

Se disuelven 0,03 g del nitrilo 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(2-ciano-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-oxazol en 5 ml de xileno, se mezclan con 50 \mul de azida de tributilestaño y se calienta bajo reflujo a 160ºC durante 24 horas. La reacción se interrumpe por la adición de 1 ml de ácido trifluoroacético (en 1 ml de metanol), se mezclan con 3 ml de agua y se extrae con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución de cloruro de sodio saturada y se secan sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se retira después en vacío. La purificación por HPLC preparativa se obtienen 0,02 g del 5-(2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-
hexiloximetil}-fenil)-1-H-tetrazol deseado como un sólido amorfo. C_{25}H_{26}FN_{5}O_{3} (463,51), MS (ESI): 464 (M + H^{+}).

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Ejemplo V 5-(3-{cis-3-[2-(4-Fluorofenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]ciclohexiloximetil}fenil)-1-H-tetrazol

De manera análoga al Ejemplo IV, el 2-(4-fluorofenil)-5-metil-4-[cis-3-(3-cianobenciloxi)ciclohexiloximetil]oxazol del Ejemplo II originó, por reacción con el hidruro de tributilestaño, 5-(3-{cis-3-[2-(4-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]ciclo-hexiloximetil}fenil)-1-H-tetrazol:

24

C_{25}H_{26}FN_{5}O_{3} (463,51), MS (ESI): 464 (M + H^{+}).

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Ejemplo VI 5-(4-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-fenil)-1-H-tetrazol

De manera análoga al Ejemplo IV, a partir de 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(4-ciano-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-oxazol del Ejemplo III se obtuvo, por reacción con hidruro de tributilestaño, 5-(4-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-hexiloximetil}-fenil)-1-H-tetrazol:

25

C_{25}H_{26}FN_{5}O_{3} (463,51), MS (ESI): 464 (M + H^{+}).

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Ejemplo VII 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(2-nitro-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-oxazol

26

Se disuelven 0,1 g de 3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol en 3 ml de acetronitrilo, y se mezclan con 0,21 g de bromuro de 2-nitrobencilo y 0,36 g de yoduro de tetrabutilamonio. Se añaden gota a gota 0,57 ml de solución de hidróxido de cesio (solución al 50% en agua), y la mezcla bifase se agita enérgicamente a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción es controlada (LCMS), y muestra la formación del producto deseado, además del alcohol que no ha reaccionado 3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol. Por adición de 0,2 g adicionales de bromuro de 2-nitrobencilo (2 eq) a temperatura ambiente y de la agitación a temperatura ambiente durante otras 12 horas adicionales, la reacción se interrumpe por la adición de 2 ml de ácido clorhídrico 1N y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución de cloruro de sodio saturada y se secan sobre sulfato de magnesio. Después de purificación por HPLC se obtienen 0,05 g del compuesto 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(2-nitro-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-oxazol como un aceite incoloro transparente.

C_{24}H_{25}FN_{2}O_{5} (440,47), MS (ESI): 441 (M + H^{+}).

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Ejemplo VIII 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(3-nitro-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-oxazol

De manera análoga al Ejemplo VII, a partir de 3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol y bromuro de 3-nitrobencilo se obtuvo el siguiente compuesto 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(3-nitro-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-oxazol:

27

C_{24}H_{25}FN_{2}O_{5} (440,47), MS (ESI): 441.

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Ejemplo IX 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(4-nitro-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-oxazol

De manera análoga al Ejemplo VII, a partir de 3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol y bromuro de 4-nitrobencilo se obtuvo el siguiente compuesto 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-[cis-3-(4-nitro-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-oxazol:

28

C_{24}H_{25}FN_{2}O_{5} (440,47), MS (ESI): 441.

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Ejemplo X 2-(4-fluoro-fenil)-4-[cis-3-(2-metoxi-5-nitro-benciloxi)-ciclohexiloximetil]-5-metil-oxazol

De manera análoga al Ejemplo VII, a partir de cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol y bromuro de 2-metoxi-5-nitro-bencilo se obtuvo el siguiente compuesto 2-(4-fluoro-fenil)-4-[cis-3-(2-metoxi-5-nitro-benciloxi)-ciclo-hexiloximetil]-5-metil-oxazol:

29

C_{25}H_{27}FN_{2}O_{6} (470,50), MS (ESI): 471(M + H^{+}).

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Ejemplo XI Éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 3,5-dinitro-benzoico

30

Se disuelven 0,5 g de 3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol en 3 ml de piridina y se mezclan con 0,6 g de cloruro de 3,5-dinitrobenzoílo a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta después a 50ºC durante 10 minutos. La reacción es controlada (LCMS), y muestra la formación del producto deseado, además del alcohol que no ha reaccionado cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol. Después de 10 minutos adicionales de agitación a temperatura ambiente, la reacción se interrumpe por la adición de 5 ml de ácido clorhídrico concentrado, y el producto bruto se filtra con succión, se recoge con éster etílico del ácido acético, se lava con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y cloruro de sodio, y se seca sobre sulfato de magnesio. Tras purificación por HPLC se obtienen 0,15 g del compuesto éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 3,5-dinitro-benzoico como un sólido amarillo.

C_{24}H_{22}FN_{3}O_{8} (499,46), MS (ESI): 500 (M + H^{+}).

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Ejemplo XII Éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 3-metil-5-nitrobenzoico

De manera análoga al Ejemplo XI, a partir de cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol y cloruro de 3-metil-5-nitro-benzoílo se obtiene el siguiente compuesto éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 3-metil-5-nitro-benzoico:

31

C_{25}H_{25}FN_{2}O_{6} (468,48), MS (ESI): 469 (M + H^{+}).

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Ejemplo XIII Éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 3-nitro-benzoico

De manera análoga al Ejemplo XI, a partir de cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol y cloruro de 3-nitro-benzoílo se obtuvo el siguiente compuesto éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 3-nitro-benzoico:

32

C_{24}H_{23}FN_{2}O_{6} (454,46), MS (ESI): 455 (M + H^{+}).

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Ejemplo XIV Éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 2-nitro-benzoico

De manera análoga al Ejemplo XI, a partir de cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol y cloruro de 2-nitro-benzoílo se obtuvo el siguiente compuesto éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 2-nitro-benzoico:

33

C_{24}H_{23}FN_{2}O_{6} (454,46), MS (ESI): 455 (M + H^{+}).

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Ejemplo XV Éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 3-ciano-benzoico

De manera análoga al Ejemplo XI, a partir de cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol y cloruro de 3-ciano-benzoílo se obtuvo el siguiente compuesto éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 3-ciano-benzoico:

34

Se disuelven 0,1 g de 3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol en 3 ml de piridina y se mezclan con 0,1 g de cloruro de 3-ciano-benzoílo a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta después a 50ºC durante 10 minutos. La reacción es controlada (LCMS), y muestra la formación del producto deseado, además del alcohol que no ha reaccionado cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol. Después de la adición de 0,9 g de cloruro de 3-cianobenzoílo adicionales y de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, la reacción se interrumpe por la adición de 5 ml de ácido clorhídrico concentrado, se extrae con éster etílico del ácido acético y la fase orgánica se lava con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y cloruro de sodio, y se seca sobre sulfato de magnesio. Tras purificación por HPLC se obtienen 0,1 g del compuesto éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 3-ciano-benzoico como un sólido marrón.

C_{25}H_{23}FN_{2}O_{4} (434,47), MS (ESI): 435 (M + H^{+}).

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Ejemplo XVI Éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 4-ciano-benzoico

De manera análoga al Ejemplo XI, a partir de cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol y cloruro de 4-ciano-benzoílo se obtuvo el siguiente compuesto éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 4-ciano-benzoico:

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35

C_{25}H_{23}FN_{2}O_{4} (434,47), MS (ESI): 435 (M + H^{+}).

Los compuestos sintetizados de esta manera (Ejemplos XV - XVI) pueden convertirse en los tetrazoles correspondientes por reacción con azida de tributilestaño.

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Ejemplo XVII Éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 3-(1H-tetrazol-5-il)-benzoico

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36

Se disuelven 0,06 g de éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 3-ciano-benzoico en 5 ml de xileno y se mezclan con 150 \mum de azida de tributilestaño y se calienta bajo reflujo a 160ºC durante 24 horas. La reacción se interrumpe por la adición de 1 ml de ácido trifluoroacético (en 1 ml de metanol), se mezclan con 3 ml de agua y se extrae con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de clouro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se retira después en vacío. Mediante purificación por HPLC se obtienen 0,04 g del compuesto deseado éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 3-(1H-tetrazol-5-il)-benzoico como un sólido amorfo.

C_{25}H_{24}FN_{5}O_{4} (477,49), MS (ESI): 478 (M + H^{+}).

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Ejemplo XVIII Éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 4-ciano-benzoico

De manera análoga al Ejemplo XVII, a partir de éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 4-ciano-benzoico e hidruro de tributilestaño se obtuvo éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 4-ciano-benzoico:

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37

C_{25}H_{24}FN_{5}O_{4} (477,49), MS (ESI): 478 (M + H^{+}).

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Ejemplo XIX Éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 4-metil-3-nitro-bencenosulfónico

38

Se disuelven 0,1 g de cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilo y 0,15 g de cloruro de 4-metil-3-nitrobencenosulfonilo en 10 ml de cloroformo seco y se mezclan con 2 ml de piridina a 0ºC. La mezcla de reacción se agita después a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción es controlada (LCMS), y muestra la formación del producto deseado, además del alcohol que no ha reaccionado cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol. Después de 10 minutos adicionales de agitación a temperatura ambiente, la reacción se interrumpe por la adición de 2 ml de ácido clorhídrico concentrado, se extrae con diclorometano y se lava con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y cloruro de sodio saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio. Tras purificación por HPLC se obtienen 0,14 g del compuesto éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 4-metil-3-nitro-bencenosulfónico como un aceite viscoso.

C_{24}H_{25}FN_{2}O_{7}S (504,53), MS (ESI): 505 (M + H^{+}).

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Ejemplo XX Éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 2-cloro-5-nitro-bencenosulfónico

De manera análoga al Ejemplo XIX, a partir de cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol y ácido 2-cloro-5-nitro-bencenosulfónico se obtuvo el compuesto éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 2-cloro-5-nitro-bencenosulfónico:

39

C_{23}H_{22}FCIN_{2}O_{7}S (524,95), MS (ESI): 525 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXI Éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 4-metoxi-2-nitro-bencenosulfónico

De manera análoga al Ejemplo XIX, a partir de cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol y ácido 4-metoxi-2-nitro-bencenosulfónico se obtuvo éster cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexílico del ácido 4-metoxi-2-nitro-bencenosulfónico:

40

C_{24}H_{25}FN_{2}O_{8}S (520,53), MS (ESI): 521 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXII 5-(2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-etiliden)-tiazolidin-2,4-diona 4-(cis-3-aliloxi-ciclohexiloximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol

41

Se disuelven 2 g de cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol en 15 ml de dimetilformamida, y se mezclan con 0,3 g de hidruro de sodio. Después de 30 minutos, se añaden gota a gota 2,4 g de bromuro de alilo. Se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Después se añaden 15 ml de ácido clorhídrico 1N a la mezcla de reacción, y se lava tres veces con 15 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y luego el disolvente se retira en vacío. El residuo se purifica por RP-HPLC. Se obtienen 2,4 g de 4-(cis-3-aliloxi-ciclohexiloximetil)2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol como un aceite amarillento.

C_{20}H_{24}FNO_{3} (354,42), MS (ESI): 346 (M + H^{+}).

[cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil]-acetaldehído

42

Se disuelven 2,0 g de 4-(cis-3-aliloxi-ciclohexiloximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol en 50 ml de dietiléter, y se mezclan con 3,8 g de periodato de sodio, disuelto en 50 ml de agua. A 0ºC, se añade 1 ml de una solución de tetróxido de osmio (2,5% en peso en terc.-butanol), y se agita enérgicamente a temperatura ambiente. Después de 8 horas, se añaden 100 ml de metil-terc.-butiléter y se lava con una solución de tiosulfato de sodio saturada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira en vacío. El residuo se purifica en gel de sílice (n-heptano:acetato de etilo = 1:1\rightarrow1:5). Se obtienen 1,4 g de [cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil]-acetaldehído como un aceite incoloro.

C_{20}H_{25}NO_{4} (343,42), MS (ESI): 344 (M + H^{+}), R_{f}(n-heptano:acetato de etilo = 1:1) = 0,25.

5-(2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-etiliden)-tiazolidin-2,4-diona

43

Se disuelven 66 mg de tiazolidindiona en 10 ml de tetrahidrofurano y, a -78ºC, se mezclan con 0,11 ml de una solución 2.7 M de n-butil-litio en n-hexano. Se agita a -78ºC durante 30 minutos, y después se añaden 150 mg de [cis-3-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil]-acetaldehído, disueltos en 5 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos de agitación a - 78ºC, se deja calentar a temperatura ambiente. Se agregan 5 ml de ácido clorhídrico 1N, y se extrae tres veces, en cada caso con 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira después en vacío. El residuo se purifica por RP-HPLC. Se obtienen 184 mg de 5-(2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-etiliden)-tiazolidin-2,4-diona como un sólido blanco.

C_{22}H_{23}FN_{2}O_{5}S (446,01), MS (ESI): 447 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXIII 5-[2-[3-(5-metil-2-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-etiliden]-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXII, a partir de [cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-acetaldehído y tiazolidindiona se obtuvo el compuesto 5-[2-{cis-3-(5-metil-2-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi}-etiliden]-tiazolidin-2,4-diona:

44

C_{23}H_{26}N_{2}O_{5}S (442,53), MS (ESI): 443 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXIV 5-[2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-etiliden]-imidazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXII, a partir de [3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil]-acetaldehído e hidantoína se obtuvo el compuesto 5-[2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexi-
loxi}-etiliden]-imidazolidin-2,4-diona:

45

C_{22}H_{24}FN_{3}O_{5} (429,45), MS (ESI): 430 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXV 5-[2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-etiliden]-2-tioxo-imidazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXII, a partir de [cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil]-acetaldehído y 2-tioxo-imidazolidin-4-ona se obtuvo 5-[2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-etilideno)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona:

46

C_{22}H_{24}FN_{3}O_{4}S (445,51), MS (ESI): 446 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXVI 5-[2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

Mediante hidrogenación del compuesto 5-(2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-etiliden)-tiazolidin-2,4-diona, mencionado en el Ejemplo XXII, con hidrógeno se obtiene el compuesto 5-[2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-etil)-tiazolidin-2,4-diona:

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47

Se disuelven 180 mg de la 5-[2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-etiliden)-tiazolidin-2,4-diona en 10 ml de acetato de etilo, y se mezclan con 20 mg de paladio sobre carbono. Después, se agita a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 2 bar durante 2 horas. Se separa por filtración del catalizador, el disolvente se retira en vacío y el residuo se purifica por RP-HPLC. Se obtienen 140 mg del compuesto 5-[2-{cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-etil)-tiazolidin-2,4-diona como un sólido amarillento.

C_{22}H_{25}FN_{2}O_{5}S (448,01), MS (ESI): 449 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXVII 5-{2-[(cis-3-(5-metil-2-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-etil}-tiazolidin-2,4-diona

Como en el Ejemplo XXVI, mediante hidrogenación del compuesto 5-[2-[cis-3-(5-metil-2-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-etiliden]-tiazolidin-2,4-diona, mencionado en el Ejemplo XXIII, con hidrógeno se obtiene el compuesto 5-{2-[(cis-3-(5-metil-2-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi]-etil}-tiazolidin-2,4-diona:

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48

C_{23}H_{28}N_{2}O_{5}S (444,55), MS (ESI): 445 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXVIII 5-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona 4-(cis-3-alil-ciclohexiloximetil)-2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol

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49

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Se disuelven 2 g de cis-3-alil-ciclohexanol en 30 ml de dimetilformamida, y se mezclan con 750 mg de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite de parafina). Después de 30 minutos, se añaden gota a gota 6,7 g de 4-yodometil-5-metil-2-(3-metil-fenil)-oxazol, disueltos en 20 ml de dimetilformamida. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añaden 200 ml de metil-terc.-butiléter a la mezcla de reacción, y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira después en vacío. El residuo se purifica por RP-HPLC. Se obtienen 1,56 g de 4-(cis-3-alil-ciclohexiloximetil)-2-(3-metilfenil)-5-metil-oxazol como un aceite. C_{21}H_{27}NO_{2} (325,45), MS (ESI): 326 (M + H^{+}). R_{f}(n-heptano:acetato de etilo = 2:1) = 0,28.

{cis-3-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-acetaldehído

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50

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Se disuelven 940 mg de 4-(cis-3-alil-ciclohexiloximetil)-2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol en 50 ml de dietiléter, y se mezclan con 1,86 g de periodato de sodio, disueltos en 50 ml de agua. A 0ºC, se añaden 3 ml de una solución de tetróxido de osmio (2,5% en peso en terc.-butanol), y se agita enérgicamente a temperatura ambiente. Después de 8 horas, se añaden 100 ml de metil-terc.-butiléter y se lava con una solución saturada de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira después en vacío. El residuo se purifica en gel de sílice con el agente eluyente n-heptano:acetato de etilo = 4:1. Se obtienen 270 mg de {cis-3-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-acetaldehído como un aceite amarillo marrón.

C_{20}H_{25}NO_{3} (327,43), MS (ESI): 328 (M + H^{+}). R_{f}(n-heptano:acetato de etilo = 2:1) = 0,07.

5-{1-hidroxi-2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona

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51

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Se disuelven 214 mg de tiazolidindiona en 20 ml de tetrahidrofurano y, a -78ºC, se mezclan con 1,4 ml de una solución 2.7 M de n-butil-litio en n-hexano. Se agita a -78ºC durante 30 minutos, y después se añaden 500 mg de {cis-3-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-acetaldehído, disueltos en 10 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos de agitación a -78ºC, se deja calentar a temperatura ambiente. Se añaden 20 ml de ácido clorhídrico 1N y se extrae tres veces, en cada caso, con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira después en vacío. El residuo se purifica por RP-HPLC. Se obtienen 420 mg de 5-{1-hidroxi-2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona como un sólido blanco. C_{23}H_{28}N_{2}O_{5}S (444,45), MS (ESI): 445 (M + H^{+}).

\newpage

Ejemplo XXIX 5-(1-hidroxi-2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII, a partir de {cis-3-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohe-
xil}-acetaldehído y tiazolidindiona se obtiene el compuesto 5-(1-hidroxi-2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

52

C_{23}H_{28}N_{2}O_{6}S (460,55), MS (ESI): 461 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXX 5-{1-hidroxi-2-[cis-3-(5-metil-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII, a partir de cis-[3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-acetaldehído y tiazolidindiona se obtuvo el compuesto 5-{1-hidroxi-2-[cis-3-(5-metil-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona.

53

C_{23}H_{28}N_{2}O_{5}S (444,55), MS (ESI): 445 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXXI 5-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona

54

5-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etiliden}-tiazolidin-2,4-diona

55

Se disuelven 344 mg de 5-{1-hidroxi-2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona en 20 ml de diclorometano, y se mezclan con 0,13 ml de trietilamina y 0,12 ml de cloruro de mesilo. Se agita a temperatura ambiente durante dos horas, y se añaden otros 0,13 ml de trietilamina y 0,12 ml de cloruro de mesilo. Se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añaden 100 ml de diclorometano, y la mezcla se lava con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira después en vacío. El residuo resultante se disuelve en 10 ml de tetrahidrofurano y, a -78ºC, se mezcla con 0,22 ml de una solución 2.7 M de n-butil-litio en n-hexano. Se agita a 0ºC durante 30 minutos, después se añaden 20 ml de ácido clorhídrico 1N y la mezcla se extrae tres veces, en cada caso con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira después en vacío. El residuo se purifica por RP-HPLC. Se obtienen 81 mg de 5-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etiliden}-tiazolidin-2,4-diona como un sólido blanco.

C_{23}H_{26}N_{2}O_{4}S (426,54), MS (ESI): 427 (M + H^{+}).

5-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona

56

Se disuelven 81 mg de 5-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etiliden}-tiazolidin-2,4-diona en 10 ml de acetato de etilo, y se mezclan con 10 mg de paladio (al 10% sobre carbón activado). Se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (5 bar) durante 9 horas. Después se filtra el catalizador a través de Celite y el filtrado se concentra en vacío. El residuo se purifica por RP-HPLC. Se obtienen 60 mg de 5-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona como un liofilizado.

C_{23}H_{28}N_{2}O_{4}S (428,55), MS (ESI): 429 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXXII 5-(2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXXI, 5-(1-hidroxi-2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclo-
hexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona se obtuvo el compuesto 5-(2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

57

C_{23}H_{28}N_{2}O_{5}S (444,55), MS (ESI): 445 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXXIII 5-{2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXXI, a partir de 5-{1-hidroxi-2-{cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona se obtuvo el compuesto 5-{2-[cis-3-[5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona.

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58

C_{23}H_{28}N_{2}O_{4}S (428,55), MS (ESI): 429 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXXIV 5-[1-[cis-3-(5-metil-2-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-metiliden}-tiazolidin-2,4-diona

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59

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cis-3-hidroximetil-ciclohexanol

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60

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Se disuelven 10 g de 6-oxa-biciclo[3.2.1]octan-7-ona en 300 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 160 ml de una solución 1M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano mientras se enfría con hielo. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añade una solución saturada de cloruro de amonio y se ajusta el pH a neutro mediante la adición de una solución de ácido cítrico al 5%. El tetrahidrofurano se retira en vacío y el residuo se extrae tres veces, en cada caso con 150 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira después en vacío. Se obtienen 10,5 g de cis-3-hidroximetil-ciclohexanol como un aceite incoloro. C_{7}H_{14}O_{2} (130,13), Rf(acetato de etilo) = 0,14.

Cis-3-(terc.-butil-difenil-silaniloximetil)-ciclohexanol

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61

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Se disuelven 10,5 g de cis-3-hidroximetil-ciclohexanol en 300 ml de dimetilformamida, y se mezclan con 23 ml de cloruro de terc.-butil-difenil-silanilo, 8,0 g de imidazol y 200 mg de dimetilaminopiridina. Se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La dimetilformamida se retira en vacío y el residuo se disuelve en 300 ml de acetato de etilo y se lava cinco veces, en cada caso con 100 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira después en vacío. Se obtienen 27,0 g de cis-3-(terc.-butil-difenil-silaniloximetil)-ciclohexanol como un aceite. C_{23}H_{32}O_{2}Si (368,6), Rf(n-heptano:acetato de etilo = 1:1) = 0,42.

cis-3-(terc.-butil-difenil-silaniloximetil)-ciclohexiloximetil]-5-metil-2-p-tolil-oxazol

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62

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Se disuelven 6,4 g de cis-3-(terc.-butil-difenil-silaniloximetil)-ciclohexanol con 6,5 g de 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol en 200 ml de dimetilformamida, y se mezclan con 1 g de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se añaden otros 2 g de hidruro de sodio y 5 g de 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye por la adición de 400 ml de éster etílico del ácido acético y se lava cinco veces, en cada caso con 200 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira después en vacío. El residuo se purifica en gel de sílice con el agente eluyente n-heptano: acetato de etilo = 10:1. Se obtienen 6,8 g de 4-cis-3-(terc.-butil-difenil-silaniloximetil)-ciclohexiloximetil]-5-metil-2-p-tolil-oxazol como un aceite. C_{35}H_{43}NO_{3}Si (553,28, Rf(n-heptano:acetato de etilo = 2:1) = 0,50.

[(cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-metanol

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63

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Se disuelven 6,8 g de 4-cis-3-(terc.-butil-difenil-silaniloximetil)-ciclohexiloximetil]-5-metil-2-p-tolil-oxazol en 40 ml de tetrahidrofurano, y se mezclan con 40 ml de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio. Se calienta a 50ºC durante 1 hora y el disolvente se retira después en vacío y el residuo resultante se purifica en gel de sílice usando el eluyente n-heptano:acetato de etilo = 5:1=> 1:1. Se obtiene 1,0 g de cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-metanol como un aceite. C_{19}H_{25}NO_{3} (315,42, Rf(n-heptano:acetato de etilo= 1:1) = 0,13.

Cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbaldehído

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64

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A -78ºC, se añaden gota a gota 0,89 ml de DMSO en 1 ml de diclorometano a 0,48 ml de cloruro de oxalilo en 15 ml de diclorometano, de modo que la temperatura no supera los -70ºC. Después de finalizada esta adición, la solución se agita a esta temperatura durante 30 minutos. Después se añaden gota a gota 1,5 g de cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-metanol en 2 ml de diclorometano, de modo que la temperatura permanezca por debajo de -78ºC. La solución se agita a esta temperatura durante 30 minutos. Después se añaden gota a gota 3,2 ml de trietilamina, se retira el baño de enfriamiento y la solución se calienta hasta 0ºC. A esta temperatura, se añaden 10 ml de agua y la mezcla se agita enérgicamente a temperatura ambiente. La fase acuosa se retira y extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución de cloruro de amonio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra, obteniéndose 1,50 g de cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbaldehído. C_{19}H_{23}NO_{3} (313,40, LCMS (ESI): 314 (MH^{+}).

5-[1-[cis-3-(5-metil-2-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-metiliden]-tiazolidin-2,4-diona

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65

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En un matraz de tres bocas, que se había secado por calentamiento, se disponen 0,25 g de tiazolidindiona disueltos en 15 ml de tetrahidrofurano y se enfría a -78ºC, y se añaden lentamente gota a gota 2,4 ml de n-butil-litio (solución 1,6 M en n-hexano), de modo que la temperatura interna no supere -65ºC. A continuación, la solución se calienta a temperatura ambiente, lo que produce que el color de la solución cambie al amarillo. Se enfría nuevamente a -70ºC, y después se añaden gota a gota 0,4 g de cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbaldehído - disueltos en 5 ml de tetrahidrofurano -, y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. El alcohol terciario se forma como un producto de adición (control de la reacción (DC y LCMS) M = 430 g/mol). Mediante elaboración ácida (5 ml de HCl 1N) y extracción con 2 x 10 ml de acetato de etilo se obtiene el producto de eliminación deseado después de retirar el disolvente en vacío. El producto bruto se recoge en acetonitrilo y las aguas madre se separan por filtración, obteniéndose 0,5 g de 5-[1-[cis-3-(5-metil-2-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-metiliden]-tiazolidin-2,4-diona como un sólido blanco. C_{22}H_{24}N_{2}O_{4}S (412,54), MS (ESI): 413 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXXV 5-[cis-3-(5-metil-2-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-tiazolidin-2,4-diona

A partir del compuesto 5-[1-[cis-3-(5-metil-2-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-metiliden]-tiazolidin-2,4-diona, mencionado en el Ejemplo XXXIV, se obtiene, por hidrogenación, el compuesto 5-[cis-3-(5-metil-2-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-tiazolidin-2,4-diona.

66

Se disuelven 0,35 g de 5-[1-[cis-3-(5-metil-2-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-metiliden]-tiazolidin-2,4-diona en 12 ml de una mezcla de disolventes a base de acetato de etilo y metanol (3:1), y se mezclan con 20 mg de paladio sobre carbono. Después, se hidrogena a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 3 bar durante 2 horas. El catalizador se filtra y el disolvente se retira después en vacío y el residuo se recoge en acetonitrilo. El producto puede filtrarse y se obtienen 0,3 g de 5-[cis-3-(5-metil-2-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexilmetil]-tiazolidin-2,4-diona como un sólido blanco. C_{22}H_{26}N_{2}O_{4}S (414,52), MS (ESI): 415 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXXVI 5-(2-{(cis-3-[5-ciclohexil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-ciclohexil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(cis-3-[5-ciclohexil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

67

C_{28}H_{36}N_{2}O_{5}S (512,67), MS (ESI): 513 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXXVII 5-(2-{(cis-3-[5-ciclohexil-2-(4-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-ciclohexil-2-(4-metil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(cis-3-[5-ciclohexil-2-(4-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

68

C_{28}H_{36}N_{2}O_{4}S (496,67), MS (ESI): 497 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXXVIII 5-(2-{(cis-3-[5-etil-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-etil-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(cis-3-[5-etil-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

69

C_{25}H_{26}F_{6}N_{2}O_{4}S (564,55), MS (ESI): 565 (M + H^{+}).

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Ejemplo XXXIX 5-(2-{(cis-3-[5-etil-2-(2,6-bis-dimetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-etil-2-(2,6-dimetil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(cis-3-[5-etil-2-(2,6-dimetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

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70

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C_{25}H_{32}N_{2}O_{4}S (456,64), MS (ESI): 457 (M + H^{+}).

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Ejemplo XL 5-(2-{(cis-3-[5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tia-zolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(cis-3-[5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

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71

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C_{23}H_{25}F_{3}N_{2}O_{4}S (482,53), MS (ESI): 483 (M + H^{+}).

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Ejemplo XLI 5-(2-{(cis-3-[5-etil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-etil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(cis-3-[5-etil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

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72

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C_{24}H_{30}N_{2}O_{5}S (458,58), MS (ESI): 459 (M + H^{+}).

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Ejemplo XLII 5-(2-{(cis-3-[5-etil-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-etil-2-(2-trifluoro-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(cis-3-[5-etil-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

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73

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C_{24}H_{27}F_{3}N_{2}O_{4}S (496,55), MS (ESI): 497 (M + H^{+}).

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Ejemplo XLIII 5-{2-[3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-etil-2-(4-metil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-{2-[cis-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona.

74

C_{24}H_{30}N_{2}O_{4}S (442,58), MS (ESI): 443 (M + H^{+}).

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Ejemplo XLIV 5-(2-{(cis-3-[5-etil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-etil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{cis-3-[5-etil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

75

C_{26}H_{34}N_{2}O_{4}S (470,64), MS (ESI): 471 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo XLV 5-(2-{(cis-3-[5-isopropil-2-(4-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-isopropil-2-(4-metil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(cis-3-[5-isopropil-2-(4-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

76

C_{25}H_{32}N_{2}O_{4}S (456,61), MS (ESI): 457 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo XLVI 5-(2-{(cis-3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tia-zolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(cis-3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

77

C_{23}H_{25}N_{2}O_{4}S (482,54), MS (ESI): 483 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo XLVII

El compuesto 5-{2-[cis-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etiliden}-tiazolidin-2,4-diona del
Ejemplo XXXI fue separado por cromatografía en una fase quiral en los compuestos 5-{2-[(1S,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etiliden}-tiazolidin-2,4-diona y 5-{2-[(1R,3R)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etiliden]-tiazolidin-2,4-diona.

5-{2-[(1R,3R)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etiliden}-tiazolidin-2,4-diona

78

C_{23}H_{28}N_{2}O_{4}S (428,55), MS (ESI): 429 (M + H^{+}).

Compuesto 5-{2-[(1S,3S)-3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etiliden}-tiazolidin-2,4-diona

\vskip1.000000\baselineskip

79

\vskip1.000000\baselineskip

C_{23}H_{28}N_{2}O_{4}S (428,55), MS (ESI): 429 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo XLVIII

El compuesto 5-(2-{cis-3-[5-etil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona del Ejemplo XLIV fue separado por cromatografía en una fase quiral en los compuestos 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-etil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona y 5-(2-{(1R,3R)-3-[5-etil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

5-(2-{(1s,3S)-3-[5-etil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

\vskip1.000000\baselineskip

80

\vskip1.000000\baselineskip

C_{26}H_{34}N_{2}O_{4}S (470,64), MS (ESI): 471 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

5-(2-{(1R,3R)-3-[5-etil-2-(4-isopropil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

\vskip1.000000\baselineskip

81

\vskip1.000000\baselineskip

C_{26}H_{34}N_{2}O_{4}S (470,64), MS (ESI): 471 (M + H^{+}).

\newpage

Ejemplo XLIX

El compuesto 5-{2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona del Ejemplo XXXIII fue separado por cromatografía en una fase quiral en las 5-{2-[(1S,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona y 5-{2-[(1R,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona.

5-{2-[(1S,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona

82

C_{23}H_{28}N_{2}O_{4}S (428,55), MS (ESI): 429 (M + H^{+}).

5-{2-[(1R,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona

83

C_{23}H_{28}N_{2}O_{4}S (428,55), MS (ESI): 429 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo L 5-(2-{(1S,3S)-3-[2-(3,4-dimetil-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona ((1S,3S)-3-alil-ciclohexanol

84

Se disuelven 50 g de cis-3-alil-ciclohexanol en 200 ml de acetato de vinilo, y se mezclan con 3 g de lipasa (Novozym). Se agita a TA hasta alcanzar una conversión del 58% (la conversión es vigilada por GC). La enzima se filtra y el acetato de vinilo se retira en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice. Se obtienen 17 g de (1S,3S)-3-alil-ciclohexanol como un aceite incoloro.

C_{8}H_{14}O (126,20), Rf(n-heptano:acetato de etilo = 1:1) = 0,46.

5-(2-{(1S,3S)-3-[2-(3,4-dimetil-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de (1S,3S)-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-etil-2-(3,4-dimetil-fenil)-oxazol se obtiene el compuesto 5-(2-{(1S,3S)-3-[2-(3,4-dimetil-fenil)-5-etil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

\vskip1.000000\baselineskip

85

\vskip1.000000\baselineskip

C_{25}H_{32}N_{2}O_{4}S (456,61), MS (ESI): 457 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LI 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-etil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de (1S,3S)-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-etil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol se obtiene el compuesto 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-etil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

86

\vskip1.000000\baselineskip

C_{24}H_{27}F_{3}N_{2}O_{4}S (496,55), MS (ESI): 497 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LII 5-{2-[(1S,3S)-3-(5-etil-2-naftalen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de (1S,3S)-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 5-etil-4-yodometil-2-naftalen-2-iloxazol se obtuvo el compuesto 5-{2-[(1S,3S)-3-(5-etil-2-naftalen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

87

\vskip1.000000\baselineskip

C_{27}H_{30}N_{2}O_{4}S (478,62), MS (ESI): 479 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LIII 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-etil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de (1S,3S)-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-etil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-etil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

88

\vskip1.000000\baselineskip

C_{24}H_{27}F_{3}N_{2}O_{4}S (496,55), MS (ESI): 497 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LIV 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-etil-2-(4-terc.-butil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de (1S,3S)-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-etil-2-(4-terc.-butil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-etil-2-(4-terc.-butil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

89

\vskip1.000000\baselineskip

C_{27}H_{36}N_{2}O_{4}S (484,66), MS (ESI): 485 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LV 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-isopropil-2-(3,4-dimetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de (1S,3S)-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-isopropil-2-(3,4-dimetil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-isopropil-2-(3,4-dimetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

90

\vskip1.000000\baselineskip

C_{26}H_{34}N_{2}O_{4}S (470,64), MS (ESI): 471 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LVI 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-etil-2-(4-isobutil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de (1S,3S)-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-etil-2-(4-isobutil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-etil-2-(4-isobutil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

91

\vskip1.000000\baselineskip

C_{27}H_{36}N_{2}O_{4}S (484,66), MS (ESI): 485 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LVII 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de (1S,3S)-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-isopropil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

92

C_{25}H_{29}F_{3}N_{2}O_{4}S (510,58), MS (ESI): 511 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LVIII 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-isopropil-2-(4-terc.-butil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de (1S,3S)-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-isopropil-2-(4-terc.-butil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-isopropil-2-(4-terc.-butil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

93

C_{28}H_{38}N_{2}O_{4}S (498,69), MS (ESI): 499 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LIX 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-isopropil-2-(4-isobutil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de (1S,3S)-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-isopropil-2-(4-isobutil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-isopropil-2-(4-isobutil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

94

C_{28}H_{38}N_{2}O_{4}S (498,69), MS (ESI): 499 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LX 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-isopropil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de (1S,3S)-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 4-yodometil-5-isopropil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{(1S,3S)-3-[5-isopropil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-tiazolidin-2,4-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

95

\vskip1.000000\baselineskip

C_{25}H_{29}F_{3}N_{2}O_{4}S (510,58), MS (ESI): 511 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LXI 5-{2-[(1S,3S)-3-(5-isopropil-2-naftalen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de (1S,3S)-3-alil-ciclohexanol, tiazolidindiona y 5-isopropil-4-yodometil-2-naftalen-2-il-oxazol se obtuvo el compuesto 5-{2-[(1S,3S)-3-(5-isopropil-2-naftalen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexil]-etil}-tiazolidin-2,4-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

96

\vskip1.000000\baselineskip

C_{28}H_{32}N_{2}O_{4}S (492,64), MS (ESI): 493 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LXII 5-(2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-metil-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, 3-metiltiazolidindiona y 4-yodometil-5-metil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-metil-tiazolidin-2,4-diona.

97

C_{24}H_{30}N_{2}O_{5}S (458,58), MS (ESI): 459 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LXIII 5-(2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-fenil-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, 3-feniltiazolidindiona y 4-yodometil-5-metil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-fenil-tiazolidin-2,4-diona.

98

C_{29}H_{32}N_{2}O_{5}S (520,65), MS (ESI): 521 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LXIV 5-(2-{cis-3-[2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-metiltia-zolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, 3-metiltiazolidindiona y 4-yodometil-5-metil-2-(4-metil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{cis-3-[2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-metil-tiazolidin-2,4-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

99

\vskip1.000000\baselineskip

C_{24}H_{30}N_{2}O_{4}S (442,58), MS (ESI): 443 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LXV 5-(2-{cis-3-[2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-benciltia-zolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, 3-benciltiazolidindiona y 4-yodometil-5-metil-2-(4-metil-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{cis-3-[2-(4-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-bencil-tiazolidin-2,4-diona.

\vskip1.000000\baselineskip

100

\vskip1.000000\baselineskip

C_{30}H_{34}N_{2}O_{4}S (518,58), MS (ESI): 519 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LXVI 5-(2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-isopropil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-metil-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, 3-metiltiazolidindiona y 4-yodometil-5-isopropil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-isopropil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-metil-tiazolidin-2,4-diona.

101

C_{26}H_{34}N_{2}O_{5}S (486,64), MS (ESI): 487 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LXVII 5-(2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-metil-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, 3-metiltiazolidindiona y 4-yodometil-5-fenil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-metil-tiazolidin-2,4-diona.

102

C_{29}H_{32}N_{2}O_{5}S (520,65), MS (ESI): 521 (M + H^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo LXVIII 5-(2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-fenil-tiazolidin-2,4-diona

De manera análoga al Ejemplo XXVIII y al Ejemplo XXXI, a partir de cis-3-alil-ciclohexanol, 3-feniltiazolidindiona y 4-yodometil-5-fenil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazol se obtuvo el compuesto 5-(2-{cis-3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-3-fenil-tiazolidin-2,4-diona.

103

C_{34}H_{34}N_{2}O_{5}S (582,72), MS (ESI): 583 (M + H^{+}).

Claims

1. Compuestos de la fórmula I

104

en la cual significan

\vocalinvisible: \textoinvisible

R4: alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo;

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la cual significan

R3: H, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o fenilo;

R4: alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo;

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en la cual significan

R3: H, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o fenilo;

R4: alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo;

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

4. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3, en la cual significan

Anillo A ciclohexan-1,3-diilo;

R3: H, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), fenilo;

X: CH_{2}-O;

R4: alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo;

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

5. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4, en la cual significan

Anillo A ciclohexano-1,3-diilo;

R1 y R2 junto con el anillo fenilo representan naftilo;

R3: alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{5}-C_{6}), fenilo;

X: CH_{2}-O;

R4: alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo;

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

6. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 5, en la cual significan

R2: hidrógeno; y

R1: está enlazado en la posición meta o para.

\vskip1.000000\baselineskip

7. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 6, en la cual significan

Y: -CH_{2}-CH_{2}-.

\vskip1.000000\baselineskip

8. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más principios activos que tienen efectos favorables sobre trastornos metabólicos o enfermedades asociadas con ellos.

10. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más antidiabéticos.

11. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más moduladores de lípidos.

12. Compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y de trastornos en la utilización de la glucosa.

13. Compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos en los que desempeña una función la resistencia a la insulina.

14. Compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento y/o la prevención de diabetes mellitus y de las secuelas asociadas con ella.

15. Compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento y/o la prevención de dislipidemias y sus secuelas.

16. Compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento y/o la prevención de estados que pueden estar asociados con el síndrome metabólico.

17. Compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en combinación con, al menos, un principio activo adicional para el tratamiento y/o prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y de trastornos en la utilización de la glucosa.

18. Compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en combinación con, al menos, un principio activo adicional para el tratamiento de trastornos en los que desempeña una función la resistencia a la insulina.

19. Procedimiento para preparar un medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamene aceptable y esta mezcla se lleva a una forma adecuada para su administración.